CN101034086A - 磷酸肌酸二钠盐中杂质的检测方法 - Google Patents
磷酸肌酸二钠盐中杂质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101034086A CN101034086A CN 200710038837 CN200710038837A CN101034086A CN 101034086 A CN101034086 A CN 101034086A CN 200710038837 CN200710038837 CN 200710038837 CN 200710038837 A CN200710038837 A CN 200710038837A CN 101034086 A CN101034086 A CN 101034086A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- detecting
- liquid chromatography
- creatine phosphate
- chromatography method
- efficiency liquid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 14
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 claims description 21
- 239000006046 creatine Substances 0.000 claims description 21
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 abstract 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 abstract 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001474 liquid chromatography-evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHSGRQJJBSBPN-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].Cl.OP([O-])([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].Cl.OP([O-])([O-])=O RXHSGRQJJBSBPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- XNEIDKOERCQYEG-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;pentan-1-amine Chemical compound CC#N.CCCCCN XNEIDKOERCQYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- -1 phosphocreatine acid anhydride Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐中杂质的高效液相色谱检测方法，该方法采用蒸发光散射检测器，反相高效液相色谱法，本方法灵敏度高、可靠性强，适用于磷酸肌酸二钠盐生产中的任何一步中间体的检查，也适用于磷酸肌酸二钠盐本身的质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐注射剂中杂质的高效液相色谱检测方法。
背景技术
磷酸肌酸二钠盐是一种心肌保护剂，临床用于心麻痹症的心脏保护及心肌代谢窘迫的其他状况，如心肌缺血、肥厚、心梗及心衰的治疗。由于存在高能磷酸键，磷酸肌酸二钠盐在有水和质子存在下，极易分解为磷酸盐和肌酸；储存过程中还会生成肌酸酐以及磷酸肌酸酐等杂质；同时，该药物极性大，只溶解于水，不溶于甲醇、乙醇等常用溶剂，制备过程中不容易除去水溶性的无机盐，包括磷酸盐、氯化物等。我们试验发现，当产品中含有按重量比1％的无机磷酸盐时，产品无法通过异常毒性检查。该检查方法依据《中华人民共和国药典》2005年版二部附录“注射剂异常毒性”规定执行。
但是现有的检测方法为无法检测到无机磷酸盐，比如文献1“磷酸肌酸含量测定方法的研究”(郝苏丽、刘金秀；《药物分析杂志》，2003，23(4)，341)采用特异性联合酶测定法测定含量，没有检测杂质。文献2“离子对色谱法测定磷酸肌酸二钠盐的稳定性”(祁广建、沈国英；《中国医院药学杂志》，2004，24(1)，11)和文献3“高效液相色谱法测定磷酸肌酸二钠盐含量及应用”(***、米沙天等；《天津药学》，2003，15(1)，18)以及文献4“反相离子对高效液相色谱法测定磷酸肌酸二钠盐的含量”(于忠辉、张宁等；《中国药物与临床》，2005，5(11)，865)，均用波长210nm的紫外检测进行HPLC测定，该方法无法检测没有紫外吸收的磷酸盐和其他无机盐。只有用核磁共振仪进行P32NMR检测是可以发现磷酸肌酸二钠盐中无机磷酸盐，并根据磷元素信号的积分面积估计不同物质中磷的相对量；但是这种核磁共振检测仪器无法作为常规检验仪器使用，也不能定量检测杂质含量。
也就是说目前没有好的方法控制其磷酸肌酸二钠盐生产及储存过程存在的影响药品质量的杂质。磷酸肌酸二钠盐本身以及其有机杂质的紫外吸收光谱上，只有末端吸收，如210nm，无机杂质根本就没有紫外吸收。靠近紫外末端吸收，流动相及杂质干扰也较大，没有紫外吸收的根本就测不到，因此测定困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的测定磷酸肌酸二钠盐中有关杂质的方法，特别是对于无机磷酸盐的检测控制。本发明所提供的检测方法筛选出最佳的挥发性的离子对色谱流动相，采用高效液相色谱-蒸发光散射检测方法来测定磷酸肌酸二钠盐的全部已知有关杂质，该方法也适用于磷酸肌酸二钠盐生产中的任何一步中间体的检查。
