CN101072815A - 从发酵茶中萃取的高分子多酚、线粒体病治疗剂、糖尿病预防·治疗剂和饮食品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高分子多酚的新颖的药理作用。提供一种从发酵茶(乌龙茶、红茶等)中萃取出的高分子多酚，提供一种在部分结构中含有儿茶素类和/或其没食子酸酯类聚合了的矢车菊苷配基结构，以及儿茶素类和/或其没食子酸酯类的B环之间聚合了的结构，数均分子量为9,000～18,000的高分子多酚。该高分子多酚具有活化线粒体作用、抑制血糖上升作用、抑制体重上升作用等。因此，可以用作线粒体病治疗剂、糖尿病预防·治疗剂。另外，也可以包含在健康饮食品等中。另外，选择图表示将该高分子多酚以每天的各量给予糖尿病模型小鼠时，血糖值的变化。
Description
技术领域
本发明涉及从发酵茶中萃取的、具有活化线粒体作用的高分子多酚、含有该高分子多酚的线粒体病治疗剂和糖尿病治疗剂以及饮食品。
背景技术
多酚是在同一分子内具有多个酚类羟基的化合物的总称，在植物中广泛存在。近年，由于发现多酚类具有抗氧化作用、抗菌作用等多种多样的作用而备受瞩目，目前，正在进行关于各种多酚的发现·萃取及其多酚的药理作用等的研究。
多酚大体上可以分为类黄酮类、香豆素类、姜黄类、木酚素类、苯羧酸类等。其中，作为黄酮类，又分为儿茶酸类、花色素类、黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷类等。
儿茶素类(catechins)是C6-C3-C6骨架中具有多个酚类羟基的黄烷-3-醇骨架的物质，特别是，在茶叶中大量含有。作为儿茶素类，例如为儿茶素、棓酸儿茶酯(catechin gallate)、表儿茶素、棓酸表儿茶酯、表棓儿茶酸、棓酸表棓儿茶酯、棓儿茶酸、棓酸棓儿茶酸酯等。代表例为“化1”所示的儿茶素的化学结构式。儿茶素类(儿茶素和儿茶素衍生物)如“化1”的化学结构式所示、基本骨架具有A环、B环、C环。例如，棓儿茶酸为“化1”的化学结构式中的B环的5’位的氢(H)被羟基(OH基)取代的物质。
[化1]
另一方面，花色素苷是由C6-C3-C6骨架组成的花色素(黄羊盐)形成非糖类成分，并结合各种糖类成分而成的糖苷，有花色素糖苷、翠雀素糖苷等。已知主要较多存在于花·果实·叶等中的水溶性植物色素，并作为抗氧化物质。
另外，在多酚中，也存在儿茶素类、花色素苷类等高度聚合的物质(高分子多酚)。高分子多酚较多包含在葡萄酒、发酵茶等中，也认为是在发酵或熟化过程中，儿茶素类、花色素苷类等通过聚合而生成。在非专利文献中，也记载了从红茶中萃取的高分子多酚的化学结构。在非专利文献1中记载了的高分子多酚的化学结构如“化2”所示。另外，“化2”所示的化学结构式中，R1为H(氢)或没食子酸酰基、R1和R3为H(氢)或OH(羟基)。
[化2]
另外，专利文献1涉及多酚类的萃取方法，在“现有技术”栏中，记载了多酚的抗氧化作用。专利文献2涉及儿茶素类、矢车菊苷配基类(procyanidins)的抗皮肤老化作用。该专利文献的抗皮肤老化作用是基于MMPs(基质金属蛋白酶)的活性抑制的作用。专利文献3涉及红茶多酚的黑色素生成抑制剂。在专利中，记载了该抑制剂在美白效果方面是优异的。
专利文献1：特开平7-199645号公报
专利文献2：特开2003-252745号公报
专利文献3：特开2001-158726号公报
非专利文献1：Tetsuo Ozawa，Mari Kataoka，Keiko Morikawa，and OsamuNegishi，″Elucidation of the Partial Structure of Polymeric Thearubigins fromBlack Tea by ChemicalDegration″，Biosci.Biotech.Biochem.，60(12)，2023-2027，1996
如前所述，多酚是多种多样，未分离·萃取的多酚也很多。特别地，儿茶素类、花色素苷类或其他物质高度聚合·键合的高分子多酚更多是未分离·萃取的，其药理作用也没有阐明的多酚较多。
发明内容
所以，本发明的目的在于分离·萃取新颖的高分子多酚并提供该高分子多酚的新颖的药理作用。
