CN101143867A - 抗抑郁的杂环稠合的苯并二烷甲胺的吲哚烷基衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗抑郁的杂环稠合的苯并二烷甲胺的吲哚烷基衍生物通式化合物，该化合物用于治疗抑郁症(非限定性地包括重性抑郁症、儿童抑郁症和情绪不良)、焦虑、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症(也称为月经前综合症)、注意涣散障碍(伴有和不伴有多动症)、强迫性神经官能症、社交恐惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病如神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、***和酒成瘾、性机能障碍以及相关疾病。

Description

抗抑郁的杂环稠合的苯并二烷甲胺的吲哚烷基衍生物

相关申请的交叉引用

本申请是2002年9月12日递交的美国申请No.60/410,347的部分继续申请，其全部公开内容在此引作参考。

发明背景

重性抑郁症是影响5％以上人群的严重健康问题，一生中的发病率为15-20％。

选择性的血清素再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面已获得成功，并已成为主要的处方药。不过它们作用开始慢，常常需几周时间才能达到充分的疗效。此外，它们只对不到三分之二的患者有效。

众所周知，血清素选择性再摄取抑制剂(SSRIs)用于治疗抑郁症和其他疾病。SSRIs发挥作用是通过阻断血清素的神经再摄取，由此提高突触空间中血清素的浓度，并因此增强突触后血清素受体的活化作用。

然而，尽管单剂量的SSRI可抑制神经血清素转运体(认为其增加突触血清素)，但需进行长期治疗才能获得临床的改善。

现已提出，SSRIs增加含血清素的细胞体周围的血清素水平，过量的血清素活化体树突的自身受体，5HT_1A受体，从而降低了血清素在主前脑区中的释放。该负反馈限制了可被抗抑郁药物诱导的突触血清素的增量。

5HT_1A拮抗剂可限制该负反馈，并能改善血清素再摄取机制的效能(Perez，V.等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。认为这样的组合疗法能加速血清素再摄取抑制剂的作用。

因此，提供既能抑制血清素再摄取，又是5HT_1A受体的拮抗剂的改进化合物是非常合乎需要的。

发明描述

本发明提供了一组新的式I的化合物或其药物可接受的盐：

其中，

Y为

或

X为O、N＝CH、CR⁷＝CH或CR⁷＝N，其中R⁷为氢或1-6个碳原子的烷基；

Z为O、S或NR⁸，其中R⁸为氢或1-6个碳原子的烷基；

R¹、R⁵和R⁶独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；

R²为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；

R³和R⁴独立地为氢或1-6碳原子的烷基；

n为1、2或3。

R¹优选为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或者1-6个碳原子的烷氧基。R¹更优选为氢、卤素或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明尤其更优选的实施方案中，R¹为氢。

R²优选为氢、氨基或者1-6个碳原子的烷基。R²更优选为氢或者1-3个碳原子的烷基。

R³、R⁴、R⁷和R⁸独立地优选选自氢或者1-3个碳原子的烷基。更优选地，R³为氢或者1-3个碳原子的烷基，R⁴为氢。

R⁵和R⁶独立地优选选自氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、1-6个碳原子的烷基或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明尤其更优选的实施方案中，R⁵和R⁶独立地优选选自氢、氰基或者卤素。

X优选为0或CR⁷＝CH。当X为CR⁷＝CH时，R⁷优选为氢或1-3个碳原子的烷基。

Z优选为NR⁸。当Z为NR⁸时，R⁸优选为氢或1-3个碳原子的烷基。

n优选为2或3。

本发明其他优选实施方案提供式Ia的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n和Y如上所述。

本发明其他优选实施方案还提供式Ib的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n和Y如上所述。

本发明涉及氨基甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并(dioxino)[2，3-f]喹啉、-喹唑啉、喹喔啉和氨基甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑的R型和S型立体异构体以及R型和S型立体异构体的混合物。整个申请中，本发明产物的名称(未指明本发明化合物的绝对构型)包含独立的R和S对映体以及两者的混合物。在本发明的一些实施方案中，S对映体是优选的。本发明的某些化合物(即，R⁴为烷基)含有两个产生立体的(stereogenic)中心，因此能以非对映异构体存在。本发明涉及两种非对映异构体以及非对映异构体的混合物。

当优选为一种立体异构体时，一些实施方案可提供基本上不含相应对映体的立体异构体。因此，基本上不含相应对映体的对映体是指一种化合物，通过分离技术分离或离析出来或制备出来时不含相应的对映体。这里使用的“基本上不含”意思指由很大比例的一种立体异构体组成化合物。在优选的实施方案中，该化合物是由至少约90％重量的优选立体异构体组成的。在本发明其他实施方案中，该化合物是由至少约99％重量的优选立体异构体组成的。优选的立体异构体可由本领域技术人员已知的任何方法(包括高效液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐)从外消旋混合物分离，或者由这里描述的方法制备。参见，例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN1972)。

这里使用的“烷基”是指脂肪烃链，包括直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指有1-3个碳原子的烷基。

这里使用的“链烷酰氨基”是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“烷酰基”是指R-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“烷酰氧基”是指R-C(＝O)-O-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“链烷磺酰氨基”是指R-S(O)₂-NH-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

这里使用的“链烷磺酰基”是指R-S(O)₂-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

这里使用的“烷氧基”是指R-O-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

这里使用的“酰胺基”是指NH₂-C(＝O)-基团。

这里使用的“烷氧羰基”是指R-O-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“卤素”(或“卤”)是指氯、溴、氟和碘。

药物可接受的盐是那些由有机酸和无机酸衍生的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、安息香酸和类似的公知可接受的酸。

式I化合物的特别实例是：

N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

N-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-乙基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(7-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)丁烷-2-胺；

N-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]胺；

N-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基胺；

N-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-甲基-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)胺；

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)胺；

N-乙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺；

3-{3-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[甲基-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丁基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

乙基-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)-胺；

1-甲基-3-{3-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

3-{4-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]-丁基}-1H吲哚-5-腈；

1-甲基-3-{3-[甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{4-[甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]丁基}-1H-吲哚-5-腈；

[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丁基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-丙基-胺；

[3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

[3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺；

N-[4[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)丁基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺；

N-[3-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺；

N-[3-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺；和

N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-乙基-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺。

根据以下的一般性描述和特定实施例制备本发明的化合物。除非有其他说明，所用变量如式I所定义。如以下图解1所示来制备其中R²为H的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺。特别是在适当碱如氢化钠存在下，用烯丙基溴烷基化适当取代的硝基愈创木酚(1)，然后通过试剂如氢氧化钠进行去甲基反应。再在碱如氢化钠存在下，利用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3)烷基化，在高沸点溶剂如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加热，从而使烯丙基基团重排并环化二噁烷环。通过在叔胺或吡啶存在下与对甲苯磺酰氯反应使得到的伯醇(5)转化为甲苯磺酸酯，或者与跟三苯基膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应而转化为卤化物。然后通过回流的二氯甲烷或苯中的催化剂双乙腈氯化钯(II)处理，使烯丙基侧链异构化。在回流的二氧六环/水中用二氧化硒使6进行烯丙基氧化，得到邻硝基肉桂醛，在乙酸中用铁还原，环化为2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(7)或卤化物。在某些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解1

本发明中R²为烷基的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺可在以下方法(图解2)中从以上描述的硝基烯烃制备。重排的烯烃(6)相继用臭氧和叔胺或者用四氧化锇和高碘酸钠处理，得到邻硝基苯甲醛(8)。在Wittig条件下用适当的三苯基亚磷酰基(phos phorylidene)酮缩合，产生邻硝基肉桂酮(9)，在乙酸中用铁还原，环化为相应的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(10)。如上所述用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。在以上Wittig过程中用三甲基膦酰乙酸酯代替三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中R²为羟基的化合物。用无机酸氯化物(如磷酰氯)或溴化物处理羟基衍生物，得到本发明中R²为卤素的化合物。在以上Wittig过程中用氰基甲基膦酸二乙酯代替三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中R²为氨基的化合物。

图解2

本发明中R¹连在2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺6位的化合物或者可按照以下图解3通过Skraup喹啉合成法来制备。在溶剂如二氯乙烷中，在标准条件下用硝酸硝化适当取代的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯(11)，所得的硝基化合物(12)在催化剂如铂/硫化碳存在下通过氢处理进行还原。所得的苯胺(13)在盐酸和氧化剂如p-氯醌或萘醌存在下用丙烯醛处理，得到相应的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉(14)。如上所述用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

图解3

如下所示(图解4)制备本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺。在合适的碱如乙酸钠存在下，通过用盐酸羟胺处理，将以上描述的邻硝基苯甲醛(8)转化为肟(15)，通过钯/炭上进行的氢化将硝基还原为氨基。按照Ostrows ki法(Heterocycles，43卷，2期，389页，1996)，通过用适当的原酸酯进行回流处理，使之环化为喹唑啉N-氧化物。通过合适的还原剂如Raney-镍上的氢气，可将喹唑啉N-氧化物还原为喹唑啉(16)。或者在原酸酯中延长回流时间，直接由歧化反应得到还原的喹唑啉，由柱色谱可分离2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯或卤化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解4

本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺或者可通过以下图解5所示的方法从以上描述的重排的烯烃制备。在回流的乙酸乙酯中，用合适的还原剂如氯化亚锡二水合物处理使硝基烯烃(6)首先还原为苯胺，使所得的胺用适当的酰卤或酸酐进行酰基化。然后在过量的高碘酸钠存在下，用催化剂四氧化锇裂解，将烯烃(17)转化为醛(18)。通过用氨处理酰氨基醛(18)，直接将之环化为2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯(16)或卤化物，如上所述，在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解5

如以下图解6所示制备本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-基甲基胺。通过合适的氧化剂如三氧化铬(Jones氧化)或亚氯酸钠将以上描述的邻硝基苯甲醛(8)氧化为邻硝基苯甲酸(19)，在三级碱如二异丙基乙基胺存在下，用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)将该酸转化为邻硝基苯胺(20)。用氢和钯/炭将得到的硝基苯胺还原为二胺(21)，并用适当的二羰基化合物(例如乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)处理进行环化，得到2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-甲基甲苯磺酸酯(22)或卤化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解6

或者可如以下图解7所示制备上述化学中使用的邻硝基苯甲醛(8)。将合适的单烯丙基化的儿茶酚(23)用上述甲苯磺酸缩水甘油酯处理，并在回流的1，3，5-三甲基苯中重排。用乙醇中的碳酸氢钠处理，使之环化为苯并二噁烷甲醇(25)，如上所述将该醇转化为甲苯磺酸酯(26)或卤化物。在回流的二氯甲烷中用催化剂双乙腈氯化钯(II)处理使双键重排并如上所述用臭氧或四氧化锇/高碘酸钠裂解后，所得的醛(27)被硝酸和氯化锡(IV)的组合区域性选择硝化。

图解7

如以下图解8所示制备本发明的7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基胺。在高碘酸钠存在下通过用催化剂四氧化锇处理，使图解5中所述的酰胺基烯烃(17)裂解为相应的邻酰胺基苯甲醛(18)。在Baeyer-Villager反应中用间氯过苯甲酸处理，将该醛转化为酚(28)，并在回流下用合适的脱水剂如原酸酯或酸催化剂如对甲苯磺酸处理，使之环化为7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑(29)。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解8

