CN101115745A - 有丝***驱动蛋白抑制剂 - Google Patents

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CN101115745A CNA2006800045538A CN200680004553A CN101115745A CN 101115745 A CN101115745 A CN 101115745A CN A2006800045538 A CNA2006800045538 A CN A2006800045538A CN 200680004553 A CN200680004553 A CN 200680004553A CN 101115745 A CN101115745 A CN 101115745A
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P·J·科尔曼
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D·B·怀特曼
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及用于治疗细胞增生性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症、和用于抑制KSP驱动蛋白的三环吡唑类。本发明还涉及含有这些化合物的组合物以及使用这些化合物治疗哺乳动物的癌症的方法。

Description

有丝***驱动蛋白抑制剂
背景技术
本发明涉及三环吡唑类物质，其为有丝***驱动蛋白(特别是有丝***驱动蛋白KSP)的抑制剂并且可用于治疗细胞增生性疾病，例如癌症、超常增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病症和炎症。
用于治疗癌症的治疗剂中有紫杉烷类(taxanes)和长春花属生物碱类。紫杉烷类和长春花属生物碱类作用于存在于许多细胞结构中的微管。微管是有丝***纺锤体的主要结构元件。有丝***纺锤体负责将基因组复制副本分配到细胞***所产生的两子细胞中的每一个。推测这些药物对有丝***纺锤体的破坏抑制了癌细胞***并诱导了癌细胞死亡。然而，微管也形成其它类型的细胞结构，包括神经过程(nerveprocesses)中细胞内转运的轨道。因为这些试剂不能特异靶向于有丝***纺锤体，所以其具有的副作用限制了其应用。
改善用于治疗癌症的试剂的特异性有重要意义，因为如果与施用这些试剂有关的副作用可被降低，则可实现一些治疗益处。按照惯例，在癌症治疗方面的显著改善与鉴定出通过新机理起作用的治疗剂有关。所说治疗剂的实例不仅包括紫杉烷类，而且还包括拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱类。从这两方面来看，有丝***驱动蛋白是新抗癌剂有吸引力的靶标。
有丝***驱动蛋白是有丝***纺锤体的装配和功能所必需的酶，但是其通常不是其它微管结构，如神经过程中的微管结构的组成部分。有丝***驱动蛋白在有丝***的所有阶段中都起着重要作用。这些酶是将由ATP水解所释放的能量转化成驱动细胞负载物沿着微管方向运动的机械力的“分子马达”。足以进行这项任务的催化结构域为一种大约340个氨基酸的紧凑结构。在有丝***期间，驱动蛋白将微管组织为有丝***纺锤体双极结构。驱动蛋白介导染色体沿着纺锤体微管的移动以及与有丝***的特定阶段有关的有丝***纺锤体中的结构改变。通过实验扰乱有丝***驱动蛋白的功能造成了有丝***纺锤体的变形或机能障碍，常常导致细胞周期停滞和细胞死亡。
已经被鉴定出来的有丝***驱动蛋白中包括KSP。KSP属于正端导向的微管马达的进化上保守的驱动蛋白亚家族，其装配成由反向平行同型二聚体组成的双极性同型四聚体。在有丝***期间，KSP与有丝***纺锤体的微管结合。向人细胞中显微注射抗KSP的抗体阻止了前中期中的纺锤体极分离，从而产生了单极纺锤体并造成了有丝***停滞和诱导了程序性细胞死亡。其它非人生物体内的KSP和相关的驱动蛋白对使反向平行微管成束并使它们彼此相对滑动，从而迫使两个纺锤极分离。KSP还可以介导后期B纺锤体延伸和使微管聚焦于该纺锤体的极上。
已经对人KSP(也被称为HsEg5)进行了描述[Blangy等人，Cell，83：1159-69(1995)；Whitehead等人，Arthritis Rheum.，39：1635-42(1996)；Galgio等人，J.Cell Biol.，135：339-414(1996)；Blangy等人，J Biol.Chem.，272：19418-24(1997)；Blangy等人，Cell Motil Cytoskeleton，40：174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci.，111：2551-61(1998)；Kaiser等人，JBC 274：18925-31(1999)；GenBank登记号：X85137，NM004523和U37426]，并且也已经对KSP基因的片段(TRIP5)进行了描述[Lee等人，Mol Endocrinol.，9：243-54(1995)；GenBank登记号L40372]。已经报道了非洲蟾蜍(Xenopus)KSP同源物(Eg5)以及果蝇(Drosophila)K-LP61F/KRP130。
有丝***驱动蛋白是发现和研制新型有丝***化疗剂的有吸引力的靶标。因此，本发明的目的是要提供一些可用于抑制KSP-一种有丝***驱动蛋白的化合物、方法和组合物。
发明概述
本发明涉及可用于治疗细胞增生性疾病、治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症、以及抑制KSP驱动蛋白的三环吡唑类。
发明详细描述
本发明的化合物可用于抑制有丝***驱动蛋白。本发明的第一个实施方案是式I所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A20068000455300141
其中：
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及p是0、1、2、3、4或5；
X是O、NR6、C(R7)2、S、S＝O或S(O)2；
A是(C3-C8)环烃基、芳基或杂环基；
B是稠合的(C3-C8)环烃基、稠合的芳基或稠合的杂环基；
R1选自：CF3、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、(C＝O)aOb(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：H、CF3、(C＝O)Ob(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、(C＝O)Ob(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基、(C＝O)Ob(C2-C10)炔基、(C2-C10)炔基、(C＝O)Ob(C3-C8)环烃基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、NO2和N(Rd)2；
R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、-OP(O)OH2和N(Rd)2；
R5独立地选自：卤素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)环烃基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；
R6独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R7独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、芳基和杂环基；所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、OH、(O)C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、OH、(O)C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
本发明的第二个实施方案是式II所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A20068000455300161
其中：
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2或3；以及p是0、1、2或3；
R1选自：CF3、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：H、CF3、(C＝O)Ob(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、(C＝O)Ob(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基、(C＝O)Ob(C2-C10)炔基、(C2-C10)炔基、(C＝O)Ob(C3-C8)环烃基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C0-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、和(C0-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；
R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；
R5独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、(C＝O)C1-C6烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烃基、芳基、杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2、O(C1-C6)烷基、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、芳基和杂环基；所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、氧代、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、氧代、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
本发明的第三个实施方案是式II所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
其中：
R1选自：(C＝O)Ob(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、(C＝O)Ob(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基、(C＝O)Ob(C2-C10)炔基、(C＝O)Ob(C3-C8)环烃基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、(C＝O)Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；以及
所有其它取代基和变量的定义如第二个实施方案中所述。
本发明的第四个实施方案是式III所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A20068000455300181
其中：
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1或2；以及p是0或1；
R1′选自：H、CF3、NH2、Ob(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)环烃基、Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：(C1-C10)烷基、(C1-C6)亚烷基-芳基、(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C1-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、(C1-C6)烷基-OH和(C1-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；
R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；
R5独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、(C＝O)C1-C6烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烃基、芳基、杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2、O(C1-C6)烷基、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、芳基和杂环基；所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、氧代、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、氧代、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
本发明的第五个实施方案是式IV所示的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A20068000455300201
其中：
p是0或1；
R1′选自：H、CF3、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、N(Rb)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3’选自：H、卤素和(C1-C6)烷基；
R4是OH；
R5独立地选自：卤素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)环烃基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烃基、杂环基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烃基、杂环基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd可以和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；以及
所有其它取代基和变量的定义如第4个实施方案中所述。
本发明的具体实例包括：
2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-(3-羟基苯基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-3-(3-羟基苯基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-氯-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氯-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-氯-7-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氯-7-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-丙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-丙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-氟-3-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑-3-基]丙-1-醇；
3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
{3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑-3-基]丙基}二甲基胺；
8-氟-3-(3-吗啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[2-(1，3-二烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aR)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
或其可药用盐或立体异构体。
在一个实施方案中，本发明化合物的具体实例包括：
3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑-3-基]丙-1-醇；
3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
{3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑-3-基]丙基}二甲基胺；
8-氟-3-(3-吗啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[2-(1，3-二烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aR)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
或其可药用盐或立体异构体。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴、和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of CarbonCompounds)，John Wiley&Sons，纽约，1994，第1119-1190页中所述)，并且可以以外消旋体、外消旋混合物、以及各非对映异构体(具有所有可能的异构体以及其混合物，包括光学异构体)的形式存在，所有该类立体异构体都被包括在本发明中。此外，这里所公开的化合物还可以以互变异构体形式存在，并且即使仅描述了一种互变异构结构，两种互变异构形式也都被包括在本发明的范围中。
