CN101054377B - 夏天无总生物碱提取物、其制备方法、含该总生物碱提取物的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种夏天无总生物碱提取物、其制备方法、含夏天无总生物碱提取物的药物组合物及其应用。总生物碱主要包括原阿片碱、延胡索乙素、毕枯枯灵、盐酸巴马汀、夏无宁碱、紫堇尔明、其他生物碱及提取物。其制备方法是以夏天无为原料，加入适量的极性溶剂渗漉提取，合并渗漉液，进行大孔吸附树脂层析，以稀酸和稀碱水溶液依次洗脱除去杂质，再以极性有机溶剂洗脱，收集洗脱液；再经氧化铝柱吸附进一步除杂，收集柱后液，浓缩得夏天无总碱提取物。本发明还公开了含所述总生物碱的药物组合物，以及该组合物在制备片剂、胶囊、软胶囊、栓剂、颗粒剂、透皮吸收制剂、滴丸、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药物制剂中的应用。

Description

夏天无总生物碱提取物、其制备方法、含该总生物碱提取物的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及传统中草药领域，具体涉及夏天无总生物碱、其制备方法、含有夏天无总生物碱的药物组合物，以及该药物组合物在药物制剂中的应用。

背景技术

夏天无是罂粟科紫堇属植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥块茎或全草，夏天无广泛分布于江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、湖南等省，是我国常用中草药，具活血、通络、行气、止痛等功效。主治高血压、脑血管引起的中风偏瘫，并对风湿性关节炎、坐骨神经痛、小儿麻痹后遗症等有较好的作用。其主要有效成分为异喹啉类总生物碱。自70年代起，国内外的学者就对该药的化学成分、药理活性、生药及产地情况进行了较为***的研究与探讨。对夏天无化学成分的研究迄今为止已分离得到30多个异喹啉类生物碱，主要含原阿片碱(protopine)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)、毕枯枯灵(bicuculline)、巴马汀(palmatine)等生物碱，几乎都属于苄基异喹啉类，其中苯肽基异喹啉/四氢异喹啉(phthalideisoquinoline/tetrahydroisoquinoline)为较独特的生物碱，共11个。

目前，夏天无制剂提取总生物碱的方法很多，近年来的研究提出了不少专利创新技术。

苏州中药研究所的顾振纶等发明了夏天无总生物碱的提取方法，采用酸提-树脂吸附等工艺对提取物进行精制，使总生物碱纯度约为70-90％，并且其中原阿片碱的含量约占总生物碱的50％以上。从生源角度考察，我们进行过多批、不同年份夏天无生药总生物碱的成分分析，原阿片碱占总生物碱含量为20-30％。此法采用稀酸煎煮多次，条件较剧，很可能会促使某些生物碱发生转化或者遭到破坏；再者，该工艺较耗能，对设备材料要求也较高；最后用酸溶碱沉淀，这样又使水溶性季铵碱的有效部分被除去(公开号：CN 1445227A)。

湖南省医药工业研究所的林海等发明了夏天无总生物碱及其制备方法，采用稀酸渗漉的一般工艺，这是夏天无江西标准在上世纪七十年代即已公开的工艺；然后中和稀酸渗漉液，再过大孔吸附树脂除杂等步骤，最后还需用碱沉淀等步骤，与上述方法一样存在有效成分提取不完全且方法过于繁杂，使转移率降低等缺点(公开号：CN 1535969A)。

江西省毛友昌提出了夏天无总生物碱用于制备夏天无片、胶囊、冻干粉针等制剂的专利申请(公开号：CN 1456153A)。江西天施康科技开发有限公司提出了夏天无缓、控释制剂(公开号：CN 1557413A)和口腔速崩片等制剂(公开号：CN 1557414A)的专利申请。上述两个专利所涉及的夏天无总生物碱，均采用了江西省药品标准(1982年)的提取方法，其有效成分含量低，杂质多，影响了药物疗效。

