CN101076335A - 有丝***驱动蛋白抑制剂 - Google Patents

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CN101076335A CNA2005800282789A CN200580028278A CN101076335A CN 101076335 A CN101076335 A CN 101076335A CN A2005800282789 A CNA2005800282789 A CN A2005800282789A CN 200580028278 A CN200580028278 A CN 200580028278A CN 101076335 A CN101076335 A CN 101076335A
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Abstract

本发明涉及用于治疗细胞增生性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白的二氢异唑化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物来治疗哺乳动物癌症的方法。

Description

有丝***驱动蛋白抑制剂
发明背景
本发明涉及二氢异唑化合物，其为有丝***驱动蛋白(特别是有丝***驱动蛋白KSP)的抑制剂，并可用于治疗细胞增生性疾病，例如癌症、超常增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病症和炎症。
紫杉烷类物质和长春花属生物碱是用于治疗癌症的治疗剂。紫杉烷类物质和长春花属生物碱作用于存在于许多细胞结构中的微管。微管是有丝***纺锤体的主要结构元素。有丝***纺锤体负责基因组复制副本向由细胞***所产生的两子细胞的各子细胞中进行分布。推测这些药物对有丝***纺锤体的破坏抑制了癌细胞***并诱导了癌细胞死亡。然而，微管也形成了其它类型的细胞结构，包括神经过程中细胞内转运的轨道。因为这些物质不能特定靶向于有丝***纺锤体，所以其具有限制其应用的副作用。
如果可以降低与使用这些物质有关的副作用的话将可以实现一些治疗益处，所以对用于治疗癌症的物质的特异性的改善十分感兴趣。按照惯例，在癌症治疗方面的显著改善通常与确定通过新机理起作用的治疗剂有关。所说治疗剂的实例不仅包括紫杉烷类物质，而且还包括喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。从这两方面来看，有丝***驱动蛋白是有吸引力的新抗癌剂的靶标。
有丝***驱动蛋白是有丝***纺锤体的装配和功能所必须的酶，但是其通常不是其它微管结构，如神经过程中的微管结构的组成部分。有丝***驱动蛋白在有丝***的所有阶段中都起着重要作用。这些酶是将由ATP水解所放出来的能量转化成驱动细胞负载物沿着微管方向运动的机械力的“分子运动原”。足以进行这项任务的催化区域为一种大约340个氨基酸的致密结构。在有丝***期间，驱动蛋白将微管组织成为有丝***纺锤体的双极结构。驱动蛋白调控着染色体沿着纺锤体微管进行的活动以及与有丝***的特定阶段有关的有丝***纺锤体中的结构改变。通过实验扰乱有丝***驱动蛋白的功能造成了有丝***纺锤体的变形或机能障碍，常常导致细胞周期停滞和细胞死亡。
KSP是已经被鉴定出来的有丝***驱动蛋白。KSP属于靶向于正端的微管运动原的进化上保守的驱动蛋白亚家族，所说的运动原装配成由反向平行同型二聚体组成的双极性同源四聚体。在有丝***期间，KSP与有丝***纺锤体的微管结合。显微注射对抗KSP的抗体进入到人细胞中阻止了前中期中的纺锤体极分离，从而产生了单极纺锤体并造成了有丝***抑制和诱导了程序性细胞死亡。其它非人生物体内的KSP和相关的驱动蛋白对反向平行微管进行捆扎并使其彼此相对滑动，从而强迫两个纺锤体极分离。KSP还可以调控后期B纺锤体延伸和使微管聚焦于该纺锤体的极上。
已经对人KSP(也被称为HsEg5)进行了描述[Blangy，等人，Cell，83：1159-69(1995)；Whitehead，等人，Arthritis Rheum.，39：1635-42(1996)；Galgio等人，J.Cell Biol，135：339-414(1996)；Blangy，等人，J Biol.Chem.，272：19418-24(1997)；Blangy，等人，Cell MotilCytoskeleton，40：174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci，111：2551-61(1998)；Kaiser，等人，JBC 274：18925-31(1999)；GenBank登记号：X85137，NM004523和U37426]，并且也已经对KSP基因的片段(TRIP5)进行了描述[Lee，等人，MoI Endocrinol，9：243-54(1995)；GenBank登记号L40372]。已经报道了非洲蟾蜍属KSP同源物(Eg5)以及果蝇属K-LP61F/KRP 130。
有丝***驱动蛋白是发现和研制新型有丝***化疗剂的有吸引力的目标。因此，本发明的目的是要提供可用于抑制KSP——一种有丝***驱动蛋白的化合物、方法和组合物。
发明概述
本发明涉及用于治疗细胞增生性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白的二氢异唑化合物。
发明详述
本发明化合物可用于抑制有丝***驱动蛋白。本发明的第一个实施方案是如式I所示的化合物或其可药用盐或立体异构体
Figure A20058002827800081
其中
虚线代表任选的双键；
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；
R1、R2、R3和R4独立地选自：H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rd)2、N(C＝O)Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H和S(O)mN(Rb)2；所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R7独立地选自：H、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自R7的取代基取代；
Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基和杂环基；
Rc独立地选自：H和(C1-C6)烷基；
Rd独立地选自：H、Oa(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烷基、杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
Rz选自：H、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-N(Rc)2和OH，或者，如果虚线代表双键，则Rz不存在。
本发明的第二个实施方案是式I化合物：
其中：
R1选自：H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rd)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H和S(O)mN(Rb)2；所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R2选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R3选自：H、(C1-C6)烷基-N(Rd)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、N(Rd)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R4选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
Rz选自：H、(C1-C6)烷基和OH，或者，如果虚线代表双键，则Rz不存在；
并且所有其它取代基和变量如第一个实施方案中所定义；
或其可药用盐或立体异构体。
本发明的第三个实施方案是如式II所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A20058002827800091
其中：
n和p独立地为0、1、2、3、4或5；
A和B独立地选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；
R3选自：H、(C1-C6)烷基-N(Rd)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、N(Rd)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选被最高达3个选自R8的取代基取代；
R5独立地选自：H、CF3、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基、卤素和OH；
R6独立地选自：H、(C1-C6)烷基、卤素和OH；
R8独立地选自：H、卤素、(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、N(Rc)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
并且所有其它取代基和变量如第二个实施方案中所定义。
本发明的第四个实施方案是如式III所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A20058002827800101
其中：
并且所有其它取代基和变量如第三个实施方案中所定义。
本发明化合物的具体实例包括：
2-苄基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-2，3-二氢异唑(1-3)；
2-环己基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-2，3-二氢异唑(1-4)；
5-(2，5-二氟苯基)-2-异丙基-3-苯基-2，3-二氢异唑(1-5)；
5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(1-6)；
5-(5-氯-2-氟苯基)-N，3-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺(2-6)；
2-乙酰基-5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-7)；
5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-4)；
5-(5-氯-2-氟苯基)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-9)；
5-(5-氯-2-氟苯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，3-二甲基-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺(2-10)；和
2-乙酰基-5-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-11)；或其可药用盐或立体异构体。