当任何变量(例如R1和R2等)在任何组分中出现一次以上时，其每次出现时的定义都是彼此独立的。此外，只有当取代基和变量的组合产生稳定的化合物时，该类组合才是允许的。从取代基画向环系的线表示所示的键表示可以连接到任何可取代的环原子上。如果该环系是多环，则仅意味着该键可以被连接到最接近的环的任何适宜碳原子上。
应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代方式进行选择以获得化学稳定并且可以用现有技术的方法以及下面所述的方法由易于获得的起始材料容易地进行合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团所取代，则应当清楚的是这些基团可以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以产生稳定的结构即可。短语“任选地被一个或多个取代基所取代”应被看为与短语“任选地被至少一个取代基所取代”等同，并且在该类情况中，优选的实施方案将具有零至三个取代基。
这里所用的“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10被定义为包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个以直线或分支形式排列的碳的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烃基”指的是具有指定碳原子数的饱和单环脂族烃基。例如，“环烃基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烃基”包括上面刚刚所述的基团并且还包括不饱和单环脂族烃基。例如，在这种实施方案中所定义的“环烃基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。
术语“亚烷基”指的是具有指定碳原子数的二价烃基。例如，“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
当被用于短语“C1-C6芳烷基”和“C1-C6杂芳烷基”中时，术语“C1-C6”指的是该部分的烷基部分并且并不表示该部分的芳基和杂芳基部分中的原子数。
“烷氧基”表示通过氧桥进行连接的指定碳原子数的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括上面烷基和环烃基的定义。
如果没有指定碳原子数，则术语“烯基”指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状的非芳族烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在最多四个非芳族碳碳双键。因此，“C2-C6烯基”指的是具有2至6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键并且如果被表示为被取代的烯基时其也可以被取代。
术语“炔基”指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。可能存在多至三个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可以包含三键并且如果被表示为被取代的炔基时其也可以被取代。
在某些情况下，取代基可以被定义为具有包括0在内范围的碳，如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果将芳基看作苯基，则这种定义将包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
这里所用的“芳基”指的是在各环中具有至多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香性的。该类芳基元件的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。在该芳基取代基是双环并且一个环是非芳族的情况中，应当清楚的是其是通过芳族环进行连接的。
这里所用的术语“杂环”或“杂环基”指的是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的4-至10元芳族或非芳族杂环，并且包括双环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基及其二氢和四氢化类似物。“杂环基”另外的实例非限制性地包括下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、carbolinyl、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基(pyridin-2-onyl)、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。
在另一个实施方案中，杂环旨在表示含有1至4个选自O、N和S的杂原子的3-至10元芳族或非芳族杂环，并且包括双环基团。
正如本领域技术人员所意识到的那样，这里所用的“卤代”或“卤素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在某些情况下，两个Rb、两个Rc和Rd被如此定义以使得它们和所连接的氮能合起来形成单环或双环杂环，该杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。因此，可以形成的杂环的实例非限制性地包括下面的杂环，注意该杂环任选地被一个或多个(并且优选一、二或三个)选自R5的取代基所取代：
Figure A20068000455300271
式I中下面结构所示的部分
Figure A20068000455300272
其中：
X是O、NR6、C(R7)2、S、S＝O或S(O)2；
B是稠合的(C3-C8)环烃基、稠合的芳基或稠合的杂环基；以及
R1如同对式I的化合物所描述的；
非限制性地包括下面的部分：
在一个实施方案中，X是O、C(R7)2、S、S＝O、或S(O)2。
在另一个实施方案中，X是O或S。
在一个实施方案中，A是杂环基或苯基。
在另一个实施方案中，A是苯基。
在一个实施方案中，B是稠合的杂环基或稠合的苯基。
在另一个实施方案中，B是稠合的吡啶基、稠合的嘧啶基、稠合的噻吩基或稠合的苯基。
在另一个实施方案中，B是稠合的苯基。
在一个实施方案中，n是0、1或2。
在另一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，R1选自：CF3、(C＝O)a(C1-C10)烷基、O(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、(C＝O)aOb(C1-C3)全氟代烷基、(CO-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被多至三个选自R5的取代基所取代；
在一个实施方案中，R1选自：(C＝O)H、(C＝O)(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、(C＝O)(C3-C8)环烃基、(C＝O)杂环基、(C＝O)N(Rb)2、(C＝O)(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C1-C3)全氟代烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R1选自：(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C1-C3)全氟代烷基和(C＝O)-NMe2。
在一个实施方案中，R1′选自：CF3、NH2、(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)环烃基、Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被多至三个选自R5的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R1′选自：CF3、(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、N(Rb)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R1′选自：CF3和(C1-C6)烷基。
式I化合物的一个实施方案中，R2选自：H、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被多至三个选自R5的取代基所取代；
在式I化合物的另一个实施方案中，R2选自：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH，其中所述杂环基选自
Figure A20068000455300301
并且所述烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在式I化合物的另一个实施方案中，R2选自H、
在式III化合物的一个实施方案中，R2选自：(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C1-C6)亚烷基-N(Rc)2和(C1-C6)烷基-OH；所述亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
在一个实施方案中，R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、NO2、NH2和O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、环丙基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、NO2、NH2和O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、NO2、NH2和O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：F、Cl和CH3。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：F和Cl。
在另一个实施方案中，R3是F。
在式I化合物的一个实施方案中，n是1或2并且R3独立地选自：F、Cl和CH3。
在式I化合物的另一个实施方案中，n是1并且R3独立地选自：F和Cl。
在式I化合物的另一个实施方案中，n是1并且R3是F。
在一个实施方案中，R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、-OP(O)OH2、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、NH2和O(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R5独立地选自：卤素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)环烃基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代、和CF3的取代基所取代。
在一个实施方案中，当R5是杂环基时，所述杂环基选自：
Figure A20068000455300311
其任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代、和CF3的取代基所取代。
在一个实施方案中，R6独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被多至三个选自R5的取代基所取代。
在一个实施方案中，R7独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被多至三个选自R5的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ra选自：(C1-C6)烷基，所述烷基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rc)2的取代基所取代。
在一个实施方案中，Rb独立地选自：H、OH、C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在另一个实施方案中，Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烃基、杂环基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在一个实施方案中，Rb是杂环基，所述杂环基选自：
其任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在一个实施方案中，Rc独立地选自：H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烃基、杂环基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一个或多个选自R5的取代基所取代。
在另一个实施方案中，Rc独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
本发明包括式I化合物的游离形式以及其可药用盐和立体异构体。这里所例举的一些具体化合物是胺化合物的质子盐。术语“游离形式”指的是非盐形式的胺化合物。所包括的可药用盐不仅包括这里对所述具体化合物所例举的盐，而且还包括游离形式式I化合物所有典型的可药用盐。可以用现有技术中已知的技术将所述具体盐化合物的游离形式分离出来。例如，可以通过用适宜的稀碱水溶液如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液对该盐进行处理来再生游离形式。游离形式可能在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与其各自的盐形式有所不同，但是对于本发明的目的而言，其酸和碱盐形式与其各自的游离形式在制药上是等同的。
本发明化合物的可药用盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明的化合物来合成。碱性化合物的盐通常是通过离子交换色谱或通过使游离碱与化学计量量的或与过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或各种溶剂组合中反应来制备的。类似地，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成。
因此，本发明化合物的可药用盐包括通过使本发明碱性化合物与无机或有机酸进行反应所形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如，无毒的常规盐包括这些衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐以及由诸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟醋酸等有机酸制得的盐。
当本发明的化合物为酸性时，适宜的“可药用盐”指的是由包括无机碱和有机碱在内的可药用的无毒碱制得的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用的无毒有机碱的盐包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
Berg等人的“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19对上述可药用盐以及其它典型可药用盐的制备进行了更充分地描述。
还应当注意到，本发明的化合物可能是内盐或两性离子，这是因为在生理学条件下，所述化合物中的脱质子酸性部分如羧基可以是阴离子，然后这种电荷可以被质子化或烷基化的碱性部分如季氮原子的阳离子电荷内部平衡。
除文献中已知或者在实验操作中所例举的其它标准操作外，本发明的化合物还可以用下面流程图所示的反应来进行制备。因此，下面的说明性流程图并不受为了进行说明而列举的化合物或者所用的任何特定取代基的限制。流程图中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的相关，并且，为清楚起见，显示与化合物相连的单一取代基，但在上述式I的定义下这里允许存在多个取代基。
反应流程图
如流程图A中所示，可以将被适宜取代的4-二氢色原酮(chromanone)与被适宜取代的苯甲醛缩合，从而得到亚苄基化物(A-1)。用肼进行处理，然后在原位对其进行酰化，得到色烯并吡唑(A-2)的非对映异构和对映异构体混合物，可以用手性色谱对其进行拆分。
如流程图B中所示，可通过将亚苄基化物(A-1)烷基化来向其三环***上引入简单烷基。随后的肼环化产生了本发明的化合物(B-2)。
产生该三环环系的一种替代方法是在其3-位上引入被官能化的烷基取代基的方法，如流程图C中所示。因此，可以将被适宜取代的2-羟基苯甲酸转化成Weinreb酰胺(C-2)。与戊炔偶合，然后进行铜介导的与被适宜取代的苯基锂的偶合，从而得到亚苄基化物(C-4)。用肼对中间体C-4进行环化，从而得到二氢吡唑C-5。对剩余的未被取代的吡唑碳进行羟甲基化，然后进行Mitsunobu环化，从而得到本发明的化合物C-7。可对其羟基部分进行氧化并用适宜的胺对所得的醛进行还原，从而得到本发明的化合物C-8。
在流程图D中举例说明了另一种产生本发明化合物的方法。于是，将二氢色原酮与二硫化碳反应，得到二甲基硫化物(silfide)亚甲基D-1，随后可在铜介导下与被适宜取代的格氏试剂进行偶合，从而得到中间体D-2。进行第二次格氏偶合，得到亚苄基化物D-3，将其如前面所述的那样进行环化，从而得到本发明的化合物D-4。将该缩醛水解，然后对其进行还原胺化，从而得到化合物D-5和D-6。
如流程图E和F中所示，在其环系中混有另外的杂原子或杂环取代基的本发明化合物可以通过替换对应于上面流程图中的二氢色原酮的适宜的杂芳族醛或杂环部分来进行制备。
流程图A
流程图B
Figure A20068000455300352
流程图C
流程图C(续)
Figure A20068000455300371