目前，市售的夏天无制剂包括夏天无片剂、夏天无注射剂及夏天无眼药水等.夏天无制剂在临床应用上仍有很大的不足，如夏天无片具有服药量大以及贮存不便等缺点；注射液需频繁注射，给病人带来极大不便.近年来，也有人进行了夏天无胶囊剂及口服液的开发与研究，其镇痛作用均强于夏天无片剂.我们考虑到夏天无总生物碱药理活性的多样性，及其有效治疗浓度较低，较适合研制成多种新型现代剂型应用于临床.本发明人基于长期从事中药现代化研究的经验，首先全面改进了中药夏天无总生物碱的分离和提取方法，并在此基础上进一步研究并提出了夏天无总生物碱可以制成片剂、胶囊、软胶囊、栓剂、颗粒剂、透皮、滴丸、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药物新剂型的应用，从而完成了本发明.

本发明涉及的提取工艺干燥技术采用了减压干燥或喷雾干燥技术；夏天无口腔速崩制剂采用了包合技术及喷雾干燥技术，夏天无总碱冻干粉针采用了冷冻干燥技术，提高了制剂的质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，针对上述各专利技术的不足，建立了更科学高效的夏天无总生物碱提取方法，其制备方法是以夏天无为原料，加入适量的极性溶剂渗漉提取，渗漉液直接经大孔吸附树脂层析，以稀酸和稀碱溶液依次洗脱除杂，再以极性有机溶剂洗脱，洗脱液再经氧化铝柱吸附进一步除杂，收集柱后液，浓缩得夏天无总碱提取物。

本发明提供一种用罂粟科紫堇属植物伏生紫堇(夏天无)的干燥块茎为原料制备的夏天无总生物碱提取物，其中生物碱的重量百分比组成包括：

原阿片碱：            20～30％

延胡索乙素：          15～25％

毕枯枯灵：            10～15％

盐酸巴马汀：          5～10％

夏无宁碱：            10～15％

紫堇尔明：            5～10％

其他生物碱及提取物：  5～20％

其总生物碱含量用UV法或HPLC法测定不少于85％。

本发明还提供制备所述夏天无总生物碱提取物的方法，其步骤是：

(1)罂粟科植物伏生紫堇(夏天无)的干燥块茎为原料，加入该原生药原料重量2～3倍的酸水溶液浸泡12～36小时后，继续用5～20倍的酸水溶液进行渗漉提取，提取时间1～3天，收集渗漉液至无生物碱反应，合并渗漉液；

所述酸水溶液选自浓度是0.01～10％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液中的一种；优选浓度0.05～8％，更优选浓度0.1～5％，最优选浓度0.2～2％。

(2)将步骤(1)所得渗漉液以大孔吸附树脂吸附，然后分别以1～5倍的稀酸和稀碱水溶液依次冲柱除去杂质；

所述稀酸选自浓度是0.01～10％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液中的一种，优选浓度0.05～8％，更优选浓度0.1～5％，最优选浓度0.2～2％；所述稀碱选自浓度是0.01～15％的氢氧化钾、氢氧化钠、氨水水溶液中的一种，优选浓度0.05～10％，更优选浓度0.1～8％，最优选浓度0.5～5％。

所述大孔吸附树脂选自AL-1、AL-2、D-101、DA-201、DM-301、ADS-5、ADS-8、ME-1、ME-2、AB-8中的一种，优选选自AL-1、AL-2、D-101、DA-201、DM-301、ME-1、ME-2、AB-8中的一种，更优选选自D-101、DA-201、DM-301、ME-1、ME-2、AB-8中的一种，最优选选自D-101、DA-201、ME-1、ME-2、AB-8中的一种.