或者(图解9)，如上述图解5中所述，硝基烯烃(6)可用氯化锡(I I)进行还原，并用合适的保护基团如苄氧羰基(Cbz)进行保护，然后通过用四氧化锇/高碘酸钠处理，将烯烃裂解为醛(31)，并经Baeyer-Villager过程将该醛转化为酚(32)。通过用钯/炭上的氢处理去保护，得到邻氨基酚(33)，用合适的原酸酯、羧酸或酐处理，将其环化为7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑(29)。用溴化氰或氯化氰或者适当取代的氨基甲酰氯处理邻氨基酚，形成本发明中R²为氨基的化合物。用羰基二咪唑处理邻氨基酚，得到噁唑酮，通过用无机酸酐如磷酰氯或磷酰溴处理该噁唑酮，可形成本发明中R²为卤素的化合物。用上述适当取代的吲哚烷基胺置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

根据以下图解10可最方便地制备本发明中R¹为氢并且R²为烷基的化合物。在碱如碳酸钠存在下，适当的2’，3’，4’-三羟基酰基苯基酮(34)用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇进行区域性选择烷基化，得到相应的7-酰基-8-羟基苯并二噁烷-2-甲醇(35)。通过与盐酸羟胺和醋酸钠反应将酮转化为肟(36)后，在合适的二甲基链烷酸酰胺中，用磷酰氯处理，将其环化为噁唑(37)。所得的7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-甲醇在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理，转化为甲苯磺酸酯(38)，如上所述与合适的吲哚烷基胺化合，得到本发明的标题化合物。

图解10

本发明的化合物可以用常规方法拆分为其对映体，或者优选地，在以上过程中，代替表卤代醇或外消旋的甲苯磺酸缩水甘油酯，通过3-硝基苯-磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于S型苯并二噁烷甲胺)或者3-硝基苯-磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于R型对映体)的取代，可直接制备各个对映体。

在又一方法中，可按照图解11制备本发明的化合物。化合物I的合成包括以下步骤：从卤代39(其中R’为1-6个碳原子的烷基)开始，在乙腈中用试剂如N-卤代琥珀酰亚胺，得到40(其中Ha l为卤素，如Br、Cl或I)。在合适的溶剂如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁或碘化三甲基甲硅烷，或者用强质子酸如HBr和HCl使40去保护，得到盐41。游离碱41可通过在极性溶剂如乙醇或甲醇中用AmberlystA-21树脂浆料中和而获得。

在碱如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺存在下，在合适的极性溶剂如DMSO、DMF或DMA中，用苄基或取代苄基保护的缩水甘油醚(

其中R”为苄基、取代苄基如4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-或4-硝基苄基或者4-甲氧基苄基)使游离碱形式或盐形式的41烷基化，得到42。然后在碱如NaH、Li H、KH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸三钾存在下，在合适的溶剂如甲苯中，使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯膦)钯、或者乙酸钯，具有选自(±)BINAP及其单独的对映体、(±)Tol-BINAP及其单独的对映体的配体；1-1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1，2-双(二苯基膦基)乙烷使42环化，或者，在碱如NaH、LiH、KH存在下，在合适的溶剂如甲苯中，用铜催化剂如碘化铜进行环化，得到43。

图解11

在合适的溶剂如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁或碘化三甲基甲硅烷使喹啉43去保护，或者用强质子酸如HBr和HCl，或者在还原裂解条件下使用Pd催化剂和氢转移试剂如氢气、环己烯、甲基环己烯或甲酸铵进行去保护，得到杂环稠合的苯并二噁烷甲醇44。在碱如三乙胺或吡啶存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、THF或甲苯中，44的羟基部分可用芳基-或烷基磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-，3-或4-硝基苯磺酰氯或者2-或4-溴苯磺酰氯进行活化，得到45，其中R”’为磺酸基如对甲苯磺酸基、甲磺酸基、2-，3-或4-硝基苯磺酸基或者2-或4-溴苯磺酸基。最后，在碱如Hünig碱(二异丙基乙基胺)、碳酸钾或碳酸钠存在下，在极性溶剂如THF、二氧六环、DMSO、DMF或DMA中，45与适于本发明的吲哚烷基胺偶合，得到式I的化合物。

本发明的化合物或者可通过以下图解12表示的方法由杂环稠合的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯(45)制备。在合适的溶剂如DMF中，加热甲苯磺酸酯与叠氮化钠，得到叠氮化物46，然后在异丙醇或三苯膦中通过合适的还原剂如钯/炭上的氢、硼氢化钠将之还原为伯胺(47)。伯胺47可在还原剂如氰基硼氢钠存在下用适当取代的醛或酮处理而还原性烷基化，或者在碱如三乙胺或Hunig碱存在下用适当取代的吲哚烷基卤化物、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯处理而烷基化，得到本发明中R³为氢的化合物。如果需要，如此得到的仲胺在三级碱或链烷醛存在下、在还原剂如氰基硼氢钠的存在下，用合适的卤代烷处理可进一步烷基化，得到本发明中R³为烷基的化合物。

图解12

适于上述化学的愈创木酚、儿茶酚、2’，3’，4’-三羟基酰基苯基酮和苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯是已知的化合物，或者可由本领域技术人员进行制备。吲哚烷基酮、卤化物、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯是已知的化合物，或者它们易于由本领域技术人员采用Smith、Yocca、Yevich和Matson在EP464558A1中或Bathe和Tilly在WO0035872A1中描述的方法进行制备。吲哚烷基胺是已知的化合物，或者易于由本领域技术人员从卤化物或磺酸酯进行制备，通过用叠氮化钠或***处理，然后在合适催化剂(钯/炭或氧化铝上的铑)上用氢还原。苯并呋喃烷基胺和苯并噻吩烷基胺是已知的化合物，或者易于由本领于技术人员从已知的醇进行制备，通过用三苯膦和四溴化碳处理首先将之转化为溴化物，然后用叠氮化钠或***置换该溴化物，最后如以上对吲哚烷基胺的描述用氢还原。

使用与Cheetham等所用类似的方法(Neuropharmacol.32：737，1993)来测定本发明化合物对血清素转运体的亲和力。测定化合物从雄鼠额叶皮质膜排代3H-帕罗西汀的能力，用Tom Tech过滤装置从游离³H-帕罗西汀中分离结合的³H-帕罗西汀，并用Wallac1205Beta Plate^计数器来测定结合放射性。由此测定的标准临床抗抑郁药物的Ki为：氟西汀是1.96nM，米帕明是14.2nM，齐美利定是67.6nM。已经发现在大鼠额叶皮质中结合的³H-帕罗西汀结合和³H-血清素摄取抑制之间有强相关性。

根据Hall等，J.Neurochem.44，1685(1985)的改进方法(其利用了用人类5-HT_1A受体稳定转染的CHO细胞)，通过测量要求保护的化合物从5-HT_1A血清素受体排代[³H]8-OHDPAT(二丙基氨基1，2，3，4-四氢化萘)的能力来确定对血清素5-HT_1A受体的高亲和力。本发明化合物的5-HT_1A亲和力如以下K_i的报道。

类似于Lazareno和Birdsall使用的方法(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，该方法测定了所测试化合物影响³⁵S-GTPγS结合到含有克隆的人类5-HT_1A受体的膜的能力，通过使用³⁵S-GTPγS结合法来确定对5-HT_1A受体的拮抗剂活性。激动剂使结合增强，但拮抗剂不增强，而是使标准激动剂8-OHDPAT的作用逆反。测试化合物的最大抑制作用表示为I_max，而其效力由IC₅₀定义。

前三段描述的三种标准实验测试方法的结果如下：

5-HT转运体亲和力5-HT_1A受体亲和力5-HT_1A功能

化合物	KI(nM)	KI(nM)	IC50(nM)(Imax)
				实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6	31.0034.000.4147.000.963.57	2.0319.890.274.190.640.39	88.6(80.3)49.4(37.0)10.6(98.7)909.1(58.0)92.5(76.8)31.3(86.6)

实施例7  0.38实施例8  2.07实施例9  4.70实施例10 1.29实施例11 异构体A1.62异构体B0.43实施例12 13.00实施例13 1.05实施例14 1.00实施例15 1.60实施例16 1.80实施例17 46.00实施例18 6.60实施例19 14.60实施例20 2.82实施例21 62.00实施例22 4.30实施例23 1.85实施例24 1.40实施例25 0.60实施例26 5.90实施例27 6.70实施例28 5.50实施例29 0.90实施例30 1.80实施例31 2.40

3.430.220.461.781.684.651.550.321.035.162.510.630.350.200.380.607.120.704.455.473.2652.850.281.645.3535.30

73.9(100)25.8(94.1)23.7(95.2)71.1(61.5)27.8(78.3)137.6(81.6)64.6(95.0)507.3(100)411.8(100)125.1(100)52.0(78.0)10.4(59.3)50.1(95.4)188.3(100)25.9(37.5)878.0(85.5)19.3(85.8)156.9(100)43.5(94.0)180.4(90.2)340.6(100)55.8(94.068.0(73.1)205.4(97.7)

5-HT转运体亲和力5-HT_1A受体亲和力5-HT_1A功能

化合物	KI(nM)	KI(nM)	IC50(nM)(Imax)
				实施例32实施例33实施例34实施例35实施例36实施例37实施例38实施例39实施例40实施例41实施例42实施例43实施例44实施例45实施例46实施例47实施例48实施例49实施例50实施例51实施例52	1.002.208.102.401.902.601.310.507.000.242.750.503.401.006.701.004.2023.09.72.35nd	5.4621.210.290.5616.291.120.060.8517.6720.9935.9613.099.99108.110.054.4224.660.730.450.782.08	232.7(100)200.1(73.5)193.1(100)66.6(78.9)486.2(91.9)21.4(100)25.8(85.5)263.2(78.5)1980.0(100)343.7(100)372.3(100)1086.0(100)31.4(85.6)191.1(75.2)500.0(100)99(33)69(50)19(82)EC50＝526(Emax＝97)

如同抗抑郁药物氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，本发明化合物具有有效阻断再摄取脑神经递质血清素的能力。因此它们用于治疗通常通过用血清素选择性再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药物给药而治疗的疾病，这样的疾病如抑郁症(非限定性地包括重性抑郁症、儿童抑郁症和情绪不良)、焦虑、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症(也称为月经前综合症)、注意涣散障碍(伴有和不伴有多动症)、强迫性神经官能症(非限定性地包括拔毛狂)、强迫性强迫自闭症(spectrum disorder)(非限定性地包括孤独症)、社交恐惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病如神经性厌食症和神经性贪食症、血管舒缩潮红、***和酒成瘾、性机能障碍(非限定性地包括早泄)、失禁(非限定性地包括大便失禁、紧急失禁、溢流性失禁、被动性失禁、反射失禁、压迫性尿失禁、泌尿劳累性失禁和尿失禁)和疼痛(非限定性地包括偏头痛、慢性背痛、假肢痛、神经性疼痛如糖尿病神经病变和带状疱疹后的神经病变)以及相关疾病。此外，本发明化合物对脑5HT_1A血清素受体具有有效的亲和力和拮抗剂活性。近年来使用药物混合物(如氟西汀和吲哚洛尔)的临床实验已表明，抗抑郁药物对治疗组合的SSRI活性和5HT_1A拮抗作用有更速效的效力(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome，等，1997)。因此，本发明化合物治疗抑郁性疾病是非常有利和有用的。