流程图D
Figure A20068000455300381
流程图D(续)
Figure A20068000455300391
流程图E
Figure A20068000455300392
流程图F
Figure A20068000455300401
实用性
本发明的化合物有许多应用。正如本领域技术人员所意识到的那样，可以用许多方式来改变有丝***；即，可以通过增加或降低有丝***途径中组分的活性来影响有丝***。换一种说法，可以通过扰乱平衡(通过抑制或激活某些组分)来影响(例如破坏)有丝***。可以用类似的方法来改变减数***。
在一个实施方案中，用本发明的化合物来调控有丝***纺锤体形成，从而导致细胞周期中延长的有丝***停滞。这里的“调控”指的是改变有丝***纺锤体形成，包括增加和降低纺锤体形成。这里的“有丝***纺锤体形成”指的是微管通过有丝***驱动蛋白而组织成双极结构。这里的“有丝***纺锤体机能障碍”指的是有丝***抑制和单极纺锤体形成。
本发明的化合物可用于结合和/或调控有丝***驱动蛋白的活性。在一个实施方案中，所说的有丝***驱动蛋白是有丝***驱动蛋白bimC亚家族的成员(如US 6,284,480，第5栏所述)。在另一个实施方案中，所说的有丝***驱动蛋白是人KSP，但是本发明的化合物也可以调控来自其它有机体的有丝***驱动蛋白的活性。在本文中，调控指的是增强或降弱纺锤体的极分离，从而造成有丝***纺锤体极的变形，即张开，或者造成有丝***纺锤体的形态紊乱。对于这些目的而言，KSP的定义中还包括KSP的变体和/或片段。此外，本发明的化合物还可以抑制其它有丝***驱动蛋白。
本发明的化合物被用于治疗细胞增生性疾病。可以用这里所提供的方法和组合物治疗的疾病状态非限制性地包括癌症(在下面进行了进一步地讨论)、自身免疫性疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、医学操作(非限制性地包括手术、血管成形术等)后诱导的增生等。应当意识到在一些情况中，细胞可能不是位于过度增殖或增殖减低状态(异常状态)，但是仍然需要对其进行处理。例如，在伤口愈合过程中，细胞可能“正常”增殖，但是希望增强细胞的增殖。类似地，如上面所讨论的那样，在农业领域(arena)中，细胞可能处于“正常状态”，但是可能希望进行增殖调控以通过直接增加农作物生长或者通过抑制对农作物有不利影响的植物或生物体的生长来提高农作物产量。因此，在一个实施方案中，本发明包括对细胞或个体的应用，该细胞或个体受这些病症或状态中任何一种的影响或者最终受其影响。
这里所提供的化合物、组合物和方法特别被视为适用于治疗癌症，包括实体瘤如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、***、睾丸癌等。这里所提供的化合物、组合物和方法还特别被视为可用于治疗癌，包括乳腺、血液、肺、结肠、***、睾丸和脑癌。具体地，可以用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症非限制性地包括：心脏的：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠的：食管(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管的腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维耳母斯氏瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣(exostoses))、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神 经***：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨类)、脑脊膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科的：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分类的癌]、粒层-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液的：血(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常性痣(molesdysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾 上腺：成神经细胞瘤。因此，这里所提供的术语“癌性细胞”包括受上面所确定情况中的任何一种所影响的细胞。
本发明的化合物还可用于制备用于治疗上面的细胞增生性疾病，特别是癌症的药物。
如US专利6,284,480中所述的那样，本发明的化合物还可通过调控bimC驱动蛋白亚群中真菌成员的活性而被用作抗真菌剂。
本发明的化合物还可用于制备用于治疗上面所述的疾病，特别是癌症的药物。
根据标准药学实践，本发明的化合物可以单独或者与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起以药物组合物的形式对哺乳动物(优选人)给药。所说的化合物可以被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药途径。
包含所述活性成分的药物组合物可以为适于口服应用的形式，例如，可以为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。用于口服应用的组合物可以用现有技术中已知的制造药物组合物的任何方法来进行制备，并且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药物上雅致适口的制剂。片剂包含与适于制造片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是不包衣的片剂或者可以用已知的技术对其进行包衣以掩盖药物令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道中的崩解和吸收从而提供长期的持续作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素或者延时材料如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
口服应用的制剂还可以为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合在一起的硬明胶胶囊或其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合在一起的软明胶胶囊形式。
水性混悬液包含与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合在一起的活性物质。这类赋形剂有混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯、或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、对-羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。
油性混悬液可以通过将活性成分混悬于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油如液体石蜡中来进行制备。该油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上所述的那些)和矫味剂来提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧剂如丁羟基茴香醚或α-生育酚来对这些组合物进行防腐。
适于通过加入水来制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合在一起的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂例如为上面已经提及的那些物质。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可以通过加入诸如抗坏血酸的抗氧剂来对这些组合物进行防腐。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。该类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂以及抗氧剂。
所述药物组合物还可以为可注射的无菌水溶液形式。可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。
该可注射的无菌制剂还可以是其中活性成分被溶解于油相中的可注射的无菌水包油型微乳。例如，可以首先将活性成分溶解于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将该油溶液引入到水和甘油混合物中并将其加工成微乳。
可以通过局部推注将该可注射的溶液或微乳引入到患者的血流中。或者，可以有利地以可以维持本发明化合物恒定的体循环浓度的方式将该溶液或微乳进行给药。为了维持这种恒定浓，可以利用连续静脉内递送装置。该类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉内泵。
该药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的可注射的无菌水性或油性(oleaginous)混悬液的形式。这种混悬液可以根据现有技术用上面已经提及的这些适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂来进行制备。该可注射的无菌制剂还可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液，例如可以为位于1，3-丁二醇中的溶液形式。此外，常用不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在可注射制剂中还可以使用脂肪酸如油酸。
式I的化合物还可以以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将药物与在普通温度下是固体但是在直肠温度下是液体并且因此可以在直肠中熔化释放药物的适宜的无刺激性的赋形剂进行混合来进行制备。这类材料包括可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用而言，使用包含式I化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或混悬液等。(对于本申请的目的而言，局部应用应包括漱口剂和含漱剂。)
本发明的化合物可以通过局部使用适宜的鼻用载体和递送装置以鼻内形式给药或者可以用本领域普通技术人员众所周知的那些经皮贴剂形式通过经皮途径来给药。为了以经皮递送***的形式给药，在整个剂量方案期间给药剂量当然是连续的而不是间歇的。本发明的化合物可以以使用诸如可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯等基质的栓剂的形式递送。
当本发明的化合物被给药于人类个体时，其日剂量通常是由开处方的医师来确定的，其剂量通常随各患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重程度而变化。
在一个应用实例中，将适宜数量的化合物给予接受癌症治疗的哺乳动物。给药量可以为约每天0.1mg/kg体重至约60mg/kg体重，优选地为每天0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重。
本发明化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联用。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂联用。本发明所公开的化合物与其它抗癌剂或化疗剂的组合在本发明的范围内。在Cancer Principles and Practiceof Oncology(癌症原理和肿瘤学实践)，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publisher中可以找到该类物质的实例。根据所述药物和所涉及的癌症的具体特性，本领域普通技术人员能辨别有用的试剂组合。该类抗癌剂非限制性地包括下面的物质：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点的物质。当与放疗联用时，本发明的化合物特别有用。
在一个实施方案中，本发明的化合物还可用于与已知的抗癌剂联用，所述抗癌剂包括下面的物质：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、和其它血管生成抑制剂。
“***受体调节剂”指的是无论其机理如何，可干扰或抑制***与受体的结合的化合物。***受体调节剂的实例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙、和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是无论其机理如何，可干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和醋酸阿比特龙。
“类维生素A受体调节剂”指的是无论其机理如何，可干扰或抑制类维生素A与受体的结合的化合物。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)、和N-4-羧基苯基维甲酰胺(retinamide)。
“细胞毒性剂/细胞抑制剂”指的是主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝***而造成细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、***剂、低氧活化的化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝***驱动蛋白的抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂、有丝***进程中所涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物；生物反应改性剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例非限制性地包括sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二环乙亚胺基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、多柔比心、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)。
低氧活化的化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例非限制性地包括乳胞素和硼替佐米(bortezomib)。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括太平洋紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去长春花碱、多烯紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、epothilones(见例如US 6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢化-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、和地美司钠。
在PCT公开WO 01/30768、WO 01/98278、WO 03/050,064、WO03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678和WO03/39460以及待决的PCT申请US03/06403(于2003年3月4日提交)、US03/15861(于2003年5月19日提交)、US03/15810(于2003年5月19日提交)、US03/18482(于2003年6月12日提交)和US03/18694(于2003年6月12日提交)中对有丝***驱动蛋白，并且特别是人有丝***驱动蛋白KSP的抑制剂的实例进行了描述。在一个实施方案中，有丝***驱动蛋白的抑制剂非限制性地包括KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kif14的抑制剂、Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”的实例非限制性地包括SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。在下面的手稿：Miller，T.A.等人J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)中可以找到其它组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的另外一些参考。
“在有丝***进程中涉及的激酶的抑制剂”非限制性地包括极光(aurora)激酶抑制剂、Polo-样激酶抑制剂(PLK；特别是PLK-1抑制剂)、bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。“极光激酶抑制剂”的一个实例是VX-680。