本发明化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of CarbonCompounds)，John Wiley & Sons，纽约，1994，第1119-1190页中所述)，并且可以以外消旋体、外消旋混合、以及各非对映异构体(具有所有可能的异构体以及其混合物，包括光学异构体)的形式存在，所有该类立体异构体都被包括在本发明中。此外，这里所公开的化合物还可以以互变异构体形式存在，即使仅描述了一种互变异构结构，两种互变异构形式也都被包括在本发明的范围中。
当任何变量(例如R5和R6等)在任何组分中出现一次以上时，其每次出现时的定义都是彼此独立的。只有当取代基和变量的组合可以产生稳定的化合物时，该类组合才是允许的。从取代基画向环系的线表示所示的键可以连接到任何可取代的环原子上。如果该环系是多环，则仅意味着该键还可以被连接到最接近的环的任何适宜碳原子上。
应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代方式进行选择以获得化学稳定并且可以用现有技术的方法以及下面所述的方法由易于获得的起始材料容易地进行合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团所取代，则应当清楚的是这些基团可以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以产生稳定的结构即可。短语“任选地被一个或多个取代基所取代”应被看为与短语“任选地被至少一个取代基所取代”等同，并且在该类情况中，优选的实施方案将具有零至三个取代基。
这里所用的“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10被定义为包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个以直线或分支形式排列的碳的基团。例如，“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、异-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烷基”指的是具有指定碳原子数的饱和单环脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”包括上面刚刚所述的基团并且还包括不饱和单环脂族烃基。例如，在这个实施方案中所定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。
术语“亚烷基”指的是具有指定碳原子数的二价烃基。例如，“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
如果没有指定碳原子数，则术语“链烯基”指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状的非芳族烃基。优选地存在一个碳碳双键，并且可以存在最多四个非芳族碳碳双键。因此，“C2-C6链烯基”指的是具有2至6个碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所说链烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键并且如果被表示为被取代的链烯基时其也可以被取代。
术语“炔基”指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。可以存在最多三个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所说炔基的直链、支链或环状部分可以包含三键并且如果被表示为被取代的炔基时其也可以被取代。
在某些情况中，取代基可以被定义为具有包括0在内范围的碳，如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果将芳基看作苯基，则这种定义将包括苯基本身以及-CH2Pb、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
这里所用的“芳基”指的是在各环中具有最多7个原子的任何稳定的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳族的。该类芳基元素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。在该芳基取代基是二环并且一个环是非芳族的情况中，应当清楚的是其是通过芳族环进行连接的。
这里所用的术语“杂环”或“杂环基”指的是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的4-至10-员芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”另外的实例非限制性地包括下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基、以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。
正如本领域技术人员所理解的那样，这里所用的“卤代”或“卤素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在一个实施方案中，A是(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基。
在另一个实施方案中，A是苯基。
在一个实施方案中，B是(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基。
在另一个实施方案中，B是苯基。
在一个实施方案中，虚线代表双键。
在一个实施方案中，n是1。2或3。
在另一个实施方案中，n是1或2。
在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，p是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，p是0、1或2。
在另一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，R1选自：H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rd)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H和S(O)mN(Rb)2；所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自：H、(C＝O)a(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C＝O)N(Rd)2、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个选自R7的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自：H、(C＝O)a(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、(C3-C8)环烷基和(C＝O)N(Rd)2。
在一个实施方案中，R2选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2是苯基，所述苯基任选被1-3个选自卤素的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2是：
Figure A20058002827800141
在一个实施方案中，R3选自：H、(C1-C6)烷基-N(Rd)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、N(Rd)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选被最高达3个选自R8的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自：(C1-C6)烷基-N(Rd)2、(C1-C6)烷基-杂环基和(C1-C6)烷基-OH，所述杂环基任选被最高达3个选自R8的取代基取代。
在另一个实施方案中，当R3是(C1-C6)烷基-杂环基时，所述杂环基选自：
在另一个实施方案中，R3是H和(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是H。
在一个实施方案中，R4选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4是苯基。
在一个实施方案中，R5独立地选自：H、CF3、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基、卤素和OH。
在另一个实施方案中，R5是卤素。
在另一个实施方案中，R5是F。
在一个实施方案中，R7独立地选自：H、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R7独立地选自：苯基、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(Rc)2和N(Rc)2。
在一个实施方案中，R8独立地选自：H、卤素、(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、N(Rc)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R8独立地选自：N(Rc)2、(C1-C6)烷基、OH、卤素、氧代基和(C1-C6)烷基-OH。
在一个实施方案中，Rb独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，Rd独立地选自：H、Oa(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烷基、杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代。
在另一个实施方案中，Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
本发明包括式I化合物的游离形式以及其可药用的盐。这里所列举的一些特定化合物是胺化合物的质子盐。术语“游离形式”指的是非盐形式的胺化合物。所包括的可药用的盐不仅包括这里所述特定化合物所例举的盐，而且还包括游离形式式I化合物所有典型的可药用的盐。可以用现有技术中已知的技术将所述特定盐化合物的游离形式分离出来。例如，可以通过用适宜的稀碱水溶液如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液对该盐进行处理来再生游离形式。游离形式可能在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与其各自的盐形式有所不同，但是对于本发明的目的而言，其酸和碱盐形式与其各自的游离形式在制药上是等同的。
本发明化合物的可药用盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明化合物来进行合成。碱性化合物的盐通常是通过离子交换色谱或通过将游离碱与化学计量数量或过量数量所需的成盐的无机或有机酸在适宜的溶剂或各种溶剂组合中进行反应来进行制备的。同样，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成的。