因此，本发明提供治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物，优选人所罹患的上述每种疾病的方法，该方法包括向需要本发明化合物的哺乳动物提供药学有效量的本发明化合物。

本发明还包括用于治疗或控制中枢神经***疾病状态或情形的药物组合物，包含至少一种式I化合物、其混合物和或其药学上的盐以及药物可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法进行制备，如Remington’sPharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述方法。药物可接受的载体是与制剂中其他成分可相容的并且生物学可接受的那些载体。

本发明化合物可通过口服或非肠道给药，可施用纯的化合物或与常规药物载体结合给药。可应用的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体是磨细的固体，该固体与磨细的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体以适当的比例混合，压成所需的形状和体积。粉剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。

液体载体可用来制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药物可接受的油或脂中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。合适的用于口服或非肠道给药的液体载体实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如丙三醇)及其衍生物，以及油(如分级椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体可以是油状酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物。

无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内、或皮下注射给药。无菌溶液也可以通过静内给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。

药物组合物优选单位剂量形式，如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，组合物被分成含有适当活性成分量的单位剂量；该单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装粉剂、小瓶剂、安瓿剂、预填注射器或含液体的香囊。单位剂量形式可以是如胶囊或片剂本身，或者是任何这类组合物的适当数量的包装形式。

提供给患者的量可根据施用物、给药目的(如预防或治疗)以及患者的状态、给药方式等变化。在治疗应用中，向已患病的患者提供本发明化合物的量足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状。足以达到该目标的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗特定疾病的剂量必须由主治医师判断确定。确定的依据包括特定疾病和患者的体重、年龄和响应形式。一般而言，人的开始剂量为大约每天5mg，然后每天的剂量逐渐增加至大约每天150mg，这样将会提供所需的剂量水平。

这里使用的提供是指直接用本发明的化合物或组合物给药，或者用能在体内形成等量的活性化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物进行给药。

本发明包括式I、Ia和Ib化合物的前体药物。这里使用的前体药物是指在体内由新陈代谢方式(如通过水解)可转化为式I化合物的化合物。前体药物的不同形式在本领域是已知的，例如在Bundgaard，(ed.)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed).Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug DeliverReviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；以及Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所讨论的。

下述实施例说明了本发明有代表性化合物的制备。

中间体1

3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯

将97.5g(0.51mol)5-硝基愈创木酚的钠盐溶解在一升DMF中，加入1.5当量烯丙基溴。反应加热至65℃，持续2小时，在此之后褪去大部分暗色，薄层色谱(1∶1 CH₂Cl₂/己烷)表明起始原料已消耗。真空浓缩溶剂，用水洗涤残留物。过滤分离并真空干燥产物。得到112g浅黄色固体。由甲醇重结晶的样品的m.p.为93-94℃。

中间体2

2-烯丙氧基-4-硝基苯酚

向1升二甲亚砜中加入750mL 2N氢氧化钠水溶液，将混合物加热至65℃。在30分钟内分批地加入上述制得的浅黄色固体3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后升温至95℃，并维持3小时，此时间后起始原料已消耗掉。冷却混合物，倒入1L冰和1L2N HCl的混合物中。通过过滤分离得到73克粗制的但是均匀的(薄层色谱，1∶1 CH₂Cl₂/己烷)所需产物，为浅褐色固体。然后将该材料溶解在1∶1己烷/二氯甲烷中，通过硅胶过滤得到68g浅黄色固体，由乙酸乙酯/己烷重结晶后，m.p.为61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上述最初的结晶含水母液。在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发得到黑色油状物。硅胶柱色谱纯化(用1∶1 CH₂Cl₂/己烷)，得到另外的12g标题化合物，为黄色固体。用含2％MeOH的CHCl₃洗脱，得到12g黑色油状物，其缓慢地在真空中结晶。证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。

中间体3

2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷

将20g(0.50mol)60％NaH/矿物油置于两升的烧瓶中，用500mL己烷洗涤。先加入1LDMF，接着加入77g(0.40mol)上一步骤制得的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚，苯酚的加入是在氩气中分批进行的。在氩气下，于室温搅拌混合物30分钟后，加入108g(0.48mol)的(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯，混合物在氮气中70-75℃温度下加热过夜。冷却，真空除去DMF，用一升二氯甲烷替代。用多份500mL的2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。过滤混合物，真空浓缩得到油状物。用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化，得到43g有少量两种起始原料污染的产物，随后得到21g纯产物，为浅黄色固体。由1.2L10％乙酸乙酯/己烷重结晶不纯产物，得到34g纯(利用1∶1己烷/二氯甲烷，硅胶薄层色谱均化)的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(m.p.64℃)。

元素分析：C₁₂H₁₃NO₅m

计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58

实测值：C，57.50；H，5.21；N，5.43

中间体4

(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇

氮气中，在1，3，5-三甲基苯中将上文制得的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20g，80mmo l)在155℃下加热24小时，过滤生成的黑色固体，得到1.5g强极性材料。真空蒸发溶剂，然后用二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得到10g回收的起始原料和7.5g所需的重排的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇，其在真空中静置缓慢地结晶(m.p.67℃)。基于回收起始原料的得率为75％。

元素分析：C₁₂H₁₃NO₅

计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58

实测值：C，57.26；H，5.20；N，5.35

中间体5

甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2- 基甲酯

将9.55g(38.0mmol)的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇溶解在465mL吡啶中，加入29.0g(152mmol)对甲苯磺酰氯，在氮气中于室温搅拌混合物过夜。然后加入水猝灭过量的甲苯磺酰氯，真空除去溶剂，并用二氯甲烷替代该溶剂。用2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。过滤，真空蒸发并利用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得到12.6g(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯，其静置缓慢地结晶成褐色固体(m.p.60-62℃)。

元素分析：C₁₉H₁₉NO₇S

计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45

实测值：C，56.13；H，4.58；N，3.44

中间体6

{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基 4-甲基苯磺酸酯

向10.0g(24.0mmol)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在700mL苯的溶液中加入1.03g的二(乙腈)二氯化钯(II)，将混合物在氮气中回流48小时。然后过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩为棕色油状物。用二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得到7.2g的标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发含有纯E异构体的部分获得样品{(2R)-7-硝基-8[(E)-l-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯，为黄色固体(m.p.105-106℃)。

元素分析：C₁₅H₁₉NO₇S

计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45

实测值：C，56.12；H，4.64；N，3.39

中间体7

{7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2- 基}甲基4-甲基苯磺酸酯

将{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(6.15g，15.2mmol)溶解在180mL的二氧六环中。接着加入二氧化硒(4.20g，37.9mmol)，然后加入0.70mL的水。氮气中回流加热非均相混合物5小时。冷却后，过滤反应物，真空浓缩得到深黄色固体。将其溶于少量乙酸乙酯中，用己烷中30％的乙酸乙酯洗脱，硅胶柱色谱纯化得到5.75g的标题化合物的(R)-对映体，为浅黄色固体(m.p.138-140℃)。

元素分析：C₁₉H₁₇NO₈S

计算值：C，54.41；H，4.09；N，3.34

实测值：C，54.10；H，3.85；N，3.31

中间体8

2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.50g，8.35mmol)在200mL乙酸/乙醇(1∶1)的溶液中加入2.35g(42.1mmol)铁粉，将混合物在氮气中回流加热8小时。反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土垫片过滤混合物。用饱和碳酸氢钠中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在硫酸镁上干燥、过滤并真空蒸发。用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己烷结束)，硅胶柱色谱纯化残留物，得到1.85g的目标混合物的(R)-对映体，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)：双峰8.8δ(1H)；双峰8.2δ(1H)；双峰7.8δ(2H)；双峰7.6δ(1H)；多峰7.35δ(1H)；多峰7.25δ(3H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3-4.4δ(3H)；多峰4.2δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体9

(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲基4-甲 基苯磺酸酯

在-78℃下用过量臭氧处理溶于400mL二氯甲烷中的{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(10.5g，25.9mmol)。然后在30分钟内逐滴加入二异丙基乙基胺(11.5mL，66.0mmol)，使混合物回到室温，并在氮气氛下搅拌过夜。然后用二氯甲烷将混合物稀释到600mL，用多份100mL的2N HCl(溶液)洗三次，用多份200mL的碳酸氢钠饱和溶液和用200mL的饱和食盐水洗两次。溶液在硫酸镁上干燥、过滤并真空浓缩为粗的棕色油状物，使用10％己烷/二氯甲烷，硅胶柱色谱纯化，得到7.52g的标题化合物的(R)-对映体，为黄色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.62δ(1H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.0δ(1H)；多峰4.4-4.6δ(2H)；多峰4.2δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体10

{7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯 -2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯

向3.00g(7.37mmol)的[(2R)-8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在250mL甲苯的溶液中加入2.90g(9.10mmol)的1-三苯基亚磷酰基-2-丙酮。在室温下的氮气中搅拌混合物5小时，在此期间一些产物从溶液中沉淀出来。真空除去溶剂，用二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到3.0g的标题化合物的(R)-对映体，为黄色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.6δ(1H)；双峰7.5δ(2H)；双峰7.4δ(2H)；双峰6.95δ(1H)；双峰6.6δ(1H)；多峰4.5δ(1H)；双峰的双峰4.0δ(1H)；多峰4.2δ(3H)；单峰2.45δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体11

(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)甲基4-甲 基苯磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.40g，7.83mmol)在200mL乙酸/乙醇(3∶2)的溶液中加入2.25g(40.2mmol)铁粉，在氮气中加热回流混合物8小时。反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土片过滤混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己烷结束)，硅胶柱色谱纯化残留物，得到2.5g标题化合物的(R)-对映体，为黄色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰8.1δ(1H)；双峰7.6δ(2H)；双峰7.45δ(1H)；多峰7.2δ(4H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3δ(3H)；多峰4.1δ(1H)；单峰2.5δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体12

{7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-戊烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯 -2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

向5.00g(12.2mmol)的[(2R)-8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在200mL甲苯的溶液中加入5.10g(15.3mmol)的1-三苯基亚磷酰基-2-丁酮。氮气中在室温下搅拌混合物达5小时，此时间后真空除去溶剂，用二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到5.0g标题化合物的(R)-对映体，为黄色固体(m.p.114℃)。

元素分析：C₁₇H₁₅NO₈S

计算值：C，56.37；H，4.73；N，3.13

实测值：C，56.81；H，4.60；N，3.01

中间体13

(8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)甲基4-甲 基苯磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-戊烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(1.57g，3.50mmol)在100mL乙酸/乙醇(1∶1)的溶液中加入1.00g(17.9mmol)铁粉，氮气中回流下加热混合物达8小时。反应完成后，加入150mL水，通过硅藻土片过滤混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥萃取液，过滤并真空蒸发。用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己烷结束)，硅胶柱色谱纯化残留物，得到0.94g标题化合物的(R)-对映体，为黄色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰8.2δ(1H)；双峰7.8δ(2H)；双峰7.55δ(1H)；7.2-7.3δ(4H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.2-4。4δ(3H)；多峰4.1δ(1H)；四峰3.0δ(2H)；单峰2.4δ(3H)；三峰1.4δ(3H)。

