CN101031294A - Alk5抑制剂在调节或抑制导致动物瘦肉组织添加生长增强的肌肉生长抑制素活性中的用途 - Google Patents

Alk5抑制剂在调节或抑制导致动物瘦肉组织添加生长增强的肌肉生长抑制素活性中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供增加动物肌肉组织的方法。本发明的一个方面中，该方法包括以足以引起希望效果的时间给动物施用有效量的诸如式(I)的ALK5受体抑制剂。

Description

ALK5抑制剂在调节或抑制导致动物瘦肉组织添加生长增强的肌肉生长抑制素活性中的用途
                相关申请的交叉参者
本申请为非临时申请，根据35U.S.C§119(e)，其要求2004年7月29日提出的序列号为60/592,359的美国临时专利申请的优先权，通过引用将该申请的全部内容结合到本文中。
                        发明领域
本发明涉及用于增加诸如家畜等非人动物的瘦肉组织的方法和化学组合物。
                        发明背景
这些年来，已提议各种方法以增加动物的肌肉组织量，改善瘦肉/脂肪沉积比。与其未经处理的对应物相比，容易识别具有这种特性的动物的优点，包括例如较低的生产成本、改进的饲料转化效率、更健康的家畜、自其获得的更健康的食品、更好的产品质量等。
有关这方面的许多尝试集中在使用以某种方式增强或强化的家畜饲料。但是，这样的饲料会价格昂贵，而且在实际使用中，家畜肌肉组织的增量会略受限制或并非总是明显的。增加家畜动物的肌肉组织含量的其它努力集中在施用同化类固醇和/或激素。虽然这类药剂可增加肌肉组织的数量并且常常减少动物中脂肪或脂肪组织的数量，但是消费者并不接受该技术。实际上，消费者对于购买从经激素或类固醇处理的动物得到的肉类或食品存在着明显抵制。例如，包括牛生长激素(GH)、猪和马GH在内的激素生长促进剂(HGPs)已遭到欧盟禁止。
有关改进肌肉/脂肪比的一些努力已集中在发现由肌肉和脂肪细胞分泌的激素。这些激素对饲料摄取、能量代谢和身体组成进行调节。通过对遗传性肥胖动物或肌肉加倍动物的研究，发现了瘦素(leptin)、脂联素和肌肉生长抑制素(myostatin)。开发这些发现当然有可能预见未来的转基因家畜物种，但是消费者对从转基因动物获得的肉类的接受性很可能仍然很低。
肌肉生长抑制素(以前称为生长分化因子8或GDF8)是一类转化生长因子β(TGF-β)。它是骨骼肌生长的有效负调节剂和脂肪生成的调节剂。已表明，肌肉生长抑制素缺失型小鼠表现出增加肌肉质量以及减少脂肪积累。用封闭性抗体抑制肌肉生长抑制素会增加肌肉质量。
TGF-β细胞因子通过一系列单跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受体发送信号。这些受体可分为两类：I型或活化素样激酶(ALK)受体以及II型受体。Rebbapragada，A.等人最近发表的文章( Molecular and Cellular Biology，第23卷，第20期，2003年10月，第7230-7242页)表明，与TGF-β细胞因子相似，肌肉生长抑制素结合到包括ALK4或ALK5的II型受体复合物上，并使之活化。ALK受体与II型受体的区别在于ALK受体(a)缺乏富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾，(b)拥有与I型受体十分同源的丝氨酸/苏氨酸激酶域，以及(c)共享称为GS城的共同序列基元，该基元由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域组成。GS域位于胞内激酶域的氨基末端，被认为对由II型受体引起的活化作用十分重要。一些研究表明，TGF-β发送信号既需要ALK(I型)受体，也需要II型受体。具体地，在TGF-β的存在下，II型受体使TGF-βALK5的I型受体的GS域磷酸化。ALK5依次在两个羧基末端丝氨酸处对胞质蛋白smad2及smad3进行磷酸化。通常相信在许多物种中，II型受体调节细胞增殖，I型受体调节基质产生。
已对各种ALK5受体抑制剂进行描述。例如参见美国专利No.6,465,493以及公开号为US2003/0149277、US2003/0166633、US20040063745和US2004/0039198的美国专利申请，通过引用将各专利(申请)的内容结合到本文中。这些公开文本尤其描述了各种吡啶基咪唑以及它们在治疗ALK5介导的疾病状况中的用途。有关它们在增加动物肌内组织或减少动物脂肪组织的方法中的用途，尚未得到公开或建议。
由于ALK5受体与细胞增殖无关，并不认为对动物施用ALK5受体抑制剂会对肌肉/脂肪比产生任何明显的效果。
仍需证明用于生产瘦肉比例更高和/或脂肪组织含量更低的家畜的有效方法。
本文对任何参考文献的引用不应解释为承认谊参考文献可用作本申请的“现有技术”。
                        发明概述
一般地，本发明涉及用于增加诸如家畜等动物的瘦肉组织的方法和组合物。一个实施方案中，提供一种增加动物肌肉组织的方法，它包括：对希望增加肌肉质量的动物施用有效量的活化素样激酶(ALK)5受体抑制剂或ALK5/ALK4双重抑制剂。