因此，本发明化合物可药用的盐包括通过将本发明碱性化合物与无机或有机酸进行反应所形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如，无毒的常规盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐以及由有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制得的盐。
当本发明化合物为酸性时，适宜的“可药用的盐”指的是由可药用的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，制得的盐。得自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。得自可药用的无毒的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基三丁醇等的盐。
Berg等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19对上述可药用盐以及其它典型可药用盐的制备进行了更充分地描述。
还应当注意到，本发明地化合物可能是内盐或两性离子，这是因为在生理学条件下，所说化合物中的脱质子酸性部分，如羧基可以是阴离子，并且然后这种电荷可以被质子化或烷基化的碱性部分如季氮原子内部平衡掉。
除文献中已知或者在实验操作中所例举的其它标准操作外，本发明化合物还可以用下面反应方案所示的反应来进行制备。因此，下面的说明性反应方案并不受为了进行说明而列举的化合物或者所用任何特定取代基的限制。反应方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的相互关联，并且为了清楚，在上面式I的定义中允许存在多个取代基的情况中常常仅表示出一个取代基与所说的化合物相连。
                    反应方案
在一个实施方案(反应方案A)中，可将取代的查耳酮(A-1)与烷基-羟基胺(A-2)合并以形成5-羟基异唑啉(A-3)。通过MsCl和三乙胺的作用，将发生消除，生成二氢异唑(A-4)。当R1是可除去基团时，可生成未保护的二氢异唑(A-5)。用光气处理以建立羰基后，可将中间体氨基甲酰氯(A-6)与各种胺连接，以生成二氢异唑脲(A-7)。类似地，可将未保护的二氢异唑(A-5)酰化，以生成二氢异唑酰胺(A-8)。
在另一个实施方案(反应方案B)中，可以由相应的炔烃和芳基Weinreb-酰胺合成取代的查耳酮(B-3)，其中OPG是保护的羟基烷基链，然后共轭加成上第二个芳基。通过与反应方案A所述相同的方式，可将查耳酮转化成异唑啉(B-5)。可除去氧保护基以生成游离醇(B-6)。此外，可通过Dess-Martin periodinane将该醇氧化成醛(B-7)，然后进行还原胺化，以生成(B-8)型胺。然后可通过TFA除去来进一步处理氮基团，随后酰化以生成(B-10)型化合物。
                        反应方案A
Figure A20058002827800181
                      反应方案B
Figure A20058002827800191
                        用途
发现本发明化合物可用于许多应用。正如本领域技术人员所意识到的那样，可以用许多方式来改变有丝***；即，可以通过增加或降低有丝***途径中组分的活性来影响有丝***。换一种说法，可以通过扰乱平衡(通过抑制或激活某些组分来扰乱平衡)来影响(例如破坏)有丝***。可以用类似的方法来改变减数***。
在一个实施方案中，用本发明化合物来调控有丝***纺锤体形成，从而延长了有丝***中细胞周期的抑制。这里的“调控”指的是改变有丝***纺锤体形成，包括增加和降低纺锤体形成。这里的“有丝***纺锤体形成”指的是微管通过有丝***驱动蛋白而组织成双极结构。这里的“有丝***纺锤体机能障碍”指的是有丝***抑制和单极纺锤体形成。
本发明化合物可用于结合和/或调控有丝***驱动蛋白的活性。在一个实施方案中，所说的有丝***驱动蛋白是有丝***驱动蛋白bimC亚家族的成员(如US 6,284,480，第5栏所述)。在另一个实施方案中，所说的有丝***驱动蛋白是人KSP，但是本发明化合物也可以调控得自其它有机体的有丝***驱动蛋白的活性。在本文中，调控指的是增加或降低纺锤体的极分离，从而造成有丝***纺锤体极的变形，即展开，或者造成有丝***纺锤体的形态紊乱。对于这些目的而言，KSP的定义中还包括KSP的变体和/或片段。此外，本发明化合物还可以抑制其它有丝***驱动蛋白。
本发明化合物被用于治疗细胞增生性疾病。可以用这里所提供的方法和组合物治疗的疾病状态非限制性地包括癌症(在下面进行了进一步讨论)、自身免疫性疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、医学操作(非限制性地包括手术、血管成形术等)后诱导的增生等。应当意识到在一些情况中，细胞可能不是位于过度-或过低增生状态(异常状态)，但是仍然需要对其进行处理。例如，在伤口愈合过程中，细胞可能“正常”增生，但是希望增强细胞的增生。同样，如上面所讨论的那样，在农业领域中，细胞可能位于“正常状态”，但是可能希望进行增生调控以通过直接增加农作物生长或者通过抑制对农作物有不利影响的植物或生物体的生长来提高农作物产量。因此，在一个实施方案中，本发明包括向被这些病症或状态中任何一种折磨或者最终变得受其折磨的细胞或个体进行的应用。
认为这里所提供的化合物、组合物和方法特别适合用于治疗癌症，包括实体瘤如皮肤癌、乳癌、脑癌、***、睾丸癌等。可以用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症特别是非限制性地包括： 心 脏的：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤； 胃肠的：食管(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管的腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维耳母斯氏瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣(exostoses))、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤； 神经***：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)； 妇科的：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分类的癌]、粒层-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)； 血液的：血(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]； 皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、发育异常性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣； 和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，这里所提供的术语“癌性细胞”包括受上面所确定情况中的任何一种所折磨的细胞。
本发明化合物还可用于制备用来治疗上面的细胞增生性疾病，特别是癌症的药物。
如US专利号6,284,480中所述的那样，本发明化合物还可通过调控bimC驱动蛋白亚群中真菌成员的活性而被用作抗真菌剂。
本发明化合物还可用于制备用来治疗上述疾病，特别是癌症的药物。
根据标准药学实践，本发明化合物可以单独或者与可药用的载体、赋形剂或稀释剂一起以药物组合物的形式被给药于哺乳动物，优选人。所说的化合物可以被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药途径。
包含所说活性成分的药物组合物可以为适于口服应用的形式，例如，可以为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。用于口服应用的组合物可以用现有技术中已知的制造药物组合物的任何方法来进行制备，并且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供优雅适口的药物制剂。片剂包含活性成分和适于制造片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是不包衣的片剂或者可以用已知的技术对其进行包衣以掩盖药物令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道中的崩解和吸收从而提供长期的持续作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素或者延时材料如乙基纤维素、丁酸醋酸纤维素。
口服应用的制剂还可以为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合在一起的硬明胶胶囊或其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合在一起的软明胶胶囊形式。
水性混悬液包含与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合到一起的活性成分。该类赋形剂有混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸脂、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯、对-羟基苯甲酸正-丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。
油性混悬液可以通过将活性成分混悬于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油如液体石蜡中来进行制备。该油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如这些上述物质，并且可以加入矫味剂来提供一种适口的口服制剂。可以通过加入抗氧剂如丁羟基茴香醚或α-生育酚来对这些组合物进行防腐。
适于通过加入水来制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合到一起的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂例如上面已经提及的这些物质。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来对这些组合物进行防腐。
本发明药物组合物还可以为水包油乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所说偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。该类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂以及抗氧剂。
所说的药物组合物还可以为可注射的无菌水溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。
该可注射的无菌制剂还可以是其中活性成分被溶解于油相中的可注射的无菌水包油微乳。例如，可以首先将活性成分溶解于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将该油溶液引入到水和甘油混合物中并将其加工成一种微乳。
