CN102225914A - 3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途,其结构式如下:其中:R1为氢或C1-4的烷基或C2-5的烯基,R2为氢或卤素或羟基或腈基或甲磺酰基或硝基或C1-4的烷基或烷氧基,R3为氢或卤素或C1-4的烷基或烷氧基,R4为氢或卤素或C1-4的烷基或烷氧基。本发明的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物用于制备抗肿瘤药物。本发明化合物具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性,其制备方法简单,易于工业化。
Description
技术领域
本发明属于化学发明技术领域,具体涉及3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来,4-异噁唑啉(2,3-二氢异噁唑)类化合物越来越引起人们的关注,特别是它具有的生物活性。早在1989年Georgiev等人(US 4835283)就发现3,5-二苯基-3-(三氮唑-1-甲基)-4-异噁唑啉类化合物具有抑制真菌作用(如结构式a);而2001年Knaus等人(J.Med.Chem.2001,44,2921)报道了4,5-二苯基-4-异噁唑啉类化合物可作为环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,起抗炎止痛作用,并且这类化合物对环氧化酶-1(COX-1)的抑制作用较小,不易引起肠胃不良效应(如结构式b);2006年Sholukh等人(Biochem.Biophys.Res.Commun.2006,341,357)合成了含5-丁基-5-(-4-异噁唑啉)的A-型的***素类药,并作用于小鼠肝细胞的腺苷酸环化酶(AC)的抑制剂,其IC50可达0.9μM;同年Fraley等人(WO 2006023440)研究发现3,5-二取代-4-异噁唑啉类化合物可作为有丝***驱动蛋白抑制剂,特别是纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂,其抑制剂作用在不干扰其他微管依赖性过程下可以导致细胞周期停滞并最终凋亡,而有效地抑制细胞增生性疾病,如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫和炎症等(如结构式c)。
由此可见,4-异噁唑啉类化合物有广泛的生物活性,具有潜在的药用价值。我们最新的研究发现,一类新型的4-异噁唑啉化合物即3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉表现出较高的抑制肿瘤细胞生长活性,可发展成为抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物。
本发明的目的之二是提供3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物的合成方法。
本发明的目的之三是提供3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物的用途。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的:
本发明的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物,其结构式如下:
其中:R1为氢或C1-4的烷基或C2-5的烯基,R2为氢或卤素或羟基或腈基或甲磺酰基或硝基或C1-4的烷基或烷氧基,R3为氢或卤素或C1-4的烷基或烷氧基,R4为氢或卤素或C1-4的烷基或烷氧基。
更进一步的是,上述的3-烯基-4-醛基-5-苯基-4-异噁唑啉化合物,其羟基位置固定,结构如下:
其中:R1为氢或C1-4的烷基或C2-5的烯基,R2为氢或卤素或羟基或腈基或甲磺酰基或硝基或C1-4的烷基或烷氧基,R3为氢或卤素或C1-4的烷基或烷氧基,R4为氢或卤素或C1-4的烷基或烷氧基。
更进一步的是,上述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物,其特征在于R1为甲基或乙基或乙烯基或丙基或烯丙基。
更进一步的是,上述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物,其特征在于R3为甲基或三氟甲基,R4为甲基或三氟甲基。
本发明的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物可通过一锅法来合成,其通用合成方法如下:
在有机溶剂中,常温下羟胺化合物C(其制备方法参照J.Am.Chem.Soc.1987,109,2062)和烯醛B(可以在市场上购买)反应1~6h完成后,再加入炔醛A(其制备方法参照Tetrahedron2000,56,10075),升高温度反应2~48h,得到目标化合物。反应式如下:
采用本发明的方法合成的代表性化合物结构如表1:
表1:
本发明的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物可用于制备抗肿瘤药物。例如本发明的化合物1、2和4,结构式如下:
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(1)、N-(3,5-二甲基-4-羟基苄基)-5-苯基-3-(1-丙烯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(2)和N-(5-氟-2-羟基苄基)-5-苯基-3-(1-丙烯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(4)化合物经过活性测定,它们的抗人肝癌细胞HepG2活性分别为IC50=2.5μM、4.0μM和4.4μM,同时它们对正常细胞L02的生长抑制作用都比较小。
本发明的优点:本发明化合物具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性,其制备方法简单,易于工业化。
下面结合实施例对本发明进行具体的描述。由技术常识可知,本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此,下列实施方案,就各方面而言,都只是举例说明,并不是仅有的。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。
具体实施方式
实施例1:3-烯基-4-醛基-5-苯基-4-异噁唑啉化合物的制备
通用操作方法:在干燥10mL的烧瓶中,在室温下,向羟胺化合物C(10mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入烯醛B(12mmol),反应1~6h,再加入炔醛A(10mmol),升高温度到30~80℃反应2~48h,浓缩反应液,将粗产物进行快速柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚=1/20~2/1),得到目标化合物。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(1)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得24mg黄色油状产物,75%的收率。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)1.67(d,J=6.48Hz,3H),4.01(d,J=12.96Hz,1H),4.23(d,J=12.96Hz,1H),4.85(d,J=6.48Hz,1H),5.55(dd,J=15.30Hz,J=6.48Hz,1H),5.71(m,1H),6.25(m,1H),6.80(d,J=8.28Hz,2H),7.25(t,J=6.12Hz,2H),7.47(t,J=7.68Hz,2H),7.55(t,J=7.52Hz,1H),7.61(d,J=7.68Hz,2H),9.73(s,1H);ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H19NO3+Na)+requires m/z344.1257.found m/z 344.1256
N-(3,5-二甲基-4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(2)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、3,5-二甲基-4-羟基苄基羟胺(50.1mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得27mg黄色油状产物,77%的收率。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)1.62(d,J=6.42Hz,3H),2.16(s,6H),3.87(d,J=12.84Hz,1H),4.11(d,J=12.84Hz,1H),4.75(d,J=6.36Hz,1H),5.50(m,1H),5.65(m,1H),6.94(s,2H),7.40(t,J=7.65Hz,2H),7.48(t,J=7.47Hz,1H),7.55(d,J=7.20Hz,2H),9.68(s,1H);ESI HRMS exact mass calcd.for(C22H23NO3+Na)+requires m/z 372.1570,found m/z 372.1571。