一个具体的实施方案中，组合物包含ALK5受体的抑制剂。该实施方案的一个方面中，该组合物包含一种特异性抑制ALK5受体和ALK4受体的抑制剂。这种类型的一个具体实施方案中，该组合物包含特异性抑制ALK5受体的抑制剂。
该实施方案的一个优选方面中，ALK5受体抑制剂是
Figure A20058003312700111
其中：
R1为H；任选地被一或多个选自卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n1-Ph、-S-(CH2)n1-Ph、氰基、苯基和CO2R4的取代基取代的萘基或苯基，其中R4为氢或C1-6烷基且n1为0、1、2或3；或者R1为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；
R2为H或
Figure A20058003312700112
其中R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、NH(CH2)n2-Ph或NH-C1-6烷基或卤素，其中n2为0、1、2或3；
R3为CONR6R7、CN、NO2、C1-6烷硫基、-SO2-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SONH2、CONHOH、NH2、CHO、CH2OH、CO2R6、四唑、OH、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、(CH2)n3NH2、CONHOR6、O(CH2)n3CO2R6、O(CH2)n3CONHR6、CONHR6、(CH2)n3CO2R6或(CH2)n3CONHR6，其中R6和R7独立为H或C1-6烷基且n3为0、1、2或3；以及
X1和X2中的一个为N、S、O或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或当X1和X2中的一个为N或CR8时，则另一个为S或O。
更优选的方面中，ALK5受体抑制剂为
Figure A20058003312700121
预期本发明方法将用于处理各种动物，而一些优选的动物包括反刍类、鸟类、鱼类、猪类以及诸如牛、家禽、猪、山羊和绵羊等家畜。对动物施用的ALK5抑制剂的数量将根据所选择的药剂和进行处理的动物大小而变化，但通常在约0.01-约100mg/kg/日的范围内。
本发明的另外方面包括那些方面，其中施用ALK5受体抑制剂导致动物脂肪组织数量减少，同时伴有肌内组织增加或者基本上不伴有观察到的肌肉组织生长。
本发明的其它方面包括含有有效量的本文所述抑制剂的组合物的药物剂型和/或家畜饲料以及用于增加动物中肌肉沉积的试剂盒，该试剂盒包含有效量的抑制剂(例如式(I)的那些化合物)的组合物。
除了在操作实例中或另外说明之外，说明书和权利要求书中所用的所有表达成份数量、反应条件等的数字应理解为在一切情况下被术语″约″所修饰。
作为本发明的结果，已惊人地发现使用ALK5受体抑制剂有可能显著增加动物中的瘦肌肉量并提高肌肉/脂肪比。
                        详述
某些实施方案中，本发明涉及增加动物肌肉组织和/或减少动物脂肪组织数量的方法。通过对希望增加其肌肉质量的动物施用有效量的活化素样激酶(ALK)5受体抑制剂来实施这些方法。(这些动物本身并不需处理；而是对它们进行处理以增加由增加的瘦肉组织测量的性能)。虽然本发明不受任何特定理论的约束，但表明在对动物施用ALK5和/或ALK4受体抑制剂时观察到所希望的效果，肌肉质量的增加至少部分归因于与ALK5相关的Ser/Thr激酶活性的抑制。
用于实施本发明的一些优选ALK5受体抑制剂符合式(I)
Figure A20058003312700131
其中：
R1为H；任选地被一或多个选自卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n1-Ph、-S-(CH2)n1-Ph、氰基、苯基和CO2R4的取代基取代的萘基或苯基，其中R4为氢或C1-6烷基且n1为0、1、2或3；或者R1为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；
R2为H或
Figure A20058003312700141
其中R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、NH(CH2)n2-Ph
或NH-C1-6烷基或卤素，其中n2为0、1、2或3；
R3为CONR6R7、CN、NO2、C1-6烷硫基、-SO2-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SONH2、CONHOH、NH2、CHO、CH2OH、CO2R6、四唑、OH、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、(CH2)n3NH2、CONHOR6、O(CH2)n3CO2R6、O(CH2)n3CONHR6、CONHR6、(CH2)n3CO2R6或(CH2)n3CONHR6，其中R6和R7独立为H或C1-6烷基且n3为0、1、2或3；以及
X1和X2中的一个为N、S、O或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、OH、C1-6烷基或C3-7环烷基；或当X1和X2中的一个为N或CR8时，则另一个为S或O。