可以通过局部推注将该可注射的溶液或微乳引入到患者的血流中。或者，可以有利地以可以维持本发明化合物恒定的体循环浓度的方式将该溶液或微乳进行给药。为了维持该类恒定浓度，可以利用连续静脉内递送装置。该类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉内泵。
该药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的可注射的无菌水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可以根据现有技术用上面已经提及的这些适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂来进行制备。该可注射的无菌制剂还可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液，例如可以为位于1，3-丁二醇中的溶液形式。此外，常用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在可注射制剂中还可以使用脂肪酸如油酸。
式I化合物还可以以用于直肠给药的栓剂的形式被给药。这些组合物可以通过将药物与在室温下是固体但是在直肠温度下是液体并且因此可以在直肠中熔化释放药物的适宜的无刺激性的赋形剂进行混合来进行制备。该类材料包括可可豆脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部应用而言，可以使用包含式I化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或混悬液等。对于本申请的目的而言，局部应用包括漱口剂和含漱剂。
本发明化合物可以通过局部使用适宜鼻内基质和递送装置以鼻内形式被给药或者可以通过经皮途径，用本领域普通技术人员众所周知的这些经皮贴剂形式来进行给药。为了以经皮递送***的形式被给药，在整个剂量方案期间给药剂量当然是连续的而不是间歇的。本发明化合物可以以使用基质如可可豆脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯的栓剂的形式进行递送。
当本发明化合物被给药于人类个体时，其日剂量通常是由开处方的主治医师来确定的，其剂量通常将根据各患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重程度来进行变化。
在一个应用实例中，将适宜数量的化合物给药于进行癌症治疗的哺乳动物。给药数量可以为约每天0.1mg/kg体重至约60mg/kg体重，优选地为每天0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重。
本发明化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联用。例如，本发明化合物可以与已知的抗癌剂联用。本发明所公开的化合物与其它抗癌剂或化疗剂的组合在本发明的范围内。在癌症原理和肿瘤学实践(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams& Wilkins出版中可以找到该类物质的实例。根据所说药物和所涉及的癌症的特定特性，本领域普通技术人员能辨别有用的物质组合。该类抗癌剂非限制性地包括下面的物质：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的物质。当与放疗联用时，本发明化合物特别有用。
在一个实施方案中，本发明化合物还可用于与已知的抗癌剂联用，所说的已知的抗癌剂包括下面的物质：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
“***受体调节剂”指的是不管机理是什么，可以干扰或抑制***与受体的结合的化合物。***受体调节剂的实例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是不管其机理是什么，可以干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和醋酸阿比特龙。
“类维生素A受体调节剂”指的是不管其机理是什么，可以干扰或抑制类维生素A与受体的结合的化合物。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)视黄酰胺、和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性剂/细胞抑制剂”指的是主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝***而造成细胞死亡或抑制细胞增生的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、***剂、低氧活化的化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝***驱动蛋白的抑制剂、有丝***进程中所涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物；生物响应改性剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例非限制性地包括sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐(osilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、dexifosfamide、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-＝-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)。
低氧活化的化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例非限制性地包括乳胞素和bortezomib。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去长春花碱、docetaxol、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、epothilones(见例如US 6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
在PCT公开物WO 01/30768、WO 01/98278、WO 03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678和WO 03/39460以及待决的PCT申请US03/06403(于2003年3月4日提交)、US03/15861(于2003年5月19日提交)、US03/15810(于2003年5月19日提交)、US03/18482(于2003年6月12日提交)和US03/18694(于2003年6月12日提交)中对有丝***驱动蛋白，并且特别是人有丝***驱动蛋白KSP抑制剂的实例进行了描述。在一个实施方案中，有丝***驱动蛋白的抑制剂非限制性地包括KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kif14的抑制剂、Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
“组蛋白脱乙酰化酶抑制剂”的实例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。关于组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的欺压参考请见下列手稿；Miller，T.A.等人J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。
“在有丝***进程中涉及的激酶的抑制剂”非限制性地包括极光(aurora)激酶抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。
“抗增生剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括这些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐它汀(MEVACOR；见US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐它汀(ZOCOR；见US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐它汀(PRAVACHOL；见US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL；见US5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿伐它汀(LIPITOR；见US 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，“降低胆固醇的药物(CholesterolLowering Drugs)”，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和US专利4,782,084和4,885,314中进行了描述。这里所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物所有可药用的内酯和开环酸形式(即，其中内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式，并且因此本发明包括该类盐、酯、开放酸和内酯形式的应用。
“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”指的是可以抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或任何异戊二烯基-蛋白转移酶的组合的化合物，所说的酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、I型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-I)、和II型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-II，也被称为Rab GGPTase)。
可以在下面的公开物和专利中找到异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.专利5,420,245、U.S.专利5,523,430、U.S.专利5,532,359、U.S.专利5,510,510、U.S.专利5,589,485、U.S.专利5,602,098、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675 112、欧洲专利公开0604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.专利5,661,152、WO95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.专利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO98/02436和U.S.专利5,532,359。对于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成作用的实例而言，可参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401页(1999)。