“抗增生剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，以及抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢化-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚糖吡喃糖基腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢化-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基(thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括这些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐它汀(MEVACOR；见US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐它汀(ZOCOR；见US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐它汀(PRAVACHOL；见US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL；见US 5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐它汀(LIPITOR；见US 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs(降低胆固醇的药物)”，Chemistry&Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和US专利4,782,084和4,885,314中进行了描述。这里所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物所有可药用的内酯和开环酸形式(即，其中内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式，并且因此本发明包括该类盐、酯、开环酸和内酯形式的应用。
“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”指的是可以抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或任何异戊二烯基-蛋白转移酶的组合的化合物，包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、I型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-I)、和II型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-II，也被称为RabGGPTase)。
可以在下面的公开物和专利中找到异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、US5,420,245、US 5,523,430、US 5,532,359、US 5,510,510、US 5,589,485、US 5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、US 5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、US 5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO97/44350、WO 98/02436、和US 5,532,359。对于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成作用的实例而言，可参见European J.of Cancer，第35卷，第9期，第1394-1401页(1999)。
“血管生成抑制剂”指的是无论其机理如何，可抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻断剂，干扰素-α，白介素-12，戊聚糖聚硫酸酯，环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75页，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))、甾体抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、***、***、***龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基***、考布它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))、和VEGF抗体(见，NatureBiotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
可调控或抑制血管生成并且也可以与本发明的化合物联合的其它治疗剂包括可调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解***的物质(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中的综述)。可以调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的该类物质的实例非限制性地包括肝素(见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也被称为活性凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(见ThrombosisRes.101：329-354(2001))。已经在PCT公开物WO 03/013,526和序列号为60/349,925(于2002年1月18日提交)的US专利申请中对TAFIa抑制剂进行了描述。
“干扰细胞周期检查点的物质”指的是可以抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，从而可以使癌细胞对DNA损害剂敏感的化合物。该类物质包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，并且其特定的例子有7-羟基星孢素(staurosporin)、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“细胞增生和存活信号传导途径的抑制剂”指的是抑制细胞表面受体和这些表面受体下游的信号转导级联的药学活性剂。该类物质包括EGFR抑制剂的抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(非限制性地包括Akt的抑制剂如在WO 03/086404、WO 03/086403、WO03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述的这些物质)、Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)以及mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)。该类物质包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID’s的组合。对于本说明书的目的而言，这种是选择性COX-2抑制剂的NSAID’s被定义为这些通过细胞或微粒体试验进行评估时，在用对COX-2的IC50与对COX-1的IC50之比进行测量时，对COX-2的抑制性比对COX-1的抑制性高至少100倍的对COX-2具有特异性的物质。这类化合物非限制性地包括那些在US专利5,474,995、US专利5,861,419、US专利6,001,843、US专利6,020,343、US专利5,409,944、US专利5,436,265、US专利5,536,752、US专利5,550,142、US专利5,604,260，U.S.5,698,584、US专利5,710,140、WO 94/15932、US专利5,344,991、US专利5,134,142、US专利5,380,738、US专利5,393,790、US专利5,466,823、US专利5,633,272、和US专利5,932,598中所公开的物质，所有这些专利在这里都被引入作为参考。
在本发明的治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂有：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用盐。
已经被描述为是特异性COX-2抑制剂并且因此可用于本发明的化合物非限制性地包括：帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或其可药用的盐。
血管生成抑制剂的其它实例非限制性地包括内皮它汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺环[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、aceyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、布考它汀、RPI4610、NX31838、硫酸盐化甘露糖戊糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
上面所用的“整联蛋白阻断剂”指的是可以选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物，拮抗、抑制或对抗生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白结合的化合物，以及拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞中表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。
一些特定酪氨酸激酶抑制剂的实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯(diazocin)-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
在本发明的方法中还包括与除抗癌化合物之外的化合物进行的组合。例如，在治疗某些恶性疾病(malingnancies)时可以使用本发明所要保护的化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖子-活化的受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上的表达并且参与血管生成(见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂可在体外抑制VEGF的血管生成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都可以抑制小鼠视网膜新血管形成的进展。(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例非限制性地包括噻唑烷二酮类(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮、和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开在USSN 09/782,856中)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(公开在USSN60/235,708和60/244,697中)。
本发明另一个实施方案是本发明所公开的化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的应用。治疗癌症的遗传学策略的综述可参见Hall等人(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。可以用基因疗法来递送任何抑制肿瘤的基因。该类基因的实例非限制性地包括p53(其可以通过重组病毒介导的基因转移来被递送(例如可参见US专利6,069,134))、uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth andDissemination in Mice(uPA/uPAR拮抗剂腺病毒介导的递送抑制了小鼠体内依赖于血管生成的肿瘤生长和扩散)”Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)、以及γ干扰素(J Immunol2000；164：217-222)。
本发明的化合物还可与固有的多药抗药性(MDR)抑制剂，特别是与高水平表达运载蛋白有关的MDR抑制剂联合给药。该类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如Lγ335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明的化合物可以与用于治疗恶心或呕吐的止吐药联用，所说的呕吐包括急性、延迟的、晚期、和预期的(anticipatory)呕吐，其可能是由于单独使用本发明的化合物或者将本发明的化合物与放疗联用所导致的。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明的化合物与其它止吐药，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂，如奥坦西隆、格拉司琼、托吡西隆、和zatisetron、GABAB受体激动剂，如巴氯芬、皮质类固醇如地卡特隆(***)、曲安缩松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、Preferid、Benecorten或其它物质如在US专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公开的物质、抗多巴胺能药，如吩噻嗪类物质(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈***酚联用。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为助剂给药来治疗或预防可能由于施用本发明的化合物而产生的呕吐。
例如在US专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545478、0 558 156、0 577 394、0 585 913，0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942 and 97/21702；以及英国专利公开号2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169、和302 689中对与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂进行了充分描述。在上述专利和公开物中对该类化合物的制备进行了充分描述，这些专利和公开物在这里都被引入作为参考。
在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基(triazolo))甲基)吗啉或其可药用盐，在US专利5,719,147中对其进行了描述。
本发明的化合物还可以与用于治疗贫血的物质一起给药。该类贫血治疗剂例如为连续红细胞生成素(eythropoiesis)受体活化剂(如阿尔法依伯汀)。
本发明的化合物还可以与可用于治疗嗜中性白细胞减少症的物质一起给药。该类嗜中性白细胞减少症治疗剂例如为调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物还可以与免疫增强药物，如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给药。
本发明的化合物还可以与二膦酸盐(被理解为包括二膦酸盐、二磷酸盐、二膦酸和二磷酸)联合用于治疗或预防包括骨癌在内的癌症。二膦酸盐的实例非限制性地包括：依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(阿可达)、阿仑膦酸盐(福善美)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班磷酸盐(Boniva)、英卡膦酸盐或英卡膦酸钠(cimadronate)、氯磷酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括其所有可药用的盐、衍生物、水合物以及它们的混合物。
本发明的化合物还可以与芳香酶抑制剂联合用于治疗或预防乳癌。芳香酶抑制剂的实例非限制性地包括：阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。
本发明的化合物还可以与siRNA治疗剂联合用于治疗或预防癌症。
因此，本发明的范围包括本发明所要保护的化合物与选自：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、二膦酸盐、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA制粒剂和干扰细胞周期检查点的物质的第二种化合物联用。
在涉及本发明化合物时的术语“给药”以及其变型(例如将一种化合物“给药”)指的是将所说化合物或所说化合物的前体药物引入到需要进行治疗的动物***中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒性剂等)联合被提供时，“给药”以及其变型各自被理解为包括同时和相继引入所述化合物或其前药和其它活性剂。
这里所用的术语“组合物”包括包含指定数量的指定成分的产品以及直接或间接由指定数量的指定成分的组合所产生的任何产品。
这里所用的术语“治疗有效量”指的是在组织、***、动物或人体内引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药学活性剂的量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”指的是对患有癌性疾病的哺乳动物给药并且涉及通过杀死癌性细胞而产生的缓解癌性疾病的作用，而且还涉及导致癌症的生长和/或转移的抑制的作用。
在一个实施方案中，被用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧基酰氨基***、布考它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-1、或VEGF抗体。在一个实施方案中，所说的***受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在权利要求的范围中还包括一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与放疗联合给药和/或与选自：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期检查点的物质的化合物联合给药。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与太平洋紫杉醇或曲妥单抗联合给药。
