CN101028516B - 口腔用药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口腔用药制剂，特别是适合于局部用药的口腔用药制剂。所述口腔用药制剂，包含有抗菌药物和薄荷醇，优选左氧氟沙星、替硝唑和薄荷醇的组合，制剂可为片剂、***片、膜剂、含漱剂等多种剂型，是一种疗效强、副作用少、刺激性小或无刺激性的口腔局部用制剂，对治疗口腔常见疾病，如口臭、牙周脓肿、冠周炎、牙槽脓肿、复发性口疮、拔牙后伤口感染等均有较好的效果，具有很好的医用前景。

Description

口腔用药制剂

技术领域

本发明涉及一种口腔用药制剂，特别是适合于局部用药的口腔用药制剂。

背景技术

对口腔微生物感染所致疾病的治疗和预防，如果采用全身用药，使用抗微生物药，通过药物的吸收、分布等过程，使口腔病变部位达到有效浓度而产生作用，这样就不可避免地产生一些全身性的副作用，甚至毒性反应，影响病人继续用药，而口腔疾病尤其是牙周病往往是一种容易反复发作的慢性疾病，治疗存在一定的困难，所以口腔临床倾向于局部用药。局部用药的药物直接和病变组织接触，在局部具有较高的浓度，很少产生或不产生全身性不良反应，但目前用于口腔局部的药物中，大多刺激性强或有异味，使病人难以接受。故急需开发一种疗效强、刺激性小或无刺激性的口腔局部用药物。

同时，大量的研究和流行病学调查结果表明，许多口腔疾病都与微生物感染有关，口腔疾病特别是牙周病是以厌氧菌为致病菌，也可由齿龈内阿米巴原虫和需氧菌所致，如果治疗仅仅采用抗厌氧菌药物难以获得满意的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是针对目前口腔局部用药的不足，提供一种疗效强、副作用少、刺激性小或无刺激性的口腔局部用制剂。

本发明的技术方案是提供一种口腔用药制剂，包含有药学上可接受的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等，粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土和皂黏土，润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙(镁)和聚乙二醇等，另外还可以在制剂中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。制剂含有的具治疗活性的药物是抗菌药物和薄荷醇，其中的抗菌药物可以是一种抗需氧菌药物或一种抗厌氧菌药物，或者一种抗需氧菌药物和一种抗厌氧菌药物的组合，这些抗菌药物包括环丙沙星、林可霉素、乙酰螺旋霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等。本发明优选左氧氟沙星、替硝唑和薄荷醇的组合。

本发明采用重量百分数表示制剂中抗菌药物和薄荷醇含量，薄荷醇含量为0.05-0.5％，优选0.1％；每一种抗菌药物含量为0.01-0.2％，优选0.01％。

本发明抗菌药物和薄荷醇最优组方是0.01％左氧氟沙星+0.01％替硝唑+0.1％薄荷醇。

本发明所述制剂用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、锭剂、丸剂、***片、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如含漱剂、滴剂、糖浆等，还可以采用膜剂、分散剂、泡腾剂、气雾剂、口香糖剂等形式，可含服、含漱、滴用、喷雾、涂敷等。上述各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明提供的口腔用药制剂的有益效果是与单独使用一种抗菌药物所起到的抑制作用相比，对口腔多种致病菌和阿米巴原虫的抑制作用有显著的提高，对口腔黏膜无明显的刺激性和毒性，是一种疗效强、副作用少、刺激性小或无刺激性的口腔局部用制剂，对治疗口腔常见疾病，如口臭、牙周脓肿、冠周炎、牙槽脓肿、复发性口疮、拔牙后伤口感染等均有较好的效果，具有很好的医用前景。

具体实施方式：

下面采用抗菌药物和薄荷醇的组合，结合具体实验例实验数据来进一步说明本发明，本发明所述药学上可接受的载体并不产生治疗活性，在整理实验数据时不作详细赘述。而且并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中：