还考虑其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(I)的范围内，一些更优选的ALK5受体抑制剂包括：
其中所有的变量如前述定义。
用于本发明的化合物的例子如下：
Figure A20058003312700151
如本文所用，式(I)和(III)中以虚线表示的双键代表落入本发明范围的化合物的可能的互变异构体环形式。应理解的是，若X1和X2中的一个为碳，另一个为氮，那么该双键可连接至该碳或该氟。若X1和X2均为碳，那么该双键连接至未取代的氮。
优选地，R1为任选取代的萘基或苯基。更优选地，R1为任选被一或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和苯基的取代基取代的苯基。或者R1可为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子且任选地被＝O取代。R1的例子包括苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[1，5a]吡啶基-二氢苯并呋喃基、苯并[1，4]嗪基-3-酮或苯并唑基-2-酮。
优选地，当R5不是H时，R5位于吡啶环中氮的邻位。一个具体的实施方案中，R5为甲基。R3优选为CO2H、CONH2、CN、CONHOH、CH2OH或四唑。
优选地，X1和X2中的一个为N或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，条件是X1和X2中至少一个为N或NR8；或者X1和X2中的一个为N，另一个为O。更优选地，X1和X2中的一个为N，另一个为NR8。优选地，各个R8为氢。
可用于本发明方法的一些另外的化合物包括：
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1-羟基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲腈；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲腈；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸；
2-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基]吡啶；
3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯胺；
4-[4-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基]吡啶；
4-[4-(4-氟苯基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯胺；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯基]甲醇；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-1-甲基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-吡啶-2-基-唑-2-基)苯甲腈；
4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-吡啶-2-基-唑-2-基)苯甲酰胺；以及
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本发明的另一个方面中，可用于实施本发明的化合物包括如下：
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲氧基苯甲酰胺；
2-｛4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-1H-咪唑-5-基}吡啶；
[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]乙酸；
4-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-苯并[1，2，5]二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-苯并[1，2，5]二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
6-[2-(4-氰基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]喹喔啉；和
6-[2-(4-甲酰胺基(carboxamido)苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]喹喔啉；
及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
对应于式I-III以及本文识别的具体分子的化合物的合成在诸如前述美国专利No 6,465,493以及公开号为US2003/0149277、US2003/0166633、US20040063745和US2004/0039198的美国专利申请等中得到描述。化合物的合成对于普通技术人员来说也是显而易见的，无需进行过度实验。