本发明还包括一种治疗或预防癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与COX-2抑制剂联合给药。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量式I的化合物和选自：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂；细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期检查点的物质、细胞凋亡诱导剂和二膦酸盐的化合物。
本发明的这些和其它方面由这里所包含的说明而显而易见。
在化学过程的描述和下面实施例中所用的缩写是：9-BBN(9-硼杂双环(borabicyclo)[3.3.1]壬烷)；AcOH(醋酸)；DCE(二氯甲烷)；Dess-MartinPeriodinane(1，1，1-三(aceteloxy)-1.1-苯碘酰-3-(1H)-酮)；DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DIEA(二异丙基乙基胺)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；EtOAc(乙酸乙酯)；FACS(荧光激活细胞分选术)；FITC(异硫氰酸荧光素)；HOBt(1-羟基苯并***)；IPTG(异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷)；LDA(二异丙基氨化锂)；LHMDS(六甲基二硅基胺基锂)；mCPBA(间-氯过氧苯甲酸)；MS(质谱)；NaHMDS(双三甲基甲硅烷基酰胺钠)；NMR(核磁共振)；PMSF(苯基甲基磺酰氟)；PyBop(1H-1，2，3-苯并***-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐)；罗谢尔盐(酒石酸钠钾)；SiO2(硅胶)；TBAI(四正丁基碘化铵)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟醋酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)；TsCl(对甲苯磺酰氯)和Weinreb酰胺(N-甲基-N-甲氧基酰胺)。
实施例
流程图1
Figure A20068000455300591
步骤1：(3E)-3-亚苄基-6-氟-2，3-二氢化-4H-色烯-4-酮(1-1)
将6-氟-4-二氢色原酮(5.0g，30.1mmol)和3.35g(31.6mmol)苯甲醛溶解于100mL EtOH中，向该溶液中鼓HCl气泡直至其几乎沸腾。然后，将该烧瓶盖上，使之冷却至室温并将其搅拌过夜。将固体滤出并用最少量Et2O对其进行洗涤，得到淡粉红色固体形式的1-1。1-1的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.65(m，1H)，7.5-7.4(m，3H)，7.3(m，2H)，7.2(m，1H)，6.95(m，1H)，5.35(s，2H)ppm。LC-MS：rt＝2.8分钟，m/z＝255(M+1)。
步骤2：2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(1-2)
向一个5mL的微波管中加入4mL AcOH、1-1(0.50g，2mmol)、和单水合肼(0.2mL，3.93mmol)。将该管密封并将其在Personal Chemistry微波装置中在175℃下加热15分钟。LC/MS分析表明有两种具有相同分子量的新产物。将该反应物用EtOAc稀释并将其用200mL饱和NaHCO3水溶液进行中和。将有机层用MgSO4干燥，过滤并对其进行浓缩。将剩余的油状物吸收到硅胶上并在配有Biotage Flash 25(M)柱的Isco自动***上对所述非对映异构体进行分离，用15％EtOAc的己烷溶液以20mL/min的速度对其洗脱1小时。具有较高抑制活性的非对映异构体(顺式)被第二个洗脱下来。
步骤3：(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c] 吡唑(1-3)：
1-2的顺式对映异构体的拆分是在Chiralpak AD 5cm×50cm柱上进行的，用1∶1己烷(+0.1％DEA)∶2-丙醇以80mL/min的速度进行洗脱。分析条件：ChiralpakAD 4×250mm，用60∶40的己烷(+0.1％DEA)∶2-丙醇以1.0mL/min的速度进行洗脱-保留时间4.59分钟(无活性)和10.9分钟(有活性)。1-3的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.30(m，3H)，7.07(m，3H)，6.84(m，1H)，5.77(d，J＝11Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.82(m，1H)，3.22(m，1H)，2.45(s，3H)ppm。
与1-3类似地制备下面的化合物：
Figure A20068000455300601
Figure A20068000455300611
流程图2
Figure A20068000455300612
步骤1：6-氟-3-(1-苯基亚乙基)-2，3-二氢化-4H-色烯-4-酮(2-1)
向250mg(0.98mmol)1-1在5mL被冷却至0℃的丙酮中的溶液中加入3当量位于Et2O中的重氮甲烷(以标准方式由1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍产生的)。将该烧瓶用封口膜(parafilm)密封，用铝箔覆盖，在将其加温至室温的情况下将其搅拌一夜。向该溶液中通入N2流直至干燥，得到290mg白色固体，推测其是所需的吡唑啉中间体。将这种纯净的物质在油浴中在150℃下加热30分钟，将该粗品负载到硅胶上并用EtOAc/己烷洗脱，得到褐色油状物形式的2-1。2-1的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.4(m，3H)，7.2(m，3H)，6.9(m，1H)，4.8(s，2H)，2.6(s，3H)ppm。LC-MS：rt＝3.0分钟，m/z＝269(M+1)。
步骤2：2-乙酰基-8-氟-3-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡 唑(2-2)
向165mg(0.62mmol)2-1在4mL吡啶中的溶液中加入45μL(0.93mmol)水合肼并将该反应物在90℃下加热30分钟。在将其冷却至室温，然后将其冷却至0℃后，向其中滴加250μL(3.15mmol)AcCl，将该混合物加温至室温并将其搅拌过夜。将该反应倾倒到一个具有EtOAc和盐水的分液漏斗中，分层，将有机物用1MHCl，然后用盐水洗涤两次，最后用Na2SO4进行干燥。在浓缩后，将该粗品物质用硅胶色谱进行纯化，用EtOAc/己烷进行洗脱，得到白色固体形式的2-2(2∶1的非对映异构体混合物)。2-2的数据：1HNMR(500 MHz，CDCl3，主要的非对映异构体)δ7.55(m，1H)，7.35-7.2(m，3H)，7.1(m，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)，4.0(m，1H)，3.5(m，1H)，3.0(m，1H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)ppm。HRMS(APCI)M+H，C19H17FN2O2的计算值：325.1347.实测值：325.1364。
流程图3
Figure A20068000455300631
流程图3(续)
步骤1：2-(苄氧基)-5-氟苯甲酸苄酯(3-1)
向10.5g(67.3mmol)5-氟-2-羟基苯甲酸和37.1g(269mmol)细筛目的K2CO3在250mL丙酮中的混悬液中加入18.0mL(151.2mmol)苄基溴，并将所得的混合物回流5小时。在将其冷却至室温后，将固体滤出，将滤液浓缩，将其负载到硅胶柱上，用EtOAc/己烷进行洗脱，得到白色固体形式的3-1。3-1的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.4-7.3(m，10H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，5.35(s，2H)，5.1(s，2H)ppm。
步骤2：2-(苄氢基)-5-氟-N-甲氢基-N-甲基苯甲酰胺(3-2)
在-10℃下，向29.4g(301.8mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在1L干燥CH2Cl2中的混合物中滴加151mL(301.8mmol)在甲苯中的2MAlMe3溶液。当完全加入后，除去冷却浴并将该反应物在室温下搅拌45分钟。向其中加入29.0g(86.2mmol)C-1在150mL CH2Cl2中的溶液并将所得的混合物搅拌6小时。通过将其小心分批倾倒到100g酒石酸在500mL水中的溶液来将该反应淬灭。将该二相混合物搅拌1小时，然后将其倾倒到分液漏斗中。在分层后，将水层再用CH2Cl2萃取一次，将所合并的有机相用酒石酸溶液，然后用水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥。在浓缩后，将残余物用硅胶色谱进行纯化用EtOAc/己烷进行洗脱，得到无色油状物形式的3-2。3-2的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，5H)，7.1-7.0(m，2H)，6.9(m，1H)，5.1(s，2H)，3.5(bs，3H)，3.3(bs，3H)ppm。LC-MS：rt＝2.2分钟，m/z＝290(M+1)。
步骤3：1-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]-3-苯基-6-(四氢化-2H-吡喃-2-基氧基) 己-2-烯-1-酮(3-4)
在-78℃下，向13.8g(82.2mmol)3-3.(通过将4-戊炔-1-醇与3，4-二氢化-2H-吡喃一起在具有催化量TsOH的CH2Cl2中进行搅拌而制备)在400mL THF中的溶液中滴加32.9mL(82.2mmol)在己烷中的2.5M nBuLi溶液。在将其搅拌45分钟后，向其中加入23.3g(80.5mmol)3-2在100mL THF中的溶液，除去冷却浴，将该反应在室温下搅拌4小时。在用饱和NH4Cl水溶液淬灭后，将该混合物倾倒到一个具有EtOAc的分液漏斗中，分层，将水层用EtOAc进行萃取，将所合并的有机物用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到26.6g黄色油状物形式的丙炔酮中间体。将21.2g(103.5mmol)CuBr·DMS在800mLTHF中的混悬液冷却至-78℃并向其中滴加103.5mL(207mmol)位于nBu2O中的2M PhLi。将其搅拌1小时后，向其中加入位于100mL中的34.2g(86.3mmol)的上述酮，并将所得的混合物搅拌2.5小时。在用饱和NH4Cl水溶液将其淬灭后，将该混合物倾倒到具有EtOAc的分液漏斗中，进行层分离，将水层用EtOAc进行萃取，将所合并的有机物用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到黄色油状物形式的3-4，其是1∶1的(E)和(Z)-异构体的混合物。3-4的数据：LC-MS：rt＝3.2分钟&3.4分钟，m/z＝475(M+1)。
步骤4：3-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]-5-苯基-5-[3-(四氢化-2H-吡喃-2-基 氢基)丙基]-1-(三氟乙酰基)-4，5-二氢化-1H-吡唑(3-5)
向18.5g(39.0mmol)3-4在200mL吡啶中的溶液中加入2.84mL(58.8mmol)水合肼并将所得的混合物在90℃下加热45分钟。在其冷却至室温，然后冷却至0℃后，向其中滴加27.5mL(194.4mmol)TFAA，除去冷却浴并将该反应物在室温下搅拌过夜。将该反应倾倒到一个具有EtOAc和盐水的分液漏斗中，分层，将水层用EtOAc进行萃取，将所合并的有机物用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。然后，将残余物在甲苯中重新混悬两次并将其浓缩，从而共沸掉任何剩余的吡啶。将残余物以采用EtOAc/己烷进行洗脱的硅胶色谱进行纯化，得到黄色树胶形式的3-5。3-5的数据：LC-MS：rt＝3.4分钟，m/z＝501(M-THP+1)。
步骤5：[3-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]-5-苯基-5-[3-(四氢化-2H-吡喃-2-基 氧基)丙基]-1-(三氟乙酰基)-4，5-二氢化-1H-吡唑-4-基]甲醇(3-6)
在-78℃下，向13.0g(22.2mmol)3-5在150mL THF中的溶液中滴加22.2ml(44.4mmol)在THF中的2MNaHMDS溶液。在完全加入后，将该溶液加温至-40℃并将其搅拌45分钟。在一个独立的烧瓶中，将40g低聚甲醛与100mL矿物油混合到一起并将其在140℃下进行加热。向该低聚甲醛/矿物油混合物上通入氩气流并将所得的甲醛气体鼓泡到仍然位于-40℃的上述C-5的溶液中，持续15分钟。将该***液用100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭并使之加温至室温。将该混合物倾倒到一个具有EtOAc的分液漏斗中分层。将水层用EtOAc进行萃取，将所合并的有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化用EtOAc/己烷进行洗脱，得到琥珀色树胶形式的3- 6。3-6的数据：LC-MS：rt＝3.1分钟，m/z＝531(M-THP+1)。
步骤6：3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c] 吡唑-3-基]丙-1-醇(3-7)
将6.2g(10.1mmol).3-6.在200ml 1∶1 EtOAc/EtOH中的溶液在减压下排气并用N2吹洗三次，然后向其中加入200mg 10％Pd/C。然后，将该溶液排气，用N2吹洗两次，再用H2吹洗三次，将其在室温下在H2充气下搅拌过夜。将该混合物用氮气吹洗，用硅藻土垫过滤，浓缩，得到琥珀色树胶形式的苯酚吡唑(pryazole)。LC-MS：rt＝2.8分钟，m/z＝441(M-THP+1)。不进行进一步纯化，将4.45g(8.5mmol)该苯酚吡唑与200mL THF、3.34g(12.7mmol)三苯基膦和2.67ml(17mmol)DEAD合并到一起。在将其在室温下搅拌1小时后，倾倒至具有150mLEtOAc的分液漏斗中并用50ml份的10％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、和盐水连续对其进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，并将其用硅胶色谱进行纯化，用EtOAc/己烷进行洗脱，得到无色树胶形式的THP保护的三环。LC-MS：rt＝3.2分钟，m/z＝423(M-THP+1)。向950mg(1.9mmol)该THP保护的三环在100mL MeOH中的溶液中加入1g(5.3mmol)对甲苯磺酸单水合物，将所得的混合物在室温下搅拌1小时并将其浓缩。将残余物用使用两根叠加Waters 40×100mmPrepPak柱的反相制备HPLC进行纯化，用85-5％H2O/CH3CN(0.1％三氟醋酸)梯度洗脱40分钟，得到白色固体形式的3-7。3-7的数据：LC-MS：rt＝2.6分钟，m/z＝423(M+1)。
步骤7：3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)- 2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(3-8)
向770mg(1.8mmol)3-7在20mL CH2Cl2中的溶液中加入928mg(2.2mmol)Dess-Martin periodinane并将所得的混合物在室温下搅拌5小时。在将其用50ml 5％Na2SO4水溶液和50ml饱和NaHCO3水溶液淬灭后，将该混合物强烈搅拌45分钟。将该反应倾倒至具有200mLCH2Cl2的分液漏斗中分层。将有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并将其用硅胶色谱进行纯化，得到460mg三环醛。LC-MS：rt＝2.8分钟下的宽峰，m/z＝421(M+1)。将250mg(0.6mmol)三环醛、229mg(1.8mmol)乙酰基哌嗪、和5mL无水二氯乙烷的溶液在室温下在一个密封小瓶中搅拌1小时，然后向其中加入189mg(0.9mmol)Na(OAc)3BH。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后将其倾倒到一个具有EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分层，将有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到白色固体形式的3-8。3-8的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15-7.05(m，3H)，6.85(m，1H)，4.0(m，1H)，3.67(m，1H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.09(m，1H)，2.9(m，1H)，2.5-2.4(m，7H)，2.08(s，3H)，1.6(m，2H)ppm.HRMS(APCI)，M+H，C27H28F4N4O3的计算值：533.2171。实测值：533.2182.
