CN101684078B - 2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法，所述合成方法为：以式(I)所示的2-氨基丁酸为原料，先与式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂A中于-5～110℃下进行氯代反应，充分反应后所得的反应液经分离纯化得到式(III)所示的4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，4-乙基-2，5-恶唑烷二酮再经氨化、酸化得到式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐。本发明使用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂合成4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，与现有的生产工艺相比，生产成本低，收率高，工艺路线先进，反应条件温和，操作简单安全，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法。
(二)背景技术
2-氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体，已有较多的专利文献如WO 2006/095362、US 2007/087924报道了使用2-氨基丁酰胺盐酸盐合成左乙拉西坦。因此，合成2-氨基丁酰胺盐酸盐在左乙拉西坦生产中尤显重要。
化学合成2-氨基丁酰胺盐酸盐的主要方法有：1)使用丁酸作为起始原料，经过溴化、甲酯化、氨化、酸化步骤得到2-氨基丁酰胺，最后调酸得到2-氨基丁酰胺盐酸盐(Fr 2847896、CN 101130504)。该方法需要四步反应，且使用环境不友好的原料溴素，胺化过程需高压进行，不利于产业化的进行，同时提高了生产成本，给生产带来了安全隐患。2)以2-氨基丁酸为原料，通过二氯亚砜氯代，氨化、酸化得到本产品(U.S.2005182262)。此方法使用了二氯亚砜，二氯亚砜所产生的氯化氢虽然可通过碱液吸收排放，但二氧化硫吸收效果差，含硫废水对环境污染比较大。国家有关部门已经明确规定，必须逐步替代这些对环境污染严重的有毒、有害试剂。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的2-氨基丁酰胺盐酸盐化学合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法：以式(I)所示的2-氨基丁酸为原料，先与式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂A中于-5～110℃下进行氯代反应，充分反应后所得的反应液经分离纯化得到式(III)所示的4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，4-乙基-2，5-恶唑烷二酮再经氨化、酸化得到式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐。
反应式如下：
本发明以2-氨基丁酸为原料，使用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂得到环状中间体4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，该环状中间体稳定性较好，更有利于得到目标产物。
本发明氯代反应中使用的有机溶剂A可选自下列一种或任意几种任意比例的混合物：氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丁酯、***、二甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷；优选下列之一：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，二甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、甲苯。
本发明推荐反应投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.33～1.5，进一步推荐为1∶0.5～1.2。推荐有机溶剂A的质量用量为2-氨基丁酸的质量的3～30倍，优选为5～15倍。
本发明可采用常规方法确定氯代反应终点，一般而言，所述的氯代反应在-5～110℃进行1～24小时，优选在25～100℃反应2～16小时。
进一步，本发明所述的氯代反应中，适当加入有机胺可有效地增加双(三氯甲基)碳酸酯的亲核性，促进氯代环合反应的进行，故优选所述的氯代反应体系中加入有机胺作为催化剂，所述的有机胺可选自下列之一或几种的混合：N，N-二甲基苯胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、1，3-二甲基咪唑烷酮、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吗啉；优选所述的有机胺选自下列之一：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶。本发明推荐所述有机胺与2-氨基丁酸的投料物质的量比为(0.4～0)∶1，其中下限“0”表示可以无限趋近于零；优选为(0.2～0.001)∶1。
本发明氯代反应所得反应液可通过常规操作进行分离纯化得到4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，具体可采用如下分离纯化方法：将充分反应所得反应液先通过蒸馏得到粗品，然后经重结晶得到中间产物4-乙基-2，5-恶唑烷二酮；重结晶溶剂可选自下列之一：石油醚、环己烷、正己烷，正庚烷等。
本发明在氯代反应后通过氨化、酸化得到所述的2-氨基丁酰胺盐酸盐，具体反应式如下：
上述氨化、酸化采用常规操作。本发明推荐所述的4-乙基-2，5-恶唑烷二酮按照如下步骤进行氨化、酸化得到2-氨基丁酰胺盐酸盐：将4-乙基-2，5-恶唑烷二酮溶于有机溶剂B中，向反应体系通入氨气至饱和，反应2～8小时后终止，蒸馏部分溶剂，然后滴加盐酸析出晶体，分离得到2-氨基丁酰胺盐酸盐；所述的有机溶剂B选自甲醇或乙醇。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
本发明使用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂合成4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，与现有的生产工艺相比，生产成本低，收率高，工艺路线先进，反应条件温和，操作简单安全，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.8∶0.2，使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂质量为2-氨基丁酸质量的4倍，有机胺为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
将23.76g(80mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶解于41g四氢呋喃中，装入250mL恒压滴液漏斗。在装有温度计、回流冷凝管吸收装置和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入2-氨基丁酸10.3g(100mmol)和有机胺为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮2.28g(20mmol)。在回流温度下向烧瓶内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，反应8小时。冷却至室温，蒸馏得到粉红色油状物并以石油醚重结晶，得到白色固体，即为4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.9g，产率92.1％，纯度98.2％。
将4-乙基-2，5-恶唑烷二酮溶于40g甲醇中，向反应体系通入氨气至饱和，反应于2小时后终止。蒸馏部分溶剂，用浓盐酸调酸至PH等于3，得到2-氨基丁酰胺盐酸盐12.1g，收率为95.0％，总收率87.4％(以原料2-氨基丁酸计)，纯度98.5％。
实施例2
