CN101069745A - 降糖药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有双胍类降糖药物或其可药用盐、噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐及B族维生素的新型降糖药物组合物，该组合物包含药用剂量的双胍类降糖药物或其可药用盐、药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐、药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用途。本发明属于医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物及B族维生素的药物组合物，以及该组合物在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的用途。本发明属于医药领域。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。目前糖尿病严重泛滥，2003年，全世界有1.94亿人患有糖尿病，年龄从20岁至79岁不等，到2025年这一数字可能会增长72％而达到3.33亿，且大约80％的病例将分布在贫困的工业发展中国家。我国为糖尿病总人数最多的3个国家之一。2004年10月12日***、科技部和国家***公布的《中国居民营养与健康现状》的报告中指出：我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6％，空腹血糖受损率为1.9％。估计全国糖尿病现患病人数2000多万，另有近2000万人空腹血糖受损。城市患病率明显高于农村，与1996年糖尿病抽样调查资料相比，大城市20岁以上糖尿病患病率由4.6％上升到6.4％、中小城市由3.4％上升到3.9％。糖尿病仍是中国一个严重的公共卫生问题。
糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变。患者从葡萄糖糖耐量正常(NGT)，经过糖耐量减低(IGT)进入糖尿病，往往经过一段相当长的时期(推算为7～11年)的亚临床阶段，而后转为显性临床阶段。由于长时期高血糖而没有临床症状，待临床确诊时已有大约半数病人有不同程度的糖尿病慢性并发症存在。一般认为，IGT患者虽然不发生糖尿病慢性并发症，但是有大血管病变和高血压发生率增高的现象，而一旦进入糖尿病阶段，大血管、微血管和神经病变发生率随着病程迁延和血糖、血脂控制不能达到理想标准而迅速发展【朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社.2000年5月.第299-371页】。糖尿病的危害主要来自糖尿病的并发症。对中国30个省、市、自治区住院患者糖尿病慢性并发症十年回顾分析(1991年1月1日至2000年12月31日)，发现糖尿病并发症患病率分别为：高血压31.9％、脑血管并发症12.2％、心血管并发症15.9％、下肢血管并发症5.0％、眼部并发症34.3％、肾脏并发症33.6％、神经病变60.3％，总患病率为73.2％【中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.1991-2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报，2002，24(5)：447-451】。
糖尿病的患病率呈逐年上升趋势。糖尿病是一种非感染性慢性病，需要终身防治。由于目前人类对糖尿病的病因和发病机制未充分了解，尚缺乏针对病因的有效治疗手段。目前强调早期治疗、长期治疗和综合治疗的原则。治疗的目标是使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症，维持健康、劳动和学习能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率。具体措施以控制饮食治疗和适当的体育锻炼为基础，根据不同病情予以药物(口服抗糖尿病药、胰岛素)治疗。糖尿病病人中90％以上为2型糖尿病，在发病初期70％～85％的病人需要使用口服降糖药物治疗，仅有15％～30％病人可用单纯饮食加运动治疗达到满意控制的标准。后者在以后的1～3年中，多半也需加用口服降糖药物才能使血糖控制满意【李春霖.糖尿病的口服降糖药物治疗.人民军医，2004，47(9)：544-547】。因此，口服降糖药物在糖尿病治疗中的重要性不言而喻。目前临床常用的口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类降糖药、双胍类降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(格列酮类)、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂等。
近年来的研究显示，糖尿病和血浆高同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平密切相关。早在1992年日本人Ohtsuka首次研究报道糖尿病合并肾病患者高Hcy血症在血糖控制好后Hcy水平可明显下降，认为糖尿病和血浆高Hcy水平有关。之后，许多研究均证实糖尿病患者特别是合并有慢性并发症者，其血浆Hcy明显升高。Montalescot G等人【Montalescot G，et al.Plasma homocysteine and the extent of atherosclerosis in patients with coronaryartery disease.Int J Cardiol.1997，60(3)：295-300】研究发现合并大血管病变的2型糖尿病患者血浆总Hcy、游离Hcy的水平均明显高于无大血管病变组和健康对照组，认为Hcy也是糖尿病大血管病变的独立危险因素。Stabler SP等人研究【Stabler SP，et al.Totalhomocysteine is associated with nephropathy in non-insulin-dependent diabetesmellitus.Metabolism.1999，48(9)：1096-1101】认为同型半胱氨酸与糖尿病神经病变有关。Hofmann MA等【Hofmann MA，et al.Hyperhomocyst(e)inemia and endothelialdysfunction in IDDM.Diabetes Care.1997，20(12)：1880-1886】排除了吸烟、肥胖、高血压、高血脂、糖化血红蛋白(HbAlc)等重要危险因素，研究了Hcy与微血管病变的关系，发现合并高Hcy血症的糖尿病患者尿蛋白(Alb)、血栓调节蛋白(thrombomodul in TM)均比Hcy正常的糖尿病患者高，糖尿病性肾病(75％对33％)，视网膜病变(69％对51％)，神经病变(57％对41％)的发病率显著增加，认为高Hcy血症可能是糖尿病微血管病变的重要危险因素。其它研究也得出同样的结论【Araki A，et al.Plasma homocysteine concentrationsin Japanese patients with non-insul in-dependent diabetes mellitus：effect ofparenteral methylcobalamin treatment.Atherosclerosis.1993，103(2)：149-157；Robillon J F，et al.Type 1 diabetes mellitus and homocyst(e)ine.Diabete Metab.1994 Sep-Oct，20(5)：494-496；Hultberg B，et al.Poor metabolic control，early ageatonset，and marginal folate deficiency are associated with increas2ing levels ofplasma homocysteine in insulin-dependent diabetesmellitus.A five-year follow-upstudy.Scand J Clin Lab Invest.1997，57(7)：595-600】。
总之，高tHcy血症不仅是心脑血管疾病的独立危险因素，也存在于糖尿病患者中，重视对糖尿病患者tHcy水平的监测，采取干预措施预防和降低血浆Hcy的水平，对推迟2型糖尿病患者多种并发症特别是血管病变发生的时间、降低并发症的严重程度有重要意义。
双胍类降糖药物是目前国内外临床最常用的治疗2型糖尿病的药物。临床常用的双胍类降糖药物有二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)和丁二胍(buformin)。双胍类降糖药物作用机制是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖和无氧降解，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，对正常人并无降血糖作用。双胍类降糖药物最主要的副作用是致乳酸性酸中毒。二甲双胍是临床最常用的双胍类降糖药物，其分子结构与苯乙双胍不同，致乳酸性酸中毒的危险性仅为后者的1/50。其结构式如下：