实施例1  0.01％替硝唑+0.1％薄荷醇

实施例2  0.01％替硝唑+0.05％薄荷醇

实施例3  0.01％替硝唑+0.5％薄荷醇

实施例4  0.2％替硝唑+0.05％薄荷醇

实施例5  0.2％替硝唑+0.1％薄荷醇

实施例6  0.2％替硝唑+0.5％薄荷醇

实施例7  0.01％左氧氟沙星+0.05％薄荷醇

实施例8  0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇

实施例9  0.01％左氧氟沙星+0.5％薄荷醇

实施例10 0.2％左氧氟沙星+0.05％薄荷醇

实施例11 0.2％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇

实施例12  0.2％左氧氟沙星+0.5％薄荷醇

实施例13  0.01％乙酰螺旋霉素+0.05％薄荷醇

实施例14  0.01％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇

实施例15  0.01％乙酰螺旋霉素+0.5％薄荷醇

实施例16  0.2％乙酰螺旋霉素+0.05％薄荷醇

实施例17  0.2％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇

实施例18  0.2％乙酰螺旋霉素+0.5％薄荷醇

实施例1至18的透膜吸收试验及数据如下：

1、使用的菌株和虫株  大肠埃希菌(ATCC 12228)、金黄色葡萄球菌(ATCC26001)、乙型溶血性链球菌(ATCC32172)、克雷伯杆菌(ATCC46114)，牙龈卟啉菌(ATCC 33277)、脆弱类杆菌(ATCC25285)，均由中国科学院皮肤病研究所提供。齿龈内阿米巴原虫的来源：从广东药学院附属医院口腔科门诊就诊、并已确诊的牙周病患者牙周袋中取脓液。用改良的LES双相培养基分离培养的虫株，经病原生物学实验室判断为E.g虫株。

2、动物  SD大鼠，雌雄各半，体重180～220g，SPF级，动物合格证号为2005A023；青蛙，体重80～100g，均由广东药学院实验动物中心提供。健康雄性家兔1只，体重2.3kg，由广东药学院实验动物中心提供，用于采集血清。

3、透膜吸收试验

1)离体皮肤的准备  青蛙处死，取下背部的皮肤，用生理盐水反复冲洗，直至无混浊为止。放4℃冰箱中保存，1周内用完。

2)标准曲线的制定  环丙沙星、左氧氟沙星和替硝唑、甲硝唑分别以pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释成系列浓度C，在277nm、289nm、317nm、277nm波长处测定其吸光度A，线性范围分别为2.5～10.0μg·ml^-1、2.0～8.0μg·ml^-1和5.0～50.0μg·ml^-1、2.5～50.0μg·ml^-1回归方程分别为A＝0.0285+0.0785C(r＝0.9992)、A＝0.0410+0.0753C(r＝0.9992)和A＝0.0127C+0.1714(r＝0.9998)、A＝0.0230+0.0179C(r＝0.9997)。

3)释放液和接受液的制备  释放液分别为含0.01％环丙沙星、0.01％左氧氟沙星和0.1％薄荷醇的磷酸盐缓冲液，0.01％替硝唑、0.01％甲硝唑和0.1％薄荷醇的磷酸盐缓冲液，接受液为pH7.4的磷酸盐缓冲液，按药典附录要求制得。

4)透膜试验  常温下解冻蛙皮肤，在双室透皮扩散装置上进行体外透皮吸收试验，释放液用量为0.1ml，接收液5.0ml，实验温度为32.0±1.0℃，振速为150次/min，扩散面积为0.502cm²，在2、4、8、12、24h时间点分别取4.0ml，同时补加等量的接收液。测定吸光度，并代入回归方程，计算浓度。上述标本在连续透皮24h后，去除释放液，用生理盐水反复清洗，并用滤纸条吸干，5ml接受液加入干净的接收瓶中，按上述条件进行药物的贮库效应研究。

5)结果的处理  将每次测定的浓度代入下式，计算累积透过量Q：

$Q(\mathrm{\μ}g\·{\mathrm{cm}}^{-2})=\frac{\mathrm{Cn}\×5+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}\mathrm{Ci}\×4}{A}$

其中Cn为第n个取样点的药物浓度(μg·ml^-1)，Ci为第i个取样点的药物浓度(μg·ml^-1)，A为扩散面积。

以累积透过量Q对时间t进行线性回归，所得方程的斜率即为透皮速率。统计方法采用孙瑞元教授等编著的NDST程序进行方差分析。结果如表1、表2和表3。

表1  薄荷醇对替硝唑的透膜吸收试验的影响(x±s，n＝6)

与0.01％替硝唑组比较：^*p＜0.05，^**p＜0.01

表2  薄荷醇对左氧氟沙星透膜吸收试验的影响(x±s，n＝6)

与0.01％左氧氟沙星组比较：*p＜0.05，**p＜0.01

表3  薄荷醇对乙酰螺旋霉素透膜吸收试验的影响(x±s，n＝6)

与0.01％乙酰螺旋霉素组比较：*p＜0.05，**p＜0.01

结论：上述表1、2、3的检测结果表明，薄荷醇对替硝唑和左氧氟沙星、乙酰螺旋霉素的透膜吸收均有明显的影响，可使贮库效应显著增加。

实施例19  0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇

对比抑菌试验及数据

实验分4组进行：I组为0.01％替硝唑组，II组为0.01％左氧氟沙星组，III组为0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星，IV组为0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇组。需氧菌置于37℃恒温培养箱中培养18h，培养菌制成浓度为0.5cfu/mL的菌液，均匀涂布于营养琼脂平皿表面，于37℃恒温培养24h；厌氧菌采用厌氧血平板和厌氧装置在37℃下培养48h，采用纸片法测定抑菌圈直径。结果如表4。