本发明的发明者们积极研究的结果，重新发现从发酵茶中萃取的高分子多酚具有线粒体活化作用、抑制血糖上升作用、抑制体重上升作用等。所以，本发明提供一种从发酵茶中萃取的高分子多酚，在部分结构中，具有儿茶素类和/或其没食子酸酯类聚合的矢车菊苷配基类结构、以及儿茶素类和/或其没食子酸酯类的B环之间聚合的结构，并且该高分子多酚的数均分子量为9,000～18,000。
本发明涉及的高分子多酚可以通过以下步骤得到：例如用乙酸乙酯萃取发酵茶中的水溶性成分，将在所述乙酸乙酯萃取中未能萃取的乙酸乙酯非溶解性成分用丁醇萃取，将在所述丁醇萃取中所萃取的丁醇溶解成分通过使用含水丙酮溶剂的柱色谱高度提纯。
另外，例如可以通过以下步骤得到：用乙酸乙酯萃取发酵茶中的水溶性成分，用丁醇萃取在所述乙酸乙酯萃取中未能萃取的乙酸乙酯非溶性成分，将所述在丁醇萃取中未能萃取的丁醇非溶性成分在氧化后，再次用丁醇萃取，将通过第二次丁醇萃取得到的丁醇溶解成分，通过使用含水丙酮溶剂的柱色谱高度提纯。
认为本发明涉及的高分子多酚在部分结构中包括以下结构：儿茶素结构(“化1”所示的以A环、B环、C环为基本骨架的结构)、儿茶素结构中没食子酸残基以酯形式键合的结构、矢车菊苷配基结构(儿茶素结构中的C环和别的儿茶素中的A环键合的结构)、儿茶素结构中的A环和别的儿茶素结构中的B环键合的结构、儿茶素结构中的B环和别的儿茶素结构中的B环键合的结构、苯醌结构等(包括在部分结构中存在相同部分的情况)。
如上所述，可知本发明涉及的高分子多酚具有线粒体活化作用，通过使用含有该高分子多酚的组合物作医药品，可以改善线粒体病。
而且，由于线粒体在主要承担ATP合成任务的主要的细胞内小器官中担负生成细胞活动基础的能量的作用，因此通过活化线粒体可以进行细胞的活化或细胞膜的稳定化等。因此，通过使用本发明中涉及的高分子多酚，可以获得抗老化作用、美肌作用、促进能量代谢作用、抗肥胖作用、预防运动性贫血作用等。另外，含有本发明中涉及的高分子多酚的组合物除了可以适用作药剂、运动性贫血预防剂，还适用作化妆品。另外，作为健康食品等，在饮食品中也可以含有本发明涉及的高分子的多酚。
另外，***运动能力由于很大程度上依赖于鞭毛中的线粒体的ATP合成能力，因此含有本发明涉及的高分子多酚的组合物，也可以适用于男性(或雄性)的***症治疗或提高人·牛等人工受精中的受精率。
另外，由于纤毛的运动能力也很大程度上依赖于线粒体的ATP合成能力，因此通过使用本发明涉及的高分子多酚，可以增强祛痰作用或输卵管的纤毛运动等。因此，含有本发明涉及的高分子多酚的组合物祛痰剂可以使用于女性(或雌性)使用的***治疗剂等。
如上所述，含有本发明涉及的高分子多酚的组合物可以使用作药剂、化妆品。另外，作为健康食品等，在饮食品中可以含有本发明涉及的高分子多酚。
而且，如上所述，本发明涉及的高分子多酚由于具有抑制血糖上升作用、抑制体重上升作用等，因此也适用作糖尿病预防·治疗剂或抗糖尿病健康食品。
以下，对本发明中涉及的用语进行定义。
“发酵茶”是指乌龙茶、红茶等在制造工序中包括发酵阶段的茶的全部。
“水”是指作为物质名的水(H2O)。即在本发明中，“水”还包括沸水、热水、水蒸气等。因此，本发明中的“水溶性成分”包括通过沸水、热水、水蒸气等萃取时溶解的成分。
“线粒体病”是起源于线粒体DNA的遗传变异、导致线粒体的机能降低的各种先天性疾病的总称。包括浓赤染线维肌病、进行性眼外肌麻痹、Leigh症候群、伴随浓赤染线维肌病的肌阵挛癫痫伴破碎红纤维综合症(MERRF)、线粒体肌病、脑病、乳酸中毒症、stroke-like episodes(MELAS)、Lieber眼性神经病。
根据本发明涉及的多酚，可以活化细胞内的线粒体。
附图说明
图1表示丁醇萃取乌龙茶的中性馏分的溶解曲线。
图2表示萃取乌龙茶的酸性馏分的溶解曲线。
图3表示丁醇萃取红茶的中性馏分的溶解曲线。
图4表示丁醇萃取红茶的酸性馏分的溶解曲线。
图5是表示将从发酵茶中萃取的有效馏分向糖尿病小鼠模型给药时的体重变化的曲线。
图6是表示将从发酵茶中萃取的有效馏分向糖尿病小鼠模型给药时的血糖值变化的曲线。
图7是表示将高分子多酚和低分子多酚分别向小鼠给药时的血糖值变化的曲线。
具体实施方式
实施例1
在实施例1中，进行发酵茶萃取成分的分馏。分别从乌龙茶和红茶中用丁醇萃取中性馏分、用丁醇萃取酸性馏分后，使用柱色谱进行更细的分馏。
乌龙茶的成分萃取按以下步骤进行。