“血管生成抑制剂”指的是不管其机理是什么，可以抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂、表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))、甾体抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、***、***、***龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基***、考布它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))、和VEGF抗体(见，Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
可调控或抑制血管生成并且也可以与本发明化合物联合的其它治疗剂包括可调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解***的物质(见在Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中进行的综述)。可以调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的该类物质的实例非限制性地包括肝素(见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也被称为活性凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。已经在PCT公开物WO 03/013,526和序列号为60/349,925(于2002年1月18日提交)的US专利申请中对TAFIa抑制剂进行了描述。
“干扰细胞周期关卡的物质”指的是可以抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，从而可以使癌细胞对DNA损害剂敏感的化合物。该类物质包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，并且其特定的例子有7-hydroxystaurosporin、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“细胞增生和存活信号传导途径的抑制剂”指的是抑制细胞表面受体和这些表面受体下游的信号转导级联的药学活性剂。该类物质包括EGFR抑制剂的抑制剂(例如gefitinib和erlotinib)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(非限制性地包括Akt的抑制剂如在(WO 03/086404、WO03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述的物质)、Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)以及mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779和AriadAP23573)。该类物质包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID’s的组合。对于本说明书的目的而言，这种是选择性COX-2抑制剂的NSAID’s被定义为这些通过细胞或微粒体试验进行评估时，在用对COX-2的IC50与对COX-1的IC50之比进行测量时，对COX-2的抑制性比对COX-1的抑制性高至少100倍的对COX-2具有特异性的物质。该类化合物非限制性地包括那些在US专利5,474,995、US专利5,861,419、US专利6,001,843、US专利6,020,343、US专利5,409,944、US专利5,436,265、US专利5,536,752、US专利5,550,142、US专利5,604,260、US5,698,584、US专利5,710,140、WO 94/15932、US专利5,344,991、US专利5,134,142、US专利5,380,738、US专利5,393,790、US专利5,466,823、US专利5,633,272和US专利5,932,598中所公开的物质，所有这些专利在这里都被引入作为参考。
在本发明的治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂有：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用的盐。
已经被描述为是特异性COX-2抑制剂并且因此可用于本发明化合物非限制性地包括：帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或其可药用的盐。
血管生成抑制剂的其它实例非限制性地包括内皮它汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺环[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、aceyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、布考它汀、RPI4610、NX31838、硫酸盐化甘露糖戊糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
上面所用的“整联蛋白阻滞剂”指的是可以选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物、选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物、拮抗、抑制或对抗生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化合物、以及拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞中表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白任何组合的拮抗剂。
一些特定酪氨酸激酶抑制剂的实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛四烯(diazocin)-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
在本发明的方法中还包括与除抗癌化合物之外的化合物进行的组合。例如，在治疗某些恶性疾病(malingnancies)时可以使用本发明所要保护的化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖子-活化的受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上进行表达并且参与血管生成(见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.OphthalmolVis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂可在体外抑制VEGF的血管生成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都可以抑制小鼠视网膜新血管形成的发展。(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例非限制性地包括噻唑烷二酮类物质(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮、和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中进行了公开)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(在USSN 60/235,708和60/244,697中进行了公开)。
本发明另一个实施方案是本发明所公开的化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的应用。治疗癌症的遗传学策略的综述可参见Hall等人(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等人(CancerMedicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。可以用基因疗法来传递任何抑制肿瘤的基因。该类基因的实例非限制性地包括p53(其可以通过重组病毒-介导的基因转移来被传递(例如可参见US 6,069,134))、uPA/uPAR拮抗剂(“uPA/uPAR拮抗剂腺病毒介导的传递抑制了小鼠体内依赖于血管生成的肿瘤生长和扩散(Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Disseminationin Mice)”Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)、以及γ干扰素(J Immunol 2000；164：217-222)。
本发明化合物还可与固有的多药抗药性(MDR)抑制剂，特别是与运载蛋白表达水平高有关的MDR抑制剂联合给药。该类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物可以与用于治疗恶心或呕吐的止吐药联用，所说的呕吐包括急性、延迟的、晚期、和前期发生的(anticipatory)呕吐，其可能是由于单独使用本发明化合物或者将本发明化合物与放疗联用所导致的。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明化合物与其它止吐药，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂，如奥坦西隆、格拉司琼、托吡西隆和zatisetron，GABAB受体激动剂，如巴氯芬、皮质类固醇如地卡特隆(***)、曲安缩松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、Preferid、Benecorten或其它物质如在US专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公开的物质、抗多巴胺能药，如吩噻嗪类物质(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈***酚联用。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为助剂进行给药来治疗或预防可能由于施用本发明化合物而产生的呕吐。
对与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂进行了充分描述，例如在U.S.专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开EP 0 360 390、0 394 989、0428 434、0429 366、0430 771、0 436 334、0443 132、0482 539、0498 069、0499 313、0512901、0 512902、0514273、0514274、0514275、0514 276、0515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610793、0 634402、0 686 629、0693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0708101、0709 375、0 709 376、0 714 891、0723 959、0733 63和0776 893；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公开2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。在上述专利和公开物中对该类化合物的制备进行了充分描述，这些专利和公开物在这里都被引入作为参考。