中间体14

1-[5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1- 乙酮

向2’，3’，4’-三羟基乙酰苯基酮(10.6g，63.0mmol)在DMF(75mL)的溶液中加入碳酸钾(17.4g，126mmol)。5分钟后加入(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(9.67g，42.3mmol)，然后将非均相混合物加热到70℃，持续3小时。真空除去溶剂后，将残留物放入水(800mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(4×300mL)。合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发至干。由此得到的粗棕色油状物用40％己烷/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物，静置固化(7.5g，78％)。MS(ESI)m/z223(M-H)-。

元素分析：C₁₁H₁₂O₅·0.10H₂O

计算值：C，58.46；H，5.44

实测值：C，58.02；H，5.09

中间体15

1-[5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1- 乙酮肟

将盐酸羟胺(2.38g，34.2mmol)在1∶1乙醇/吡啶(100mL)的溶液加入到1-[(3S)-5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮(1.92g，8.57mmol)在乙醇(200mL)的溶液中。然后在氮气中加热回流5小时。冷却，除去溶剂，并用乙酸乙酯替代该溶剂。然后用水(200mL)和2N HCl水溶液(100mL)洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发，得到1.89g(93％)标题化合物的(S)-对映体，为灰色固体，m.p.162℃。MS(ESI)m/z240(M+H)+。

元素分析：C₁₁H₁₃NO₅·0.35H₂O

计算值：C，53.81；H，5.62；N，5.71

实测值：C，53.51；H，5.30；N，5.58

中间体16

[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲醇

将3.03g(12.6mmol)的1-[(3S)-5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮肟溶于1∶3N，N-二甲基乙酰胺/乙腈的混合物(100mL)中。在冰/水浴中冷却该溶液，并加入磷酰氯(1.26mL，35mmol)在1∶3N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30mL)的溶液。氮气中搅拌反应混合物超过48小时。然后将其加入冰冷、饱和的乙酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。所得的粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用60％己烷/乙酸乙酯除去杂质，用40％己烷/乙酸乙酯洗脱产物。真空蒸发溶剂后，得到2.08g(75％)标题化合物的(S)-对映体，为白色固体，m.p.120℃。MS(ESI)m/z222(M+H)+。

元素分析：C₁₁H₁₁NO₄·0.20H₂O

计算值：C，58.77；H，5.11；N，6.23

实测值：C，58.93；H，4.91；N，6.14

中间体17

[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基4-甲基苯磺酸酯

向[(8S)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇(1.80g，8.14mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.90g，20.4mmol)。在冰浴中冷却混合物，然后逐滴加入二异丙基乙基胺(3.55mL，20.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，随后加入二甲基氨基吡啶(0.65g，5.30mmol)。使溶液升温至室温，并在氮气中搅拌过夜。用二氯甲烷将反应稀释到500mL体积，然后用2N HCl溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和食盐水(150mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发为黄色油状物。粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷除去杂质，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱标题化合物的(R)-对映体，在真空下成为白色固体(2.56g，84％)，m.p.123℃。MS(ESI)m/z376(M+H)+。

元素分析：C₁₈H₁₇NO₆S·0.20H₂O

计算值：C，57.04；H，4.63；N，3.70

实测值：C，56.75；H，4.62；N，3.51

中间体18

5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉

将6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)在乙腈(1.77L)中的溶液冷却到0-3℃，然后在保持同样温度下，在30分钟内分批加入N-溴-琥珀酰亚胺(200g，1.12mol)。所得棕色浆液升温至环境温度，再搅拌6小时。然后通过10％NaHSO₃溶液(211mL)猝灭反应。反应混合物被浓缩到600mL体积，然后缓慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。浆液(pH＝9)在室温下搅拌1小时，然后过滤，用水(2×1L)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6％)标题化合物，为棕色固体。R_f＝0.39(3∶7)乙酸乙酯∶庚烷；¹H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)；

元素分析：C₁₁H₁₀NOBr

计算值：C，52.40；H，3.97；N，5.56

实测值：C，52.13；H，3.94；N，5.61

中间体19

5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉

将5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中的混合物在回流下加热7小时，然后在1小时内冷却到5℃，得到棕色稠浆液。在0-5℃搅拌浆液1小时，然后过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到34.9g(92％)标题化合物的氢溴酸盐，为棕色固体。1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)。在室温下搅拌5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉的氢溴酸盐(3.4g，10.5mmol)和Amberlyst A-21离子交换树脂(1.7g，用MeOH预洗，然后在烘箱中干燥)在MeOH(35mL)中的浆液达3小时。然后将混合物过滤和真空浓缩，得到2.5g(100％)的黄色固体。R_f＝0.36(1∶1)乙酸乙酯∶庚烷；¹H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。

中间体20

(2S)-1-(苄氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇

将5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉(30.1g，126mmol)、(R)-苄基缩水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)在DMA(200mL)中的溶液在95-98℃油浴中加热2天。在搅拌同时，冷却该溶液并倒入水中(300mL)。过滤所形成的褐色沉淀，用水(100mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到37g(73％)的标题化合物，为褐色固体。R_f＝0.35(乙酸乙酯)；¹H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；比旋光度＝+6.2°(c＝1，CH₃OH)；

元素分析：C₁₀H₂₀BrNO₃

计算值：C，59.66；H，4.97；N，3.48

实测值：C，59.43；H，4.97；N，3.55

中间体21

(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f] 喹啉

在30-35℃下，20分钟以上时间内向(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)烃氧基]-2-丙醇(100g，0.249mol)和碘化铜(I)(47.4g，0.249mol)在甲苯(2L)中的混合物中分批加入NaH(10.9g，0.45mo l)。反应混合物保持35℃达30分钟，然后缓慢加热到110℃。30分钟后，将反应冷却到60℃，加入另外的NaH(10.9g，0.45mol)。将其升温到110℃，持续2小时，然后在逐滴加入水(200mL)之前冷却到室温。搅拌15分钟后，通过硅藻土床过滤混合物，然后用甲苯(3×50mL)和水(50mL)洗涤。分离两层。有机层用水(100mL)、NH₄OH(100mL)、25％NaCl(100mL)萃取，真空浓缩，得到387.6g粗产物，为棕色浆液。纯化前将粗产物送入去苄基步骤。

中间体22

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，41二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇

向(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)在EtOH(1mL)的溶液中加入环己烷(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。N₂中在回流下加热混合物达18小时，然后冷却并过滤。用甲醇冲洗催化剂并真空浓缩滤液，得到0.113g(98％)目标醇，为灰白色固体。

¹H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。

中间体23

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基 4-溴苯磺酸酯

在60℃搅拌[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇(4.0g，17.3mmol)、对溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)在甲苯(40mL)中的溶液达6小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入水(20mL)。30分钟后，分离两层。用8％NaHCO₃(20mL)和H₂O(20mL)萃取有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并真空浓缩。所得固体在80℃下溶于异丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，1小时以上时间内将其冷却到室温，然后过滤，用(5∶1)IPA∶甲苯(2×5mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到5.99g(76.9％)标题化合物，为灰白色固体。¹³CNMR(CDCl₃)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4

中间体24

C-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)-甲基 胺

氮气中，在60℃加热[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.45g，1.0mmol)和叠氮化钠(0.33g，5.0mmol)在50mL DMF中的混合物达15小时。真空除去溶剂，残留物溶于300mL二氯甲烷，用多份300mL的水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩成0.25g黄色油状物。油状物溶于100mL甲醇，其中加入100mg10％Pd/C和0.3mL浓HCl。混合物在50ps i的氢气中用Parr仪氢化6小时，然后通过硅藻土过滤并真空浓缩。从乙醇中重结晶残留物，得到0.18g标题化合物的(S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m.p.>250℃。

元素分析：C₁₃H₁₄N₂O₂·2HCl·H₂O

计算值：C，48.61；H，5.65；N，8.72

实测值：C，48.59；H，5.51；N，8.62

中间体25

3-(3-溴丙基)苯并呋喃

向0℃的三苯膦(2.07g，7.90mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中逐滴加入溴(0.4mL，7.90mmol)。向所得的絮状混合物加入3-苯并呋喃-3-基-丙烷-1-醇(1.16g，6.58mmol)和吡啶(1.07mL，13.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。室温下搅拌反应4小时，然后用二***(100mL)稀释并过滤。用1M硫酸氢甲水溶液(50mL)洗涤醚溶液，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，最后用食盐水(50mL)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。SiO₂(CH₂Cl₂)上快速色谱，得到1.5g(96％)标题化合物：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，l H)，7.7.22-7.35(m，2H)，3.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.87(t，J＝7.1Hz，2H)，2.25(五峰，J＝7.2Hz，2H)。

中间体26

3-(2-溴乙基)-7-甲氧基苯并呋喃

与制备中间体25相同的方法制备该化合物，使用在70mL CH₂Cl₂中的4.15g(21.6mmo l)2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-乙醇、6.8g(25.9mmol)三苯膦、1.34mL(25.9mmo l)溴和3.5mL(43.2mmo l)吡啶，SiO₂上快速色谱(25％CH₂Cl₂/己烷到100％CH₂Cl₂的梯度)后得到2.87g(52％)的标题化合物：MS(ES I)m/z254[M]⁺。

元素分析：C₁₁H₁₁BrO₂

计算值：C，51.79；H，4.35

实测值：C，52.11；H，4.07

中间体27

4-苯并[b]噻吩-3-基-丁腈

氮气中，向3-(3-溴丙基)-苯并[b]噻吩(1.78g，6.97mmol)在无水DMF(7mL)的溶液中加入***(0.683g，13.9mmol)。在环境温度下搅拌反应2天，然后倒入H₂O(100mL)中，并用二***萃取(3×100mL)。用1∶1食盐水/H₂O(2×100mL)和食盐水(100mL)洗涤合并的有机层，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到1.27g(91％)标题化合物，为黄色油状物。

中间体28

3-苯并呋喃-3-基-丙腈

与制备中间体27相同的方法制备该化合物，使用1.98g(8.8mmo l)3-(2-溴乙基)苯并呋喃和0.86g(17.6mmol)NaCN，得到1.5g(quant.)标题化合物：MS(ES I)m/z171[M]⁺。

元素分析：C₁₁H₉NO

计算值：C，77.17；H，5.30；N，8.18

实测值：C，77.14；H，5.45；N，8.19

中间体29

3-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-丙腈

与制备中间体27相同的方法制备该化合物，使用2.87g(11.25mmol)3-(2-溴乙基)-7-甲氧基苯并呋喃和1.1g(22.5mmol)***，得到2.2g(97％)标题化合物：MS(ESI)m/z201[M]⁺。

元素分析：C₁₂H₁₁NO₂

计算值：C，71.63；H，5.51；N，6.96

实测值：C，71.57；H，5.33；N，6.62

中间体30

3-苯并呋喃-3-基-丙胺

3-苯并呋喃-3-基-丙腈(0.87g，5.08mmol)和300mg5％铑/氧化铝在浓氨水(60mL)和乙醇(100mL)中的混合物在50psi下氢化过夜。通过硅藻土真空过滤除去催化剂，用过滤乙醇洗涤。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残留物，除去水相，有机层在无水硫酸镁上干燥，然后过滤并真空浓缩。SiO₂上快速色谱(1/2/97到3/2/95的甲醇/甲醇中的2M NH₃/CH₂Cl₂梯度)，得到700mg(85％)标题化合物：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz)，7.18-7.30(m，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(t，J＝8.0Hz，2H)，1.85(五峰，J＝7.2Hz，2H)。