N-(3-甲氧基-4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(3)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、3-甲氧基-4-羟基苄基羟胺(50.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得25mg黄色油状产物,71%的收率。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)1.62(d,J=6.42Hz,3H),3.80(s,3H),3.92(d,J=12.96Hz,1H),4.17(d,J=12.96Hz,1H),4.76(d,J=6.36Hz,1H),5.50(m,1H),5.65(m,1H),6.80(m,2H),6.89(s,1H),7.48(t,J=7.62Hz,2H),7.48(t,J=7.47Hz,1H),7.55(d,J=7.14Hz,2H),9.70(s,1H);ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H21NO4+Na)+requires m/z 374.1363,found m/z 374.1365。
N-(2-羟基-5-氟苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(4)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、2-羟基-5-氟苄基羟胺(47.1mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得27mg黄色油状产物,80%的收率。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)1.63(d,J=6.42Hz,3H),4.10(d,J=13.68Hz,1H),4.29(d,J=13.62Hz,1H),4.75(s,1H),5.50(dd,J=15.36Hz,J=6.90Hz,1H),5.66(m,1H),6.71(m,1H),6.80(m,1H),6.80(m,1H),7.41(t,J=7.68Hz,2H),7.50(m,3H),8.22(m,1H),9.74(s,1H);ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H18FNO3+Na)+requires m/z 362.1163,found m/z 362.1168。
N-(2-羟基-5-甲氧基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(5)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、2-羟基-5-甲氧基苄基羟胺(50.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得28mg黄色油状产物,80%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H21NO4+Na)+requires m/z 374.1363,found m/z 374.1369。
N-(4-甲氧基-2-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(6)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-甲氧基-2-羟基苄基羟胺(50.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得24mg黄色油状产物,68%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H21NO4+Na)+requires m/z 374.1363,found m/z 374.1369。
N-(3,5-二硝基-2-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(7)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、3,5-二硝基-2-羟基苄基羟胺(68.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得29mg黄色油状产物,70%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H18FNO3+Na)+requires m/z 434.0959,found m/z434.0952。
N-(2-羟基苄基)-3-(l-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(8)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、2-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得22mg黄色油状产物,70%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H19NO3+Na)+requires m/z 344.1257,found m/z 344.1256。
N-(3-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(9)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、3-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得24mg黄色油状产物,74%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H19NO3+Na)+requires m/z 344.1257,found m/z 344.1256。
N-(3,5-二三氟甲基-4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(8)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、3,5-二三氟甲基-4-羟基苄基羟胺(82.5mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得28mg黄色油状产物,72%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C22H17F6NO3+Na)+requires m/z 480.1005,found m/z480.1007。
N-(2,6-二甲氧基-4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(11)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、2,6-二甲氧基-4-羟基苄基羟胺(59.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得25mg黄色油状产物,66%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C22H23NO5+Na)+requires m/z 404.1468,found m/z 404.1468。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(4-羟基苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(12)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和4-羟基苯丙炔醛(38.4mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得26mg黄色油状产物,67%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H18F3NO3+Na)+requires m/z 412.1131,found m/z 412.1135。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(4-腈基苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(13)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和4-腈基苯丙炔醛(31.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得24mg黄色油状产物,70%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H18N2O3+Na)+requires m/z 369.1210,found m/z 369.1216。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(4-硝基苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(14)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和4-硝基苯丙炔醛(35.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得25mg黄色油状产物,68%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H18N2O5+Na)+requires m/z 389.1108,found m/z 389.1104。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-4-醛基-4-异噁0.3mmol)和4-甲氧基苯丙炔醛(32.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得22mg黄色油状产物,63%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H21NO4+Na)+requires m/z 374.1363,found m/z 372.1360。