首先，从乌龙茶茶叶中萃取水溶性成分。在1000ml沸水中加入30g乌龙茶茶叶。约沸腾1分钟后，静置10分钟。接着，过滤并除去乌龙茶茶叶，得到过滤液。进行4次的操作，得到含有从120g乌龙茶茶叶中热水萃取的水溶性成分的水溶液。
接着，从含有水溶性成分的水溶液中萃取乙酸乙酯溶解性成分。该步骤是为了从乌龙茶茶叶水溶性成分中通过乙酸乙酯溶解和除去较低分子的多酚而进行的。在含有水溶性成分的500ml水溶液中加入200ml的水饱和乙酸乙酯，搅拌，静置后，分离乙酸乙酯相。该操作循环10次，收集分离的乙酸乙酯相，得到含有乙酸乙酯溶解性成分的萃取液。
接着，从乙酸乙酯溶解性成分萃取时残留的水相中萃取丁醇溶解性成分，得到“丁醇萃取乌龙茶的中性馏分”。首先，在所述乙酸乙酯溶解性成分萃取的步骤中，对分离萃取乙酸乙酯相后残留的水相减压浓缩，除去残留的乙酸乙酯。接着，在该500ml水相溶液中加入200ml水饱和正丁醇，和所述同样地搅拌、静置后，分离萃取丁醇相。该操作反复10次，收集分离萃取的丁醇相，得到含有丁醇溶解性成分的萃取液。接着，通过对萃取液减压浓缩，除去丁醇，得到含有丁醇溶解性成分的水溶液。冷冻干燥该水溶液，形成“丁醇萃取乌龙茶的中性馏分”的样品(产量4.5g/每120g茶叶)。
接着，调节丁醇溶解性成分萃取时残留的水相成酸性，然后再次萃取正丁醇溶解性成分，得到“丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分”。首先，在所述丁醇溶解性成分萃取的步骤中，在丁醇相分离萃取后残留的水相中，加入盐酸，调整pH为约3。接着，与所述同样地，在该500ml水相溶液中加入200ml水饱和正丁醇，搅拌、静置后，分离萃取丁醇相。该操作重复5次，收集分离萃取后的丁醇相，得到含有丁醇溶解性成分萃取液。接着，通过对萃取液减压浓缩，除去丁醇，得到含有丁醇溶解性成分的水溶液。冷冻干燥该水溶液，形成“丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分”的样品(产量3.2g/每120g乌龙茶叶)。
对于红茶成分萃取，也通过和乌龙茶相同的步骤进行制备，分别得到“丁醇萃取红茶的中性馏分”、“丁醇萃取红茶的酸性馏分”。
另外，红茶时，各馏分制备的前阶段即水溶性成分的萃取是通过在500ml沸水中加入25g红茶叶，10分钟慢慢沸腾后，直接通过布氏漏斗过滤并除去红茶叶而进行。
在这次实验中，丁醇萃取红茶的中性馏分的产量为1.5g、丁醇萃取红茶的酸性馏分的产量为1.9g。
接着，对所述各有机溶剂萃取馏分进行柱色谱分离，更细地分馏。在固定相中，使用Toyopearl HW-40F(Tosoh株式会社制、“Toyopearl”为注册商标)，在移动相中使用含水丙酮溶液。
首先，在直径2.4cm×长35cm的柱中填充Toyopearl HW-40F。另外，准备600ml 20％丙酮溶液和600ml 50％丙酮溶液作为移动相中使用的溶剂。
接着，在3ml 20％丙酮中溶解0.3g所述有机溶剂萃取馏分，该溶液流入到柱中。接着，在所述有机溶剂萃取馏分中，通过使用所述两种浓度的丙酮溶液配制成20～50％的直线浓度梯度，依次洗脱出在20％丙酮溶液条件下吸附在固定相(Toyopearl)上的成分。使用馏分收集器向试验管中分别各取出5g洗脱液。洗脱液的流速为0.3g/分。
接着，对各试验管内的洗脱液，分别测定在350nm中的吸光度，制作成洗脱曲线。基于洗脱曲线对有机溶剂萃取馏分作更细分馏，收集属于相同馏分的试验管内的洗脱液，减压浓缩，除去丙酮，冷冻干燥。
在后述实验中使用由以上的步骤更细地分馏的发酵茶萃取成分作为样品。
另外，图1表示丁醇萃取乌龙茶的中性馏分的洗脱曲线(洗脱图形)，图2表示萃取乌龙茶的酸性馏分的洗脱曲线，图3表示丁醇萃取红茶的中性馏分的洗脱曲线，图4表示丁醇萃取红茶的酸性馏分的洗脱曲线。在图1至图4中，横坐标表示回收洗脱液的试验管序号(回收顺序)，纵坐标表示在350nm下的吸光度。
另外，图1～图4记载的“馏分”是表示基于洗脱曲线更细分馏分时的馏分。如图所示，在图1的丁醇萃取乌龙茶的中性馏分和图2的萃取乌龙茶的酸性馏分中更细分馏成1～15馏分，在图3的丁醇萃取红茶的中性馏分中更细分馏成1～16馏分，在图4的丁醇萃取红茶的酸性馏分中更细分馏成1～11的馏分。
实施例2
在实施例2中，对实施例1中分馏的各发酵茶萃取样品的线粒体的活化作用进行研究。