本发明方法的特点在于采用蒸发光散射检测器。蒸发光散射检测器是一种质量型、通用型检测器，适合非挥发性成分的检测，其响应信号只与样品的浓度大小有关而与样品分子中是否含有发色基团或其他光学、电学特性基团无关。另外，为适应蒸发光散射检测器对流动相的要求，本发明筛选出挥发性良好的戊胺为离子对试剂加入流动性中，以离子对色谱的机理将氯离子、肌酸、肌酐、磷酸氢根和磷酸肌酸根在同一色谱***分离测定。具体方法采用反相十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；乙腈、甲醇或者甲醇和乙腈的混合液作为有机相；戊胺的水溶液作为水相(pH值用甲酸调到5.0-7.0之间)，有机相与水相以体积比0∶100～10∶90混合均匀为流动相。
本发明方法包括以下内容：
色谱条件为：
1、色谱柱：反相十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的分析型HPLC色谱柱。
2、流动相：有机相为甲醇或乙腈，水相为含5～30mmol戊胺，用甲酸调pH值为5.0-7.0，取有机相与水相以体积比0∶100到10∶90混合即得；优选的条件是：乙腈-水溶液(含20mmol戊胺，甲酸调pH6.5)＝2∶98；采用等度洗脱。
3、流速：0.5～1.5mL/min。
4、柱温：15℃～35℃；优选25℃。
5、蒸发光散射检测器的雾化温度为60～80℃，优选70℃；汽化温度95～105℃；优选100℃；以洁净空气或者氮气作为雾化气，雾化器流速为1.0～2.0L/min，优选1.5L/min。
测定方法：
取肌酸，肌酐，氯化钠，磷酸氢二钠为已知杂质对照品，配制成分别含有25～100μg/mL的混合水溶液作为对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐配制成1～10mg/mL的水溶液作为供试品溶液。分别取20～100μl进样，记录色谱图，供试品色谱图的杂质峰面积不得大于对照品的峰面积(1.0％)。
***适用性的要求：将肌酸，肌酐，氯化钠，磷酸氢二钠等已知杂质对照品加入到磷酸肌酸二钠盐对照品配制的溶液中，用上述HPLC检查，各色谱峰这间的分离度应符合《中国药典》2005年版二部附录28页关于高效液相色谱法关于***适用性的规定，各杂质峰的理论塔板数应不低于2000。
各杂质和磷酸肌酸二钠盐在色谱中洗脱顺序参见附图1。
本发明的有益效果：
1、本发明采用高效液相色谱-蒸发光散射检测法测定磷酸肌酸二钠盐的有关物质，灵敏度高、可靠性强，适用于磷酸肌酸二钠盐合成过程中中间体的检查及自身的质量控制。
2、本发明方法操作简捷，准确，快速。
附图说明
附图1磷酸肌酸二钠盐中有关杂质的HPLC色谱图。
说明：色谱峰A为钠等在色谱柱上无保留的阳离子；色谱峰B为肌酸；色谱峰C为肌酐；色谱峰D为氯化钠；色谱峰E为磷酸氢二钠，色谱峰F为磷酸肌酸二钠盐。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例 磷酸肌酸二钠盐有关杂质测定
1材料
1.1仪器和材料
Water515HPLC泵；手动进样；SEDEX85LT-ELSD蒸发光散射检测器。
1.2药品与试剂
乙腈：色谱纯(Tedia公司)；
水：蒸馏水；
氯化钠对照品：中国医药上海化学试剂公司，批号F20030506，分析纯；
磷酸氢二钠对照品：上海新华化工厂，批号030701，分析纯；
肌酸对照品：中国医药上海化学试剂公司，批号F20030506，分析纯；
肌酐对照品：中国医药上海化学试剂公司，批号F20030506，分析纯；
供试样品：海南奇力制药有限公司生产的磷酸肌酸二钠盐样品。
1.3对照品储备液
用水将肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠分别配成含肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠分别为873.92μg/ml、990.00μg/ml、6070.90μg/ml、792.18μg/ml的对照品溶液为储备液。
2实验方法
2.1色谱条件
色谱柱：迪马C18(250×4.6mm，5μm)；
流动相：乙腈-戊胺溶液(20mmol/ml，用1％的甲酸调pH至6.5)(2∶98)；
流速：1ml/min；
进样量：20μl；
柱温：室温；
蒸发光散射检测器(SEDEX 85 LT-ELSD)的雾化温度为70℃，气化温度100℃，气流流速为1.5L/min。
2.2***适应性试验
取杂质对照品储备液和磷酸肌酸二钠盐配制成含各杂质浓度为100μg/ml，磷酸肌酸二钠盐浓度为10mg/ml。注入色谱仪20μl，记录色谱图，各杂质分离度和理论塔板数均符合《中国药典》2005年版二部附录28页关于高效液相色谱法关于***适用性的规定。色谱图见附图1。
2.3准确度试验
先分别对肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠配成三分不同浓度的溶液，最后移取相同的体积至样品中使的加入肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠量浓度分别为80，100，120μg/ml。另取同法干燥的肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠对照品适量，用水溶解稀释成每1ml含100μg的对照溶液。进样20μl。
表1 准确度试验测定结果
| 名称 | 加入量(μg/ml) | 实测量(μg/ml) | 回收率(％) |
| 肌酸 | 88.3 | 85.0 | 96.29 |
| 99.9 | 98.2 | 98.32 | |
| 120.1 | 118.5 | 98.67 | |
| 肌酐 | 80.1 | 78.1 | 97.50 |
| 100.4 | 98.5 | 98.11 | |
| 120.4 | 118.1 | 98.09 | |
| 氯化钠 | 85.0 | 83.8 | 98.53 |
| 103.2 | 102.2 | 98.99 | |
| 121.6 | 121.5 | 99.95 | |
| 磷酸氢二钠 | 79.8 | 78.9 | 98.9 |
| 100.2 | 99.5 | 99.33 | |
