CN103622972A - 化合物3α-Akebonolic acid的制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物3α-Akebonolic acid的制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明从木通属植物中提取分离强效的a-葡萄糖苷酶抑制剂,植物材料来源丰富,提取制备方法易于操作,且在采用果实进行提取时还可使植物本身不经破坏而得到长期利用,既能提高经济效益,又对环境友好,且该单体化合物稳定、易存放。药理实验显示,化合物3α-Akebonolic acid的a-葡萄糖苷酶抑制活性比一线糖尿病药物阿卡波糖更强,可望进一步发展为预防和临床治疗Ⅱ型糖尿病的药物,具有良好应用开发前景。
Description
技术领域:
本发明属于天然药物化学领域,具体涉及一种降三萜化合物3α-Akebonolic acid的分离制备方法、和该化合物或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。
背景技术:
糖尿病为临床常见的内分泌代谢失调性疾病,其与心血管疾病和癌症等的逐年高发具有重要的相关性,是人类健康重要的杀手。随着社会的进步和人们生活水平的提高,在全球范围内糖尿病的发病率正在提高,在我国更是有超过1亿人的患病率,并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。
糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性,DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性,DM2),其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率皆远高于Ⅰ型糖尿病,因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而能使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能,是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市和正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病一线用药的重要α-糖苷酶抑制剂包括acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。
化合物3α-Akebonolic acid是30-降齐墩果烷型五环三萜化合物,该化合物曾自木通科木通属植物木通(Akebia quinata(Thumb.)Decne.)的愈伤组织中分离获得(Ikuta,A.;Itokawa,H.Triterpenoids of Akebia quinata callus tissue.Phytochemistry,1986,25:1625-1628),其化学结构式如下式(Ⅰ)所示。不过到目前尚未见有其具有糖苷酶抑制剂活性的研究报道,也未见其自木通属其他植物中分离报道的文献。
发明内容:
本发明的第一个目的是提供化合物3α-Akebonolic acid或其可药用盐或其酯化衍生物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用。
经体外药理实验证实,本发明提供的化合物3α-Akebonolic acid具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性,其抑制α-葡萄糖苷酶的活性(IC50=35.32±4.38)甚至显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖(IC50=408.78±32.10μM)。因此是可发展用于制备预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中,与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。
因此,本发明的化合物3α-Akebonolic acid或其可药用盐或其酯化衍生物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用。
本发明的第二个目的是提供一种α-糖苷酶抑制剂药物,其特征在于,含有有效量的化合物3α-Akebonolic acid或其可药用盐或其酯化衍生物,和药学上常用辅料或载体。
本发明的第三个目的是提供一种化合物3α-Akebonolic acid的制备方法,其特征在于,化合物3α-Akebonolic acid是从木通(Akebia quinata(Thumb.)Decne.)、三叶木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz)、长序木通(Akebia longeracemosa Matsumura)、白木通(Akebia trifolia(Thumb.) Koidz.Var.australis(Diels)Rehd)和长萼三叶木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz..subsp.Longisepala H.N.Qin)的茎、叶或果实中制备分离得到的。具体材料可以是干品或鲜品,优选植物的果实干品。
具体步骤优选为:
a、制备总浸膏:将木通、三叶木通、白木通或长序木通的茎、叶或果实粉碎后用乙醇水溶液、乙醇、丙酮水溶液或丙酮浸提,提取液浓缩去除乙醇或丙酮,得到总浸膏粗提物,将总浸膏粗提物悬浮于水中,用石油醚萃取,石油醚萃取物经浓缩后得到石油醚总浸膏;
b、分离纯化:石油醚总浸膏经正相硅胶柱层析,以石油醚/丙酮为洗脱剂,依次从体积比100:0,20:1,5:1,2:1,1:1,0:100梯度洗脱,收集石油醚/丙酮5:1v/v洗脱的馏分(F3),再经凝胶LH-20柱层析分离,丙酮洗脱并重结晶纯化得式(Ⅰ)所示的化合物3α-Akebonolic acid。
所述的乙醇水溶液或者丙酮水溶液优选为体积分数大于等于70%的乙醇水溶液或者丙酮水溶液。
本发明的第四个目的是提供木通、三叶木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实在制备化合物3α-Akebonolic acid中的应用。