中间体31

4-苯并呋喃-3-基-丁胺

与制备中间体30相同的方法制备该化合物，使用4-苯并呋喃-3-基-丁腈(1.05g，5.67mmol)、420mg5％铑/氧化铝、100mL氨水和150mL乙醇，由色谱法得到770mg(72％)标题化合物：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.18-7.27(m，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，1.73(五峰，J＝7.9Hz，2H)。

中间体32

3-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-丙胺

与制备中间体30相同的方法制备该化合物，使用3-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基-丙腈(1.0g，4.97mmol)、400mg5％铑/氧化铝、100mL氨水和150mL乙醇，由色谱法得到770mg(76％)标题化合物：MS(ESI)m/z206[M+H]⁺。

元素分析：C₁₂H₁₅NO₂·0.4H₂O

计算值：C，67.84；H，7.50；N，6.59

实测值：C，68.06；H，5.42；N，6.49

实施例1

N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二 氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.80g，1.8mmol)和2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙胺(1.05g，5.50mmol)的混合物中加入10mL DMSO。在85℃下搅拌混合物4.5小时。减压下蒸发溶剂。残留物被分配在各500mL的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水洗乙酸乙酯层5次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.87g油状物。用梯度洗脱(从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.39g游离碱，为油状物。将该油状物溶于乙醇，并加到草酸二水合物(0.135g，1.07mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.426g标题化合物的(S)-对映体，为灰白色的草酸盐，m.p.dec>240℃。

元素分析：C₂₄H₂₅N₃O₃·C₂H₂O₄·2/3H₂O

计算值：C，61.77；H，5.65；N，8.31

实测值：C，61.85；H，5.41；N，8.23

实施例2

N-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.648g，1.48mmol)和2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙胺(0.956g，4.14mmol)的混合物中加入碳酸钠(0.87g，8.2mmol)和10mL DMSO。在85℃下搅拌混合物4.5小时。减压下蒸发溶剂。残留物被分配在各500mL的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水洗乙酸乙酯层5次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.91g粗产物。用梯度洗脱(从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，硅胶色谱纯化该产物，得到0.19g游离碱，为油状物。将该油状物溶于乙醇，并加到草酸二水合物(0.066g，0.520mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.203g标题化合物的(S)-对映体，为灰白色的草酸盐，m.p.dec>240℃。

元素分析：C₂₃H₂₂ClN₃O₂·C₂H₂O₄·3/4H₂O

计算值：C，58.71；H，5.03；N，8.22

实测值：C，58.71；H，4.60；N，7.79

实施例3

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(6.78g，15.1mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙胺(5.48g，28.5mmol)的混合物中加入碳酸钠(5.07g，47.8mmol)和30mL DMSO。在80℃下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。水洗乙酸乙酯层3次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到9.00g粗产物。用梯度洗脱(从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，硅胶色谱纯化该产物，得到3.77g游离碱，为浅褐色油状物。将该油状物溶于乙醇，并加到富马酸(1.18g，10.2mmol)在乙醇的热溶液中。过滤得到4.22g标题化合物的(S)-对映体，为白色的富马酸盐，m.p.207-209℃。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₂·C₄H₄O₄

计算值：C，64.48；H，5.41；N，8.06

实测值：C，64.37；H，5.55；N，7.98

实施例4

N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.71g，1.5mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙胺(1.06g，4.94mmol)的混合物中加入碳酸钠(1.05g，9.91mmol)和10mL DMSO。在85℃下搅拌混合物5小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。水洗乙酸乙酯层2次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.75g油状物。用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.14g游离碱，为纯油。将其溶于乙醇，并加到草酸二水合物(0.050g，0.40mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.135g标题化合物的(S)-对映体，为浅黄色草酸盐，m.p.dec.>245℃。

元素分析：C₂₃H₂₂FN₃O₂·C₂H₂O₄·6/10H₂O

计算值：C，61.00；H，5.16；N，8.54

实测值：C，60.98；H，5.24；N，8.48

实施例5

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-乙基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.46g，1.2mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙胺(0.428g，2.23mmol)的混合物中加入碳酸钠(0.392g，3.70mmol)和15mL DMSO。在80℃下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次(250mL)，用饱和食盐水洗一次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.81g粗油状物。用乙酸乙酯和甲醇的梯度洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.26g游离碱。将其溶于乙醇，并加到草酸二水合物(0.076g，0.60mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.256g标题化合物的(S)-对映体，为白色草酸盐，m.p.dec.>230℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·C₂H₂O₄

计算值：C，63.61；H，5.54；N，8.24

实测值：C，63.31；H，5.48；N，8.06

实施例6

N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯 并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.29g，2.86mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-丙胺(0.97g，5.6mmol)的混合物中加入碳酸钠(0.96g，9.1mmol)和5mL DMSO。在85℃下搅拌混合物18小时，然后使其在室温下静置2天。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗3次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1.61g深色油状物。用乙酸乙酯中的15％甲醇洗脱，硅胶色谱纯化该油状物。合并最洁净的部分、蒸发，得到0.36g游离碱化合物，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.120g，1.04mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.399g标题化合物的(S)-对映体，为褐色富马酸盐，m.p.202-203℃。

元素分析：C₂₄H₂₅N₃O₂·C₄H₄O₄

计算值：C，66.79；H，5.80；N，8.34

实测值：C，66，79；H，5.91；N，8.22

实施例7

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.02g，2.27mmol)和[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺(0.54g，2.6mmol)的混合物中加入碳酸钠(0.30g，2.8mmol)和7mL DMSO。在100℃下搅拌混合物18小时，然后在室温下过夜。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。水洗乙酸乙酯层4次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂得到2.0g粗产物。用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该产物，得到0.38g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.1173g，1.011mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.374g标题化合物的(S)-对映体，为浅黄色富马酸盐，m.p.104-120℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·C₄H₄O₄·H₂O

计算值：C，62.92；H，5.83；N，7.59

实测值：C，62.71；H，5.91；N，7，42

实施例8

N-[3-(7-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.01g，2.24mmol)和3-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-丙胺(0.81g，4.2mmol)的混合物中加入碳酸钠(0.75g，7.1mmol)和4.5mL DMSO。在108℃下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗3次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂得到1.36g油状物。用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.42g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.132g，1.14mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.367g标题化合物的(S)-对映体，为白色富马酸盐，m.p.142-150℃。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₂·G₄H₄O₄·H₂O

计算值：C，62.33；H，5.60；N，7.79

实测值：C，62.10；H，5.55；N，7，83

实施例9

N-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯 并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.87g，1.9mmol)和4-(1H-吲哚-3-基)-丁胺(0.63g，3.3mmo l)的混合物中加入碳酸钠(0.63g，5.9mmo l)和10mL DMSO。在80℃下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗3次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1.02g油状物。用梯度洗脱(从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.38g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.115g，0.991mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.336g标题化合物的(S)-对映体，为白色固体半富马酸盐，m.p.208-210℃。

元素分析：C₂₅H₂₇N₃O₂·0.5C₄H₄O₄·0.5H₂O

计算值：C，69.21；H，6.45；N，8.97

实测值：C，69.53；H，6.47；N，8.83

实施例10

N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.63g，3.62mmol)和4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁胺(1.39g，6.74mmol)的混合物中加入碳酸钠(1.18g，1.11mmol)和8mL DMSO。在105℃下搅拌混合物8小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1.77g油状物。用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.42g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.197g，1.70mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.462g标题化合物的(S)-对映体，为浅黄色富马酸盐，m.p.138-154℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·C₄H₄O₄·H₂O

计算值：C，62.92；H，5.83；N，7.59

实测值：C，62.63；H，5.87；N，7.42

实施例11

N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯 并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)丁烷-2-胺

异构体A

向2S-C-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(0.70g，3.0mmol)和4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁烷-2-酮(0.66g，3.2mmol)在30mL二氯甲烷的溶液中加入乙酸(0.35mL，0.37g，6.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.97g，4.6mmol)。在室温下搅拌反应一天。用30mL1M NaOH摇晃反应混合物。将水(30mL)加入混合物中并再次摇晃。分层，并用100mL二氯甲烷萃取水层一次。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂得到1.49g褐色油状物。其少部分用90％EtOH和10％己烷(含0.1％二乙胺)从ChiralcelAD柱洗脱，洗脱得到0.073g油状的第一非对映异构体。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.022g，0.19mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.073g标题化合物的一种非对映异构体的富马酸盐，为白色固体，m.p.145-154℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·C₄H₄O₄·03H₂O

计算值：C，64.39；H，5.70；N，7.77

实测值：C，64.38；H，5.83；N，7.51

异构体B

以上反应中非对映异构体的分离还洗脱得到0.042g油状的第二非对映异构体。将其溶于乙醇，长期静置后不产生任何结晶。蒸发掉溶剂后将残留物刮松，用EtOH搅拌并过滤除去无定形固体块。在乙醇溶液中形成结晶。过滤得到0.017g标题化合物的第二种非对映异构体的富马酸盐，为白色固体，m.p.146-156℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·C₄H₄O₄·H₂O

计算值：C，62.92；H，5.83；N，7.59

实测值：C，62.8l；H，5.81；N，7.52

实施例12

N-[3-(5-氟-1-甲基-lH-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(2.29g，5.09mmol)和3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙胺(1.85g，8.97mmol)的混合物中加入碳酸钠(1.57g，14.8mmol)和11mL DMSO。在110℃下搅拌混合物7小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到3.7g油状物。用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到1.32g游离碱，为黄色油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.407g，3.51mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到1.44g标题化合物的(S)-对映体，为近白色富马酸盐，m.p.156-161℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·C₄H₄O₄·0.3H₂O

计算值：C，64.39；H，5.70；N，7.77

实测值C，64.38；H，5.73；N，7.68

实施例13

N-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二 氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(2.10g，4.66mmol)和3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙胺(1.72g，8.18mmol)的混合物中加入碳酸钠(1.43g，13.5mmol)和20mL DMSO。在室温下搅拌混合物4天。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次(250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到2.18g油状物。用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到1.35g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸(0.124g，1.07mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.506g标题化合物的(S)-对映体，为白色富马酸盐，m.p.188-195℃。

元素分析：C₂₄H₂₃F₂N₃O₂·C₄H₄O₄·0.5C₂H₅OH

计算值：C，61.92；H，5.37；N，7.47

实测值：C，61.79；H，5.46；N，7.39

实施例14

N-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]胺

氮气中，(2R)-甲苯-4-磺酸2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲酯(0.6g，1.6mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙胺(0.62g，3.2mmol)和三乙胺(0.33g，3.2mmol)在二甲亚砜(20mL)的溶液在90℃下加热9小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。水洗有机层(3×150mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱纯化粗油状物(用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)。含有产物的部分真空浓缩，得到0.31g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得其二盐酸盐，为黄色固体，m.p.196-199℃。