线粒体活化作用是通过使用Rhodamine-123测定在对原生动物的四膜虫给予发酵茶萃取的样品时，线粒体膜电位是否上升而进行检测的。其中，“Rhodamine-123”是指与线粒体内膜结合，通过氢离子从线粒体的基质部分汲出到膜间部分所生成的电位差，而产生强荧光的试剂。本实验使用SIGMA社制造的Rhodamine-123。实验步骤如下所示。
首先，对原生动物的四膜虫给予发酵茶萃取的样品。在实施例1中，将分馏的各发酵茶萃取样品分别溶解于5％DMSO溶液中，制作1mg/ml的发酵茶萃取样品溶液。对照使用5％DMSO溶液。接着，对于全部发酵茶萃取样品溶液(包括对照，以下相同)，分别在2.7ml(1～2×104细胞/ml)四膜虫中加入发酵茶萃取样品溶液0.3ml(发酵茶萃取样品溶液的最终浓度为0.1mg/ml)、在室温下振荡10～12小时。为了中止四膜虫和发酵茶萃取样品的反应，使用手动离心机过滤，舍弃上清液后，加入NKC溶液(34.7mM NaCl、1.07mM KCl、1.08mM CaCl2)、冲洗从发酵茶中萃取的样品。
接着，进行Rhodamine-123染色。在用各个发酵茶萃取样品处理过的四膜虫中加入NKC溶液和Rhodamine-123(最终浓度为10μg/ml)至3ml。振荡45分钟进行染色。离心分离四膜虫，舍弃上清液后，对加入NKC的步骤重复7次，冲洗Rhodamine-123。
接着，进行线粒体膜电位的测定。首先，将Rhodamine-123染色的各个四膜虫振荡4小时后，使各个样品的细胞数一致。接着，在96孔板上分别以100μl/孔装入Rhodamine-123染色后的四膜虫，静置1小时。所述96孔板制成在室温下静置1小时的和在冰上静置1小时的两种。
静置1小时后，将96孔板放置在小平板导管(激发：485nm、吸收：535nm)中，测定荧光光度。
接着，计算线粒体膜电位上升程度。在冰上静置1小时时，由于四膜虫的运动能力降低，无论样品中是否具有线粒体活化能，线粒体活性仍然是那么低。所以，计算出在室温下静置1小时的四膜虫和在冰上静置1小时的四膜虫的荧光光度差，将该数值作为是表示线粒体膜电位上升程度的值。另外，在本实验中，在得出在室温下静置1小时和在冰上静置1小时的四膜虫的荧光光度差后，换算成对照的荧光光度差为1时的相对值，作为表示线粒体膜电位上升程度的值。
结果(表示线粒体膜电位上升程度的相对值)如表1～表4所示。表1表示对于丁醇萃取乌龙茶的中性馏分的线粒体膜电位上升的程度，表2对于丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分的线粒体膜电位上升的程度，表3表示对于丁醇萃取红茶的中性馏分的线粒体膜电位上升的程度，表4表示对于丁醇萃取红茶的酸性馏分的线粒体膜电位上升的程度。另外，表1至表4中，“产量”是指柱处理发酵茶萃取样品0.30～0.35g时可以回收的量，是表示各馏分分别含有何种程度的高分子多酚的参考值。
[表1]
| 馏分 | 产量(mg) | 膜电位(相对值) |
| 1 | 6.1 | 4.0 |
| 2 | 14.4 | - |
| 3 | 78.2 | 0.5 |
| 4 | 45.0 | - |
| 5 | 40.9 | 0.4 |
| 6 | 18.2 | 3.3 |
| 7 | 24.1 | 4.2 |
| 8 | - | 4.3 |
| 9 | 13.9 | 7.4 |
| 10 | 13.1 | 10.0 |
| 11 | 16.3 | 10.7 |
| 12 | 8.6 | 17.7 |
| 13 | 12.6 | 19.6 |
| 14 | 16.2 | 25.9 |
| 15 | 12.5 | 32.8 |
[表2]
| 馏分 | 产量(mg) | 膜电位(相对值) |
| 1 | 24.0 | - |
| 2 | 60.5 | -1.0 |
| 3 | 11.0 | 0.4 |
| 4 | 10.1 | 0.8 |
| 5 | 51.5 | 0.8 |
| 6 | 14.6 | 4.8 |
| 7 | 41.8 | 7.3 |
| 8 | 18.2 | 12.0 |
| 9 | 16.0 | 9.2 |
| 10 | 14.5 | 19.7 |
| 11 | 28.8 | 19.1 |
| 12 | 40.9 | 29.6 |