| 120.1 | 119.6 | 99.59 |
2.4线性试验
用水将含肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠分别配制成不同浓度的溶液。分别各取20μl，在2.1所述的色谱条件下测定。以峰面积的常用对数值为纵坐标(Y)，进样量浓度的常用对数值为横坐标(X)，进行线性回归，得到回归方程如下表格：
| 肌酸 | 肌酐 | 氯化钠 | 磷酸氢二钠 | ||||
| 浓度μg/ml | 峰面积 | 浓度μg/ml | 峰面积 | 浓度μg/ml | 峰面积 | 浓度μg/ml | 峰面积 |
| 43.70 | 7682 | 24.75 | 4376.4 | 30.35 | 212517 | 39.61 | 73355 |
| 87.39 | 23338 | 49.50 | 15145.7 | 60.71 | 438265 | 79.22 | 172760 |
| 174.78 | 58604 | 99.00 | 38040.9 | 121.42 | 890342 | 158.44 | 403308 |
| 349.57 | 134607 | 198.00 | 83583.5 | 242.84 | 1732325 | 198.05 | 504554 |
| 524.35 | 209554 | 396.00 | 183368.2 | 607.09 | 4552511 | 396.09 | 1098584 |
| r＝0.999802 | r＝0.999694 | r＝0.999811 | r＝0.999674 | ||||
2.5精密度试验
2.5.1重复性
取含肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠100μg/ml对照品溶液分别每次进样20μl，连续进样5次，记录峰面积，计算精密度结果。肌酸RSD＝1.52％；肌酐RSD＝0.85％；氯化物RSD＝0.61％；磷酸盐RSD＝1.23％。
2.5.2专属性
按实验用蒸馏水为空白溶液，进样在2.1所述的色谱条件下进行测定。没有任何峰出现，结果表明空白溶液对测定没有任何干扰。
2.5.3检测限
取各储备液分别稀释进样得信噪比≥3，检测限见下表：
| 名称 | 最小检测限(ng) |
| 肌酸 | 177.2 |
| 肌酐 | 161.2 |
| 无机氯化物(以氯化钠计) | 138.0 |
| 无机磷酸盐(以磷酸氢二钠计) | 316.9 |
2.5.4耐用性
我们分别考察了流动相比例变化±5％，pH变化±0.2，雾化温度和气化温度变化±5℃等条件，结果表明，对我们的测定结果没有任何影响。
2.5.5溶液稳定性
取含肌酸、肌酐、氯化钠、磷酸氢二钠浓度均为100μg/ml对照品溶液，每次进样20μl，分别在0h、2h、4h、6h、12h进样，比较测定结果，RSD均小于2.0％。
3结果
对照溶液肌酸、肌酐、无机氯化物(以氯化钠计)、无机磷酸盐(以磷酸氢二钠计)和供试品中磷酸肌酸二钠盐均能达基线分离，峰型好，磷酸肌酸二钠盐本身的色谱图有些拖尾，是由于柱子过载原因造成，但是不影响我们对其有关物质的测定。最小检测限肌酸177.2ng，肌酐161.2ng，无机氯化物(以氯化钠计)138.0ng，无机磷酸盐(以磷酸氢二钠计)316.9ng。
Claims (9)
1.一种磷酸肌酸二钠盐的杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，该方法采用反相高效液相色谱法，色谱柱为反相C18色谱柱；以乙腈或甲醇为有机相；以含有甲酸和戊胺的水溶液为水相，有机相与水相混合为流动相，检测器为蒸发光散射检测器；配制对照品溶液和供试品溶液；取20～100μl进样，记录色谱图。
2.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，水相的pH为5.0～7.0，取有机相和水相按体积比0∶100～10∶90混合成为流动相。
3.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，流动相的流速为0.5～1.5ml/min；色谱条件中柱温为15℃～35℃。
4.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，检测的杂质成分是肌酸、肌酐、以氯化钠计的无机氯化物、以磷酸氢二钠计的无机磷酸盐。
5.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，水相为含5～30mmol戊胺。
6.根据权利要求2所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，流动相为乙腈-水溶液，体积比为2∶98，其中水相含20mmol戊胺，pH为6.5。
7.根据权利要求3所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，柱温为25℃。
8.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐杂质量的高效液相色谱检测方法，其特征在于，蒸发光散射检测器的雾化温度为60～80℃，汽化温度95～105℃，以洁净空气或者氮气作为雾化气，雾化器流速为1.0～2.0L/min。
9.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，供试品色谱图的杂质峰面积不得大于对照品的峰面积。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710038837A CN101034086B (zh) | 2007-03-30 | 2007-03-30 | 磷酸肌酸二钠盐中杂质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710038837A CN101034086B (zh) | 2007-03-30 | 2007-03-30 | 磷酸肌酸二钠盐中杂质的检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101034086A true CN101034086A (zh) | 2007-09-12 |