一个优选的实施方案中，动物是“食品”(food-producing)动物，相对于未经ALK5受体抑制剂处理的动物，施用所述ALK5受体抑制剂的结果在于增加了动物重量(尤其是肌肉质量)和/或减少了脂肪组织。
就本发明而言，优选根据本发明加以处理的动物为食品动物。术语″食品″动物应理解为包括所有供消费(例如供人或其它动物消费)而饲养的家畜动物。此类动物的非限制性名单包括鸟类、反刍类(例如牛科、绵羊科、鹿科等)、有蹄类以及水生动物(包括诸如鳟鱼(trout)或鲑鱼等鱼类)以及所饲养或收获供人消费的其它物种。鸟类应理解为包括，例如，鸡、火鸡、鹅、鸭等。牛科应理解为包括，例如，牛(cattle)、菜牛(beef)、小牛(veal)等。绵羊科应理解为包括，例如，绵羊等。还考虑猪或猪科成员。
就本发明而言，术语“鱼类“应理解为包括但不限于鱼类中的硬骨鱼类群(Teleosti grouping)，即硬骨鱼。鲑形目(Salmoniformesorder)(包括鲑科(Salmonidae family))和鲈形目(Perciformes order)(包括棘臀鱼科(Centrarchidae family))均包含在硬骨鱼类群之内。
潜在的鱼类受药者包括鲑科、鮨科(Serranidae family)、鲷科(Sparidae family)、慈鲷科(Cichlidae family)、棘臀鱼科、三线矶鲈(Parapristipoma trilneatum)和蓝眼琵琶鱼(Blue-Eyed Plecostomus)(吸口鲇属(Plecostomus spp))。
  鲑科
  分类名称   俗名
  Coregonus clupeaformisCoregonus hoyiOncorhynchus ketaOncorhynchus gorbuschaOncorhynchus kisutchOncorhynchus masouOncorhynchus nerkaOncorhynchus tshawytschaProsopium cylindraceumOncorhynchus clarkiOncorhynchus mykissSalmo salarSalmo truttaSalmot trutta XS.fontinalisSalvelinus alpinusSalvelinus confluentusSalvelinus fontinalisSalvelinus leucomaenisSalvelinus malmaSalvelinus namaycushThymallus thymallus   鲱形白鲑霍氏白鲑***哈鱼细鳞***哈鱼银***哈鱼马苏***哈鱼红***哈鱼大鳞***哈鱼柱白鲑克氏山鳟(cutthroat trout)虹鳟大西洋鲑褐鳟褐鳟与美洲红点鲑的杂交种北极红点鲑强壮红点鲑(bull trout)溪红点鲑日本红点鲑(白斑红点鲑)花羔红点鲑湖红点鲑茴鱼
                一些鮨科成员
  分类名称   俗名
  Centropristis ocyurusCentropristis philadelphicus   捷锯鮨费城锯鮨
  Centropristis striataDiplectrum bivittatumDiplectrum formosumEpinephelus flavolimbatusEpinephelus morioSerranus phoebeSerranus tortugarum   锯鮨侏沙鮨沙鮨黄边石斑鱼黑缘石斑鱼光鮨(tattler)垩鮨
                一些鲷科成员
  分类名   俗名
  Archosargus probatocephalusArchosargus rhomboidalisCalamus pennaLagodonh rhomboidesPagrus MajorSparus aurataStenotomus chrysops   羊鲷菱羊鲷羊头芦鲷菱体兔牙鲷真鲷金头鲷门齿鲷
                           一些慈鲷科成员
  分类名   俗名
  Aeauidens latifronsCichlisoma nigrofasciatumCrenichichla sp.Pterophyllum scalareTilapia mossambicaOreochromis sppSarotherodon aurea   蓝齐齿丽鱼黑带丽体鱼(Congo cichlid)红长丽鱼神仙鱼莫桑比克罗非鱼罗非鱼饰金帚齿罗非鱼(golden tilapia)
          一些棘臀鱼科成员
  分类名   俗名
  Ambloplites rupestrisCentrarchus macropterus   岩钝鲈日鲈