二甲双胍可使循环血细胞胰岛素受体数目增加及增加受体酪氨酸激酶活性，其为一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂。该药使血糖降低后也能使胰岛素水平降低，具有改善胰岛素抵抗增加胰岛素敏感性的作用。甚至对于2型糖尿病的中间阶段糖耐量减低(IGT)亦有干预作用，可阻止或延缓由IGT状态进入糖尿病阶段，且能促进IGT向糖耐量正常的转变【李春霖等.盐酸二甲双胍对糖耐量减低患者的干预研究.解放军医学杂志，1999，24(2)：107-109】。二甲双胍降糖作用肯定，极少发生低血糖，对正常人无明显降血糖作用。二甲双胍降糖作用虽不及磺脲类，但磺脲类刺激胰岛素分泌加重原有的高胰岛素血症，而二甲双胍则不增加胰岛素【钱荣立.对双胍类降糖药——二甲双胍的新评价.中国糖尿病杂志，1994，2(1)：48-49】。二甲双胍现已被广泛用作肥胖型非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的首选药物。
双胍类降糖药在表现出优良的改善胰岛素抵抗及降低血糖作用的同时，也有文献报道双胍类降糖药经常导致胃肠道失调，如腹泻，在慢性治疗期间会导致肠内B族维生素尤其是叶酸的缺乏，这种缺乏会导致血浆同型半胱氨酸水平升高【Fisman EZ，et al.Oral antidiabetictherapy in patients with heart disease.A cardiologic standpoint.Herz.2004，29(3)：290-298】；2型糖尿病患者服用二甲双胍可引起胃肠道维生素B6、B12及叶酸等营养成分吸收减少，这些成分均是同型半胱氨酸代谢过程中重要的辅助因子，其减少可导致高同型半胱氨酸血症【李兴等.糖尿病血清同型半胱氨酸测定的临床意义.中华内分泌代谢杂志，2001，17(3)：169-170】；二甲双胍治疗可以增加血浆总同型半胱氨酸水平，降低VB12和叶酸水平【Carlsen SM，et al.Metformin increases total serum homocysteine levels innon-diabetic male patients with coronary heart disease.Scand J-Clin-Lab-Invest，1997，57(6)：521-527】。这些已经成为制约双胍类降糖药物临床应用的瓶颈。
噻唑烷二酮类降糖药物亦称胰岛素增敏剂，包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(cightazone)等。该类药物为细胞核过氧化酶体增殖因子活化受体(PPAR-γ)的配体，能增加外周组织清除葡萄糖的能力，降低肝糖输出，增加糖负荷时的肝糖摄取，从而有效降低血糖，改善胰岛素敏感性。目前关于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂与血浆Hcy关系的研究很少，有研究报道其可能通过改胰岛素抵抗，改变肝脏和/或肾脏参与蛋氨酸循环的酶的活性，从而逆转由于胰岛素抵抗引起的高Hcy。***等人研究发现高脂诱导的胰岛素抵抗与大鼠血浆Hcy水平升高有关，吡格列酮可能通过增加胰岛素敏感性减轻胰岛素抵抗降低血浆Hcy水平【***等.吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠血浆同型半胱氨酸水平的影响.中华内科杂志，2005，44(1)：38-41】。噻唑烷二酮类药物的降糖作用是通过增强胰岛素的效应而实现的，故在胰岛素缺乏时单独使用该药不能降血糖。该类药物可以单独应用，也可以与其他类型的口服降糖药及胰岛素合用。
B族维生素包括叶酸、维生素B12(氰钴胺)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、泛酸及生物素，都是人体健康不可缺少的微量营养素。对于B族维生素的研究，目前倍受关注的是叶酸、维生素B12和维生素B6。B族维生素对新陈代谢、红细胞形成、保持神经***和免疫***功能具有重要作用，B族维生素的缺乏可导致许多不良的后果，包括肌肉无力、瘫痪、精神混乱、神经***紊乱、消化障碍、皮肤皱裂及鳞皮、严重的贫血和心脏损害。
机体摄入的叶酸、维生素B12、维生素B6不足可造成体内维生素叶酸缺乏，而维生素B12、维生素B6又分别是胱硫醚β合成酶及蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是体内甲基的间接供体，两者的缺乏既阻碍了蛋氨酸的再合成，同时也造成Hcy的蓄积，血浆同型半胱氨酸升高，从而导致同型半胱氨酸血症及心血管相关疾病的发生，严重威胁到生命体的健康；外源性适量补充叶酸可降低血浆中的Hcy，其有效剂量为0.4～5mg/day。一项包括12项研究，1114例受试者的分析表明，在标化治疗前血浆叶酸浓度为12nmol/L和Hcy水平在12μmol/L的前提下，0.5～5mg叶酸有相似的降同型半胱氨酸效果，大约可降低1/5～1/3(如12μmol/L至8～9μmol/L)【Homocysteine Lowering Trialists’Collaboration.Lowering bloodhomocysteine with folic acid based supplements：meta-analysis of randomized trials.BMJ.1998，316：894-898】。John P Forman【FormanJP，et al.Folate intake and the riskof incident hypertension among US women.JAMA.2005 Jan 19，293(3)：320-329】报道的资料共观察93803名年青妇女和62260名老年妇女，在2年一次的问卷中，共有7373名年青妇女(NHSII)和12347名老年妇女(NHSI)报告有高血压(由一名临床医生诊断)，年青妇女中摄叶酸≥1000μg/天者比摄叶酸＜200μg/天者的高血压危险低46％；老年妇女，高叶酸摄量者的高血压危险低于低摄量者18％，叶酸摄量＞1000μg/天者高血压危险低于摄量不足当前美国的建议400μg/天者40％，作者们未涉及上述效应的机制，但根据以往研究叶酸可不依赖于HCY改善内皮细胞功能【Doshi S，et al.Folate improves endothelial function inpatients with coronary heart disease.Clin Chem Lab Med.2003，41(11)：1505-1512】，发挥降压效应，约降低3.7mmHg收缩压和1.9mmHg舒张压，推测可能和叶酸本身作用有关【Van Dijk RA，et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001，21：2071-2079】。有研究表明，低水平叶酸和VB6促进动脉粥样硬化的发展【Robinson K，et al.Low circulatingfolate and vitamin B6 concentrations：risk factors for stroke，peripheral vasculardisease，and coronary artery disease：uropean COMAC Group.Circulation.1998，97：437-443】；一项临床研究观察1027名患者，共7.7年，有114名发生急性冠脉综合征，结果表明体内叶酸浓度和冠脉事件明显负相关，而与同型半胱氨酸无明显相关【Voutilainen S，etal.Serum folate and homocysteine and the incidence of acute coronary events：theKuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study.Am J Clin Nutr.2004，80(2)：317-323】。