| 13 | 29.2 | 34.3 |
| 14 | 24.4 | 38.6 |
| 15 | 30.5 | 38.2 |
[表3]
| 馏分 | 产量(mg) | 膜电位(相对值) |
| 1 | 70.1 | 1.3 |
| 2 | 21.9 | 1.4 |
| 3 | 40.2 | 2.2 |
| 4 | 7.8 | 4.2 |
| 5 | 7.0 | 5.8 |
| 6 | 22.2 | 2.5 |
| 7 | 18.1 | 5.4 |
| 8 | 17.7 | 8.6 |
| 9 | 7.0 | 12.3 |
| 10 | 3.2 | 16.6 |
| 11 | 10.0 | 18.0 |
| 12 | 11.6 | 18.2 |
| 13 | 14.1 | 20.9 |
| 14 | 25.0 | 22.6 |
| 15 | 16.7 | 18.9 |
| 16 | 10.8 | 25.0 |
[表4]
| 馏分 | 产量(mg) | 膜电位(相对值) |
| 1 | 50.1 | 0 |
| 2 | 17.8 | 0 |
| 3 | 26.6 | -0.21 |
| 4 | 28.2 | 0.31 |
| 5 | 16.0 | 7.8 |
| 6 | 13.9 | 10.8 |
| 7 | 17.1 | 17.6 |
| 8 | 31.6 | 24.5 |
| 9 | 19.0 | 28.7 |
| 10 | 38.6 | 34.9 |
| 11 | 7.7 | 22.5 |
如表1～表4所示，丁醇萃取乌龙茶的中性馏分、丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分、丁醇萃取红茶的中性馏分和丁醇萃取红茶的酸性成分的任一种，都是在柱色谱法的后半段(丙酮浓度35～50％)洗脱出来的馏分中线粒体膜电位上升的程度高。即，丁醇萃取乌龙茶的中性馏分(表1)在馏分12后，丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分(表2)在馏分10后，丁醇萃取红茶的中性馏分(表3)在馏分10后，丁醇萃取红茶的酸性馏分(表4)在馏分7后，线粒体膜电位上升的程度提高。
在柱色谱中于后半段洗脱出来的馏分，可以推测其为儿茶素类等复杂聚合的高分子聚合物。因此，认为线粒体膜电位上升是由于儿茶素类等复杂聚合的高分子聚合物。
线粒体膜电位在如下情况下上升，即在产生ATP时呼吸链酶复合物活跃地发挥作用，将氢离子汲出到膜间部分时。因此这些结果暗示了：发酵茶中包含的高分子多酚具有活化线粒体需氧呼吸的作用。
实施例3
在实施例3中，对实施例1中分馏的丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分的馏分15(以下，在本实施例和下述实施例4中，称为“乌龙茶活性馏分”)和同样在实施例1中分馏的丁醇萃取红茶的中性馏分的馏分15(以下，在本实施例和下述实施例4中，称为“红茶活性馏分”)进行鞣酸酶分解。这里，“鞣酸酶”是从儿茶素类、鞣酸类(tannins)等中切去没食子酸性残基的酶。
另外，“乌龙茶活性馏分”仅是表示在实施例2中在具有活化线粒体作用的馏分中，选择丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分的馏分15用于本实验中，但具有活化线粒体作用的馏分并不是局限于该含义(以下相同)。“红茶活性馏分”也相同。
通过以下步骤进行鞣酸酶分解。首先，在0.2ml水中分别溶解1.10mg乌龙茶活性馏分和0.86mg红茶活性馏分，加入0.3ml鞣酸酶水溶液，在30℃的条件下，反应3小时，进行酶反应。鞣酸酶水溶液使用将鞣酸酶(和光纯药工业株式会社制)用水调制成17.3U的水溶液。
接着，对酶反应液(含有通过酶反应的分解生成物)进行纸色谱法分析。展开溶剂分别使用以下两种。
(1)2％的乙酸水溶液
(2)正丁醇、乙酸、水以4∶1∶5(体积比)混合的溶剂上层。
使没食子酸(对照)和酶反应液通过纸色谱仪同时展开，喷注0.5％铁明矾和0.5％铁***，检测展开的反应生成物，求得Rf。其中，“Rf(rateof flow)表示通过纸色谱法从原点展开物质移动的距离。