  Elassoma evergladeiElassoma okefenokeeElassoma zonatumEnneacanthus gloriosusEnneacanthus obesusLepomis auritusLepomis cyanellusLepomis cyanellus X L.gibbosusLepomis gibbosusLepomis gulosusLepomis humilisLepomis macrochirusLepomis megalotisMicropterus coosaeMicropterus dolomieuiMicropterus punctulatusMicropterus salmoidesPomoxis annularisPomoxis nigromaculatus   黑斑小目鲈小日鲈带纹小日鲈蓝点九棘日鲈暗色九棘日鲈红胸太阳鱼蓝太阳鱼蓝太阳鱼与驼背太阳鱼的杂交种驼背太阳鱼大口突鳃太阳鱼橙点太阳鱼蓝鳃太阳鱼长耳太阳鱼浅滩黑鲈(shoal bass)小口黑鲈斑点黑鲈大口黑鲈白刺盖太阳鱼黑斑刺盖太阳鱼
就描述本发明而言，应理解术语“被试者“不包括人，但包括各个所述动物种类，除非作为例外加以特别提及，对本发明中关于一种动物方面的描述应理解为包括本文提及的其它种类。
就本发明而言，术语“食品”动物和“家畜”动物应理解为包括所有饲养的供(人)消费的动物以及马等。此类动物的非限制性列表包括鸟类；反刍类或者牛科、绵羊科、猪科等；水生动物(包括诸如鳟鱼或鲑鱼等鱼类；诸如虾、龙虾、蟹等甲壳类)以及所饲养或收获供人消费的其它物种。鸟类应理解为包括例如家禽，其包括鸡、火鸡、阉鸡、鹅、鸭等。牛应理解为包括诸如牛、菜牛、小牛等。绵羊应理解为包括羊、羔羊等。还考虑山羊。
如果需要，本文描述的方法还可用于伴侣动物或人。就本发明而言，术语“伴侣”动物应理解为包括马、猫(猫科)、狗(犬科)和兔类物种。
就本发明而言，“有效量”应理解为达到所希望的临床结果(即增加动物瘦肉沉积和/或减少脂肪组织)的量。“增加”考虑的是，在用本文所述方法处理的动物中，瘦肉组织添加生长(accretion)具有可测量且在统计学上显著的增长。“减少”考虑的是，用本文所述方法处理的动物的脂肪组织具有可测量且统计学上显著的减少。在至少约60天的时段施用此类处理时，增量观察值为至少约5％，优选增量为约10％至约15％或更大，其取决于所施用的具体ALK5受体抑制剂、施用此类药剂的数量和时间长度。实际增量将取决于普通技术人员已知的一些因素，包括所采用的具体药剂、被处理的物种、动物大小、被测量的组织等。
本发明考虑使用的不仅是前述专利和申请所提及的那些ALK5受体抑制剂，而且是药理活性类似于ALK5受体的抑制作用的所有已知化合物。一个具体实施方案中，此类化合物具有式II范围之内的化学结构。
本领域熟练人员应理解，对于本发明的某些化合物，一种异构体将比其它异构体显示更高的药理活性。还将本发明化合物的多晶型物及其盐和溶剂合物考虑为本发明的一部分。
具有氨基的本发明化合物可与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐。用于成盐的合适酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域人员熟知的其它无机酸和羧酸。通过将游离碱形式与足量的目标酸接触以产生盐来制备盐。可通过用诸如稀碳酸氢钠水溶液等适当的稀碱水溶液处理盐来再生游离碱形式。游离碱形式与其相应的盐形式的微小差别在于某些物理特性(例如在极性溶剂中的溶解性)，但就本发明而言，盐在其他方面等同于其相应的游离碱形式。
本发明的某些化合物为酸性(例如拥有羧基的那些化合物)。这些化合物与无机碱及有机碱形成药学上可接受的盐。这类盐的例子为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与诸如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等药学上可接受的胺类所形成的盐。
本文所使用的“溶剂合物“指溶剂分子或离子与溶质(例如，一种或更多种式I化合物、式I化合物的异构体或式I化合物的前药)分子或离子的分子或离子复合物。有用溶剂的非限制性例子包括极性质子溶剂，例如水和/或醇类(例如甲醇)。
式I化合物的前药被考虑为本发明的一部分。本文使用的″前药″指作为药物前体的化合物，其在对本文所定义的被试者施用后，通过某些化学或生理过程在体内释放药物(例如，通过达到生理pH或通过酶的作用使前药转化为目标药物形式)。
施用于被试者(即家畜动物)的本发明组合物的日剂量可为约0.01-约100mg/kg/日，优选用量为约0.05-约50mg/kg/日，更优选为约0.5-约30mg/kg/日，甚至更优选为每日约1.0mg/kg-约20mg/kg，以药学上可接受的剂型形式或作为适当动物饲料或食粮(chow)的一部分进行单次施用或分次施用。然而，精确剂量由技术人员确定，它取决于所施用的化合物的效力、服用化合物的非人动物的物种以及诸如被试者的年龄、重量、状况及反应等因素。
就施用上述化合物的药学上可接受的盐而言，以上指出的重量指衍生自盐的治疗化合物的酸等价物或碱等价物的重量。
术语″治疗有效量″指组合物治疗剂(例如ALK5受体抑制剂，任选与下述其它药理剂或治疗剂相组合)的数量，该数量将使得组织、***或被试者产生施药者(例如研究人员或兽医)所寻求的生物反应或医学反应，包括增加瘦肉组织和/或减少脂肪组织。
ALK5受体抑制剂和另一种治疗组合物、化合物等的组合也被考虑为本发明的一部分。本文使用的“组合治疗”或“治疗组合”指同时或顺序施用两种或更多种治疗剂，其中之一为ALK5受体抑制剂等，以及已知对本文所述的家畜性能参数具有有利或协同效应的其它治疗剂。此类药剂的非限制性列表包括瘦素或刺激由瘦素触发的信号转导途径的化合物。