马来酸罗格列酮和二甲双胍联合用药可明显降低血糖，改善胰岛素抵抗，减轻胰岛β细胞负荷，使胰岛β细胞功能得到部分改善【谢晓敏等.口服降糖药物联合应用治疗2型糖尿病患者的临床研究.宁夏医学杂志，2004，26(1)：7-9】，二者合用治疗2型糖尿病疗效明显比单用二甲双胍好【吴旭升等.罗格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效观察.现代医药卫生，2005，21(18)：2416-2417】。文献【Einhorn D，et al.Pioglitazonehydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetesmellitus：a randomized，placebo-controlled study. Clin Ther. 2000，22(12)：1395-1409】公开了在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，联合使用盐酸吡格列酮的治疗效果和耐受性。文献【Suzuki M，et al.Effects of combined pioglitazone and metformin ondiabetes and obesity in Wistar fatty rats.Clin Exp Pharmacol Physiol.2002，29(4)：269-274】公开了盐酸吡格列酮与二甲双胍合用，对高血糖、高甘油三酯血症、高酮血的Wistar肥胖大鼠的治疗效果，但未涉及到二者对血管事件的影响。中国专利CN200410019483.6公开了吡格列酮与二甲双胍的组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用；专利CN02156128.1中公开了噻唑烷二酮与二甲双胍联合药物形式；专利CN00817822.4中公开了噻唑烷二酮与盐酸二甲双胍组合物及其用途；专利CN03822362.7中公开了含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物新剂型；欧洲专利EP0749751公开了吡格列酮与二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍联用；美国专利US6011049公开了一种采用如渗透泵或皮肤黏附片的缓释剂型含有吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍的单一药物组合物，等等。
吴锦丹等【吴锦丹等.高同型半胱氨酸血症与2型糖尿病肾脏病变的关系.放射免疫学杂志.2003，16(2)：124-126】建议，对2型糖尿病患者用维生素B12和叶酸进行干预性治疗，以阐明高同型半胱氨酸血症对血管病变发病的影响。然而，现有的少量研究集中在双胍类药物(尤其是二甲双胍)与同型半胱氨酸的关系上，我们尚没有发现双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物及B族维生素三联合用的研究报道。事实上双胍类降糖药物与噻唑烷二酮类降糖药物的合用并不能减轻Hcy对糖尿病患者带来的危害；双胍类降糖药物与B族维生素的合用很难达到理想的降糖水平。
双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物及B族维生素三联合用应可降低双胍类降糖药物应用过程中引起血浆Hcy水平升高的不良反应，有效控制血糖，减轻胰岛素抵抗；我们经过大量试验研究表明，双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物及B族维生素三联合用可有效降低血糖，并可以协同或相加的减少糖尿病慢性并发症的发生，保护内皮细胞功能；同时亦可减轻患者经济负担，提高患者对治疗的依从性，从而进一步改善糖尿病患者的生活质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，该组合物可有效降低血糖，并可以协同或相加的减少糖尿病慢性并发症的发生，保护内皮细胞功能，具有有效治疗和/或预防糖尿病或糖尿病慢性并发症的作用。
本发明提供的药物组合物含有药用剂量的双胍类降糖药物中的一种或该双胍类降糖药物的可药用盐、药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药物中的一种或该噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐、B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物，以及可药用载体或赋形剂。
本发明提供的药物组合物中的双胍类降糖药物包括二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁二胍(buformin)等，优选二甲双胍。
本发明提供的药物组合物中的双胍类降糖药物的可药用盐包括但不限于盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍(phenformin)、盐酸丁二胍(buformin)等，优选盐酸二甲双胍。
本发明提供的药物组合物中的噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(cightazone)等，优选罗格列酮或吡格列酮。
本发明提供的药物组合物中的噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐包括但不限于马来酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮、罗格列酮钠、盐酸罗格列酮、盐酸吡格列酮等，优选马来酸罗格列酮或盐酸吡格列酮。
本发明提供的药物组合物中的B族维生素包括叶酸、维生素B12(氰钴胺)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、泛酸及生物素，优选叶酸、维生素B12或维生素B6，更加优选叶酸。
本发明提供的药物组合物中的与B族维生素相关的具有相似生物活性的化合物是指B族维生素盐、B族维生素的不同亚基取代物或在体内代谢或生成与B族维生素具有生物等效性的物质，上述物质与B族维生素具有相似的生物活性，但与B族维生素具有不同的存在或表现形式，包括但不限于(1)与叶酸相关的具有相似生物活性的化合物，如甲酰四氢叶酸、甲基四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质等；(2)与维生素B12相关的具有相似生物活性的化合物，如钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质；(3)与维生素B6相关的具有相似生物活性的化合物，如吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。
应当认识到，上述说明并非对本发明的限制，凡是以二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍、或以二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍为活性成分的化合物为一种活性成分，以噻唑烷二酮类降糖药物包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、或环格列酮等、或以噻唑烷二酮类降糖药物为活性成分的化合物为另一种活性成分，并与B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物所构成的药物组合物，都是本发明保护的范围。
在本发明中，B族维生素中叶酸、维生素B12、维生素B6的用量为：叶酸0.1mg～7.5mg；维生素B12 0.005mg～2mg；维生素B6 2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物中双胍类降糖药物或其可药用盐优选二甲双胍或盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐优选罗格列酮、吡格列酮、马来酸罗格列酮或盐酸吡格列酮，B族维生素优选叶酸、维生素B12或维生素B6。更确切的说，本发明提供的药物组合物优选二甲双胍、罗格列酮和叶酸的组合，二甲双胍、吡格列酮和叶酸的组合，二甲双胍、罗格列酮和维生素B12的组合，二甲双胍、吡格列酮和维生素B12的组合，二甲双胍、罗格列酮和维生素B6的组合，二甲双胍、吡格列酮和维生素B6的组合中的一种。