步骤8：(3S，3aS)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟 乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(3-9)
3-8的对映异构体的拆分是用使用Chiralpak AD5×50cm柱的色谱法来进行的，用70％异丙醇的己烷溶液(具有0.1％二乙胺)以100mL/min的速度进行洗脱。在4×250mm Chiralpak AD柱上对该洗脱剂进行分析级HPLC分析，用70％异丙醇的己烷溶液(具有0.1％二乙胺)以0.8mL/min的速度进行洗脱，表明其有活性的对映异构体的Rt＝4.6分钟和其无活性的对映异构体的Rt＝5.6分钟。
Figure A20068000455300681
{3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑- 3-基]丙基}二甲基胺(3-10)
用与3-8的方式相似的方式来进行制备，只是在步骤2中，用2.0M二甲基胺在THF中的溶液代替的乙酰基哌嗪。将所得的粗品混合物用使用两根叠加Waters 40×100mm PrepPak柱的反相制备HPLC色谱进行纯化，用85-5％H2O/CH3CN(0.1％三氟醋酸)梯度洗脱40分钟。将含有3-10的组分倾倒至具有EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分层，将有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并对其进行浓缩，得到白色固体形式的3-10的游离碱。3-10的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15-7.05(m，3H)，6.85(m，1H)，4.18(m，1H)，3.78(m，1H)，3.1-2.8(m，5H)，2.7(s，6H)，2.1(m，1H)，1.65(m，1H)ppm.HRMS(APCI)M+H，C23H23F4N3O2的计算值：450.1799。实测值：450.1805。
8-氟-3-(3-吗啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色 烯并[4，3-c]吡唑(3-11)
用与3-8的方式相似的方式来进行制备，只是在步骤2中，用吗啉代替乙酰基哌嗪，得到略带黄色的固体形式的3-11。3-11的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.6(m，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15-7.05(m，3H)，6.85(m，1H)，4.0(m，1H)，3.65(m，5H)，3.1(m，1H)，2.85(m，1H)，2.45(m，7H)，1.6(m，2H)ppm.HRMS(APCI)M+H，C25H25F4N3O3的计算值：492.1905。实测值：492.1924。
流程图4
Figure A20068000455300691
顺式-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4- 四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(4-1)
向73mg(0.14mmol)3-8在3mL甲醇中的溶液中加入95mg(70mmol)K2CO3并将该反应在50℃下加热两小时。将该混合物倾倒到一个具有EtOAc和水的分液漏斗中分层，将有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到树胶形式的未被取代的三环核。LC-MS：rt＝1.5分钟，m/z＝437(M+1)。将残余物吸收于10mL吡啶中并在3分钟内向其中滴加100μl(1.4mmol)乙酰氯，将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩并用使用两根叠加Waters40×100mmPrepPak柱的反相制备HPLC色谱对其进行纯化，用85-5％H2O/CH3CN(0.1％三氟醋酸)梯度洗脱40分钟。将包含4-1的组分倾倒至具有EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分层，将有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到树胶形式的4-1的游离碱。4-1的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.1-6.95(m，3H)，6.8(m，1H)，3.95(m，1H)，3.7-3.4(m，5H)，3.0(m，1H)，2.9(m，1H)，2.6-2.3(m，10H)，2.1(s，3H)，1.6(m，2H)ppm.HRMS(APCI)M+H，C27H31F1N4O3的计算值：479.2453。实测值：479.2499。
流程图5
Figure A20068000455300701
流程图5(续)
步骤1：3-[双(甲硫基)亚甲基]-6-氟-2，3-二氢化-4H-色烯-4-酮(5-1)
向被冷却至0℃的10.25g(61.7mmol)6-氟-4-二氢色原酮在200mL DMF中的溶液中加入3.71mL(61.7mmol)二硫化碳、11.55mL(185mmol)碘甲烷，然后以60％位于油中的混悬液形式向其中加入4.94(123.4mmol)NaH。搅拌30分钟后，将该反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，将其倾倒到一个含有EtOAc的分液漏斗中分层，将有机相用盐水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。将残余物溶解于～50mL热CH2Cl2中，用～400mL己烷对其进行稀释并将其在冷冻器中放置过夜。将固体滤出并用己烷对其进行洗涤，得到黄色棱晶形式的5-1。5-1的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.6(m，1H)，7.2(m，1H)，6.95(m，1H)，5.35(s，2H)，2.5(s，3H)，2.45(s，3H)ppm，LC-MS：rt＝2.6分钟，m/z＝271(M+1)。
步骤2：(3Z)-3-[3-(1，3-二烷-2-基)-1-(甲硫基)亚丙基]-6-氟-2，3-二氢 化-4H-色烯-4-酮(5-2)
向被冷却至-78℃的2.55g(12.4mmol)CuBr·DMS在150mL THF中的溶液中加入49.7mL(24.9mmol)位于THF中的0.5M1，3-二氧戊环-2-基镁溴化物。在将其搅拌1小时后，将这种混合物通过导管加入到3.2g(11.8mmol)E-1在150mL含有100μL水的THF中的-78℃溶液中。将这种混合物搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液将其淬灭，将其倾倒到一个含有EtOAc的分液漏斗中分层并将有机相用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。将残余物以采用EtOAc/己烷进行洗脱的硅胶色谱进行纯化，得到黄色油状物形式的5-2。5-2的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.6(m，1H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，5.15(s，2H)，4.7(m，1H)，4.1(m，2H)，3.8(m，2H)，3.2(m，2H)，2.45(s，3H)，2.1(m，1H)，1.9(m，2H)，1.35(m，1H)ppm，LC-MS：rt＝2.66分钟，m/z＝339(M+1)。
步骤3：(3Z)-3-[3-(1，3-二烷-2-基)-1-苯基亚丙基]-6-氟-2，3-二氢化- 4H-色烯-4-酮(5-3)
向冷却至0℃的650mg(1.92mmol)5-2在50mL Et2O中的溶液中滴加670μL(2.02mmol)3M位于Et2O中的PhMgBr。将这种混合物搅拌30分钟，将其用饱和NH4Cl溶液淬灭，将其倾倒到一个包含EtOAc的分液漏斗中分层，将有机相用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。将残余物以采用EtOAc/己烷进行洗脱的硅胶色谱进行纯化，得到黄色油状物形式的5-3。5-3的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.5-7.3(m，4H)，7.15(m，2H)，6.85(m，1H)，4.8(s，2H)，4.55(m，1H)，4.05(m，2H)，3.7(m，2H)，3.0(m，2H)，2.0(m，1H)，1.7(m，2H)，1.3(m，1H)ppm，LC-MS：rt＝2.9分钟，m/z＝369(M+1)。
步骤4：2-乙酰基-3-[2-(1，3-二烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4- 四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(5-4)
向225mg(0.61mmol)5-3在10mL吡啶中的溶液中加入45μL(0.92mmol)水合肼并将反应物在90℃下加热1小时。在冷却至室温，然后冷却至0℃后，向其中加入220μL(3.05mmol)乙酰氯，除去冷却浴并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒至含有EtOAc和盐水的分液漏斗中分层，将有机相再次用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩。然后，将残余物在甲苯中再重混悬两次，并将其浓缩以共沸掉剩余的吡啶，然后将其以采用EtOAc/己烷进行洗脱的硅胶色谱进行纯化，得到非对映异构体形式的5-4。将其再用硅胶进行纯化，用EtOAc/己烷小心进行梯度洗脱，得到各自为米白色固体形式的各异构体。从二氧化硅上洗脱下来的5-4的第一种非对映异构体的数据：LC-MS：rt＝2.67分钟，m/z＝425(M+1)。从二氧化硅上洗脱下来的5-4的第二种非对映异构体的数据：LC-MS：rt＝2.63分钟，m/z＝425(M+1)。
步骤5：(3S，3aS)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯 基-2，3，3a.4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(5-5)
向83mg(0.2mmol)从二氧化硅上洗脱下来的5-4的第一种非对映异构体在20mL四氢呋喃和10mL甲醇中的溶液中加入10mL10％KHSO4水溶液并将所得的混合物在75℃下加热32小时。将该反应倾倒至包含EtOAc的分液漏斗中分层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到树胶形式的三环醛粗品。LC-MS：rt＝2.34分钟，m/z＝367(M+1)。将该三环醛粗品、75mg(0.6mmol)乙酰基哌嗪、3滴冰醋酸和3mL无水二氯乙烷的溶液在密封的小瓶中在室温下搅拌15分钟，然后向其中加入62mg(0.3mmol)Na(OAc)3BH。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后将其倾倒到至具有EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分层，将有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用CHCl3/MeOH进行洗脱，得到略带黄色树胶形式的外消旋的5-5。LC-MS：rt＝1.78分钟，m/z＝479(M+1)。
5-5的对映异构体的拆分是用使用Chiralpak AD5×50cm柱的色谱进行的，用50％异丙醇的己烷溶液(具有0.1％二乙胺)以100mL/min的速度进行洗脱。在4×250mm Chiralpak AD柱上对洗脱剂进行的分析级HPLC分析(用50％异丙醇的己烷溶液(具有0.1％二乙胺)以1.0mL/min的速度进行洗脱)表明第一个洗脱下来的(活性)对映异构体的Rt＝5.07分钟并且第二个洗脱下来的(无活性)对映异构体的Rt＝6.51分钟。
第一个洗脱下来的对映异构体的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.27(m，1H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，4.46(m，1H)，4.21(m，1H)，3.65-3.55(m，3H)，3.43(m，2H)，2.74(m，1H)，2.44(s，3H)，2.37-2.31(m，6H)，2.06(s，3H)，1.83(m，1H)，1.45(m，2H)ppm。HRMS(APCI)M+H，C27H31F1N4O3的计算值：479.2453。实测值：479.2433.。
步骤6：(3S，3aR)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯 基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑(5-6)