元素分析：C₂₃H₂₂FN₃O₂·2HCl·H₂O

计算值：C，57.27；H，5.43；N，8.71

实测值：C，57.32；H，5.47；N，8.48

实施例15

N-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲胺

室温下，向[(2S)-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺(0.13g，0.33mmol)和甲醛(水中37重量％，0.26g，3.3mmol)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.038g，0.59mmol)和乙酸(0.03g，0.5mmol)。氮气中在室温下搅拌该混合物过夜，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。水洗有机层(3×50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-二氯甲烷)。含有产物的部分真空浓缩，得到0.1g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得其二盐酸盐，为黄色固体(78℃分解)。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₂·2HCl·3.25H₂O

计算值：C，53.69；H，6.10；N，7.83

实测值：C，53.56；H，6.16；N，7.49

实施例16

N-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向N-[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(0.94g，2.2mmol)在4.3mL甲醇的溶液中加入低聚甲醛(0.0844g，2.81mmol)。加入4.3mL甲醇/HCl(16mL甲醇中加1滴浓HCl)的储备溶液，调节pH值约为5。加入氰基硼氢钠(0.225g，3.58mmol)。室温下搅拌反应18小时。加入一滴浓HCl。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各350mL的乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。乙酸乙酯层用水洗2次(250mL)，用饱和食盐水洗一次。在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1.00g粗残留物。用梯度洗脱(从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，硅胶色谱纯化该残留物，得到0.35g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到过量HCl在甲醇的溶液中。过滤得到0.343g标题化合物的(S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m.p.dec.>240℃。

元素分析：C₂₅H₂₅F₂N₃O₂·2HCl·0.2H₂O

计算值：C，58.42；H，5.37；N，8.17

实测值：C，58.50；H，5.44；N，8.13

实施例17

N-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向2-苯并呋喃-3-基-乙胺(390mg，2.42mmol)在搅拌的3mL无水DMSO的溶液中加入[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(363mg，0.807mmol)。在50℃加热反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。用食盐水洗涤合并的有机层(3×30mL)，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。SiO₂上快速色谱(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到252mg(83％)标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。制备其富马酸盐，产生280mg黄色固体，m.p.210-214℃；MS(ESI)m/z375[M+H]⁺。

元素分析：C₂₃H₂₂N₂O₃·1.5C₄H₄O₄

计算值：C，63.50；H，5.15；N，5.11

实测值：C，63.21；H，5.19；N，4.87

实施例18

N-[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向3-苯并呋喃-3-基-丙胺(700mg，4.34mmol)在搅拌的6mL无水DMSO的溶液中加入[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(652mg，1.45mmol)。在50℃加热反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用食盐水洗涤合并的有机层(3×30mL)，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。SiO₂上快速色谱(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到510mg(90％)标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。制备其富马酸盐，产生93mg黄色固体，m.p.165-170℃；MS(ESI)m/z389[M+H]⁺。

元素分析：C₂₄H₂₄N₂O₃·C₄H₄O₄

计算值：C，66.66；H，5.59；N，5.55

实测值：C，64.56；H，5.69；N，5.05

实施例19

N-[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向3-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-丙胺(770mg，3.75mmol)在5mL无水DMSO的搅拌的溶液中加入[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(563mg，1.25mmol)。在50℃加热反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用食盐水洗涤合并的有机层(3×30mL)，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。SiO₂上快速色谱(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到120mg(23％)标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。制备其富马酸盐，产生132mg米色固体，m.p.155-160℃；MS(ESI)m/z419[M+H]⁺。

元素分析：C₂₅H₂₆N₂O₄·C₄H₄O₄·C₄H₈O₂·0.09H₂O

计算值：C，64.7；H，5.76；N，5.09

实测值：C，64.3；H，5.59；N，5.04

实施例20

N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向3-苯并[b]噻吩-3-基-丙胺(382mg，2.0mmol)在搅拌的1mL无水DMSO的溶液中加入[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(300mg，0.67mmol)。在40℃加热反应混合物18小时。用水(10mL)稀释反应，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。用1∶1水/食盐水(40mL)和食盐水(40mL)洗涤合并的有机层，然后在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱(2×20cm SiO₂，CH₂Cl₂到3％MeOH/CH₂Cl₂梯度)，得到221mg(81％)标题化合物的(S)-对映体，为稠胶。用富马酸(63mg，0.54mmol)在甲醇中的溶液处理在乙酸乙酯中的胺，制得富马酸盐。沉淀的盐重238mg(m.p.185-186℃)；MS(ESI)m/z405[M+H]⁺。

元素分析：C₂₄H₂₄N₂O₃S·C₄H₄O₄

计算值：C，64.60；H，5.42；N，5.38

实测值：C，64.29；H，5.30；N，5.23

实施例21

N-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向2-苯并[b]噻吩-3-基-丙胺(354mg，2.0mmol)在搅拌的1mL无水DMSO的溶液中加入[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(300mg，0.67mmol)。在环境温度加热反应混合物4小时。用水(10mL)稀释反应，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。用1∶1水/食盐水(40mL)和食盐水(40mL)洗涤合并的有机层，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱(2×20cmSiO₂，CH₂Cl₂到3％MeOH/CH₂Cl₂梯度)，得到225mg(86％)标题化合物的(S)-对映体，为稠油状物。用63mg富马酸(0.57mmol)在甲醇中的溶液处理在乙酸乙酯中的胺，制得富马酸盐。沉淀的盐(淡黄色固体)重190mg(m.p.124-127℃)；MS(ESI)m/z391[M+H]⁺。

元素分析：C₂₃H₂₂N₂O₂S·C₄H₄O₄·0.50H₂O

计算值：C，62.90；H，5.28；N，5.43

实测值：C，62.55；H，5.23；N，5.34

实施例22

N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧 杂环己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-甲基-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(340mg，0.84mmol)在搅拌的5mL无水THF的溶液中加入甲醛(484μL)、乙酸(96μL，1.68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.9mmol)。在环境温度搅拌反应混合物3天。用1MNaOH水溶液(10mL)猝灭反应，用H₂O(20mL)稀释，用大于1M NaOH水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷萃取(3×40mL)。用食盐水洗涤(3×120mL)合并的有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。SiO₂上快速色谱(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到270mg(77％)标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。制得富马酸盐。得到189mg米色固体，m.p.123-127℃；MS(ESI)m/z419[M+H]⁺。

元素分析：C₂₅H₂₆N₂O₂S·C₄H₄O₄·0.75H₂O

计算值：C，63.55；H，5.79；N，5.11

实测值：C，63.40；H，5.58；N，4.81

实施例23

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)胺

氮气中，在90℃加热(2R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]-萘-8-基甲基)-酯(0.4g，1.1mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙胺(0.41g，2.2mmol)和三乙胺(0.29g，2.2mmo l)在二甲亚砜(20mL)中的溶液9小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷萃取(3×80mL)。水洗有机层(3×100mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-二氯甲烷)粗油状物。真空浓缩含有产物的部分，得到0.14g标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。在乙酸乙酯中制得盐酸盐，为灰白色固体，m.p.91-93℃。

元素分析：C₂₂H₂₂FN₃O₂·1.5HCl·1.25H₂O

计算值：C，55.91；H，5.54；N，8.89

实测值：C，56.04；H，5.74；N，8.59

实施例24

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)胺

室温下，向[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基甲基)-胺(0.05g，0.13mmol)和甲醛(水中为37重量％，0.1g，1.3mmo l)在甲醇(10mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.014g，0.23mmol)和乙酸(0.01g，0.26mmol)。氮气中在室温下搅拌混合物过夜，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。用二氯甲烷萃取混合物(3×40mL)。水洗有机层(3×30mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-二氯甲烷)粗油状物。真空浓缩含有产物的部分，得到48mg标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为白色固体，m.p.136-139℃。

元素分析：C₂₃H₂₄FN₃O₃·2HCl·H₂O

计算值：C，55.21；H，5.64；N，8.40

实测值：C，55.40；H，5.44；N，8.29

实施例25

N-乙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(0.931g，2.30mmol)加热溶于4.6mL甲醇中。然后在冰浴中冷却溶液。加入乙醛(0.20mL，0.16g，3.6mmol)。加入4.6mL HCl/甲醇的储备溶液(在16mL甲醇中加一滴浓HCl)调节pH约为5。加入氰基硼氢钠(0.266g，4.23mmol)。室温下搅拌反应，并在4小时内完成反应。加入一滴浓HCl。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各350mL的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。乙酸乙酯层用水(200mL)洗两次，用饱和食盐水洗一次。在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1.00g黄色油状物。梯度洗脱(从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，用硅胶色谱纯化，得到0.18g游离碱，为透明的无色油状物。收集被杂质污染的另外0.26g。纯净部分溶于乙醇并加入过量的EtOH/HCl。过滤得到0.075g标题化合物的(S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m.p.158-175℃。

元素分析：C₂₆H₂₈FN₃O₂·2HCl·1.5H₂O

计算值：C，58.54；H，6.23；N，7.88

实测值：C，58.55；H，5.99；N，7.56

实施例26

N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.645g，1.43mmo l)和3-(5，7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙胺(1.01g，4.50mmol)的混合物中加入碳酸钠(0.66g，6.2mmol)和12mLDMSO。在50℃搅拌混合物21小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水(300mL)洗两次并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩得到1.60g油状物。用乙酸乙酯中的0-5％甲醇洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到0.83g游离碱，为油状物。0.23g部分溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0.204g标题化合物的(S)-对映体，为白色固体二盐酸盐，m.p.dec.>239℃。

元素分析：C₂₅H₂₅F₂N₃O₂·2HCl·1/3H₂O

计算值：C，58.15；H，5.40；N，8.14

实测值：C，58.09；H，5.28；N，8.01

实施例27

N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-8-甲基-2， 3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向3-(5，7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺(0.57g，1.3mmol)中加入低聚甲醛(0.0625g，2.08mmol)在2.3mL甲醇中的热悬浮液。加入3mLHC l/甲醇的储备溶液(在16mL甲醇中加一滴浓HCl)调节pH约为5。加入三乙酰氧硼氢化钠(0.48g，2.3mmol)，室温下搅拌混合物，直到停止放出气体。仍有起始原料存在。加入过量的HCl/甲醇(2.3mL)。缓慢加入NaBH₄(0.42g，11mmol)。加入足够的甲醇以能有效地搅拌。室温下搅拌反应1天。逐滴加入HCl，直到不再放出气体。真空蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。乙酸乙酯部分用水(350mL)洗两次。在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到0.65g油状物。用乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱，用硅胶色谱纯化，得到0.53g游离碱，为无色油状物。将其溶于乙醇中。加入过量的HCl/乙醇。过滤得到0.542g标题化合物的(S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m.p.190-204℃。

元素分析：C₂₆H₂₇F₂N₃O₂·2HCl·1.25H₂O

计算值：C，57.10；H，5.80；N，7.68

实测值：C，57.05；H，5.81；N，7.59

实施例28

N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺

向4-苯并呋喃-3-基-丁基胺(770mg，4.07mmol)在搅拌的6mL无水DMSO的溶液中加入[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(611mg，1.36mmol)。将反应混合物加热到50℃过夜。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机层用食盐水洗涤(3×30mL)，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。在SiO₂(5％MeOH/CH₂Cl₂)上进行快速色谱得到403mg(74％)标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。制备富马酸盐，得到285mg米色固体，m.p.127-130℃；MS(ESI)m/z403[M+H]⁺。