在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基)吗啉或其可药用的盐，在US5,719,147中对其进行了描述。
本发明的化合物还可以与用于治疗贫血的物质一起给药。该类贫血治疗剂有例如连续eythropoiesis受体活化剂(如阿尔法依伯汀)。
本发明的化合物还可以与用于治疗嗜中性白细胞减少症的物质一起给药。该类嗜中性白细胞减少症治疗剂有例如调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物还可以与免疫增强药物，如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给药。
本发明化合物还可用于与双膦酸酯(包括双膦酸酯、二膦酸酯、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸酯的实例包括但不限于：依替膦酸(Didronel)、帕米膦酸(Aredia)、阿仑膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑来膦酸(Zometa)、伊班膦酸(Boniva)、伊卡膦酸或cimadronate、氯膦酸、EB-1053、米诺膦酸、奈立膦酸、吡膦酸和替鲁膦酸，包括其任何和所有可药用盐、衍生物、水合物和混合物。
因此，本发明的范围包括本发明所要保护的化合物与选自：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂的第二种化合物联用。
在涉及本发明化合物时的术语“给药”以及其变型(例如将一种化合物“给药”)指的是将所说化合物或所说化合物的前体药物引入到需要进行治疗的动物***中。当本发明的化合物或其前体药物与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒性剂等)联合被提供时，“给药”以及其变型各自被理解为包括同时和相继引入所说的化合物或其前体药物和其它活性剂。
这里所用的术语“组合物”包括包含指定数量指定成分的产品以及直接或间接由指定数量的指定成分的组合所产生的任何产品。
这里所用的术语“治疗有效量”指的是可以在组织、***、动物或人体内引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药学活性剂的数量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”指的是给患有癌性疾病的哺乳动物进行给药并且涉及通过杀死癌性细胞而产生的缓解癌性疾病的作用，而且还涉及导致癌症的生长和/或转移的抑制的作用。
在一个实施方案中，被用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧基酰氨基***、布考它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-1、或VEGF抗体。在一个实施方案中，所说的***受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在权利要求的范围中还包括一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与放疗联合给药和/或与选自：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂的化合物联合给药。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与紫杉醇或曲妥单抗联合给药。
本发明还包括一种治疗或预防癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与COX-2抑制剂联合给药。
本发明还包括一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量式I的化合物和选自下列的化合物：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂；细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂。
本发明的这些和其它方面将由这里所包含的教导而显而易见。
在化学描述和下面实施例中所用的缩写为：9-BBN(9-硼杂二环[3.3.1]壬烷)；AcOH(乙酸)；DCE(二氯甲烷)；Dess-Martin Periodinane(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-苯并唑-3-(1H)-酮)；DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DIEA(二异丙基乙胺)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；EtOAc(乙酸乙酯)；FACS(荧光激活细胞分选)；FITC(异硫氰酸荧光素)；HOBt(1-羟基苯并***)；IPTG(异丙基-β-D-硫吡喃半乳糖苷)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMDS(六甲基二硅氮烷锂)；mCPBA(间氯过苯甲酸)；MS(质谱)；MsCl(甲磺酰氯)；NaHMDS(二-三甲基甲硅烷基氨基锂)；NMR(核磁共振)；PMSF(苯基甲基磺酰氟)；PyBop(11H-1，2，3-苯并***-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)六氟磷酸盐)；Rochelle′s盐(酒石酸钾钠)；SiO2(硅胶)；TBAI(碘化四正丁基铵)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)；TsCl(对甲苯磺酰氯)和Weinreb酰胺(N-甲基-N-甲氧基酰胺)。
实施例
                    反应方案1
Figure A20058002827800381
2-苄基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-2，3-二氢异唑(1-3)
将(2E)-1-(2，5-二氟苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(1-1)(500mg，2.05mmol，1equiv)和N-苄基羟基胺盐酸盐(327mg，2.05mmol，1.00equiv)中乙醇(10mL)中的混合物加热回流4小时。再加入N-苄基羟基胺盐酸盐(327mg，2.05mmol，1.00equiv)，将该混合物加热回流16小时。将该反应化合物在饱和碳酸氢钠溶液(50mL)与乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。把合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物(硅胶，开始是100％己烷，梯度至100％EtOAc)，获得了2-苄基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基异唑烷-5-醇(1-2)；LRMS m/z(M+H)368.3实测值，368.1计算值。在0℃，将甲磺酰氯(0.093uL，1.20mmol，1.1equiv)加到(1-2)(400mg，1.09mmol，1equiv)和三乙胺(0.455mL，3.27mmol，3.00equiv)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中，并且将所得混合物温热至23℃，搅拌30分钟。把该反应化合物在饱和碳酸氢钠溶液(50mL)与二氯甲烷(2×50mL)之间分配。把合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，开始是100％己烷，梯度至100％EtOAc)，获得了2-苄基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-2，3-二氢异唑(1-3)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.21(m，11H)，7.02(m，2H)，5.76(t，1H，J＝3.0Hz)，5.12(d，1H，J＝2.8Hz)，4.41(d，1H，J＝12.8Hz)，4.10(d，1H，J＝12.8Hz).LRMS m/z(M+H)350.3实测值，350.1计算值。
通过对上述方法进行简单修饰来制备下列实施例化合物。
Figure A20058002827800391
                    反应方案2
Figure A20058002827800401
5-(5-氯-2-氟苯基)-N，3-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺(2-6)
5-(5-氯-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3-苯基异唑烷-5-醇(2-2)和5-(5-氯-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-3)
在氮气下将1-(5-氯-2-氟苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮(2-1，E和z异构体的混合物，1.2g，4.36mmol)溶解在无水CHCl3(50mL)中，用2，4-二甲氧基苄基羟基胺(1.6g，8.73mmol)处理，将该反应在25℃搅拌2小时(2-2)。加入无水CH2Cl2(150mL)，将该反应冷却至-10℃。向该反应中滴加三乙胺(3.0mL，21.8mmol)，然后滴加MsCl(1.5mL，17.5mmol)，观察到该反应变为浅红棕色。将该反应搅拌30分钟，在EtOAc(500mL)与饱和NaHCO3水溶液(500mL)之间分配。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化(120gRediSep SiO2柱，0-50％EtOAc/己烷梯度)，获得了纯的5-(5-氯-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-3)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(m，2H)，7.44(dd，J＝6.7，2.4Hz，1H)，7.40-7.26(m，3H)，7.22(m，1H)，7.03(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，5.90(d，J＝2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.78(m 2H)，3.71(s，3H)，1.78(s，3H).LRMS m/z(M+H)440.3实测值，440.9计算值.