向101mg(0.24mmol)从二氧化硅上被洗脱下来的E-4的第二个非对映异构体在10mL四氢呋喃和2mL甲醇中的溶液中加入3mL10％KHSO4水溶液并将所得的混合物在80℃下加热9.5小时。将该反应倾倒到一个包含EtOAc的分液漏斗中分层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到树胶形式的三环醛粗品。LC-MS：rt＝2.38分钟，m/z＝367(M+1)。将该三环醛粗品、91mg(0.72mmol)乙酰基哌嗪、3滴冰醋酸和3mL无水二氯乙烷的溶液在一个密封的小瓶中在室温下搅拌15分钟，然后向其中加入76mg(0.36mmol)Na(OAc)3BH。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后将其倾倒至具有EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分层，将有机物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用CHCl3/MeOH进行洗脱，得到略带黄色的树胶形式的外消旋的5-6。LC-MS：rt＝1.73分钟，m/z＝479(M+1)。
5-6的对映异构体的拆分是用使用Chiralpak AD5×50cm柱的色谱进行的，用50％异丙醇的己烷溶液(具有0.1％二乙胺)以100mL/min的速度进行洗脱。在4×250mm Chiralpak AD柱上对洗脱液进行的分析级HPLC分析(用50％异丙醇的己烷溶液(具有0.1％二乙胺)以1.0mL/min的速度进行洗脱)表明第一个洗脱下来的(活性)对映异构体的Rt＝4.41分钟并且第二个洗脱下来的(无活性)对映异构体的Rt＝6.95分钟。
第一个洗脱下来的对映异构体的数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.08(m，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)，3.95(m，1H)，3.6(m，3H)，3.45(m，2H)，3.0(m，1H)，2.9(m，1H)，2.5-2.3(m，10H)，2.1(s，3H)，1.6(m，2H)ppm。HRMS(APCI)M+H，C27H31F1N4O3的数据：479.2453。实测值：479.2422。
测定
用下面所述的测定对实施例中所述的本发明化合物进行了试验，发现其具有激酶抑制活性。在文献中还可以获知其它测定法并且本领域技术人员可以容易地实施这些测定(见，例如，PCT公开WO 01/30768，2001年5月3日，第18-22页)。
I.驱动蛋白ATPase体外试验
人聚组氨酸标记的KSP马达结构域(motor domain)(KSP(367H))的克隆和表达：用pBluescript全长人KSP构建体作为模板通过PCR来克隆用于表达人KSP马达结构域构建体的质粒(Blangy等人，Cell，第83卷，第1159-1169页，1995)。用N-末端引物5’-GCAACGATTAAFATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(SEQ.ID.NO.：1)和C-末端引物5’-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.ID.NO.：2)来扩增该马达结构域和颈联结区域(neck linker region)。将该PCR产物用AseI和XhoI消化，将其连接到pRSETa(Invitrogen)的NdeI/XhoI消化产物中并将其转化到大肠杆菌BL21(DE3)中。
使这些细胞在37℃下生长至0.5的OD600。在将该培养物冷却至室温后，用100μM IPTG来诱导KSP的表达并将其继续培养过夜。通过离心来沉淀细胞并用冰冷的PBS将其洗涤一次。将这些沉淀快速冷冻(flash-frozen)并将其储存在-80℃下。
蛋白纯化：将细胞沉淀在冰上解冻并将其重新混悬于裂解缓冲液(50mM K-HEPES，pH8.0，250mM KCl，0.1％吐温，10mM咪唑，0.5mMMg-ATP，1mM PMSF，2mM benzimidine，1x完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中。将这些细胞混悬液用1mg/ml溶菌酶和5mMβ-巯基乙醇在冰上孵育10分钟，然后将其进行超声处理(3x 30秒)。随后的所有操作都是在4℃下进行的。将该溶胞产物在40,000xg下离心40分钟。将上清液稀释并用缓冲液A(50mM K-HEPES，pH6.8，1mM MgCl2，1mMEGTA，10μM Mg-ATP，1mM DTT)将其负载到SP Sepharose柱(Pharmacia，5ml柱)上，并用0至750mM位于缓冲液A中的KCl对其进行梯度洗脱。汇集包含KSP的组分并将其与Ni-NTA树脂(Qiagen)一起孵育一小时。将该树脂用缓冲液B(不含PMSF和蛋白酶抑制剂混合物的裂解缓冲液)洗涤三次，然后用缓冲液B进行三次15-分钟孵育和洗涤。最后，将这些树脂用缓冲液C(与缓冲液B相同，只是pH为6.0)孵育和洗涤三次，每次15分钟，并将其倾倒进柱中。用洗脱缓冲液(除150mMKCl和250mM咪唑外与缓冲液B相同)对KSP进行洗脱。汇集含有KSP的组分，用蔗糖将其制备成10％的蔗糖溶液，并将其储存在-80℃。
微管是由从牛脑中分离出来的微管素(tubulin)制得的。将进行了纯化的微管素(＞97％无MAP)在1mg/ml的浓度下在37℃下在存在10μM太平洋紫杉醇、1mM DTT、1mM GTP的情况下在BRB80缓冲液(80mM K-PIPES，1mM EGTA，1mM MgCl2，pH6.8)中进行聚合。通过超速离心和除去上清液而将所得的微管与未聚合的微管素分离开。将包含微管的沉淀温和地重混悬于位于BRB80中的10μM太平洋紫杉醇、1mMDTT、50μg/ml氨苄青霉素、和5μg/ml氯霉素中。
将该驱动蛋白马达结构域与微管、1mM ATP(1∶1MgCl2∶Na-ATP)、以及化合物一起在23℃下在包含80mM K-HEPES(pH 7.0)、1mMEGTA、1mM DTT、1mM MgCl2、和50mM KCl的缓冲液中孵育。通过用80mM HEPES和50mM EDTA的最终缓冲液组合稀释2-10倍来结束该反应。用喹哪啶红/钼酸铵试验，通过加入150μl淬灭C缓冲液(其包含比例为2∶1的淬灭A(quench A)∶淬灭B(quench B))来测量得自ATP水解反应的游离磷酸。淬灭A包含0.1mg/ml喹哪啶红和0.14％聚乙烯醇；淬熄B包含位于1.15M硫酸中的12.3mM的钼酸铵四水合物。将该反应在23℃下孵育10分钟，在540nm下测量磷酸-钼酸盐(phospho-molybdate)复合体的吸光度。
在上面的试验中对实施例中所述的下面的化合物进行了试验并且发现其IC50≤30μM：1-2、1-3、1-4至1-8、2-2、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、4-1、5-4、5-5和5-6。
II.细胞增殖试验
将细胞以使得细胞可以在24、48、和72小时内对数生长的密度接种到96-孔组织培养皿中并使之附着过夜。第二天，以10个点、半对数滴定形式向所有的板中加入化合物。各滴定系列是一式三份地进行的，并且在测定期间维持0.1％的恒定DMSO浓度。还包括仅包含0.1％DMSO的对照。各化合物稀释系列是在不含血清的培养基中进行的。在200μL体积的培养基中，该测定中血清的终浓度为5％。在加入药物后第24、48、或72小时向滴定板的各样品和对照孔中加入20微升Alamar蓝染色试剂并使其再回到37℃进行孵育。6-12小时后，用530-560纳米激发波长，590纳米发射波长在CytoFluor II板式读数器上对Alamar蓝荧光进行分析。
细胞毒性EC50是通过用x-轴上的化合物浓度对y-轴上的各滴定点的细胞生长抑制平均百分比作图来获得的。对于该测定而言，将仅用载体进行处理的对照孔中的细胞生长定义为100％生长，将用化合物进行了处理的细胞的生长与该值进行比较。用对数4-参数曲线拟和，用Proprietary in-house软件来计算细胞毒性值百分比和拐点。细胞毒性百分比被定义为：
细胞毒性％：(荧光对照)-(荧光样品)x100x(荧光对照)-1
拐点是以细胞毒性EC50的形式进行报告的。
III.用FACS对有丝***停滞和细胞凋亡进行评估
用FACS分析通过测量进行了处理的细胞群体中的DNA含量来对化合物抑制有丝***中的细胞和诱导细胞凋亡的能力进行评估。将细胞以1.4x106个细胞/6cm2的密度接种到组织培养皿中并使之附着一夜。然后，将这些细胞用载体(0.1％DMSO)或滴定系列的化合物处理8-16小时。在处理后，通过在所示时间用胰蛋白酶进行消化和离心使其成沉淀来收获细胞。将细胞沉淀在PBS中进行清洗，将其在70％乙醇中固定并将其在4℃下储存过夜或更长的时间。
对于FACS分析而言，使至少500,000个被固定的细胞沉淀并通过抽吸除掉所说的70％乙醇。然后，将这些细胞在4℃下RNase A(50Kunitz单位/ml)和碘化丙啶(propidium iodide)(50μg/ml)培养30分钟，然后用Becton Dickinson FACSCaliber对其进行分析。用Modfit细胞周期分析模型软件(Verity Inc.)对数据(得自10,000个细胞)进行分析。
有丝***停滞的EC50是通过用x-轴上的化合物浓度和y-轴上各滴定点处出于细胞周期G2/M相中的细胞百分比(通过propidium iodide荧光测得)作图来获得的。用SigmaPlot程序对数据进行分析，用对数4-参数曲线拟和来计算拐点。该拐点是以有丝***抑制的EC50的形式进行报告的。用相似的方法来测定化合物对细胞凋亡的EC50。在这里，将各滴定点细胞凋亡细胞的百分比(用碘化丙啶荧光测得)放在y-轴上，并如上所述那样进行相似的分析。
IV.用于检测单极纺锤体的免疫荧光显微术
用于对DNA、微管素、和中心粒周蛋白(pericentrin)进行免疫荧光染色的方法基本如Kapoor等人(2000)J.Cell Biol.150：975-988所述。对于细胞培养研究而言，将这些细胞接种到用组织培养物进行了处理的玻璃室载玻片(glass chamber slides)上并使之附着过夜。然后，将这些细胞与感兴趣的化合物一起培养4至16小时。在培养结束后，吸出培养基和药物并从该玻璃载玻片上除去所述室和衬垫。然后，使这些细胞渗透化，将其固定，洗涤，阻断，用于根据所参考的方案进行的非特异性抗体结合。用二甲苯将包埋到石蜡中的肿瘤切片脱石蜡，并在阻断前通过乙醇系列物使其再水化。将这些载玻片在初级抗体(小鼠单克隆抗-α-微管素抗体，以1∶500的比例被稀释的得自Sigma的克隆DM1A；以1∶2000的比例被稀释的得自Covance的兔多克隆抗中心粒周蛋白抗体)中在4℃下孵育一夜。在洗涤后，将这些载玻片与被稀释至15μg/ml的偶联的二级抗体(对于微管素而言为FITC-偶联的驴抗-小鼠IgG；对于中心粒周蛋白而言为德克萨斯红-缀合的驴抗-兔IgG)一起在室温下孵育1小时。然后，将这些载玻片洗涤并将其用Hoechst 33342复染色以使DNA显形。用Metamorph解卷积(deconvolution)和成像软件，将这些免疫染色的样品在Nikon落射荧光显微镜上用100x油浸物镜成像。
                       序列表
<110>Merck&Co.，Inc.
     Breslin，Michael J.
     Coleman，Paul J.
     Cox.Christopher D.
     Neilson，Lou Anne
     Whitman.David B.
<120>有丝***驱动蛋白抑制剂
<130>21857
<150>60/651,840
<151>2005-02-10
<160>2
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>42
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成的核苷酸序列
<400>1
gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag    42
<210>2
<211>60
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成的核苷酸序列
<400>2
gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60

Claims (11)

1.式III的化合物或其可药用盐或立体异构体：
其中：
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1或2；以及p是0或1；
R1′选自：H、CF3、NH2、Ob(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)环烃基、Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：(C1-C10)烷基、(C1-C6)亚烷基-芳基、(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C1-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、(C1-C6)烷基-OH和(C1-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；
