CN101116686A - 用于肥胖及其并发症的药物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于肥胖伴高血压、高血脂症的药物及其制备方法。该药物主要由决明子、菊花、丹参和山楂按一定的重量配比制备而成。它可制成临床或药学上可接受的任一剂型，优选口服制剂。该药物具有平肝息风清热、活血通络降脂之功效，用于肥胖伴高血压、高血脂症。

Description

用于肥胖及其并发症的药物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于肥胖伴高血压、高血脂症的药物及其制备方法。

2、背景技术

随着人们生活水平的提高，肥胖人群不断增多，肥胖不仅影响了人体美观，而且还能引起高血压、高血脂、糖尿病、冠心病等疾病，对人类身体健康带来很大的威胁。肥胖症常伴随的高血压、高血脂症，是临床常见病，两者密切相关。大量研究资料表明，许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱，血中胆固醇和甘油三酯的含量较正常人显著增高，而高密度脂蛋白、胆固醇含量则较低。另一方面，许多高脂血症也常合并高血压，两者呈因果关系。高血压病主要是由肝、心、肾，阴阳失调，风、火、痰及互相影响所致。因此，除平肝潜阳外，理气活血，清热祛瘀是治疗高血压的有效途径。高血脂会引起血液“粘”“稠”“滞”“瘀”现象，久而久之，可使血管腔变窄，血流不畅，严重时导致中风、偏瘫、心肌梗塞、脑梗塞。两者在动脉硬化、冠心病、肥胖症的发病机制中，起着重要作用，引起了人们的普遍关注。心脑血管疾病在我国已成为危害人们健康的第一杀手，而高血压、高血脂症是心脑血管疾病的主要诱因，因此，研制疗效确切的降脂降压药成为防治心脑血管疾病的当务之急。

市场上化学降压降脂药物长期服用会有副作用，且价格昂贵，加重了患者的经济负担。中成药品种繁多，但大多质量不够稳定，效果不够理想。

决明子为豆科植物决明Cassia obtusifolia L.或小决明Cassia tora L.的干燥成熟种子。味甘、苦、咸，性微寒。归肝、大肠经。有清热明目之功效。用于目赤涩痛，羞明多泪，头痛眩晕，目暗不明。

菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序。味甘、苦，性微寒。归肺、肝经。有散风清热，平肝明目之功效。用于风热感冒，头痛眩晕，目赤肿痛，眼目昏花。

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。味苦，性微寒。归心、肝经。有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。用于***，经闭痛经，癓瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。

山楂为蔷微科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.或山楂Crataeguspinnatifida Bge.的干燥成熟果实。味酸、甘，性微温。归脾、胃、肝经。有消食健胃，行气散瘀之功效。用于肉食积滞，胃脘胀满，泻痢腹痛，瘀血经闭，产后瘀阻，心腹刺痛，疝气疼痛；高脂血症。

目前，利用决明子、菊花、丹参和山楂的相互作用，配伍组方，用于制备治疗肥胖伴高血压、高血脂症的药物，尚未见报道。

3、发明内容

为了满足临床需要，扩大用药品种，本发明提供了一种组方科学、制备简单、疗效确切的治疗肥胖伴高血压、高血脂症的药物及其制备方法。

阴阳失调、痰湿壅盛是肥胖伴高血压、高血脂症形成的重要病机，病变在肝。本发明药物中决明子清肝明目，菊花疏散风热、平肝明目、清热解毒，两者为方之主药，有直接降压降脂作用；丹参活血调经、凉血消痈，山楂消食化积、行气散瘀，两者活血行气化瘀，辅助主药共达降肥胖伴高血压、高血脂症之疗效。

本发明药物各原料药的用量是发明人经过大量的摸索总结出来的，各原料药用量在下述重量份数范围内都具有较好的疗效：

决明子10～50份、菊花5～25份、丹参10～50份、山楂5～25份。

本发明药物各原料药的重量份数优选为：

决明子20～40份、菊花10～20份、丹参20～40份、山楂10～20份。

本发明药物各原料药的最佳重量份数为：

决明子30份、菊花15份、丹参30份、山楂15份。

本发明药物的原料药是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或者减小。本发明药物原料药的重量配比是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

上述药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规制剂。例如，可以将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些原料药一起水煎，服用水煎液；为了使该药物的各原料药更好的发挥药效，本发明提供了如下优选工艺，但这些不能限制本发明的保护范围。

本发明药物活性组分的制备方法，包括以下步骤：

1)称取所述重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇至无醇味，加热浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至一定浓度，醇沉，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，得本发明药物的活性成分。