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为罗格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，罗格列酮的含量为1mg～8mg，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为马来酸罗格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，马来酸罗格列酮的含量为相当于1mg～8mg的罗格列酮，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为罗格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，罗格列酮的含量为1mg～8mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为马来酸罗格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，马来酸罗格列酮的含量为相当于1mg～8mg的罗格列酮，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为罗格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，罗格列酮的含量为1mg～8mg，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为马来酸罗格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，马来酸罗格列酮的含量为相当于1mg～8mg的罗格列酮，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为吡格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为盐酸吡格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，盐酸吡格列酮的含量为相当于7.5mg～45mg的吡格列酮，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为吡格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为盐酸吡格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，盐酸吡格列酮的含量为相当于7.5mg～45mg的吡格列酮，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为吡格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为盐酸吡格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，盐酸吡格列酮的含量为相当于7.5mg～45mg的吡格列酮，维生素B6的含量为2mg～75mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于双胍类降糖药物中的一种药物或其可药用盐，一种活性成分来自于噻唑烷二酮类降糖药物中的一种药物或其可药用盐，另一种活性成分来自于B族维生素中的一种或一种与B族维生素相关的具有相似生物活性的化合物。该药物组合物的剂型包括药学上可以接受的任何剂型，例如将含有双胍类降糖药物或其可药用盐、同时含有噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的组合物制成普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等。应该特别指出的是，将含有双胍类降糖药物或其可药用盐、同时含有噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的组合物制成片剂或胶囊。
在本发明中，术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，双胍类降糖药物和噻唑烷二酮类降糖药物的药用剂量是现有技术，每种药物剂量，可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。
在本发明中，术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸、亚硫酸钠、淀粉、纤维素衍生物、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，***胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料由甘露醇、木糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
根据本发明，药物组合物中双胍类降糖药物或其可药用盐、噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物三种活性成分也可以分别制成制剂，做成联合包装形式给药；或者是任意两个活性成分做成制剂与第三个活性成分做成的制剂的联合包装形式。
在实验研究中，我们惊奇地发现，以上述药用剂量的双胍类降糖药物或其可药用盐、药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐和药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物为活性成分的药物组合物对治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症具有显著的效果。
本发明提供的药物组合物中的活性成分之一是双胍类降糖药物，临床上用于治疗2型糖尿病。该类药物具有增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解、抑制或延缓葡萄糖在肠道的吸收、抑制肝糖元异生减少肝糖输出、增加对胰岛素的敏感性等药理作用，对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但对正常人无降血糖作用，同时，该类药物还有降低血脂、抗动脉粥样硬化、减低对血小板聚集剂敏感性等作用，且不增加体重。本发明提供的药物组合物中的活性成分之二是噻唑烷二酮类降糖药物，临床上用于治疗2型糖尿病。该类药物亦称胰岛素增敏剂，为细胞核过氧化酶体增殖因子活化受体(PPAR-γ)的配体，能增加外周组织清除葡萄糖的能力，降低肝糖输出，增加糖负荷时的肝糖摄取，从而有效降低血糖，改善胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类药物的降糖作用是通过增强胰岛素的效应而实现的，故在胰岛素缺乏时单独使用该药不能降血糖。该类药物能增加体重，故肥胖者宜与二甲双胍联合使用，有协同互补降糖作用。本发明提供的药物组合物中的活性成分之三是B族维生素中的一种，B族维生素是人体必需的营养素，对生命体新陈代谢、红细胞形成、保持神经***和免疫***功能具有重要作用，更为重要的是对同型半胱氮酸具有降低作用。
在临床实践或者是已经发表的文献中，我们尚没有发现双胍类降糖药物或其可药用盐、噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐与B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物三联联用用于治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症的报道。我们研究发现，双胍类降糖药物与噻唑烷二酮类降糖药物的合用并不能减轻Hcy对糖尿病患者带来的危害；反而有可能升高同型半胱氨酸，降低体内B族维生素水平，不利于患者减少大血管或微血管事件的发生；双胍类降糖药物与B族维生素的合用对控制血糖可能不理想，同时不能更全面控制危险因素。在实验研究中，我们惊奇地发现，以药用剂量的双胍类降糖药物或其可药用盐、药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐和药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物为活性成分的药物组合物可以降低双胍类降糖药物应用过程中引起血浆Hcy水平升高的不良反应，同时补充体内叶酸和B12等维生素水平，明显降低2型糖尿病患者的血糖，有效改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗状态及血浆同型半胱氨酸水平，而且三药单独应用均不能达到此三联组合物的效果。试验结果表明，双胍类降糖药物或其可药用盐、噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐与B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物三联联用除可有效控制糖尿病患者血糖外，可协同保护内皮细胞功能，并可减少糖尿病慢性并发症的发生，优于任一药物单用或任两个药物合用，具有有效治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症的作用(见实施例)。
内皮细胞的功能被赋予特殊的临床意义是因为：(1)内皮细胞参与动脉粥样硬化形成的各期；(2)许多典型的危险因素和非典型的心血管疾病的危险因素与内皮功能失调有关；(3)内皮功能失调在大动脉粥样硬化前已发生，且可预示动脉粥样硬化的发生。内皮细胞损伤与高血压、糖尿病的发生、发展密切相关；有学者将高血压、冠心病、脑梗塞(脑动脉硬化)、糖尿病等列为“血管内皮细胞功能障碍性疾病”，认为这四种病的临床改变、发病机理、病理改变及治疗方法虽不尽相同，但均存在血管内皮细胞障碍，主要表现为血清NO减低。本发明提供的药物组合物可协同改善内皮细胞功能，减少并发症的发生，更好保护患者靶器官，同时该组合物亦可减轻患者经济负担，提高患者对治疗的依从性，因而对该组合物的深入开发具有重要的社会意义和经济价值。