这样的给药法包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如以含有固定比例的活性成份的片剂或胶囊剂等单一药学上可接受的剂型方式或者以各个治疗剂的多个独立剂型方式。这样的给药法还包括以顺序方式使用备类型的治疗剂。在任一种情况下，采用组合治疗的处理将在增加被试动物的瘦肉/组织含量和/或减少其脂肪组织方面提供有益效果。在单独施用或与其它药剂联合施用ALK5受体抑制剂组合物方面，同样考虑家畜饲料、食料、食品等。本文公开的组合治疗的一个潜在优势在于可减少单一治疗化合物的需要量或达到治疗效果所需的全部治疗化合物的总量。与单一治疗相比，使用组合治疗剂可降低单个化合物的副作用，可提高顺应性。而且，可对治疗剂进行选择以提供更广泛的互补效果或互补作用模式。
可通过使这些化合物与机体内(例如被试者的肌肉组织内)作用位点产生接触的任何适当方式施用组合物和处理物。上文所述的各种组合物和治疗组合的每日剂量可根据需要以单剂量或多次亚剂量对被试者施用。也可以使用持续释放剂量。当以单独剂量形式施用辅助(第二)药剂和(一种或多种)ALK5受体抑制剂时，备组分的每日给药次数无需相同，例如一种组份可能具有较长的活性持续时间，因此不需要较频繁地给药。意欲在即将使用前进行转化的固体制剂也是有用的。本发明化合物也可以通过其它给药途径输送，但优选将化合物经口施用于非人动物。
本发明还涉及一种试剂盒，其中包括含有(一种或多种)所需ALK5受体抑制剂的一个或多个独立单元。该试剂盒优选包括各组分的给药和使用说明。当各单一组分必须以不同的剂型给药(例如经口或非经肠方式)或以不同的给药间隔给药时，试剂盒形式特别有益。
本发明的另一个方面中，提供一种生产肉类的方法，包括以足以增加动物肌肉质量的时间给动物施用有效量的ALK5受体抑制剂，屠宰该动物，和自动物得到肉。
以下实施例对本发明进行说明，但不认为该实施例是对本发明细节的限制。除非另外说明，以下实施例及说明书全文中的所有份数和百分数均以重量计。
                        实施例
为了显示抑制ALK5会引起瘦肉组织增长，通过其饲料给大鼠服用10mg/kg
Figure A20058003312700241
(下文称为化合物A)，持续39天。用化合物A处理10只动物，第二组10只动物作为对照组。用分子共振成像技术分析所有动物的瘦肉和脂肪组织的基线值(以克计)。处理39天后，与对照组相比，发现处理组的瘦肉组织达到19.6％(化合物A组对对照组分别为137.8对115.3)的极显著(p＜0.0036)增加。见下表1：
                    表1
    化合物A对大鼠瘦肉和脂肪组织含量的影响
以来自两个处理组的基线值的组织变化(以克计)表示结果。
  脂肪(g)Δ   瘦肉(g)Δ
  对照组
  21天   52.1   82.0
  SE   4.5   4.5
  39天   77.9   115.3
  SE   7.6   4.7
  化合物A，10mg/kg
  21天   50.6   93.7
  SE   3.0   3.8
  39天   73.6   137.8**
  SE   4.8   4.8
**p-＜0.0036
进行独立观察，其中在经本发明化合物A处理的那些动物中还观察到降低脂肪含量的微弱趋势。这些数据支持了本发明，即通过抑制GDF-8信号发送途径来抑制ALK5和/或ALK4使瘦肉或肌肉组织增长。
本领域的熟练人员应理解，可在不脱离其广泛发明概念的情况下对上述实施方案进行改变。因此应理解，本发明不受所公开的具体实施方案的限制，但其有意覆盖落入所附权利要求所定义的本发明的精神及范围内的修饰形式。

Claims (26)

1.一种增加动物肌肉组织的方法，包括给动物施用有效量的活化素样激酶(ALK)5受体抑制剂。
2、权利要求1所述的方法，其中所述ALK5受体抑制剂为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为H；任选地被一或多个选自卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n1-Ph、-S-(CH2)n1-Ph、氰基、苯基和CO2R4的取代基取代的萘基或苯基，其中R4为氢或C1-6烷基且n1为0、1、2或3；或R1为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；
R2为H或
Figure A2005800331270002C2
其中R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、NH(CH2)n2-Ph或NH-C1-6烷基或卤素，其中n2为0、1、2或3；
R3为CONR6R7、CN、NO2、C1-6烷硫基、-SO2-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SONH2、CONHOH、NH2、CHO、CH2OH、CO2R6、四唑、OH、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、(CH2)n3NH2、CONHOR6、O(CH2)n3CO2R6、O(CH2)n3CONHR6、CONHR6、(CH2)n3CO2R6或(CH2)n3CONHR6，其中R6和R7独立地为H或C1-6烷基且n3为0、1、2或3；以及