其结果是乌龙茶活性馏分、红茶活性馏分在(1)的溶剂中展开时，Rf为0.37，在(2)的溶剂中展开时，Rf为0.59，都检测到了斑点。该斑点与没食子酸的斑点的Rf一致。
因此，该结果表示：在丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分和丁醇萃取红茶的中性馏分中含有的线粒体活性成分，在高次的化学结构中具有与表儿茶酸、表棓儿茶酸或它们的没食子酸酯相同的化学结构。
另外，本发明者们分别对丁醇萃取乌龙茶的中性馏分和丁醇萃取红茶的酸性馏分进行了同样的实验。其结果是得到了同样的结果。该结果表示在丁醇萃取乌龙茶的中性馏分和丁醇萃取红茶的酸性馏分中含有的线粒体活性成分也与所述相同，在高次的化学结构中具有与表儿茶酸、表棓儿茶酸或它们的没食子酸酯相同的化学结构。
实施例4
在实施例4中，对在实施例1中分馏的丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分的乌龙茶活性馏分和同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取的红茶的中性馏分的红茶活性馏分进行了盐酸-丁醇分解。步骤如下。
首先，准备1.1ml盐酸和8.9ml正丁醇的混合试剂。接着，取乌龙茶活性馏分和红茶活性馏分各0.5mg分别放入小反应容器中，加入1.0ml所述混合试剂，盖上螺旋盖，在105℃的高压釜中加热50分钟。
接着，对反应生成物进行纸色谱法分析。展开溶剂分别使用以下两种。
(1)乙酸、盐酸和水以30∶3∶10(体积比)混合的溶剂。
(2)正丁醇、乙酸和水以4∶1∶5(体积比)混合的溶剂的上层。
其结果：在乌龙茶活性馏分中，在(1)的溶剂中展开时，于Rf0.57和Rf0.36处，在(2)的溶剂中展开时，于Rf0.46和Rf0.27处，检测到花色素苷类特有的粉红色的斑点。另外，在红茶活性馏分中，在(1)溶剂中展开时，于Rf0.56和Rf0.36处，在(2)溶剂中展开时，于Rf0.46和Rf0.27处，检测到了花色素苷类特有的粉红色的斑点。认为这些斑点中Rf值较高的为花色素、Rf值较低的为翠雀素。
因此，该结果表示丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分和丁醇萃取红茶的中性馏分中含有的线粒体活性成分，在高次的化学结构中，含有矢车菊苷配基结构。
另外，本发明者们分别对丁醇萃取乌龙茶的中性馏分和丁醇萃取红茶的酸性馏分进行了同样的实验。其结果是得到了同样的结果。该结果表示在丁醇萃取乌龙茶的中性馏分和丁醇萃取红茶的酸性馏分中含有的线粒体活性成分也与所述相同，在高次的化学结构中含有矢车菊苷配基结构。
综合实施例3和实施例4的结果，可以推测：在实施例2中，显示线粒体活化作用的成分为具有高次的化学结构的多酚，在其部分结构中，含有表儿茶酸、表棓儿茶酸及它们的没食子酸酯聚合的矢车菊苷配基结构。
实施例5
在实施例5中，测定从发酵茶中萃取的有效馏分的平均分子量。
对于样品，使用在实施例1中分馏的丁醇萃取的乌龙茶的中性馏分的馏分15、同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分的馏分14、同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取的红茶的中性馏分的馏分15、同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取的红茶的酸性馏分的馏分11，共4种。
通过尺寸排阻色谱法(SEC；Size exclusion chromatography)进行平均分子量的测定。
作为高速色谱仪装置，使用LC-10A***(株式会社岛津制作所制)，柱使用TSK-GELα-3000(分离柱尺寸7.8mmI·D·×30cm、Tosoh株式会社制)。柱温度为40℃。展开溶剂使用含有10mM氯化锂(LiCl)的二甲基甲酰胺。流速设定为0.6ml/分钟。检测器使用包括于LC-10A***的UV检测器。检测波长设定为275nm。
首先，使分子量标准化合物流入到反应柱中，洗脱时间为横坐标、UV检测值为纵坐标绘制，制作校正曲线。分子量标准化合物使用TSK标准聚苯乙烯(Tosoh株式会社制)。
接着，各样品流入柱中，洗脱时间为横坐标、UV检测值为纵坐标绘制，基于校正曲线算出平均分子量。计算出数均分子量和重均分子量两者作为平均分子量。