本发明所述的化合物3α-Akebonolic acid或其可药用的盐或酯化衍生物,其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分均是化合物3α-Akebonolic acid分子。所述3α-Akebonolic acid的可药用的盐,其抑制α-糖苷酶的实质是在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为活性分子3α-Akebonolic acid而起作用。所述化合物3α-Akebonolic acid的酯化衍生物是指化合物3α-Akebonolic acid分子中的3-位羟基被有机酸酯化或分子中的28-位羧基与醇类化合物酯化 的衍生化合物,所述酯化衍生物可以是3-位羟基和28-位羧基官能团中的一个或两个基团的酯化,这些酯化衍生物,其在人消化道中于胃酸或肠碱等生理条件下可轻易转化为活性分子3α-Akebonolic acid,其实质也是化合物3α-Akebonolic acid起α-糖苷酶抑制活性,因而属于本发明的严格保护范围。其中分别与3-位羟基和28-位羧基官能团酯化的有机酸和有机醇可以是在生理酸碱条件下相关酯键能水解的任何形式,优选能增强整个分子水溶性特性的C1到C4的小分子有机酸和醇,以及含苯环的C6到C10的各种中小分子的有机酸或有机醇。
本发明的化合物3α-Akebonolic acid或其可药用的盐或酯化衍生物可与药学上常用辅料或药物载体结合,制备得到具有3α-Akebonolic acid抑制α-糖苷酶活性的,可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可以采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、注射剂、气雾剂等剂型;还可采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明采用从我国广泛分布的木通属植物中提取分离强效α-糖苷酶抑制剂,材料来源丰富,制备过程简便、易于操作,且在采用植物果实进行提取时还可以使得植物本身不经破坏而得到长期利用,在取得较好经济效益的同时还能对环境友好,且该单体化合物稳定、易存放。该化合物的α-糖苷酶抑制活性甚至高于临床用药阿卡波糖,极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂类药物,前景较好。
附图说明:
图1是化合物3α-Akebonolic acid的1H NMR图谱;
图2是化合物3α-Akebonolic acid的13C NMR图谱。
具体实施方式:
以下实施例是对本发明的进一步说明,而不是对本发明的限制,根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1:三叶木通果实中3α-Akebonolic acid的制备
1.1植物来源与鉴定
供提取用植物材料三叶木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz.)的果实样品于2009年9月采自湖南省境内,由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
1.2提取与分离
样品(三叶木通果实干品,重1.0公斤)粉碎后用体积分数95%乙醇室温下提取三次,合并滤液减压浓缩除去有机溶剂乙醇,得到总浸膏粗提物。将总浸膏粗提物悬浮于500ml水中,用等体积的石油醚提取三次,萃取液经减压浓缩得到石油醚总浸膏(16g)。将石油醚总浸膏用丙酮(150mL)进行溶解,加入正相硅胶(80-100目)以重量比1:1.5拌样后挥干,干法装柱(200-300目,300克)干法上样,依次用石油醚/丙酮=100:0,20:1,5:1,2:1,1:1,0:100v/v为流动相梯度洗脱得到7个组份F1–F7;将石油醚/丙酮5:1v/v洗脱的馏分F3再经凝胶LH-20柱层析分离,丙酮洗脱并重结晶纯化得式(Ⅰ)所示的纯化合物1(3α-Akebonolic acid)(4mg)。
1.3化合物3α-Akebonolic acid的结构鉴定
所获化合物1为白色无定形粉末,分子式为C29H44O3,其1H NMR图谱和13C NMR图谱如图1和图2所示,ESI-MS(+)m/z441[M+H]+,903[2M+Na]+;ESI-MS(-)m/z439[M-H]–; 1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:5.23(m,1H),4.60(s,1H),4.59(s,1H),3.18(br s.,1H),1.14(s, 3H),0.86(s,3H),0.84(s,3H),0.76(s,3H),0.72(s,3H);13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ:32.6(C-1),25.1(C-2),73.8(C-3),36.9(C-4),48.2(C-5),17.8(C-6),32.3(C-7),39.0(C-8),46.8(C-9),36.6(C-10),22.8(C-11),122.1(C-12),143.2(C-13),41.3(C-14),27.1(C-15),22.7(C-16),46.7(C-17),41.1(C-18),45.8(C-19),148.1(C-20),29.4(C-21),37.2(C-22),28.6(C-23),22.2(C-24),14.9(C-25),16.8(C-26),25.7(C-27),177.8(C-28),106.8(C-30)。
根据以上波谱数据综合分析,解析出该化合物1的化学结构为3α-Akebonolic acid,其结构式如式(Ⅰ)所示。
实施例2:木通(Akebia quinata)果实中3α-Akebonolic acid的制备
2.1植物来源与鉴定:同实施例1
2.2提取与分离
样品(木通果实,干重1.0公斤)粉碎后用体积分数95%乙醇室温下提取三次,合并滤液减压浓缩除去有机溶剂乙醇,得到总浸膏粗提物。将总浸膏粗提物悬浮于500ml水中,用等体积的石油醚提取三次,萃取液经减压浓缩得到石油醚总浸膏(12g)。将石油醚总浸膏用丙酮(150mL)进行溶解,加入正相硅胶(80-100目)以重量比1:1.5拌样后挥干,干法装柱(200-300目,300克)干法上样,依次用石油醚/丙酮=100:0,20:1,5:1,2:1,1:1,0:100v/v为流动相梯度洗脱得到7个组份F1–F7;将石油醚/丙酮5:1v/v洗脱的馏分F3再经凝胶LH-20柱层析分离,丙酮洗脱并重结晶纯化得如式(Ⅰ)所示的纯化合物3α-Akebonolic acid(3.3mg)。
实施例3:
以木通、三叶木通的茎叶,或长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实为样品,按照实施例1所述的提取与分离方法最后纯化得式(Ⅰ)的纯化合物3α-Akebonolic acid。
实施例4:3α-Akebonolic acid的α-糖苷酶抑制活性检测
4.1仪器与试剂
实验仪器:酶标仪Genois microplate reader(Tecan GENios,Swizerland)
试剂样品:α-葡萄糖苷酶购自Sigma Chemical Co.(Sigma-Aldrich,St.Louis,USA);阿卡波糖(Acarbose)购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan);4-硝基酚-α-D-葡萄糖吡喃苷(PNPG)购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan);3α-Akebonolic acid由以上实验例制备。
4.2测试方法:
a)配制药物溶液:将3α-Akebonolic acid和阿卡波糖分别由二甲基亚砜(DMSO)配制10mg/ml的溶液,并配制67mM的磷酸缓冲液(超纯水配制),PNPG底物溶液(5mM,磷酸缓冲液配制),和0.2M的NaCO3溶液(磷酸缓冲液配制)。
b)采用比色法,通过96孔板就化合物3α-Akebonolic acid对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度进行测定。首先将20μl的α-葡萄糖苷酶(0.8U)加入样品孔,然后将样品溶液用磷酸缓冲液按比例稀释,每孔加入样品溶液120μl,使测试样品的最终浓度为:500μg/mL,250μg/mL,125μg/mL,62.5μg/mL,31.25μg/mL,15.625μg/mL,最后再加入反应底物4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷20μl(5mM)。37℃水浴反应15min后,每个样品孔中加入80μl的Na2CO3(0.2M)终止反应,在405nm波长处比色测定。相同体积的磷酸缓冲液代替酶溶液。化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算,计算公式如下:抑制率(%)=(ODcontrol–ODneg)- (ODtest–ODtest control)/(ODcontrol–ODneg)×100%。其中测试化合物3α-Akebonolic acid对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
4.3实验数据参见表2:
表2.3α-Akebonolic acid的a-葡萄糖苷酶抑制活性
4.4实验结论:
a-葡萄糖苷酶是a-糖苷酶抑制剂类Ⅱ型糖尿病治疗药物筛选的指标性测试酶。本实验结果表明,本发明提供的化合物3α-Akebonolic acid具有强效抑制a-葡萄糖苷酶的作用,其抑制活性甚至远强于阳性对照品即一线降糖用药阿卡波糖,因而具有较强的应用开发潜质,可望能进一步发展成为新的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的用药,具良好应用潜质。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的化合物3α-Akebonolic acid的酯化衍生物为化合物3α-Akebonolic acid的3-位羟基和28-位羧基官能团中的一个或两个分别与有机酸或有机醇酯化得到的衍生物。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的有机酸为C1到C4的有机酸或含苯环的C6到C10的有机酸,所述的有机醇为C1到C4的有机醇或含苯环的C6到C10的有机醇。
4.一种α-糖苷酶抑制剂药物,其特征在于,含有有效量的化合物3α-Akebonolic acid或其可药用盐或其酯化衍生物,和药学上常用辅料或载体。
5.根据权利要求4所述的α-糖苷酶抑制剂药物,其特征在于,所述的化合物3α-Akebonolicacid的酯化衍生物为化合物3α-Akebonolic acid的3-位羟基和28-位羧基官能团中的一个或两个分别与有机酸或有机醇酯化得到的衍生物。
6.根据权利要求5所述的α-糖苷酶抑制剂药物,其特征在于,所述的有机酸为C1到C4的有机酸或含苯环的C6到C10的有机酸,所述的有机醇为C1到C4的有机醇或含苯环的C6到C10的有机醇。
7.一种化合物3α-Akebonolic acid的制备方法,其特征在于,化合物3α-Akebonolic acid是从木通(Akebia quinata(Thumb.)Decne.)、三叶木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz)、长序木通(Akebia longeracemosa Matsumura)、白木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz.Var.australis(Diels)Rehd)和长萼三叶木通(Akebia trifolia(Thumb.)Koidz..subsp.LongisepalaH.N.Qin)的茎、叶或果实中制备分离得到的。
8.根据权利要求7的制备方法,其特征在于,具体步骤为:
a、制备总浸膏:将木通、三叶木通、白木通或长序木通的茎、叶或果实粉碎后用乙醇水溶液、乙醇、丙酮水溶液或丙酮浸提,提取液浓缩去除乙醇或丙酮,得到总浸膏粗提物,将总浸膏粗提物悬浮于水中,用石油醚萃取,石油醚萃取物经浓缩后得到石油醚总浸膏;
b、分离纯化:石油醚总浸膏经正相硅胶柱层析,以石油醚/丙酮为洗脱剂,依次从体积比100:0,20:1,5:1,2:1,1:1,0:100梯度洗脱,收集石油醚/丙酮5:1v/v洗脱的馏分,再经凝胶LH-20柱层析分离,丙酮洗脱并重结晶纯化得化合物3α-Akebonolic acid。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的乙醇水溶液或者丙酮水溶液为体积分数大于等于70%的乙醇水溶液或者丙酮水溶液。
10.木通、三叶木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实在制备化合物3α-Akebonolic acid中的应用。
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140312 |