X1和X2中的一个为N、S、O或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或当X1和X2中的一个为N或CR8时，则另一个为S或O。
3、权利要求2所述的方法，其中所述ALK5受体抑制剂为：
Figure A2005800331270003C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4、权利要求2所述的方法，其中所述ALK5受体抑制剂为：
Figure A2005800331270003C2
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5、权利要求4所述的方法，其中R1为任选取代的萘基或苯基。
6、权利要求4所述的方法，其中R1为任选地被一或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和苯基的取代基取代的苯基；或R1为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O及S的杂原子且任选地被＝O取代。
7、权利要求4所述的方法，其中R3为CO2H、CONH2、CN、CONHOH、CH2OH或四唑。
8、权利要求4所述的方法，其中X1和X2中的一个为N或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，条件是X1和X2中至少一个为N或NR8；或者X1和X2中的一个为N，另一个为O。
9、权利要求4所述的方法，其中X1和X2中的一个为N，另一个为NR8。
10、权利要求4所述的方法，其中各个R8为氢。
11、权利要求4所述的方法，其中所述ALK5受体抑制剂选自：
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1-羟基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯；
4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲腈；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲腈；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸；
2-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基]吡啶；
3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯胺；
4-[4-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基]吡啶；
4-[4-(4-氟苯基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯胺；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯基]甲醇；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-1-甲基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-1-甲基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-吡啶-2-基-唑-2-基)苯甲腈；
4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-吡啶-2-基-唑-2-基)苯甲酰胺；和
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12、权利要求4所述的方法，其中所述ALK5受体抑制剂选自：
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲氧基苯甲酰胺；
2-{4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-1H-咪唑-5-基}吡啶；
[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]乙酸；
4-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-苯并[1，2，5]二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-苯并[1，2，5]二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲腈；
4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺；
6-[2-(4-氰基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]喹喔啉；和
6-[2-(4-甲酰胺基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]喹喔啉；