(3)将步骤(2)的大孔吸附树脂柱以5～20倍的高浓度乙醇洗脱，收集洗脱液；

所述高浓度乙醇为浓度是≥50％的乙醇，优选为浓度是≥60％的乙醇。

(4)将步骤(3)所得洗脱液再经氧化铝柱吸附(氧化铝预先用高浓度乙醇润湿饱和)，进一步除杂，收集柱后液，浓缩得夏天无总碱提取物；

所述氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝，其粒度为100～300目。

所述高浓度乙醇为浓度≥50％的乙醇，优选为浓度是≥60％的乙醇。

所得夏天无总生物碱的含量以UV或HPLC方法测定不少于85％。

本发明还提供一种包含所述夏天无总生物碱提取物的药物组合物，以及该药物组合物在制备药物制剂上的应用。

所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、栓剂、颗粒剂、透皮吸收制剂、滴丸、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针剂等。

薄层层析结果显示，按本发明方法制备的夏天无总生物碱中包括但不只限于夏无宁碱((+)-egenine)、紫堇尔明((+)-kikemanine)、原阿片碱(protopine)、毕枯枯灵碱(bicuculline)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)和巴马汀(palmatine)等多种生物碱。

本发明的制备方法高效、简便易行，其总碱转移率达90％以上，纯度大于85％；采用指纹图谱进行分析和质量控制，进行化学指纹图谱与药效指纹图谱相关性联系研究，规定组分的比例，对占总生物碱90％以上的化学成分采用HPLC法测定其重量百分比。

本发明的夏天无总碱药物组合物含有多种生物碱，并明确了各成分的重量百分比，更符合夏天无药材生源中各成分的天然存在比例，能更安全有效的发挥它的药理药效。近十年的资料调研发现，一般都是针对夏天无总生物碱进行的药理药效研究，普鲁托品仅仅是其中较易提取分离得到的有效单体，夏天无一般是以总碱为有效部位入药。

本发明的药物组合物由于具有这种与药材生源相同的生物碱的组分和含量，以及高纯度总生物碱，使得在制成制剂方面相比现有技术具有无可比拟的优势。现有技术CN 1456153A以及CN 1557413A和CN 1557414A的专利申请所涉及的夏天无总生物碱，均采用了江西省药品标准(1982年)的提取方法，其有效成分含量低，杂质多，影响了药物疗效，同时也很难做到符合质量要求的制剂，尤其是像冻干粉针，缓、控释制剂，口腔速崩制剂。本发明涉及的提取工艺干燥技术采用了减压干燥或喷雾干燥技术；夏天无口腔速崩制剂采用了包合技术及喷雾干燥技术，夏天无总碱冻干粉针采用了冷冻干燥技术，提高了制剂的质量。

本发明的药物组合物由于具有这样明确的组分和含量，使提取工艺的质量稳定性有了保障，作为防病治病的药物，这一点尤为重要。

由以上可知，本发明提供了夏天无总生物碱及其制备方法和所述总生物碱组成的药物组合物在药物制剂中的应用，它们克服了已有技术的缺陷，并实现了夏天无总生物碱内在质量的可控性。

附图说明：

图1和图2是表明本发明总生物碱有效成分存在的指纹图谱，其中图1是夏天无总生物碱的薄层色谱图，图2是高效液相色谱(HPLC)指纹图.

图中标记分别表示：a-毕枯枯灵，b-夏无宁碱，c-原阿片碱，d-夏天无总生物碱，e-延胡索乙素，f-紫堇尔明，g-盐酸巴马汀；1-毕枯枯灵，2-夏无宁碱，3-紫堇尔明，4-原阿片碱，5-延胡索乙素，6-盐酸巴马汀。

具体实施方式

以下结合实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。在不违背本发明的精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都属于本发明要求保护的范围。在本发明中，各个成分在提取物中的百分含量是在色谱条件下，通过外标两点法，利用对照品与提取物中相应成分的峰面积值计算所得。另外，(v/v)表示体积比浓度或者体积比；(w/w)表示重量比浓度或者重量比。除非另有说明，本发明的百分数是重量百分数，除另有规定，本发明使用实施例1制备得到的夏天无总生物碱提取物进行制剂制备。

实施例1：夏天无总生物碱的一种制备方法

取夏天无生药粗粉1千克，加1％(v/v)的盐酸溶液3升浸泡过夜，置入50升渗漉筒中，用1％(v/v)的上述溶液渗漉，收集渗漉液至生物碱反应呈阴性反应为止。收集渗漉液共约12升。每100毫升渗漉液约折合生药量8.33克。