5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-4)
向5-(5-氯-2-氟苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-3，0.88g，1.99mmol)在无水CH2Cl2(5mL)内的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，将所得紫色反应静置7小时。加入2M Na2CO3直至颜色从紫色变为桃色，将该反应立即用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑(2-4)的粗产物。该粗产物适于进一步转化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，3H)，7.36(m，3H)，7.25(m，1H)，7.05(app t，J＝9.6Hz)，6.20(br s，1H)，6.03(d，J＝3.4Hz，1H)，1.78(s，3H).LRMS参见表格。
5-(5-氯-2-氟苯基)-N，3-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺(2-6)
在-5℃，向5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑粗产物(2-4，0.20g，0.69mmol)和二异丙乙胺(0.24mL，1.4mmol)在无水THF(3.0mL)内的溶液中加入光气(0.44mL，0.83mmol)，将该反应在25℃搅拌2小时。把该反应用EtOAc(10mL)稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了(2-5)，其未表征。将(2-5)的粗产物溶解在无水THF(5mL)中，用N-甲基-4-甲基氨基哌啶(0.53g，4.1mmol)处理。将该反应在25℃搅拌12小时，然后在EtOAc与NH4Cl之间分配。将有机层用NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将有机层减压浓缩，把粗产物通过反相HPCL纯化(C8 ODS柱，包含0.1％TFA的5-95％CH3CN/H2O梯度)，获得了5-(5-氯-2-氟苯基)-N，3-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺(2-6)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.34(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25obscured by CHCl3(m，1H)，7.02(dd，J＝10.3，8.7Hz，1H)，5.65(d，J＝5.6Hz，1H)，3.82(m，1H)，2.81(m，2H)，2.74(s，3H)，2.23(s，3H)，1.93(s，3H)，1.82(m，1H)，1.64(m，4H)，1.24(m，1H)，LRMS m/z(M+H)444.5实测值，444.9计算值。
通过对上述方法进行简单修饰来制备下列实施例化合物。
Figure A20058002827800421
Figure A20058002827800431
                        试验
用下面所述的试验对实施例中所述的本发明化合物进行了试验，发现其具有激酶抑制活性。在文献中还可以获知其它试验并且本领域技术人员可以容易地实施这些试验(见，例如，PCT公开WO 01/30768，2001年5月3日，第18-22页)。
I.驱动蛋白ATPase体外试验
人聚组氨酸标记KSP运动原区域(KSP(367H))的克隆和表达：用pBluescript全长型人KSP构建体作为模板通过PCR来克隆用于表达人KSP运动原区域构建体的质粒(Blangy等人，Cell，第83卷，第1159-1169页，1995)。用N-末端引物5’-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(SEQ.ID.NO.：1)和C-末端引物5’-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.ID.NO.：2)来扩增该运动原区域和颈联结子区域(neck linker region)。将该PCR产物用AseI和XhoI消化，将其连接到pRSETa(Invitrogen)的NdeI/XhoI消化产物中并将其转化到大肠杆菌BL21(DE3)中。
使这些细胞在37℃下生长至0.5的OD600。在将该培养物冷却至室温后，用100μM IPTG来诱导KSP的表达并将其继续培养一整夜。通过离心来使这些细胞成团并用冰冷的PBS将其洗涤一次。将这些沉淀快速冷冻并将其储存在-80℃下。
蛋白纯化：将细胞沉淀在冰上解冻并将其重新混悬于裂解缓冲液(50mM K-HEPES，pH 8.0，250mM KCl，0.1％吐温，10mM咪唑，0.5mM Mg-ATP，1mM PMSF，2mM benzimidine，1×完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中。将这些细胞混悬液用1mg/ml溶菌酶和5mM β-巯基乙醇在冰上培养10分钟，然后将其进行超声处理(3×30秒)。随后的所有操作都是在4℃下进行的。将该溶胞产物在40,000×g下离心40分钟。将上清液稀释并用缓冲液A(50mM K-HEPES，pH6.8，1mM MgCl2，1mM EGTA，10μM Mg-ATP，1mM DTT)将其负载到SP琼脂糖柱(Pharmacia，5ml药筒)上，用0至750mM位于缓冲液A中的KCl对其进行梯度洗脱。汇集包含KSP的级分并将其与Ni-NTA树脂(Qiagen)一起培养一小时。将该树脂用缓冲液B(不含PMSF和蛋白酶抑制剂混合物的溶解缓冲液)洗涤三次，然后进行三次15-分钟培养并用缓冲液B对其进行洗涤。最后，将这些树脂进行培养并用缓冲液C(与缓冲液B相同，只是pH为6.0)将其洗涤三次，洗涤15分钟，将其倾倒到一根柱上。用洗脱缓冲液(除150mMKCl和250mM咪唑外与缓冲液B相同)对KSP进行洗脱。汇集包含KSP的级分，用蔗糖将其制备成10％的蔗糖溶液，并将其储存在-80℃下。
微管是由从牛脑中分离出来的微管蛋白制得的。将进行了纯化的微管蛋白(＞97％无MAP)在1mg/ml的浓度下在37℃下在存在10μM紫杉醇、1mM DTT、1mM GTP的情况下在BRB80缓冲液(80mMK-PIPES，1mM EGTA，1mM MgCl2，pH 6.8)中进行聚合。通过超速离心和除去上清液而将所得的微管与未聚合的微管蛋白分离开。将包含微管的沉淀温柔地重新混悬于位于BRB80中的10μM紫杉醇、1mM DTT、50μg/ml氨苄青霉素和5μg/ml氯霉素中。
将该驱动蛋白运动原区域与微管、1mM ATP(1∶1 MgCl2∶Na-ATP)以及化合物一起在23℃下在包含80mM K-HEPES(pH 7.0)、1mM EGTA、1mM DTT、1mM MgCl2和50mM KCl的缓冲液中进行培养。通过用80mM HEPES和50mM EDTA的最终缓冲液组合物稀释2-10倍来结束该反应。用喹哪啶红/钼酸铵试验，通过加入150μl包含比例为2∶1的淬熄(quench)A∶淬熄B的淬熄C缓冲液来测量得自ATP水解反应的游离磷酸酯。淬熄A包含0.1mg/ml喹哪啶红和0.14％聚乙烯醇；淬熄B包含位于1.15M硫酸中的12.3mM的钼酸铵四水合物。将该反应在23℃下培养10分钟，在540nm下测量磷酸-钼酸盐(phospho-molybdate)复合体的吸光度。
在上面的试验中对实施例中的化合物进行了试验，发现它们的IC50≤30μM。
II.细胞增生试验
将细胞以使得细胞可以在24、48和72小时内对数生长的密度涂到96-孔组织培养皿中并使之粘连一夜。第二天，以一种10-点、半对数滴定形式(in a 10-point，one half log titration)向所有的板中加入化合物。各滴定系列是一式三份地进行的，并且在试验期间维持0.1％的恒定DMSO浓度。还包括仅包含0.1％DMSO的对照。各化合物稀释系列是在不含血清的培养基中进行的。在200μL体积的培养基中，该试验中血清的终浓度为5％。在加入药物后第24、48或72小时向各样品和对照孔中加入20微升Alamar蓝染色试剂并使其再回到37℃进行培养。6-12小时后，用530-560纳米激发波长，590纳米发射波长在CytoFluor II板式读数器上对Alamar蓝荧光进行分析。
细胞毒性EC50是通过用x-轴上的化合物浓度对y-轴上的各滴定点的细胞生长抑制平均百分比作图来获得的。对于该试验而言，将仅用载体进行处理的对照孔中的细胞生长定义为100％生长，将用化合物进行了处理的细胞的生长与该值进行比较。用对数4-参数拟和曲线，用内部专用软件来计算细胞毒性值百分比和拐点。细胞毒性百分比被定义为：
细胞毒性％：(荧光对照)-(荧光样品)×100×(荧光对照)-1
拐点是以细胞毒性EC50的形式进行报告的。
III.用FACS对有丝***抑制和细胞凋亡进行评估
用FACS分析通过测量进行了处理的细胞群体中的DNA含量来对化合物抑制有丝***中的细胞和诱导细胞凋亡的能力进行评估。将细胞以1.4×106个细胞/6cm2的密度接种到组织培养皿中并使之粘连一夜。然后，将这些细胞用载体(0.1％DMSO)或化合物的滴定系列培养8-16小时。在处理后，通过在所示时间用胰蛋白酶进行消化和离心使其成沉淀来收获细胞。将细胞沉淀在PBS中进行清洗，将其在70％乙醇中固定并将其在4℃下储存一夜或更长的时间。
对于FACS分析而言，使至少500,000个被固定的细胞成团并通过抽吸除掉所说的70％的乙醇。然后，将这些细胞在4℃下用RNaseA(50Kunitz units/ml)和二碘化丙锭(50μg/ml)培养30分钟，然后用Becton Dickinson FACSCaliber对其进行分析。用Modfit细胞周期分析模型软件(Verity Inc.)对数据(得自10,000个细胞)进行分析。