结果如表5所示。
[表5]
| 数均分子量 | 重均分子量 | |
| 丁醇萃取乌龙茶的中性馏分(15) | 1.52×104 | 2.10×104 |
| 丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分(14) | 1.73×104 | 2.44×104 |
| 丁醇萃取红茶的中性馏分(15) | 1.36×104 | 1.89×104 |
| 丁醇萃取红茶的酸性馏分(11) | 9.43×103 | 1.48×104 |
通过表5的结果可以看出：从发酵茶中萃取的有效馏分的数均分子量为9,000～18,000，重均分子量为14,000～25,000。
实施例6
在实施例6中，使用热分解-气相色谱-质谱(Py-GC-MS)分析装置，进行从发酵茶中萃取的有效馏分的结构分析。
通过热分解装置(Py)对样品进行热分解后，将该分解生成物分别导入到气相色谱装置(GC)中，另外，通过质谱装置(MS)对各个化合物进行分析，可以得到关于样品化合物的热性质或化学结构的见解。
样品与实施例5相同，使用在实施例1中分馏的丁醇萃取的乌龙茶的中性馏分的馏分15，同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取乌龙茶的酸性馏分的馏分14，同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取红茶的中性馏分的馏分15，同样地在实施例1中分馏的丁醇萃取的红茶的酸性馏分的馏分11，共4种。
热分解(Py)使用Curie point热分解装置“JHP-5(日本分析工业株式会社)”。
首先，使炉内和气相色谱仪导入部的温度为250℃。接着，用铁磁性的焦箔(pyrofoils)(厚度50μm)包裹样品，将5μL10％的氢氧化四甲基铵的甲醇溶液加入到样品中，然后加入炉内，在315℃下处理4秒钟，进行热分解后，将分解生成物送到气相色谱中。另外，10％的氢氧化四甲基铵的甲醇溶液是为了通过甲基化样品中的化合物，在质谱分析的阶段中获得挥发性·热稳定性而使用的。
气相色谱-质谱分析(GC-MS)使用气相色谱质谱分析计“JMS-600M(日本电子株式会社制)”。另外，使用TSS-2000(日本分析兴行株式会社制)作为数据处理装置。使用毛细管柱“HP-1MS(柱尺寸0.25mm×30m、涂层后的液层的厚度为0.25μm、Agilent Technologies制)作为气相色谱用柱。
热分解生成物和载气流入到柱内，分离热分解生成物中存在的物质，另外，获得与保留时间有关的数据。另外，对分离的各物质进行质谱分析，得到了与化学结构有关的见解。柱内温度开始在50℃下保持1分钟，接着，以5℃/分钟的速度直线升温至300℃，接着在300℃下保持14分钟。载气使用氦气。其流速设定为1.0ml/分钟。另外，质谱分析是在离子源温度250℃、离子化电压70eV的条件下进行的。
对由气相色谱-质谱分析所得的数据与合成标准物质的已知数据比较，研究样品中所含物质的化学结构等。
其结果，由各个样品的热分解物，检测出下述10种化合物。“化3”至“化5”表示这些化合物的化学式。另外，这些化合物的保留时间(tR；retention time)和分子量如下所示。化合物1(tR23.0分钟；分子量168)、化合物2(tR22.1分钟；分子量166)、化合物3(tR30.3分钟；分子量196)、化合物4(tR30.5分钟；分子量226)、化合物5(tR31.1分钟；分子量254)、化合物6(tR32.4分钟；分子量254)、化合物7(tR32.9分钟；分子量254)、化合物8(tR35.2分钟；分子量284)、化合物9(tR36.9分钟；分子量312)、化合物10(tR46.5分钟；分子量450)。
化3
化4
2R1＝R2＝R3＝R4＝H
3R1＝R3＝R4＝H，R2＝OCH3
4R1＝R4＝H，R2＝R3＝OCH3
5R1＝COOCH3，R2＝OCH3，R3＝R4＝H
6R1＝R4＝H，R2＝OCH3，R3＝COOCH3
7R1＝R3＝H，R2＝OCH3，R4＝COOCH3
8R1＝H，R2＝R3＝OCH3，R4＝COOCH3
9R1＝R4＝COOCH3，R2＝OCH3，R3＝H