元素分析：C₂₅H₂₆N₂O₃·0.8C₄H₄O₄

计算值：C，68.38；H，5.94；N，5.66

实测值：C，68.06；H，5.95；N，6.04

实施例29

3-{3-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲 基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈

氮气中，在90℃下加热(2R)-4-溴苯磺酸2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲酯(1.13g，2.5mmol)、3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙胺(0.65g，3.2mmol)和三乙胺(0.7mL，5.0mmol)在二甲亚砜(40mL)中的溶液16小时。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机层用水洗涤(3×150mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(10％甲醇-乙酸乙酯)。含有产物的部分真空浓缩，得到0.54g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体，m.p.170-174℃。

元素分析：C₂₅H₂₄N₄O₂·2HCl·1.75H₂O

计算值：C，58.09；H，5.75；N，10.84

实测值：C，58.00；H，5.91；N，10.82

实施例30

3-{3-[(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁 唑-8-基甲基)氨基]-丙基)-1H-吲哚-5-腈

氮气中，在90℃下加热(2R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]-萘-8-基甲基)-酯(1.0g，2.7mmol)、3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙胺(0.7g，3.5mmol)和三乙胺(0.75mL，5.4mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液16小时。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机层用水洗涤(3×150mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(10％甲醇-乙酸乙酯)。真空浓缩含有产物的部分，得到0.56g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得盐酸盐，为白色固体，m.p.148-151℃。

元素分析：C₂₃H₂₂N₄O₃·1.5HCl·0.75H₂O

计算值：C，58.70；H，5.35；N，11.90

实测值：C，58.90；H，5.72；N，11.77

实施例31

3-{3-[甲基-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯 并噁唑-8-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈

室温下向[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基甲基)-胺(0.45g，0.11mmol)和甲醛(水中37重量％，0.9g，1.1mmol)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.13g，0.2mmol)和乙酸(0.13mL，2.2mmol)。氮气中在室温下搅拌混合物过夜，然后用1N氢氧化钠(5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取(3×60mL)。有机层用水洗涤(3×60mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-乙酸乙酯)。含有产物的部分真空浓缩，得到0.23g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得盐酸盐，为白色固体，m.p.140℃(d)。

元素分析：C₂₄H₂₄N₄O₃·1.5HCl·H₂O

计算值：C，58.93；H，5.67；N，11.45

实测值：C，59.20；H，5.90；N，11.40

实施例32

3-{3-[甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2- 基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈

室温下，向(2S)-3-{3-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈(0.2g，0.48mmol)和甲醛(水中37重量％，0.39g，4.8mmol)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.05g，0.72mmol)和乙酸(0.06mL，0.96mmol)。氮气中在室温下搅拌混合物4小时，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取(3×60mL)。有机层用水洗涤(3×50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-乙酸乙酯)。真空浓缩含有产物的部分，得到0.18g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体(在158℃分解)。

元素分析：C₂₆H₂₆N₄O₂·2HCl·3H₂O

计算值：C，56.42；H，6.19；N，10.12

实测值：C，56.15；H，6.09；N，9.89

实施例33

[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯 并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.56g，1.2mmol)在35mL二甲亚砜的溶液和0.35mL三乙胺加入3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙胺(0.6g，3.1mmol)中。氮气中在90℃下加热混合物4小时，将混合物冷却到室温，用1N氢氧化钠使其呈碱性，然后用400mL二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用各300mL水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。然后用硅胶柱色谱纯化残留物，先用3.5L55％乙酸乙酯/45％己烷除去杂质。然后用95％二氯甲烷中的5％甲醇洗脱产物。然后真空浓缩含有产物的部分，得到0.83g浅棕色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，用醚中过量的盐酸处理，得到0.050g标题化合物的(S)-对映体，为褐色固体二盐酸盐，m.p.154-156℃。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₂·3.25H₂O·2HCl

计算值：C，53.69；H，6.10；N，7.83

实测值：C，53.67；H，5.81；N，7.73

实施例34

[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙基]-[(2S)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]-胺(0.53g，1.3mmol)在1.05mL甲醛的溶液、0.11mL乙酸和20mL甲醇加入到95％氰基硼氢钠(0.13g，1.9mmo l)中。氮气中在室温下搅拌混合物过夜。将混合物分配在各400mL的二氯甲烷和水之间。有机部分用饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。然后用硅胶柱色谱纯化残留物，使用55％乙酸乙酯/44％己烷/1％甲醇洗脱。真空浓缩含有产物的部分，得到黄色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，用醚中过量的HCl处理，得到0.040g标题化合物的(S)-对映体，为黄色盐酸盐，m.p.75.9-83.7℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·0.7H₂O·3.0HCl

计算值：C，55.31；H，6.24；N，7.74

实测值：C，55.56；H，5.95；N，7.30

实施例35

[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丁基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二 氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(3.69g，8.19mmol)和4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丁胺(2.21g，10.0mmol)的混合物中加入碳酸钠(2.47g，23.3mmol)和20mL DMSO。在室温下搅拌混合物4天。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水(250mL)洗涤3次并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到3.49g油状物。用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到1.29g游离碱，为透明无色的油状物。0.49g部分溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0.256g标题化合物的(S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m.p.229-235℃。

元素分析：C₂₆H₂₈FN₃O₂·2HCl·0.9H₂O

计算值：C，59.75；H，5.96；N，8.04

实测值：C，59.71；H，6.17；N，7.93

实施例36

乙基-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧 杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基)-胺

室温下向[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基甲基)-胺(0.13g，0.32mmol)和乙醛(0.18mL，3.2mmol)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.07g，0.57mmol)和乙酸(0.04mL，0.32mmol)。氮气中在室温下搅拌混合物过夜，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机层用水洗涤(3×50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗油状物(5％甲醇-二氯甲烷)。真空浓缩含有产物的部分，得到145mg标题化合物的(S)-对映体，为黄色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为白色固体，m.p.115℃d。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₃·2HCl·0.25H₂O

计算值：C，57.55；H，5.73；N，8.39

实测值：C，57.83；H，5.76；N，8.28

实施例37

1-甲基-3-{3-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉 -2-基甲基)-胺]-丙基}-1H-吲哚-5-腈

在氮气中，在90℃下加热(2R)-4-溴苯磺酸-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲酯(0.5g，1.1mmol)、3-(5-氰基-1-甲基-吲哚-3-基)丙胺(0.33g，1.4mmol)和三乙胺(0.23mL，2.2mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液16小时。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。水洗有机层(3×150mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱纯化(10％甲醇-乙酸乙酯)粗油状物。真空浓缩含有产物的部分，得到0.2g标题化合物的(S)-对映体，为棕色的油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体(在148℃分解)。

元素分析：C₂₆H₂₆N₄O₂·2HCl·2.75H₂O

计算值：C，56.88；H，6.15；N，10.21

实测值：C，56.72；H，5.93；N，10.08

实施例38

[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯 并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.57g，3.5mmol)在105mL二甲亚砜的溶液和0.97mL三乙胺加入到4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁胺(1.8g，7.3mmol)中。氮气中在90℃下加热混合物4小时。将混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠使其呈碱性，然后用400mL二氯甲烷萃取。有机部分用各300mL水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，先用55％乙酸乙酯/44％己烷/1％甲醇洗掉一些杂质，然后用5％甲醇/二氯甲烷将产物从柱上洗脱下来。然后真空浓缩含有产物的部分，得到0.225g黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中，并用过量的HCl醚液萃取，得到0.060g标题化合物的(S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m.p.122-127℃。

元素分析：C₂₅H₂₆FN₃O₂·2HCl·0.50H₂O

计算值：C，59.88；H，5.83；N，8.38

实测值：C，59.55；H，5.87；N，8.05

实施例39

3-{4-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲 基)-氨基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈

氮气中，在90℃下加热(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲酯(0.84g，1.8mmol)、3-(5-氰基-1H-吲哚-3基)丁胺(0.6g，2.8mmol)和三乙胺(0.52mL，3.6mmol)在二甲亚砜(40mL)中的溶液过夜。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机层用水洗(3×150mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(10％甲醇-乙酸乙酯)。真空浓缩含有产物的部分，得到0.25g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体(在105℃分解)。

元素分析：C₂₆H₂₆N₄O₂·2HCl·2.25H₂O

计算值：C，57.83；H，6.07；N，10.38

实测值：C，57.81；H，5.93；N，10.34

实施例40

1-甲基-3-{3-[甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f] 喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈

室温下，向(2S)-1-甲基-3-{3-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈(0.1g，0.23mmol)和甲醛(水中37重量％，0.19g，2.3mmol)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.026g，0.41mmol)和乙酸(0.027mL，0.46mmol)。氮气中在室温下搅拌混合物2小时，然后1N NaOH(5mL)用猝灭。用二氯甲烷萃取混合物(3×50mL)。水洗有机层(3×50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-乙酸乙酯)。含有产物的部分真空浓缩，得到0.1g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体(在165℃分解)。

元素分析：C₂₇H₂₈N₄O₂·2HCl·4H₂O

计算值：C，55.39；H，6.54；N，9.57

实测值：C，55.51；H，6.35；N，9.57

实施例41

3-{4-[甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2- 基甲基)-氨基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈

室温下向(2S)-3-{4-[(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈(0.13g，0.30mmol)和甲醛(水中为37重量％，0.24g，3.0mmol)在甲醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0.35g，0.54mmol)和乙酸(0.035mL，0.6mmol)。氮气中在室温下搅拌混合物4小时，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。用二氯甲烷萃取混合物(3×50mL)。水洗有机层(3×50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇-乙酸乙酯)。真空浓缩含有产物的部分，得到0.11g标题化合物的(S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体(在155℃分解)。

元素分析：C₂₇H₂₈N₄O₂·2HCl·3H₂O

计算值：C，57.14；H，6.39；N，9.87

实测值：C，57.35；H，6.37；N，9.76

实施例42

[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

向N-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(1.05g，2.50mmol)在100mL甲醇的溶液中加入37％甲醛水溶液(2mL，0.8g，30mmol)。加入乙酸(0.2mL，0.2g，3mmol)，然后加入氰基硼氢钠(0.28g，4.5mmol)。在室温下搅拌反应3小时。未留下胺起始原料。加入一滴浓HCl。搅拌混合物2天。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水(150mL)洗两次。需要时加入饱和食盐水破坏乳液。在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到1.08g油状物。用硅胶色谱纯化该油状物(梯度洗脱，从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，得到0.85g游离碱，为无色的几乎纯的油状物。将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0.316g标题化合物的(S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m.p.274-275℃。

元素分析：C₂₆H₂₈FN₃O₂·2HCl

计算值：C，61.66；H，5.97；N，8.30

实测值：C，62.26；H，5.93；N，8.21

实施例43

[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧 杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

向N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(0.87g，2.1mmol)和N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐(0.46g，9.3mmol)在100mL甲醇的混合物中加入37％甲醛水溶液(2.39mL，0.964g，321mmo l)。加入乙酸(0.1mL，0.1g，2mmol)，然后加入氰基硼氢钠(0.25g，4.0mmol)。在室温下搅拌反应18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水(250mL)洗3次。在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到1.64g油状物。用硅胶色谱纯化该油状物(梯度洗脱，从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，得到0.86g游离碱，为无色油状物。将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0.771g标题化合物的(S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m.p.274-275℃。