有丝***抑制的EC50是通过用x-轴上的化合物浓度和y-轴上各滴定点位于细胞周期G2/M相中的细胞百分比(通过二碘化丙锭荧光测得)作图来获得的。用SigmaPlot程序对数据进行分析，用对数4-参数曲线拟和来计算拐点。该拐点是以有丝***抑制EC50的形式进行报告的。用相似的方法来测定化合物细胞凋亡的EC50。在这里，将各滴定点细胞凋亡细胞的百分比(用二碘化丙锭荧光测得)放在y-轴上，并如上所述那样进行相似的分析。
IV.用于探测单极纺锤体的免疫荧光显微术
用于对DNA、微管蛋白和pericentrin进行免疫荧光染色的方法基本如Kapoor等人(2000)J.Cell Biol.150：975-988所述。对于细胞培养研究而言，将这些细胞涂布到用组织培养物进行了处理的玻璃室载玻片上并使之粘连一夜。然后，将这些细胞与感兴趣的化合物一起培养4至16小时。在培养结束后，吸出培养基和药物并从该玻璃载玻片上除去所说的室和衬垫。然后，使这些细胞渗透化，将其固定，洗涤，阻断，用于根据所参考的方案进行的非特异性抗体结合。用二甲苯将包埋到石蜡中的肿瘤切片脱石蜡，并在阻断前通过乙醇系列物使其再水化。将这些载玻片在初级抗体(primary antibodies)(小鼠单克隆抗-α-微管蛋白抗体，以1∶500的比例被稀释的得自Sigma的克隆DM1A；以1∶2000的比例被稀释的得自Covance的兔多克隆抗-pericentrin抗体)中在4℃下培养一夜。在洗涤后，将这些载玻片与被稀释至15μg/ml的缀合的次级抗体(对于微管蛋白而言为FITC-轭合的驴抗-小鼠IgG；对于pericentrin而言为德克萨斯红-缀合的驴抗-兔IgG)一起在室温下培养1小时。然后，将这些载玻片洗涤并将其用Hoechst 33342复染色以使DNA显形。用Metamorph解卷积(deconvolution)和成像软件，将这些免疫染色的样品在Nikon落射荧光显微镜上用100×油浸物镜成像。
                    序列表
<110>Merck & Co.，Inc.
     Mark E.Fraley
     Robert M.Garbaccio
     George D.Hartman
<120>有丝***驱动蛋白抑制剂
<130>21703
<160>2
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>42
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成核苷酸序列
<400>1
gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag                     42
<210>2
<211>60
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成核苷酸序列
<400>2
gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat  60

Claims (7)

1.式I所示的化合物或其可药用盐或立体异构体
Figure A2005800282780002C1
其中
虚线代表任选的双键；
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；
R1、R2、R3和R4独立地选自：H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rd)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H和S(O)mN(Rb)2；所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R7独立地选自：H、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自R7的取代基取代；
Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基和杂环基；
Rc独立地选自：H和(C1-C6)烷基；
Rd独立地选自：H、Oa(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烷基、杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
Rz选自：H、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-N(Rc)2和OH，或者，如果虚线代表双键，则Rz不存在。
2.权利要求1的式I化合物：
其中：
R1选自：H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rd)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H和S(O)mN(Rb)2；所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R2选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R3选自：H、(C1-C6)烷基-N(Rd)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、N(Rd)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
R4选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自R7的取代基取代；
Rz选自：H、(C1-C6)烷基和OH，或者，如果虚线代表双键，则Rz不存在；
并且所有其它取代基和变量如权利要求1中所定义；
或其可药用盐或立体异构体。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是式II所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A2005800282780003C1
其中：
n和p独立地为0、1、2、3、4或5；
A和B独立地选自：(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；
R3选自：H、(C1-C6)烷基-N(Rd)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、N(Rd)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选被最高达3个选自R8的取代基取代；
R5独立地选自：H、CF3、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基、卤素和OH；
R6独立地选自：H、(C1-C6)烷基、卤素和OH；
R8独立地选自：H、卤素、(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、N(Rc)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
并且所有其它取代基和变量如权利要求2中所定义；
或其可药用盐或立体异构体。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物是式式III所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A2005800282780004C1
其中：
所有其它取代基和变量如权利要求3中所定义。
5.选自下列的化合物：
2-苄基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-2，3-二氢异唑；
2-环己基-5-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-2，3-二氢异唑；
5-(2，5-二氟苯基)-2-异丙基-3-苯基-2，3-二氢异唑；
5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑；
5-(5-氯-2-氟苯基)-N，3-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑；
5-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑；
5-(5-氯-2-氟苯基)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑；
5-(5-氯-2-氟苯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，3-二甲基-3-苯基异唑-2(3H)-甲酰胺；和
2-乙酰基-5-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-3-苯基-2，3-二氢异唑；
或其可药用盐或立体异构体。
6.包含药物载体以及分散于其中的治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
7.权利要求1的化合物在制备用于在需要此治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的药物中的应用。
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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