上述药物的制备方法，优选步骤为：

1)称取所述重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，得本发明药物的活性成分。

本发明药物有平肝息风清热、活血通络降脂之功效，适用于肥胖症伴有高血脂、高血压者。

本发明药物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服剂型，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、颗粒、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等。

本发明药物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明药物的优点在于：

(1)提供了一种用于治疗肥胖伴高血压、高血脂症的药物，增加了临床用药品种，满足了临床需要。

(2)药理实验表明，本发明药物能显著降低肥胖高血压、高血脂大鼠的体重、Lee’s指数、脂肪系数以及血压，表明，由决明子、菊花、丹参和山楂制成的药物，用于肥胖伴高血压、高血脂症的治疗，药效显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。

(3)本发明可制成各种口服制剂，也可直接用于煎煮。

(4)本发明药物制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。以下通过实验例来进一步阐述由决明子、菊花、丹参和山楂制成的药物的有益效果。

实验例：本发明药物对原发性肥胖大鼠减肥降压、降脂的作用

实验动物及分组：6周龄雄性原发性高血压大鼠38只，体重140～160g，随机分为两组：普通饲料组(普食组)6只；营养饲料组32只。两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营养饲料组中体重超过普食组平均体重20％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型。

筛选出20只造模成功的大鼠，将其随机分成四组：模型组、本发明药物低、中、高剂量组。

饲料配制：

普通饲料：实验鼠全价饲料；

营养饲料：普通饲料60％、猪油12％、蔗糖5％、奶粉5％、花生5％、鸡蛋10％、麻油1％、食盐2％。

实验药品及试剂：

本发明药物：按照实施例3下的制备方法制备的由决明子、菊花、丹参和山楂制成的颗粒剂。

实验方法：本发明药物灌胃，每日1次，剂量见下表。

标本制备：大鼠禁食12h，腹腔注射3％戊巴比妥钠(0.15ml/100g体重)麻醉，下腔静脉取血，室温下以3500r/min离心10min，分离血清；取其腹主动脉远心端用0.2％戊二醛、4％多聚甲醛、PBS稀释固定液固定，石腊包埋，切片，HE染色；打开大鼠腹腔取出腹膜后脂肪垫，用滤纸吸去表面的组织液。

观测指标：

①Lee’s指数：电子天平定时称重，同时测量大鼠鼻尖至***的长度。计算Lee’s指数[体重(g)1/3×103/身长(cm)]；

②血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压，每周1次；

③脂肪系数：将所取脂肪垫称湿重，计算脂肪系数[脂肪垫重量(g)/体重(g)×100％]；

④血脂：采用自动生化分析仪测定TC、TG、HDL-C、LDL-C；

统计方法：计量资料均以均数(x)±标准差(s)表示。

实验结果

①体重及Lee’s指数的组间比较见表1。

模型组的体重和Lee’s指数相对于普食组均明显升高(p＜0.05、p＜0.01)，说明造模成功；

本发明药物各剂量组治疗后体重和Lee’s指数相对于模型组显著降低(p＜0.05、p＜0.01)；身长相对于模型组明显升高(p＜0.05)。

表1不同组别体重身长及Lee’s指数的比较

组别	n	剂量(g/kg)	体重(g)	身长(cm)	Lee’s指数
						普食组模型组本发明药物低剂量组本发明药物中剂量组本发明药物高剂量组	65555	--3生药5生药8生药	265.25±11.63357.41±12.66##313.37±20.52**297.67±22.63**282.28±30.17**	21.87±0.2222.72±0.2823.32±0.2123.55±0.26*23.76±0.23*	296.56±2.06313.65±3.62#282.25±4.58*276.08±6.76**273.26±10.15**

注：^#p＜0.05，^##p＜0.01，与普食组比较；^*p＜0.05，^**p＜0.01，与模型组比较。

②腹腔脂肪及脂肪百分数的组间比较见表2。

表2各组腹腔脂肪及脂肪系数的比较(x±s)

组别	n	剂量(g/kg)	腹腔脂肪(g)	腹腔脂肪(％)
					普食组模型组本发明药物低剂量组本发明药物中剂量组本发明药物高剂量组	65555	--3生药5生药8生药	2.63±0.284.96±0.25##2.43±0.52**1.95±0.61***1.72±0.63***	0.95±0.161.36±0.12#0.83±0.18*0.66±0.15*0.57±0.18**

注：^#p＜0.05，^##p＜0.01，与普食组比较；^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，与模型组比较。