根据本发明，在该组合物对糖尿病或糖尿病并发症的作用机制的研究中，我们发现：本发明提供的药物组合物药用效果并非是组成成分药效的简单相加，而是通过三类活性成分与生命体的相互作用改变原有有益效应而发挥药效的。其作用机制尚不清楚，可能和三者合用后可更好发挥抗氧化、作用于内皮细胞功能不同环节等机制有关。本发明中公开的药物组合物的用途是用于制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症的药物。
在本发明中，所述的糖尿病是指一组由于胰岛素分泌缺陷和/或其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，包括胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，1型)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型)、营养不良性糖尿病(MRDM，3型)、继发性糖尿病、糖耐量减低(IGT)及妊娠糖尿病(GDM)，尤指2型糖尿病。
在本发明中，所述的糖尿病并发症包括慢性并发症和急性并发症，尤指慢性并发症；所述慢性并发症包括糖尿病心血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病皮肤病变等。
本发明所述的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳类动物，特别指人类。
本发明的另一个目的在于提供药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用途。该药物组合物的活性成分之一是双胍类降糖药物或其可药用盐，包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、盐酸丁二胍等，优选二甲双胍或盐酸二甲双胍；活性成分之二是噻唑烷二酮类降糖药物，包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、环格列酮、马来酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮、罗格列酮钠、盐酸罗格列酮、盐酸吡格列酮等，优选罗格列酮、马来酸罗格列酮、吡格列酮或盐酸吡格列酮；活性成分之三是B族维生素中的至少一种，所述B族维生素包括叶酸、维生素B12(氰钴胺)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、泛酸及生物素，优选叶酸、维生素B12和维生素B6，更加优选叶酸。本发明提供的药物组合物因具有显著地降低血糖、预防糖尿病并发症的作用，而成为更加适宜的抗糖尿病药物。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为罗格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，罗格列酮的含量为1mg～8mg，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为马来酸罗格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，马来酸罗格列酮的含量为相当于1mg～8mg的罗格列酮，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为罗格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，罗格列酮的含量为1mg～8mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为马来酸罗格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，马来酸罗格列酮的含量为相当于1mg～8mg的罗格列酮，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为罗格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，罗格列酮的含量为1mg～8mg，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为马来酸罗格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，马来酸罗格列酮的含量为相当于1mg～8mg的罗格列酮，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为吡格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为盐酸吡格列酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，盐酸吡格列酮的含量为相当于7.5mg～45mg的吡格列酮，叶酸的含量为0.1mg～7.5mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为吡格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为盐酸吡格列酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，盐酸吡格列酮的含量为相当于7.5mg～45mg的吡格列酮，维生素B12的含量为0.005mg～2mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物为二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物为吡格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，二甲双胍的含量为125mg～2000mg，吡格列酮的含量为7.5mg～45mg，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明提供的药物组合物的用途中，双胍类降糖药物的可药用盐为盐酸二甲双胍，噻唑烷二酮类降糖药物的可药用盐为盐酸吡格列酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，盐酸二甲双胍的含量为250mg～500mg，盐酸吡格列酮的含量为相当于7.5mg～45mg的吡格列酮，维生素B6的含量为2mg～75mg。
本发明的有益效果：
本发明提供了含有双胍类降糖药物或其可药用盐、噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的药物组合物。双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物和B族维生素的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，该药物组合物可有效控制血糖，协同保护内皮细胞功能，并可减少糖尿病并发症的发生，具有协同效果。本发明提供的药物组合物在抗糖尿病的有效治疗效果上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物，为治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症提供了一种可行、安全的治疗方案。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂制备过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1 制备复方二甲双胍罗格列酮叶酸(0.4mg)片(1000片量)
配方：盐酸二甲双胍 500g
罗格列酮 4g
叶酸 0.4g
淀粉 100g
微晶纤维素 100g
羧甲基淀粉钠 75g
低取代羟丙基纤维素 75g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 0.5％
制备方法：将辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取500g盐酸二甲双胍、4g罗格列酮、0.4g叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶4∶0.4。
实施例2～实施例7 制备含有不同含量配比的二甲双胍罗格列酮叶酸片
制备方法与实施例1相同，按照表1所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例8 制备复方二甲双胍罗格列酮维生素B12(2mg)片(1000片量)
实施例9 制备复方二甲双胍罗格列酮维生素B6(10mg)片(1000片量)
实施例8～9的制备方法与实施例1相同，按照表1所示配方获得的颗粒制成片剂。
表1实施例2～9片剂配方组成
实施例2制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸0.4mg，其质量比为250∶4∶0.4。
实施例3制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸0.8mg，其质量比为500∶4∶0.8。