化5
这些结果显示了在各个样品中所含化合物的化学结构中，含有提供上述10种分解生成物的化学结构。
另外，通过质谱分析结果，暗示了该化合物在儿茶素类或其没食子酸酯类的化学结构中的C2′、C5′、C6′部位、儿茶素类的C4-C8之间、C6-C6′之间或C6′-C6′之间具有聚合部位。
综合实施例3～实施例6的结果，可以推测：在实施例2中显示活化线粒体作用的成分，是在部分结构中含有儿茶素类和/或其没食子酸酯类聚合了的矢车菊苷配基结构以及儿茶素类和/或其没食子酸酯类的B环之间相互结合的结构的、数均分子量为9,000～18,000(重均分子量14,000～25,000)的高分子多酚。
基于上述见解，本发明涉及的高分子多酚的化学结构式的一个例子如“化6”所示。另外，本发明涉及的高分子多酚的化学结构并不局限于此。
化6
RI＝H或没食子酰，R2＝R3＝H或OH
实施例7
在实施例7中，将从发酵茶中萃取的有效馏分投入到糖尿病模型小鼠中，研究该成分是否具有抑制血糖值上升效果。
首先，将实施例2中的有效馏分溶解在PBS中，得到2.7mg/ml和0.9mg/ml的给药液。接着，对II型糖尿病模型小鼠(BSK.Cg-+Lepr<db>/+Lepr<db>/Jcl、雄性6周年龄、购自日本CLEA社)每天腹腔给药0.1ml/天(0.27mg/天或者0.09mg/天)。另外，作为参照，每天腹腔给予PBS0.1ml。并且每天通过尾部静脉采血，测定血糖值。
结果如图5和图6所示。图5表示给予从发酵茶中萃取的有效馏分时，体重的变化。图6表示给予从发酵茶中萃取的有效馏分时，血糖值的变化。图5和图6的横坐标表示给药开始的周数。图5的纵坐标表示小鼠的体重(g)、图6的纵坐标表示血糖值(mg/dl)。另外，各曲线中的给药个数为5只或6只。
在0.27mg/天的给药群中，如图5所示，与PBS给药群(对照)相比，观察到经过10周后，体重降低约5g。另外，如图6所示，大约过4周后观察到血糖值的上升得到了抑制，另外，与PBS给药群相比，在经过10周时，血糖值降低约33％。
另外，在0.09mg/天的给药群中，如图5所示，与PBS给药群(对照)相比，观察到经过10周后，稍微抑制了体重的增加。另外，如图6所示，大约经过6周后，观察到血糖值的上升得到了抑制，另外，与PBS给药群相比，在经过10周后，血糖值降低约20％。
这些结果表示：在给予较高浓度的从发酵茶中萃取的有效馏分时，可以抑制早期的体重增加和血糖值上升，并且，当给予较低浓度时，通过长期给药，也可以抑制体重的增加和血糖值的上升。
实施例8
在实施例8中，分别给予小鼠本发明涉及的高分子多酚和低分子多酚，比较血糖值上升的抑制效果。
实验步骤几乎与实施例7相同。在本实验中，使用B6小鼠(C57BL、购自日本CLEA社)。在高分子多酚给药群中，以0.27mg/天、每天腹腔给予实施例2中的有效馏分的PBS溶解液，在低分子多酚给药群中，以0.27mg/天、每天腹腔给予表儿茶酸的PBS溶解液。在给药第一天和给药开始过15天后，从尾部静脉进行采血，测量血糖值。
结果如图7所示。图7表示分别给予小鼠高分子多酚和低分子多酚时的血糖值的变化。图中的横坐标表示给药开始后的天数，纵坐标表示将给药第一天的血糖值设为100时的血糖值的变化的比例(％)。
如图7所示，在高分子多酚给药群中，血糖值降低了约16％，在低分子多酚给药群中，血糖值几乎没有变化。
该结果暗示了：本发明涉及的高分子多酚比低分子多酚具有更强的抑制血糖值上升的作用。
含有本发明涉及的高分子多酚的组合物适合用作药品、化妆品。另外，作为健康食品等，在饮食品中可以含有本发明涉及的高分子多酚。
Claims (5)
1、一种从发酵茶中萃取出的高分子多酚，其特征在于：在部分结构中含有儿茶素类和/或其没食子酸酯类聚合的矢车菊苷配基结构，以及儿茶酸类和/或其没食子酸酯类的B环之间结合的结构，该高分子多酚的数均分子量为9,000～18,000。
2、根据权利要求1所述的高分子多酚，其特征在于：所述发酵茶为乌龙茶或红茶。
3、一种至少含有权利要求1所述的高分子多酚的线粒体病治疗剂。
4、一种至少含有权利要求1所述的高分子多酚的糖尿病预防和治疗剂。
5、一种至少含有权利要求1所述的高分子多酚的饮食品。
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