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(4-羟基基苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(17)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和4-羟基苯丙炔醛(29.2mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得23mg黄色油状产物,68%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H19NO4+Na)+requires m/z 360.1206,found m/z 360.1202。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(4-氟苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(18)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和4-氟苯丙炔醛(29.6mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得24mg黄色油状产物,70%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H18FNO3+Na)+requires m/z 362.1163,found m/z 362.1168。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(3-氟苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(19)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和3-氟苯丙炔醛(29.6mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得26mg黄色油状产物,76%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H18FNO3+Na)+requires m/z 362.1163,found m/z 362.1168。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-丙烯基)-5-(2-氟苯基)-4-醛基-4-异噁唑啉(20)
巴豆醛(33.0μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和2-氟苯丙炔醛(29.6mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得22mg黄色油状产物,65%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C20H18FNO3+Na)+requires m/z 362.1163,found m/z 362.1168。
N-(4-羟基苄基)-3-乙烯基-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(21)
丙烯醛(26.6μL,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得20mg黄色油状产物,65%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C19H17NO3+Na)+requires m/z 330.1101,found m/z 330.1103。
N-(4-羟基苄基)-3-(1,3-戊二烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(22)
2,4-己二烯醛(38.4mg,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得22mg黄色油状产物,63%的收率。ESI HRMSexact mass calcd.for(C22H21NO3+Na)+requires m/z 370.1414,found m/z 370.1418。
N-(3-三氟甲基-4-羟基苄基)-3-(1,3-戊二烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(23)
2,4-己二烯醛(38.4mg,0.4mmol)、3-三氟甲基-4-羟基苄基羟胺(62.1mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得29mg黄色油状产物,70%的收率。ESIHRMS exact mass calcd.for(C23H20F3NO3+Na)+requires m/z 438.1287,found m/z 438.1284。
N-(3-羟基苄基)-3-(1,3-戊二烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(24)
2,4-己二烯醛(38.4mg,0.4mmol)、3-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得24mg黄色油状产物,69%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C22H21NO3+Na)+requires m/z 370.1414,found m/z 370.1418。
N-(2-羟基苄基)-3-(1,3-戊二烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(25)
2,4-己二烯醛(38.4mg,0.4mmol)、2-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得23mg黄色油状产物,66%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C22H21NO3+Na)+requires m/z 370.1414,found m/z 370.1418。
N-(4-羟基苄基)-3-丁二烯基-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(26)
戊二烯醛(32.8mg,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得26mg黄色油状产物,78%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H19NO3+Na)+requires m/z 356.1257,found m/z 356.1258。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-戊烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(27)
2-戊烯醛(33.6mg,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得25mg黄色油状产物,71%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H21NO3+Na)+requires m/z 358.1414,found m/z 358.1416。
N-(4-羟基苄基)-3-(1-戊烯基)-5-苯基-4-醛基-4-异噁唑啉(28)
2-己烯醛(39.2mg,0.4mmol)、4-羟基苄基羟胺(41.7mg,0.3mmol)和苯丙炔醛(26.0mg,0.2mmol),按通用实验方法,制得25mg黄色油状产物,71%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C22H23NO3+Na)+requires m/z 372.1570,found m/z 372.1574。
表2:代表性化合物的收率及特征LC-MS数据
实施例2抗癌活性测定:
说明书中所列出的化合物的抗癌活性(IC50)均在人肝癌细胞HepG2中测得,细胞抗癌活性采用MTT法。在24孔细胞培养板上接种2×104个肝癌细胞株HepG2对数生长期细胞,3个复孔,细胞贴壁后加入不同浓度化合物,共设8个药物浓度梯度,分别为0.1%DMSO、0.3125μg/mL、0.625μg/mL、1.25μg/mL、2.50μg/mL、5.0μg/mL、12.5μg/mL与25.0μg/mL,药物处理48h后加入新鲜配制终浓度为1mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)溶液并于37℃温育3h,全波长酶标仪检测570nm波长吸光度,0.1%DMSO作为阴性对照,计算该化合物对细胞生长的抑制率与半数抑制浓度IC50,每一样品重复试验3次。
表3:代表性化合物1、2、3的活性测试结果
Claims (7)
3.根据权利要求1或2所述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物,其特征在于R1为甲基或乙基或乙烯基或丙基或烯丙基。
4.根据权利要求3所述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物,其特征在于R3为甲基或三氟甲基,R4为甲基或三氟甲基。
5.权利要求1所述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物的制备方法为:在有机溶剂中,常温下分别加入羟胺化合物和烯醛化合物反应,待羟胺化合物完全反应完后,再加入炔醛升温反应2~48h后,得到目标化合物。
6.根据权利要求5所述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物的制备方法,其特征在于:在室温下,向羟胺化合物的甲苯溶液中加入烯醛,反应1~6h后,再加入炔醛,升高温度到30~80℃反应2~48h,浓缩反应液,将粗产物进行快速柱层析纯化,得到目标化合物。
7.权利要求1所述的3-烯基-4-醛基-5-芳基-4-异噁唑啉化合物,用于制备抗肿瘤药物。
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