R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；
R5独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、(C＝O)C1-C6烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C3-C8)环烃基、芳基、杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、N(Rd)2、O(C1-C6)烷基、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、芳基和杂环基；所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、氧代、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、氧代、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc能和它们所连接的的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
2.式IV的如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或立体异构体：
Figure A2006800045530003C1
其中：
p是0或1；
R1′选自：H、CF3、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、N(Rb)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3’选自：H、卤素和(C1-C6)烷基；
R4是OH；
R5独立地选自：卤素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)环烃基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烃基、杂环基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C3-C8)环烃基、杂环基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；以及
所有其它取代基和变量的定义如权利要求1中所述。
3.选自：
2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-(3-羟基苯基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-3-(3-羟基苯基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-氯-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氯-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-氯-7-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-8-氯-7-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-丙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-丙酰基-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-8-氟-3-甲基-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑-3-基]丙-1-醇；
3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
{3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑-3-基]丙基}二甲基胺；
8-氟-3-(3-吗啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[2-(1，3-二烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aS)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
(3S，3aR)-2-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2，3，3a，4-四氢化色烯并[4，3-c]吡唑；
的化合物或其可药用盐或立体异构体。
4.由权利要求1所述的化合物和可药用的载体组成的药物组合物。
5.由权利要求3所述的化合物和可药用的载体组成的药物组合物。
6.一种使用式I的化合物或其可药用盐或立体异构体制备用于治疗或预防需要这类治疗的哺乳动物中的癌症的药物的方法：
Figure A2006800045530006C1
其中：
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及p是0、1、2、3、4或5；
X是O、NR6，C(R7)2、S、S＝O或S(O)2；
A是(C3-C8)环烃基、芳基或杂环基；
B是稠合的(C3-C8)环烃基、稠合的芳基或稠合的杂环基；
R1选自：CF3、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、(C＝O)aOb(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：H、CF3、(C＝O)Ob(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、(C＝O)Ob(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基、(C＝O)Ob(C2-C10)炔基、(C2-C10)炔基、(C＝O)Ob(C3-C8)环烃基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、NO2和N(Rd)2；
R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、-OP(O)OH2和N(Rd)2；
R5独立地选自：卤素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)环烃基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；
R6独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R7独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、芳基和杂环基；  所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、OH、(O)C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、OH、(O)C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
7.一种用权利要求1所述的化合物制备可用于治疗或预防需要这类治疗的哺乳动物的癌症的药物的方法。
8.一种用权利要求3所述的化合物制备可用于治疗或预防需要这类治疗的哺乳动物的癌症的药物的方法。
9.一种用式I的化合物或其可药用盐或立体异构体制备用于抑制需要治疗的哺乳动物体内的有丝***驱动蛋白KSP的药物的方法：
Figure A2006800045530009C1
其中：
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及p是0、1、2、3、4或5；
X是O、NR6、C(R7)2、S、S＝O或S(O)2；
A是(C3-C8)环烃基、芳基或杂环基；
B是稠合的(C3-C8)环烃基、稠合的芳基或稠合的杂环基；
R1选自：CF3、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、(C＝O)aOb(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亚烷基-CO2H、和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R2选自：H、CF3、(C＝O)Ob(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、(C＝O)Ob(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基、(C＝O)Ob(C2-C10)炔基、(C2-C10)炔基、(C＝O)Ob(C3-C8)环烃基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-芳基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)Ob(C0-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C6)亚烷基-N(Rc)2、(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亚烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、亚烷基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R3独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羟基、NO2和N(Rd)2；
R4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-  OH、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、-OP(O)OH2和N(Rd)2；
R5独立地选自：卤素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)环烃基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一至三个选自：卤素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2，N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；
R6独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
R7独立地选自：H、(C2-C10)烯基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、环烃基和杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Ra选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烃基、芳基和杂环基；所述烷基、环烃基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；
Rb独立地选自：H、OH、(O)C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)环烃基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C1-C6)烷基-杂环基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rb能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rc独立地选自：H、OH、(O)C＝O(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烃基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烃基、芳基或杂环基任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；或者
两个Rc能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代；
Rd独立地选自：H和(C1-C6)烷基；或者
两个Rd能和它们所连接的氮合起来形成单环或双环杂环，所述杂环在各环中具有4-7个成员并且除所述氮外还任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选地被一至三个选自R5的取代基所取代。
10.一种使用权利要求1所述的化合物制备抑制需要治疗的哺乳动物体内的有丝***驱动蛋白KSP的药物的方法。
11.一种使用权利要求3所述的化合物制备抑制需要治疗的哺乳动物体内的有丝***驱动蛋白KSP的药物的方法。
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