取渗漉液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂D-101；以1～2倍柱体积1％(v/v)的盐酸溶液洗涤；再用10％(w/w)的氢氧化钠水溶液洗脱至色浅；再用去离子水洗至近中性；再用75％的乙醇静态洗脱并收集，至洗脱液无生物碱反应即可；洗脱液再经1000毫升的氧化铝柱吸附(氧化铝预先用高浓度乙醇润湿饱和)，收集柱后液，置70℃水浴减压浓缩干燥，即得，总生物碱含量为85.7％。其重量百分比组成包括：原阿片碱27.9％，延胡索乙素17.8％，毕枯枯灵14.2％，盐酸巴马汀8.6％，夏无宁碱11.8％，紫堇尔明5.4％，其他生物碱及提取物14.3％。

实施例2：夏天无总生物碱的一种制备方法

取夏天无生药粗粉1千克，加10％(v/v)的磷酸溶液3升浸泡过夜，置入50升渗漉筒中，用10％(v/v)的上述溶液渗漉，收集渗漉液至生物碱反应呈阴性反应为止。收集渗漉液共约15升。每100毫升渗漉液约折合生药量6.67克。

取渗漉液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂ME-2；以1～2倍柱体积10％(v/v)的磷酸溶液洗涤；再用15％(w/w)的氢氧化钠水溶液洗脱至色浅；再用去离子水洗至近中性；再用95％的乙醇静态洗脱并收集，至洗脱液无生物碱反应即可；洗脱液再经1000毫升的氧化铝柱吸附(氧化铝预先用高浓度乙醇润湿饱和)，收集柱后液，置70℃水浴减压浓缩干燥，即得，总生物碱含量为83.2％。其重量百分比组成包括：原阿片碱21.7％，延胡索乙素19.9％，毕枯枯灵13.8％，盐酸巴马汀5.6％，夏无宁碱13.5％，紫堇尔明8.7％，其他生物碱及提取物16.8％。

实施例3：夏天无总生物碱的一种制备方法

取夏天无生药粗粉1千克，加0.01％(v/v)的硫酸溶液3升浸泡过夜，置入50升渗漉筒中，用0.01％(v/v)的上述溶液渗漉，收集渗漉液至生物碱反应呈阴性反应为止。收集渗漉液共约10升。每100毫升渗漉液约折合生药量10克。

取渗漉液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂D-101；以1～2倍柱体积0.01％(v/v)的硫酸溶液洗涤；再用0.05％(w/w)的氢氧化钠水溶液洗脱至色浅；再用去离子水洗至近中性；再用60～95％的乙醇动态洗脱并收集，至洗脱液无生物碱反应即可；洗脱液再经1000毫升的氧化铝柱吸附(氧化铝预先用高浓度乙醇润湿饱和)，收集柱后液，置70℃水浴减压浓缩干燥，即得，总生物碱含量为94.4％。其重量百分比组成包括：原阿片碱29.8％，延胡索乙素21.6％，毕枯枯灵12.7％，盐酸巴马汀9.7％，夏无宁碱10.8％，紫堇尔明9.8％，其他生物碱及提取物5.6％。

实施例4：夏天无总生物碱的一种制备方法

取夏天无生药粗粉1千克，加4％(v/v)的盐酸溶液3升浸泡过夜，置入50升渗漉筒中，用4％(v/v)的上述溶液渗漉，收集渗漉液至生物碱反应呈阴性反应为止。收集渗漉液共约13升。每100毫升渗漉液约折合生药量7.7克。

取渗漉液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂AB-8；以1～2倍柱体积4％(v/v)的盐酸溶液洗涤；再用1％(w/w)的氢氧化钠水溶液洗脱至色浅；再用去离子水洗至近中性；再用60～95％的乙醇动态洗脱并收集，至洗脱液无生物碱反应即可；洗脱液再经1000毫升的氧化铝柱吸附(氧化铝预先用高浓度乙醇润湿饱和)，收集柱后液，置70℃水浴减压浓缩干燥，即得，总生物碱含量为80.5％。其重量百分比组成包括：原阿片碱25.2％，延胡索乙素15.6％，毕枯枯灵11.4％，盐酸巴马汀6.9％，夏无宁碱14.9％，紫堇尔明6.5％，其他生物碱及提取物19.5％。