| CN101034086B CN101034086B (zh) | 2010-05-19 |
Family
ID=38730736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200710038837A Expired - Fee Related CN101034086B (zh) | 2007-03-30 | 2007-03-30 | 磷酸肌酸二钠盐中杂质的检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101034086B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103760267A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-30 | 中山百灵生物技术有限公司 | 磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法 |
| CN105259286A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-01-20 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法 |
| CN107796883A (zh) * | 2016-09-05 | 2018-03-13 | 上海中医药大学附属龙华医院 | 快速检测组织或者线虫中ATP、ADP、AMP、CP以及creatine含量的方法 |
| CN112816609A (zh) * | 2019-11-16 | 2021-05-18 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种在制剂生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法 |
-
2007
- 2007-03-30 CN CN200710038837A patent/CN101034086B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103760267A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-30 | 中山百灵生物技术有限公司 | 磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法 |
| CN103760267B (zh) * | 2014-01-16 | 2015-05-27 | 中山百灵生物技术有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法 |
| CN105259286A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-01-20 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法 |
| CN105259286B (zh) * | 2015-10-26 | 2017-03-29 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法 |
| CN107796883A (zh) * | 2016-09-05 | 2018-03-13 | 上海中医药大学附属龙华医院 | 快速检测组织或者线虫中ATP、ADP、AMP、CP以及creatine含量的方法 |
| CN112816609A (zh) * | 2019-11-16 | 2021-05-18 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种在制剂生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法 |
| CN112816609B (zh) * | 2019-11-16 | 2024-04-02 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种在制剂生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101034086B (zh) | 2010-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1962097A1 (en) | Mass spectrometric quantitative detection of methyl malonic acid and succinic acid using hilic on a zwitterionic stationary phase | |
| CN101034086A (zh) | 磷酸肌酸二钠盐中杂质的检测方法 | |
| CN111323527B (zh) | 一种用复合二维液相色谱同时测定多种精神药物的方法 | |
| CN1904607A (zh) | 一种巯胺托品含量的分析方法 | |
| CN113671077A (zh) | 丙烯酰氯及其有关物质检测方法 | |
| CN105116075A (zh) | 羟丙基倍他环糊精的定量检测方法 | |
| CN101093214A (zh) | 一种测定抗癫痫药物血药浓度的方法 | |
| CN102507831B (zh) | 全蚕粉中1-脱氧野尻霉素含量的测定方法 | |
| CN1847843A (zh) | 中药中人参皂苷Rb1的含量测定方法 | |
| Mikuš et al. | Enantioselective analysis of cetirizine in pharmaceuticals by cyclodextrin‐mediated capillary electrophoresis | |