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶1.2∶0.01，使用乙酸乙酯作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的20倍，有机胺为三乙胺。
反应温度为回流温度，反应时间10小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.3克，收率87.6％，纯度98.1％。
实施例3
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶1.5∶0.4，使用乙酸乙酯作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的30倍，有机胺为吡啶。
反应温度为回流温度，反应时间8小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.0克，收率85.3％，纯度98.5％。
实施例4
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.6∶0.05，使用二氯甲烷作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的10倍，有机胺为N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度为回流温度，反应时间6小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.8克，收率91.5％，纯度98.9％。
实施例5
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.6∶0.01，使用二甲基四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的3倍，有机胺为哌啶。
反应温度为回流温度，反应时间15小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.2克，收率86.8％，纯度98.2％。
实施例6
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶1.0∶0.01，使用四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的10倍，有机胺为N-甲基四氢吡咯。
反应温度为回流温度，反应时间12小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮12.40克，收率96.0％，纯度98.5％。
实施例7
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.33∶0.05，使用四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的10倍，有机胺为N-甲基四氢吡咯。
反应温度为回流温度，反应时间6小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮10.9克，收率84.5％，纯度98.0％。
实施例8
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.8∶0.001，使用四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的10倍。
反应温度为回流温度，反应时间1小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮10.7克，收率83.0％，纯度98.3％。
实施例9
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.8∶0.05，使用乙腈作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的10倍，有机胺为四甲基脲。
反应温度为50℃，反应时间20小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.2克，收率86.8％，纯度98.5％。
实施例10
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.8∶0.05，使用乙腈作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的10倍，有机胺为四甲基脲。
反应温度为20℃，反应时间15小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.0克，收率85.3％，纯度98.0％。
实施例11
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.8∶0.01，使用四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的20倍，有机胺为N-甲基吗啉。
反应温度为10℃，反应时间20小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮11.8克，收率91.5％，纯度98.6％。
实施例11
投料物质的量比2-氨基丁酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺为1∶0.8∶0.01，使用二甲基四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量的20倍，有机胺为N-甲基吗啉。
反应温度为-5℃，反应时间30小时，其它操作同实施例1，得4-乙基-2，5-恶唑烷二酮10.3克，收率80.0％，纯度98.1％。
Claims (6)
1.一种式（IV）所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法，所述合成方法为：以式（I）所示的2-氨基丁酸为原料，先与式（II）所示的双（三氯甲基）碳酸酯在有机溶剂A中于-5~110℃下进行氯代反应，充分反应后所得的反应液经分离纯化得到式（III）所示的4-乙基-2,5-恶唑烷二酮，4-乙基-2,5-恶唑烷二酮再经氨化、酸化得到式（IV）所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐；所述的氯代反应体系中加入催化剂，所述的催化剂选自下列一种或任意几种的混合：吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基四氢吡咯、四甲基脲、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吗啉；所述催化剂与2-氨基丁酸的投料物质的量比为0.2~0.001：1；所述的有机溶剂A选自下列一种或任意几种任意比例的混合物：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丁酯、***、二甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯；
2.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于反应投料物质量的比2-氨基丁酸：双（三氯甲基）碳酸酯为1：0.33~1.5。
3.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的氯代反应在-5~110℃进行1~24小时。
4.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的氯代反应在25~100℃进行2~16小时。
5.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的催化剂选自下列之一：1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶。
6.如权利要求1~4之一所述的化学合成方法，其特征在于所述的4-乙基-2,5-恶唑烷二酮按照如下步骤进行氨化、酸化得到2-氨基丁酰胺盐酸盐：将4-乙基-2,5-恶唑烷二酮溶于有机溶剂B中，向反应体系通入氨气至饱和，反应2~8小时后终止，蒸馏部分溶剂，然后滴加浓盐酸析出晶体，分离得到2-氨基丁酰胺盐酸盐；所述的有机溶剂B选自甲醇或乙醇。
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