实施例5：夏天无总生物碱的一种制备方法

取夏天无生药粗粉1千克，加8％(v/v)的醋酸溶液3升浸泡过夜，置入50升渗漉筒中，用5％(v/v)的上述溶液渗漉，收集渗漉液至生物碱反应呈阴性反应为止。收集渗漉液共约13升。每100毫升渗漉液约折合生药量7.7克。

取渗漉液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂AB-8；以1～2倍柱体积5％(v/v)的醋酸溶液洗涤；再用5％(w/w)的氢氧化钠水溶液洗脱至色浅；再用去离子水洗至近中性；再用60～95％的乙醇动态洗脱并收集，至洗脱液无生物碱反应即可；洗脱液再经1000毫升的氧化铝柱吸附(氧化铝预先用高浓度乙醇润湿饱和)，收集柱后液，置70℃水浴减压浓缩干燥，即得，总生物碱含量为87.2％。其重量百分比组成包括：原阿片碱23.8％，延胡索乙素24.6％，毕枯枯灵10.5％，盐酸巴马汀7.8％，夏无宁碱12.6％，紫堇尔明7.9％，其他生物碱及提取物12.8％。

实施例6：夏天无总生物碱的一种制剂——片剂

夏天无总生物碱    5克

硬脂酸镁          5克

淀粉              90克

制成              1000片

上述组分(夏天无总生物碱、硬脂酸镁与淀粉)混匀后按常规方法经压片、包衣、装瓶等工艺即得夏天无总生物碱口服片剂。

实施例7：夏天无总生物碱的一种制剂——口服硬胶囊剂

夏天无总生物碱    5克

干淀粉            100克

制成              1000粒

上述组分(夏天无总生物碱与干淀粉)混合制粒后装入1000个硬胶囊，即得夏天无总生物碱口服硬胶囊剂。

实施例8：夏天无总生物碱的一种制剂——软胶囊

夏天无总生物碱    5克

PEG400            200克

聚甘油酯          10克

制成              1000粒

夏天无总生物碱研成细粉，加入PEG400与聚甘油酯置胶体磨中，分散，匀质后压制法密封于软质囊材中。即得。

实施例9：夏天无总生物碱的一种制剂——栓剂

夏天无总生物碱    5克

半合成脂肪酸甘    适量

油脂

制成              1000粒

取半合成脂肪酸甘油脂加热使融，适当降温后加入5克夏天无总生物碱混匀，制栓，冷却即得夏天无总生物碱栓剂。

实施例10：夏天无总生物碱的一种制剂——颗粒剂

夏天无总生物碱    5克

乳糖              200克

糊精              795克

制成              500袋

上述组分混合后制粒，分装成500袋。即得夏天无总生物碱口服颗粒剂。

实施例11：夏天无总生物碱的一种制剂——透皮吸收制剂

夏天无总生物碱    5克

15％丙二醇        适量

5％油酸           适量

1.5％氮酮         适量

制成              1000块

夏天无总生物碱研成细粉，加入15％丙二醇、5％油酸、1.5％氮酮的混合溶液为促渗剂，适量，匀浆，溶解在医用级硅酮压敏胶中，配制各层基质，将背衬层、含药压敏胶、保护层各层涂布，烘干，各层压合，分切，包装，即得。

实施例12：夏天无总生物碱的一种制剂——滴丸

夏天无总生物碱    5克

聚乙二醇          适量

制成              1000粒

夏天无总生物碱研成细粉，取聚乙二醇适量，加热使熔融，加入夏天无总生物碱细粉，混匀，滴入冷却的液体石蜡中，制成滴丸1000粒。

实施例13：夏天无总生物碱的一种制剂——口腔速崩制剂(片剂)