元素分析：C₂₆H₂₈FN₃O₂·2HCl·0.5H₂O

计算值：C，60.58；H，6.06；N，8.15

实测值：C，60.78；H，5.84；N，7.95

实施例44

[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丁基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

向N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(0.83g，2.0mmol)在79mL甲醇的溶液中加入37％甲醛水溶液(1.6mL，0.65g，21mmol)。加入乙酸(1.5mL，1.6g，26mmol)，然后加入氰基硼氢钠(0.22g，3.5mmol)。反应在室温下搅拌5天。只留下痕量的胺起始原料。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水(250mL)洗2次。在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到0.79g油状物。用硅胶色谱纯化该油状物，用乙酸乙酯然后用乙酸乙酯中2.5％甲醇洗脱，得到0.74g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0.760g标题化合物的(S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m.p.275-276℃。

元素分析：C₂₇H₃₀FN₃O₂·2HCl

计算值：C，62.31；H，6.20；N，8.07

实测值：C，62.11；H，6.04；N，7.93

实施例45

[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1.4]二氧杂环己 烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-丙基-胺

向N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(0.39g，0.96mmol)在4.9mL甲醇的溶液中加入丙醛(0.15mL，0.12g，2.1mmol)。加入4.9mL HCl/甲醇的储备溶液(在16mL甲醇中加一滴浓HCl)调节pH约为5。加入氰基硼氢钠(0.12g，1.9mmol)。室温下搅拌反应并在3小时内完成反应。加入一滴浓HCl。混合物搅拌过夜。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水(250mL)洗两次。需要时加入饱和食盐水破坏乳液。在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到0.39g黄色油状物。硅胶色谱纯化该油状物(梯度洗脱，从1∶1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束)，得到0.27g游离碱，为透明油状物。将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0.234g标题化合物的(S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m.p.164-170℃。

元素分析：C₂₇H₃₀FN₃O₂·2HCl·2.75H₂O

计算值：C，56.89；H，6.63；N，7.37

实测值：C，56.81；H，6.35；N，7.29

实施例46

[3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯 并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.56g，3.5mmol)在97.5mL二甲亚砜中的溶液和0.97mL三乙胺加入到3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙胺(1.67g，8.7mmol)中。在氮气中，在90℃加热混合物5小时。将混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠使其呈碱性，然后用400mL二氯甲烷萃取。混合物用多份300mL的水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用硅胶柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯/25％己烷/5％甲醇将产物从柱上洗脱。然后合并含有产物的部分并真空浓缩，得到透明的油状物。油状物溶于乙酸乙酯，并用过量的HCl醚液处理，得到0.088g标题化合物的(S)-对映体，为白色盐酸盐，m.p.203-206℃。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₂·HCl·0.25H₂O

计算值：C，53.66；H，5.43；N，7.45

实测值：C，53.67；H，5.81；N，7.73

实施例47

[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基]-[(2S)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]-胺(0.23g，0.5mmol)在0.45mL甲醛中的溶于、0.05mL乙酸和10mL甲醇加入到95％氰基硼氢钠(0.05g，0.5mmol)中。氮气中，在室温下搅拌混合物4.5小时。将混合物分配在各400mL的乙酸乙酯和水之间。用饱和食盐水洗涤有机部分，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯中15％甲醇洗脱。真空浓缩含有产物的部分，得到黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯，并用过量的HCL醚液处理，得到0.40g标题化合物的(S)-对映体，为黄色固体二氢盐酸盐，m.p.182-188℃。

元素分析：C₂₆H₂₈FN₃O₂·2.0HCl·3.0H₂O

计算值：C，55.72；H，5.47；N，7.50

实测值：C，53.67；H，6.07；N，7.46

实施例48

[3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙基]-甲基-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[3-(4-氟-吲哚-1-基)-丙基]-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺(0.19g，0.5mmol)在0.71mL甲醛中的溶液、0.07mL乙酸和18mL甲醇加入到95％氰基硼氢钠(0.09g，1.3mmol)中。氮气中在室温下搅拌混合物4小时。用二氯甲烷将混合物稀释到400mL，用各300mL的水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩为黄色油状物。用硅胶柱色谱纯化残留物，用75％乙酸乙酯和25％己烷洗脱。真空浓缩含有产物的部分，得到黄色油状物，将该油状物溶于乙酸乙酯，并用过量的HCl醚液处理，得到0.060g标题化合物的(S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m.p.125-137℃。

元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₂·2.0HCl·1.0H₂O·0.2C₄H₈O₂

计算值：C，58.75；H，5.98；N，8.09

实测值：C，58.78；H，5.91；N，8.04

实施例49

N-[4-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)丁基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基)胺

在40℃下加热[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(250mg，0.556mmol)和4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-丁胺(400mg，1.67mmol)在无水二甲亚砜(3mL)中的混合物3天。冷却的反应用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层用食盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶上进行快速色谱(3/97 2M氨水在甲醇/二氯甲烷中)没有得到纯净的产物。硅胶上进行再次色谱(90/5/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺)产生236mg(94％)标题化合物，为黄色粘性的油状物，将其转化为富马酸盐，为黄色固体：mp140-144℃；MS(ES)m/z453[M+H]⁺；[α]_D-28.9°(c1.0，DMSO)。

元素分析：C₂₅H₂₅ClN₂O₂S·C₄H₄O₄·0.1C₄H₈O₂·H₂O

计算值：C，59.26；H，5.38；N，4.70

实测值：C，59.05；H，5.07；N，4.35

实施例50

N-[3-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢 [1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺

在40℃下加热[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(406mg，0.90mmol)和3-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-丙胺(610mg，2.7mmol)在无水二甲亚砜(4mL)中的混合物过夜。冷却的反应用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并的有机层用食盐水(40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶上的快速色谱(3/2/95甲醇/2M甲醇中的氨水/二氯甲烷)产生340mg(86％)标题化合物，为黄色粘性油状物，将其转化为富马酸盐，为黄色固体：mp193-196℃；MS(ES)m/z439[M+H]⁺；[α]_D-26.9°(c1.0，DMSO)

元素分析：C₂₄H₂₃ClN₂O₂S·C₄H₄O₄·0.7C₄H₈O₂·H₂O

计算值：C，58.28；H，5.49；N，4.41

实测值：C，57.91；H，5.28；N，4.44

实施例51

N-[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺

在环境温度下搅拌[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(151mg，0.669mmol)和3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-丙基胺(140mg，0.335mmol)在无水二甲基亚砜(7mL)中的混合物3天，未发生明显的反应。然后在40℃下加热反应2天，实现完全转化。冷却的反应用饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)稀释，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。合并的有机层用食盐水(40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶上进行快速色谱(2/2/96甲醇/2M甲醇中的氨水/二氯甲烷)产生90mg(63％)标题化合物，为黄色粘性油状物，将其转化为富马酸盐，为黄色固体：mp117-120℃；MS(ES)m/z423[M+H]⁺；[α]_D-29.1°(c0.94，DMSO)

元素分析：C₂₄H₂₃FN₂O₂S·C₄H₄O₄·0.5H₂O

计算值：C，61.41；H，5.15；N，5.12

实测值：C，61.07；H，5.03；N，4.89

实施例52

N-[4-(1-苯并呋喃-2-基)丁基]-N-乙基-N-{[(2S)-8-甲基-2，3二氢 [1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基)胺

向N-[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-([(2S)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(206mg，0.512mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液加入乙醛(206μL，3.67mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(445mg，2.1mmol)和冰醋酸(41μL，0.716mmol)。在环境温度下搅拌反应过夜，然后用1M氢氧化钠溶液(5mL)猝灭，并用水(10mL)稀释。混合物水溶液用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并的有机层用食盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶上快速色谱(50/45/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到120mg(55％)标题化合物，为橙色油状物，将其转化为富马酸盐，为棕色固体：mp87-92℃；MS(ES)m/z431[M+H]⁺；[α]_D-8.58°(c1.0，DMSO)。

元素分析：C₂₇H₃₀N₂O₃·1.3C₄H₄O₄·0.7H₂O

计算值：C，65.10；H，6.21；N，4.72

实测值：C，65.56；H，6.43；N，4.33

当文中使用的范围用于物理性质如分子量或者化学性质如化学式时，是指包括其中特定实施方案的所有组合或次组合。

本文中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容在此引作参考。

本领域技术人员应当理解的是，可以对本发明的优选实施方案进行多种变化和改进，而且该变化和改进并不背离本发明的精神。因此，要求所附权利要求涵盖了落入本发明精神和范围内的所有等价的方案。

Claims (25)

1.式I化合物或其药物可接受的盐：

其中，

Y为

X为0、CR⁷＝CH或CR⁷＝N，其中R⁷为氢或1-6个碳原子的烷基；

Z为0或S；

R¹、R⁵和R⁶独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；

R²为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；

R³和R⁴独立地为氢或1-6碳原子的烷基；

n为1、2或3。

2.如权利要求1要求的Ib化合物：

或其药物可接受的盐。

3.如权利要求1的化合物，其中R¹为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或者1-6个碳原子的烷氧基。

4.如权利要求1的化合物，其中R¹为氢、卤素或者1-6个碳原子的烷氧基。

5.如权利要求1的化合物，其中R¹为氢。

6.根据权利要求1的化合物，其中R²为氢、氨基或者1-6个碳原子的烷基。

7.根据权利要求1的化合物，其中R²为氢或者1-3个碳原子的烷基。

8.根据权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立地选自氢或者1-3个碳原子的烷基。

9.根据权利要求1的化合物，其中R⁴为氢。

10.根据权利要求1的化合物，其中R⁷选自氢或者1-3个碳原子的烷基。

11.根据权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁶独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、1-6个碳原子的烷基或者1-6个碳原子的烷氧基。

12.根据权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁶独立地选自氢、氰基或者卤素。

13.根据权利要求1的化合物，其中n为2或3。

14.权利要求1的化合物，其中R¹为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或者1-6个碳原子的烷氧基。

15.权利要求1的化合物，其中R¹为氢、卤素或者1-6个碳原子的烷氧基，R²、R³和R⁷为氢或者1-3碳原子的烷基，R⁴为氢，R⁵和R⁶独立地为氢、氰基或卤素，n为2或3。

16.权利要求1的化合物，该化合物是N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基甲基)胺或其药物可接受的盐。

17.权利要求1的化合物，该化合物是N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-甲基-N-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基甲基)胺或其药物可接受的盐。

18.权利要求1的化合物，该化合物是3-{3-[(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基甲基)氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈或其药物可接受的盐。

19.权利要求1的化合物，该化合物是3-{3-[甲基-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基甲基)氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈或其药物可接受的盐。

20.权利要求1的化合物，该化合物是乙基-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基甲基)-胺或其药物可接受的盐。

21.权利要求1的化合物，该化合物为S对映体，基本上不含所述化合物的R对映体。

22.权利要求1-21任一项所述的化合物或其药物可接受的研在制备用于治疗抑郁症、焦虑、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症、注意涣散障碍、强迫性神经官能症、社交恐惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病、血管舒缩潮红、***和酒成瘾以及性机能障碍疾病的药物中的用途。

23.如权利要求22的用途，其中所述疾病是抑郁症。

24.如权利要求22的用途，其中所述疾病选自强迫性神经官能症、恐慌症、泛化性焦虑症和社交恐惧症。

25.一种药物组合物，包含如权利要求1的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体或赋形剂。