| Patil et al. | Assay determination of tranexamic acid in pharmaceutical dosage form (tablet) using HPLC and ELS detector | |
| Raasi | Analytical method development and validation of Remdesivir in bulk and pharmaceutical dosage forms using reverse-phase-high performance liquid chromatography | |
| CN102636582B (zh) | 测定三氮脒颗粒中三氮脒和安替比林含量的方法 | |
| CN108699018B (zh) | 双脱水半乳糖醇和其衍生物或类似物的制剂的分析和分辨方法 | |
| CN110895264A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺中溴乙烷的测定方法 | |
| CN114264765A (zh) | 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法 | |
| Kadavilpparampu et al. | Determination of the pseudoephedrine content in pharmaceutical formulations and in biological fluids using a microbore HPLC system interfaced to a microfluidic chemiluminescence detector | |
| CN104374861B (zh) | 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法 | |
| CN109298092B (zh) | 检测工业废液中甲基磺酰氯含量的hplc方法 | |
| Harihara Subramanian et al. | Matrix elimination ion chromatography method for trace level azide determination in irbesartan drug | |
| Adhikari et al. | Search for simple mobile phases in rapid LC separations-analysis of drugs in complex matrix (diclofenac gel and injections) | |
| Harihara Subramanian et al. | Ion chromatographic determination of residual phase transfer catalyst in active pharmaceutical ingredient | |
| CN1614410A (zh) | 一种测定曲咪新乳膏内醋酸曲安奈德、硝酸咪康唑含量的方法 | |
| CN111323492A (zh) | 一种复合色谱柱以及一种二维液相色谱*** | |
| CN117607317B (zh) | 一种测定人血浆中抑郁症药物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: HARBIN LAIBOTEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Shanghai Huatuo Medical Science Co.,Ltd. Contract record no.: 2011310000031 Denomination of invention: Method for detecting impurity in disodium creatine phosphate Granted publication date: 20100519 License type: Exclusive License Open date: 20070912 Record date: 20110401 |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHANGHAI HUATUO MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT CO., Free format text: FORMER NAME: SHANGHAI HUATUO MEDICAL SCIENCE CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 200093 No. 90, Shulan Road, Shanghai, Yangpu District Patentee after: SHANGHAI HOTMED SCIENCES Co.,Ltd. Address before: 200093 No. 90, Shulan Road, Shanghai, Yangpu District Patentee before: Shanghai Huatuo Medical Science Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210415 Address after: 226200 No.88 Jiangsu Road, Beixin fine chemical industry park, Qidong City, Nantong City, Jiangsu Province Patentee after: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 200093 No. 90, Shulan Road, Shanghai, Yangpu District Patentee before: SHANGHAI HOTMED SCIENCES Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100519 |