夏天无总生物碱    7.5克

β-环糊精         30克

微晶纤维素        130克

交联聚乙烯吡咯    30克

烷酮

硬脂酸镁          1.5克

甜菊甙            1克

制成              1000片

夏天无总碱超细粉碎得300目细粉，取处方量β-环糊精进行包合，然后称取处方量微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、甜菊甙混合，低压力压制成1000片。

实施例14：夏天无总生物碱的一种制剂——缓控释制剂(凝胶骨架片)

速释部分  夏天无总生物碱    2.5克

          乳糖              50克

          淀粉              50克

          硬脂酸镁          适量

缓释部分 夏天无总生物碱     5克

          羟丙基甲基纤维    75克

          素

          淀粉              25克

            硬脂酸镁    适量

制成                    1000片

按上述速释部分和缓释部分处方量分别过筛、混匀，制粒、干燥、整粒，加入淀粉、硬脂酸镁混匀；将速释部分和缓释部分按处方比例压制成双层片。

实施例15：夏天无总生物碱的一种制剂——冻干粉针

夏天无总生物碱    2克

甘露醇            适量

制成              1000支

取夏天无总生物碱2克，加1％盐酸溶液使溶解，加入适量甘露醇，再用1％氢氧化钠溶液调节pH 4～5，过0.2μm的微孔滤膜，分装，冻干，即得。

Claims (11)

1.一种制备夏天无总生物碱的方法，包括下列步骤：

(1)罂粟科紫堇属植物夏天无的干燥块茎为原料，加入该原生药原料重量2～3倍的酸水溶液浸泡12～36小时后，继续用原生药原料重量5～20倍的酸水溶液进行渗漉提取，提取时间1～3天，收集渗漉液至无生物碱反应，合并渗漉液；

(2)将步骤(1)所得渗漉液进行大孔吸附树脂层析，然后分别以原生药原料重量1～5倍的稀酸和稀碱水溶液依次冲柱除去杂质；

(3)将步骤(2)的大孔吸附树脂柱以原生药原料重量5～20倍的高浓度乙醇洗脱并收集，其中，所述高浓度乙醇为浓度是≥50％的乙醇；

(4)将步骤(3)所得洗脱液再经氧化铝柱吸附，进一步除杂，收集柱后液，浓缩得夏天无总碱提取物，

其中，所得的夏天无总生物碱的重量百分比组成为：

原阿片碱：            20～30％

延胡索乙素：          15～25％

毕枯枯灵：            10～15％

盐酸巴马汀：          5～10％

夏无宁碱：            10～15％

紫堇尔明：            5～10％

其他生物碱及提取物：  5～20％。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)所述酸水溶液选自浓度为0.01～10％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液中的一种。

3.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述大孔吸附树脂选自AL-1、AL-2、D-101、DA-201、DM-301、ADS-5、ADS-8、ME-1、ME-2、AB-8中的一种。

4.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述稀酸选自浓度为0.01～10％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液中的一种；所述稀碱选自浓度为0.01～15％的氢氧化钾、氢氧化钠、氨水水溶液中的一种。

5.根据权利要求1的方法，其中步骤(4)所述氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝，其粒度为100～300目。

6.通过权利要求1-5中任一项的方法提取得到的夏天无总生物碱提取物，其特征在于，其中总生物碱的重量百分比组成为：

原阿片碱：            20～30％

延胡索乙素：          15～25％

毕枯枯灵：            10～15％

盐酸巴马汀：          5～10％

夏无宁碱：            10～15％

紫堇尔明：            5～10％

其他生物碱及提取物：  5～20％。

7.根据权利要求6所述的夏天无总生物碱提取物，其特征在于，其总生物碱含量用UV法或HPLC法测定不少于85％。

8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求6所述的夏天无总生物碱提取物和药学上可接受的载体.

9.权利要求8的药物组合物在制备药物制剂中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其中所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、透皮吸收制剂、滴丸、口腔速崩制剂、缓控释制剂或冻干粉针剂。

11.如权利要求10所述的应用，其中所述的胶囊剂是软胶囊剂。

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