实施例4制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸1.0mg，其质量比为500∶4∶1.0。
实施例5制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮2mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶2∶0.4。
实施例6制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮1mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶1∶0.4。
实施例7制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮8mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶8∶0.4。
实施例8制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、维生素B12 2mg，其质量比为500∶4∶2。
实施例9制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、维生素B6 10mg，其质量比为500∶4∶10。
实施例10～13 制备含有不同含量配比的二甲双胍吡格列酮叶酸片
制备方法与实施例1相同，按照表2所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例14 制备复方二甲双胍吡格列酮维生素B12(2mg)片(1000片量)
实施例15 制备复方二甲双胍吡格列酮维生素B6(10mg)片(1000片量)
实施例14、15的制备方法与实施例1相同，按照表2所示配方获得的颗粒制成片剂。
表2实施例10～15片剂配方组成
实施例10制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶15∶0.4。
实施例11制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、叶酸0.8mg，其质量比为500∶15∶0.8。
实施例12制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、叶酸1.0mg，其质量比为500∶15∶1.0。
实施例13制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍850mg、吡格列酮15mg、叶酸0.4mg，其质量比为850∶15∶0.4。
实施例14制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、维生素B12 2mg，其质量比为500∶15∶2。
实施例15制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、维生素B6 10mg，其质量比为500∶15∶10。
实施例16 制备复方二甲双胍罗格列酮叶酸(0.4mg)胶囊(1000粒量)
配方：盐酸二甲双胍 500g
罗格列酮 4g
叶酸 0.4g
微晶纤维素 5g
羧甲基淀粉钠 2.5g
低取代羟丙基纤维素 2.5g
聚维酮乙醇溶液 适量
微粉硅胶 1％
硬脂酸镁 1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取4g罗格列酮、0.4g叶酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素按照等量递增法混合均匀，用5％聚维酮乙醇溶液制成软材，30目筛制粒，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％；将制好的颗粒与盐酸二甲双胍混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁充分混合均匀，测定含量，装入空心胶囊即得。制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶4∶0.4。
实施例17～实施例22 制备含有不同含量配比的二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊
制备方法与实施例16相同，按照表3所示配方获得的颗粒制成胶囊。
实施例23 制备复方二甲双胍罗格列酮维生素B12(2mg)胶囊(1000粒量)
实施例24 制备复方二甲双胍罗格列酮维生素B6(10mg)胶囊(1000粒量)
实施例23、24的制备方法与实施例16相同，按照表3所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。
表3实施例17～24胶囊剂配方组成
实施例17制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸0.4mg，其质量比为250∶4∶0.4。
实施例18制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸0.8mg，其质量比为500∶4∶0.8。
实施例19制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、叶酸1.0mg，其质量比为500∶4∶1.0。
实施例20制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮2mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶2∶0.4。
实施例21制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮1mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶1∶0.4。
实施例22制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮8mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶8∶0.4。
实施例23制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、维生素B12 2mg，其质量比为500∶4∶2。
实施例24制成的复方二甲双胍罗格列酮叶酸片剂中每片含盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮4mg、维生素B6 10mg，其质量比为500∶4∶10。
实施例25～28 制备含有不同含量配比的二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊
制备方法与实施例16相同，按照表4所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。
实施例29 制备复方二甲双胍吡格列酮维生素B12(2mg)胶囊(1000粒量)
实施例30 制备复方二甲双胍吡格列酮维生素B6(10mg)胶囊(1000粒量)
实施例29、30的制备方法与实施例16相同，按照表4所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。
表4实施例25～30胶囊剂配方组成
实施例25制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、叶酸0.4mg，其质量比为500∶15∶0.4。
实施例26制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、叶酸0.8mg，其质量比为500∶15∶0.8。
实施例27制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、叶酸1.0mg，其质量比为500∶15∶1.0。
实施例28制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍850mg、吡格列酮15mg、叶酸0.4mg，其质量比为850∶15∶0.4。
实施例29制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、维生素B12 2mg，其质量比为500∶15∶2。
实施例30制成的复方二甲双胍吡格列酮叶酸胶囊中每粒含盐酸二甲双胍500mg、吡格列酮15mg、维生素B6 10mg，其质量比为500∶15∶10。
实施例31 二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物对糖尿病大鼠血糖、内皮细胞功能和肾脏病变的影响
目的：观察二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血浆NO和尿蛋白的影响。