模型组的腹腔脂肪和腹腔脂肪含量显著高于普食组(p＜0.01、p＜0.05)；

本发明药物各剂量组治疗后腹腔脂肪和腹腔脂肪含量相对于模型组均显著降低(p＜0.05、p＜0.01、p＜0.001)。

③实验过程中各组血压的变化

表3治疗前后各组血压的比较(mmHg，x±s)

组别	n	剂量(g/kg)	治疗前血压	治疗后血压
					普食组模型组本发明药物低剂量组本发明药物中剂量组本发明药物高剂量组	65555	--3生药5生药8生药	158.45±17.56177.65±12.58##178.11±14.12171.26±12.32174.57±15.17	158.45±17.56177.65±12.58##151.15±12.36**158.36±10.73**143.25±11.68**

注：^##p＜0.01，与普食组比较；^**p＜0.01，与模型组比较。

血压的组间比较：肥胖大鼠治疗前血压没有明显的差别(p＞0.05)；模型组的血压显著高于普食组(p＜0.01)；本发明药物各剂量组治疗后的血压较模型组显著降低(p＜0.01)。

④血脂的组间比较

由表4可见，胆固醇(TC)：模型组TC与普食组TC相比显著提高(p＜0.01)；本发明药物各剂量组TC与模型组TC相比均显著降低(p＜0.01)。

胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)：各组之间在统计学上没有显著性差异(p＞0.05)。

甘油三酯(TG)：模型组TG与普食组TG相比显著提高(p＜0.01)；本发明药物各剂量组TG与模型组TG相比明显降低(p＜0.05)。

表4各组血脂的比较(mmol/L，x±s)

组别	n	剂量(g/kg)	TC	HDL-C	LDL-C	TG
							普食组模型组本发明药物低剂量组本发明药物中剂量组本发明药物高剂量组	65555	--3生药5生药8生药	1.43±0.261.55±0.17##1.32±0.28**1.27±0.19**1.16±0.21**	1.85±0.561.64±0.671.57±0.651.65±0.581.62±0.52	0.68±0.290.63±0.220.64±0.540.58±0.190.62±0.25	0.65±0.210.78±0.15##0.65±0.22*0.62±0.23**0.60±0.25**

注：^##p＜0.01，与普食组比较；^*p＜0.05，^**p＜0.01，与模型组比较。

结论：由以上结果可见，本发明药物在不同程度上降低了肥胖高血压、高血脂大鼠的体重、Lee’s指数、脂肪系数以及血压，表明本发明药物有良好的降压、降血脂作用，减肥效果明显。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：本发明药物片剂的制备

决明子600g  菊花300g  丹参600g  山楂300g

1)称取重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，加入粘合剂、崩解剂和润滑剂制成颗粒，干燥，压制成1000片。

实施例2：本发明药物胶囊剂的制备

决明子600g  菊花300g  丹参600g  山楂300g

1)称取重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，加入粘合剂制成颗粒，干燥，装成1000粒硬胶囊。

实施例3：本发明药物颗粒剂的制备

决明子600g  菊花300g  丹参600g  山楂300g

1)称取重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，加入糖粉、粘合剂制成1000包颗粒剂。

实施例4：本发明药物软胶囊的制备

决明子450g  菊花225g  丹参450g    山楂225g

1)称取重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，得药粉，将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入药粉，压制成1000粒软胶囊。

实施例5：本发明药物滴丸的制备

决明子450g  菊花225g  丹参450g  山楂225g

1)称取重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，得药粉，将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。

Claims (7)

1.一种用于肥胖伴高血压、高血脂症的药物，其特征在于，该药物主要由下列重量份数的原料药制成：决明子10～50份、菊花5～25份、丹参10～50份、山楂5～25份。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，各原料药的重量份数为：决明子20～40份、菊花10～20份、丹参20～40份、山楂10～20份。

3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，各原料药的重量份数为：决明子30份、菊花15份、丹参30份、山楂15份。

4.权利要求1～3所述的任一药物的制备方法，包括以下步骤：

1)称取所述重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇至无醇味，加热浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮，滤过，滤液浓缩至一定浓度，醇沉，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，得本发明药物的活性成分。

5.根据权利要求4所述的药物的制备方法，包括以下步骤：

1)称取所述重量份数的决明子、菊花、丹参、山楂，备用；

2)将称好的丹参、决明子加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，回流2小时，第二次加醇6倍量，回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味并浓缩至稠膏；

3)将称好的菊花、山楂加水煎煮二次，加水量均为8倍量，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇至含醇量为60％醇沉，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏；

4)合并两种稠膏，烘干，粉碎，得本发明药物的活性成分。

6.根据权利要求1～3所述的任一药物，其特征在于，该药物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，该药物可以与药学上可接受的辅料混合制成口服制剂。