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13、权利要求3所述的方法，其中所述ALK5受体抑制剂为：
Figure A2005800331270006C1
14、权利要求1所述的方法，其中所述动物选自家畜、鸟类、鱼类和猪。
15、权利要求1所述的方法，其中所述动物为选自牛、家禽、猪、山羊和绵羊的家畜动物。
16、权利要求14所述的方法，其中所述鸟类选自鸡、火鸡、鸭、鹅和阉鸡。
17、权利要求1所述的方法，其中ALK5抑制剂的用量为约0.01-约100mg/kg/日。
18、权利要求17所述的方法，其中ALK5抑制剂的用量为约0.05-约50mg/kg/日。
19、权利要求18所述的方法，其中ALK5抑制剂的用量为约0.5-约30mg/kg/日。
20、权利要求19所述的方法，其中ALK5抑制剂的用量为约1.0-约20mg/kg/日。
21、权利要求1所述的方法，其中所述施用所述ALK5受体抑制剂导致所述动物中脂肪组织数量减少。
22、权利要求1所述的方法，其中所述施用所述ALK5受体抑制剂导致所述动物中瘦肉组织数量增加。
23、一种家畜饲料，包含有效量的：
Figure A2005800331270006C2
其中：
R1为H；任选地被一或多个选自卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n1-Ph、-S-(CH2)n1-Ph、氰基、苯基和CO2R4的取代基取代的萘基或苯基，其中R4为氢或C1-6烷基且n1为0、1、2或3；或者R1为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；
R2为H或
Figure A2005800331270007C1
其中：R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、NH(CH2)n2-Ph或NH-C1-6烷基或卤素，其中n2为0、1、2或3；
R3为CONR6R7、CN、NO2、C1-6烷硫基、-SO2-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SONH2、CONHOH、NH2、CHO、CH2OH、CO2R6、四唑、OH、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、(CH2)n3NH2、CONHOR6、O(CH2)n3CO2R6、O(CH2)n3CONHR6、CONHR6、(CH2)n3CO2R6或(CH2)n3CONHR6，其中R6和R7独立为H或C1-6烷基且n3为0、1、2或3；以及
X1和X2中的一个为N、S、O或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或当X1和X2中的一个为N或CR8时，则另一个为S或O。
24、一种用以增加动物肌肉沉积的试剂盒，包含有效量的
Figure A2005800331270007C2
其中：
R1为H；任选地被一或多个选自卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n1-Ph、-S-(CH2)n1-Ph、氰基、苯基和CO2R4的取代基取代的萘基或苯基，其中R4为氢或C1-6烷基且n1为0、1、2或3；或者R1为与5-7元芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环任选含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；
R2为H或
Figure A2005800331270008C1
其中R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、NH(CH2)n2-Ph或NH-C1-6烷基或卤素，其中n2为0、1、2或3；
R3为CONR6R7、CN、NO2、C1-6烷硫基、-SO2-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SONH2、CONHOH、NH2、CHO、CH2OH、CO2R6、四唑、OH、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、(CH2)n3NH2、CONHOR6、O(CH2)n3CO2R6、O(CH2)n3CONHR6、CONHR6、(CH2)n3CO2R6或(CH2)n3CONHR6，其中R6和R7独立为H或C1-6烷基且n3为0、1、2或3；以及
X1和X2中的一个为N、S、O或CR8，另一个为NR8或CHR8，其中R8为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或当X1和X2中的一个为N或CR8时，则另一个为S或O。
25、一种生产肉类的方法，包括以足以增加动物肌肉质量的时间给动物施用有效量的ALK5受体抑制剂，屠宰该动物，和自动物得到肉。
26、一种减少动物脂肪组织的方法，包括对需要如此处理的动物施用有效量的活化素样激酶(ALK)5受体抑制剂。
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