方法：Wistar大鼠尾静脉快速注射链脲佐菌素STZ(30mg/kg)，两周后筛选出糖耐量异常的大鼠分成8组，分别为模型对照组、吡格列酮组(1.5mg/kg)、二甲双胍组(50mg/kg)、叶酸组(0.08mg/kg)、二甲双胍+吡格列酮组(1.5mg/kg+50mg/kg)、吡格列酮+叶酸组(1.5mg/kg+0.08mg/kg)、二甲双胍+叶酸组(50mg/kg+0.08mg/kg)、二甲双胍+吡格列酮+叶酸组(1.5mg/kg+50mg/kg+0.08mg/kg)，灌胃给药，每天1次，连续8周，各组均喂以高脂饲料，同时设立正常对照组。每组8只动物，于给药8周后进行血糖、血浆NO和尿蛋白的测定。
1实验试剂
1.1链脲佐菌素(STZ)，Sigma公司提供
1.2柠檬酸，北京化学试剂公司生产
1.3氢氧化钠，北京精求化工厂，批号：000929
1.4葡萄糖，由安徽东方灵芝宝药业有限公司生产，批号：030116
1.5他巴唑，由北京市燕京制药厂生产，批号：020504
2实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重200-250g，由中国医学科学院动物中心提供，合格证号：SCXK11-00-0006
3仪器
3.1 DT-500A电子天平，江苏常熟市衡器厂生产
3.2半自动生化仪，上海三科仪器厂生产
3.3 3AE100型分析天平，梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司生产
4方法
4.1试剂的配制
4.1.1柠檬酸溶液(PH 4.5)：2.10g柠檬酸溶于200ml生理盐水中，NaOH调PH至4.5。
4.1.2链脲佐菌素溶液：称取600mg链脲佐菌素临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。
4.2高热量饲料的配制(每5kg的成分)：胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋黄粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通饲料4.1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混匀。用铲刀分成块状后，85℃烘干即可。
4.32型糖尿病模型的制备：随机选取8只大鼠作为正常对照，其余大鼠尾静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续的实验。
4.4给药方法与途径
大鼠随机分为模型对照组、吡格列酮组(1.5mg/kg)、二甲双胍组(50mg/kg)、叶酸组(0.08mg/kg)、二甲双胍+吡格列酮组(1.5mg/kg+50mg/kg)、吡格列酮+叶酸组(1.5mg/kg+0.08mg/kg)、二甲双胍+叶酸组(50mg/kg+0.08mg/kg)、二甲双胍+吡格列酮+叶酸组(1.5mg/kg+50mg/kg+0.08mg/kg)和正常对照组，每组8只。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾静脉采血测血糖和NO含量；代谢笼法接取24h尿液，测定24h尿蛋白量。
5统计方法：数据用均数±标准差
表示，组间比较行t检验。
6结果
6.1二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物对血糖的影响
结果见表5。模型组血糖显著升高，二甲双胍、吡格列酮单用均可显著降低血糖，叶酸单用对血糖无明显作用；吡格列酮和二甲双胍合用可显著降低血糖，合用优于任一药物单用；二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物有显著降糖作用，优于任一单药，但并不优于吡格列酮和二甲双胍复方。结果可见二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物可更好的控制血糖。
表5二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响
| 组别 | 例数(只) | 体重(g) | 血糖(mmol/L) |
| 正常对照组模型对照组二甲双胍组吡格列酮组叶酸组二甲双胍+叶酸组吡格列酮+叶酸组二甲双胍+吡格列酮二甲双胍+吡格列酮+叶酸组 | 888888888 | 348.4±8.7357.1±6.1352.4±5.2358.1±5.8355.8±8.3352.8±7.6358.1±5.1353.4±6.6344.5±8.5 | 5.7±1.9**24.2±5.618.7±4.8*18.4±4.5*19.2±6.218.5±3.2*18.0±3.6*14.2±3.7*#$&13.6±3.5*#$& |
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较；#P＜0.05，与单用吡格列酮比较；$P＜0.05，与单用二甲双胍比较；&P＜0.05，与叶酸组比较。
6.2二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响
结果见表6。模型组尿蛋白显著升高，单药组均有下降的趋势，但均不显著，吡格列酮+叶酸组、二甲双胍+叶酸组可显著降低尿蛋白，可见叶酸在保护肾脏方面具有一定的作用，二甲双胍+吡格列酮组亦可显著降低尿蛋白，而二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物作用最明显，显著优于模型组和三个二联组，可见三个药物间具有协同或相加的保护肾功能的作用。
模型组血浆NO显著降低，单药组均有升高的趋势，但均不显著，吡格列酮+叶酸组、二甲双胍+叶酸组可显著升高NO，可见叶酸在保护内皮细胞方面具有保护作用，二甲双胍+吡格列酮组亦可显著升高NO，而二甲双胍、吡格列酮和叶酸三联组合物作用最明显，显著优于模型组和三个二联组，可见三个药物间亦具有协同或相加的保护内皮细胞的作用。
表6二甲双胍、吡格列酮和叶酸组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响
| 组别 | 例数(只) | 24h尿蛋白(mg) | NO(umol/L) |
| 正常对照组模型对照组二甲双胍组吡格列酮组叶酸组二甲双胍+叶酸组吡格列酮+叶酸组二甲双胍+吡格列酮二甲双胍+吡格列酮+叶酸组 | 888888888 | 9.1±3.4**32.7±7.426.5±7.325.2±9.627.2±8.322.1±7.2**20.3±4.2**22.1±7.3**15.2±6.2**#$& | 31.5±7.4**15.1±3.919.6±9.618.5±9.118.7±9.319.9±5.5*20.3±4.2*19.8±5.7*26.5±7.3*#$& |
注：*P＜0.05，料P＜0.01，与模型对照组比较；#P＜0.05，与吡格列酮+叶酸组比较；$P＜0.05，与二甲双胍+叶酸组比较；&P＜0.05，与二甲双胍+吡格列酮组比较。
实施例32 二甲双胍、罗格列酮、叶酸加VB12组合物对糖尿病大鼠血糖、内皮细胞功能和肾脏病变的影响
目的：观察二甲双胍、罗格列酮、叶酸加VB12组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血浆NO和尿蛋白的影响。
方法：Wistar大鼠尾静脉快速注射链脲佐菌素STZ(30mg/kg)，两周后筛选出糖耐量异常的大鼠分成8组，分别为模型对照组、罗格列酮组(1.5mg/kg)、二甲双胍组(50mg/kg)、叶酸VB12组(0.08+0.2mg/kg)、二甲双胍+罗格列酮组(1.5mg/kg+50mg/kg)、罗格列酮+叶酸VB12组(1.5mg/kg+0.08mg/kg+0.2mg/kg)、二甲双胍+叶酸VB12组(50mg/kg+0.08mg/kg+0.2mg/kg)、二甲双胍+罗格列酮+叶酸VB12组(1.5mg/kg+50mg/kg+0.08mg/kg+0.2mg/kg)，灌胃给药，每天1次，连续8周，各组均喂以高脂饲料，同时设立正常对照组。每组8只动物，于给药8周后进行血糖、血浆NO和尿蛋白的测定。
1实验试剂
实验试剂同实施例31。
2实验动物
实验试剂同实施例31。
3仪器
实验试剂同实施例31。
4方法
4.1试剂的配制
4.1.1柠檬酸溶液(PH 4.5)：2.10g柠檬酸溶于200ml生理盐水中，NaOH调PH至4.5。
4.1.2链脲佐菌素溶液：称取600mg链脲佐菌素临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。
4.2高热量饲料的配制(每5kg的成分)：胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋黄粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通饲料4.1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混匀。用铲刀分成块状后，85℃烘干即可。
4.32型糖尿病模型的制备：随机选取8只大鼠作为正常对照，其余大鼠尾静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续的实验。
4.4给药方法与途径
大鼠随机分为模型对照组、罗格列酮组(1.5mg/kg)、二甲双胍组(50mg/kg)、叶酸VB12组(0.08+0.2mg/kg)、二甲双胍+罗格列酮组(1.5mg/kg+50mg/kg)、罗格列酮+叶酸VB12组(1.5mg/kg+0.08mg/kg+0.2 mg/kg)、二甲双胍+叶酸VB12组(50mg/kg+0.08mg/kg+0.2mg/kg)、二甲双胍+罗格列酮+叶酸VB12组(1.5mg/kg+50mg/kg+0.08mg/kg+0.2mg/kg)和正常对照组，每组8只。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾静脉采血测血糖和NO含量；代谢笼法接取24h尿液，测定24h尿蛋白量。
5统计方法：数据用均数±标准差
表示，组间比较行t检验。
6结果
6.1二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物对血糖的影响
结果见表7。模型组血糖显著升高，二甲双胍、罗格列酮单用均可显著降低血糖，叶酸VB12应用对血糖无明显作用；二甲双胍和罗格列酮合用可显著降低血糖，合用优于任一药物单用；二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物有显著降糖作用，优于任一单药，但并不优于二甲双胍和罗格列酮复方。结果可见二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物可更好的控制血糖。
表7二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响
| 组别 | 例数(只) | 血糖(mmol/L) |
| 正常对照组模型对照组二甲双胍组罗格列酮组叶酸VB12组二甲双胍+叶酸VB12组罗格列酮+叶酸VB12组二甲双胍+罗格列酮二甲双胍+罗格列酮+叶酸VB12组 | 888888888 | 6.1±1.7**23.7±5.518.5±4.4*18.6±4.6*19.7±6.319.1±3.4*18.3±3.5*13.9±3.7*#$&13.0±3.7*#$& |
注：*P＜0.05，料P＜0.0l，与模型对照组比较；#P＜0.05，与单用罗格列酮比较；$P＜0.05，与单用二甲双胍比较；&P＜0.05，与叶酸VB12组比较。
6.2二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响
结果见表8。模型组尿蛋白显著升高，单药组均有下降的趋势，但均不显著，罗格列酮+叶酸VB12组、二甲双胍+叶酸VB12组可显著降低尿蛋白，可见叶酸VB12在保护肾脏方面具有一定的作用，二甲双胍+罗格列酮组亦可显著降低尿蛋白，而二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物作用最明显，显著优于模型组和三个二联组，可见二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物各组分间具有协同或相加的保护肾功能的作用。
模型组血浆NO显著降低，单药组均有升高的趋势，但均不显著，罗格列酮+叶酸VB12组、二甲双胍+叶酸VB12组可显著升高NO，可见叶酸VB12在保护内皮细胞方面具有保护作用，二甲双胍+罗格列酮组亦可显著升高NO，而二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物作用最明显，显著优于模型组和三个二联组，可见二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物各组分间亦具有协同或相加的保护内皮细胞的作用。
表8二甲双胍、罗格列酮、叶酸VB12组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响
| 组别 | 例数(只) | 24h尿蛋白(mg) | NO(umol/L) |
| 正常对照组模型对照组二甲双胍组罗格列酮组叶酸VB12组二甲双胍+叶酸VB12组罗格列酮+叶酸VB12组二甲双胍+罗格列酮二甲双胍+罗格列酮+叶酸VB12组 | 888888888 | 8.6±3.5**33.5±7.527.3±6.926.1±8.328.2±7.421.6±6.7**19.9±3.9**22.5±7.2**15.0±6.3**#$& | 30.9±7.2**14.4±3.220.1±9.718.5±9.518.7±7.620.2±5.3*20.5±4.3**20.1±5.7*26.8±7.0**#$& |
注：*P＜0.05，称P＜0.01，与模型对照组比较；#P＜0.05，与罗格列酮+叶酸VB12组比较；$P＜0.05，与二甲双胍+叶酸VB12组比较；&P＜0.05，与二甲双胍+罗格列酮组比较。
Claims (15)
1.一种新型降糖药物组合物，包含：
1)药用剂量的双胍类降糖药或其可药用盐；
2)药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药或其可药用盐；
3)药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物；及
4)可药用载体或赋形剂。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药物选自二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍；所述噻唑烷二酮类降糖药物选自罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或环格列酮；所述B族维生素选自叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素B1、维生素B2、烟酸、泛酸或生物素中的至少一种。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍；所述噻唑烷二酮类降糖药物是罗格列酮或吡格列酮；所述B族维生素选自叶酸、维生素B12、维生素B6中的至少一种。
4.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是罗格列酮，含量为1mg～8mg；所述B族维生素是叶酸，含量为0.1mg～7.5mg。
5.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是吡格列酮，含量为7.5mg～45mg；所述B族维生素是叶酸，含量为0.1mg～7.5mg。
6.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是罗格列酮，含量为1mg～8mg；所述B族维生素是维生素B12，含量为0.005mg～2mg。
7.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是吡格列酮，含量为7.5mg～45mg；所述B族维生素是维生素B12，含量为0.005mg～2mg。
8.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是罗格列酮，含量为1mg～8mg；所述B族维生素是维生素B6，含量为2mg～75mg。
9.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是吡格列酮，含量为7.5mg～45mg；所述B族维生素是维生素B6，含量为2mg～75mg。
10.权利要求1至9任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，优选片剂或胶囊剂。
11.权利要求1所述的组合物，其特征在于：双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物和B族维生素三种活性成分存在于同一个制剂中。
12.权利要求1所述的组合物，其特征在于：双胍类降糖药物、噻唑烷二酮类降糖药物和B族维生素分别做成制剂存在于联合包装中。
13.权利要求1至12中任何一项所述的组合物在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症的药物中的用途。
14.根据权利要求13中所述的用途，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是罗格列酮，含量为1mg～8mg；所述B族维生素是叶酸，含量为0.1mg～7.5mg。
15.根据权利要求13中所述的用途，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，含量为125mg～2000mg；所述噻唑烷二酮类降糖药物是吡格列酮，含量为7.5mg～45mg；所述B族维生素是叶酸，含量为0.1mg～7.5mg。
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