表4  抑菌作用(x±s，n＝6)

与I组比较：**p＜0.01；IV组与III组比较：△△p＜0.01，△p＜0.05

结论：表4的结果显示，含0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇组能显著增加抗菌作用(p＜0.01或p＜0.05)。

实施例20  0.01％替硝唑+0.01％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇

对比抑菌试验及数据

实验分4组进行：I组为0.01％替硝唑组，II组为0.01％乙酰螺旋霉素组，III组为0.01％替硝唑+0.01％乙酰螺旋霉素，IV组为0.01％替硝唑+0.01％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇组。按实施例19方法进行测定抑菌圈直径。结果如表5。

表5  抑菌作用(x±s，n＝6)

与I组比较：**p＜0.01；IV组与III组比较：△△p＜0.01，△p＜0.05

结论：表5的结果显示，含薄荷醇的药液能显著增加抗菌作用(p＜0.01或p＜0.05)。

实施例21  0.01％替硝唑+0.01％林可霉素+0.1％薄荷醇

对比抑菌试验及数据

实验分4组进行：I组为0.01％替硝唑组，II组为0.01％林可霉素组，III组为0.01％替硝唑+0.01％林可霉素，IV组为0.01％替硝唑+0.01％林可霉素+0.1％薄荷醇组。按实施例19方法进行测定抑菌圈直径。结果如表6。

表6  抑菌作用(x±s，n＝6)

与I组比较：**p＜0.01；IV组与III组比较：△△p＜0.01，△p＜0.05

结论：表6的结果显示，0.01％替硝唑+0.01％林可霉素+0.1％薄荷醇组制剂能显著增加抗菌作用(p＜0.01或p＜0.05)。

实施例22  替硝唑+0.1％薄荷醇其中替硝唑含量为0.004％-0.1％范围类系列值。

制剂对阿米巴原虫的抑制试验及数据

将含不同含量的替硝唑和薄荷醇的制剂加入到含阿米巴原虫的试管中，培养24h后，分别吸取各管含原虫的培养液镜检。在10×40倍光镜下观察视野中虫体活动状态、数量，观察虫体死亡情况，依下式计算原虫减虫率(％)：原虫减虫率(％)＝(对照组平均原虫数-药物组平均原虫数)/对照组平均原虫数×100％。结果如表7。

表7  薄荷醇对替硝唑原虫减虫率的影响(n＝3)

与不含替硝唑的组比较：*p＜0.05

结论：结果显示两组减虫率在替硝唑浓度10.0`63.4μg/ml之间的差异显著，表明含薄荷醇能显著增强替硝唑对阿米巴原虫的抑制作用。

实施例230.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇实验药液对口腔粘膜的毒性试验：

大鼠80只，雌雄各半，体重180～220g，随机等分为4组：第1组为生理盐水对照组，第2组为高剂量组，第3组为中剂量组，第4组为低剂量组。将生理盐水、药液分别滴入大鼠口腔，第1组和第2组分4次滴入大鼠口腔，每次0.5ml；第3组分2次滴入口腔中，每次0.5ml；第4组分4次滴入口腔中，每次0.5ml，均在2h内完成。观察给药后24h大鼠全身状况及局部粘膜变化，然后每组随机抽取10只大鼠，处死，取出口腔粘膜进行肉眼检视，并进行病理组织切片观察。各组中剩余的10只大鼠则每日观察其全身状况，如体重、呼吸、循环、中枢神经***及四肢活动等变化，第7日处死并检查口腔粘膜变化，并进行组织病理学观察。结果均未见全身状况和口腔组织粘膜异常变化，体重变化值4组间无显著性差异(p＞0.05)。

表8  口腔用药后24h的毒性观察(n＝20)

表9  口腔用药后7d的毒性观察(n＝10)

实施例24

片剂：替硝唑    0.48mg

左氧氟沙星      0.47mg

薄荷醇          1.25mg

乳糖            190mg

玉米淀粉        50mg

硬脂酸镁        3mg

制备方法：将替硝唑、左氧氟沙星、薄荷醇和乳糖、淀粉混合，用水均匀润湿，把湿润后的混合物过筛并干燥，大颗粒压碎，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重245.2mg，替硝唑、左氧氟沙星、薄荷醇含量分别为0.48mg，0.47mg，1.25mg。

Claims (2)

1.一种口腔用药制剂，包含有药学上可接受的载体、抗菌药物和薄荷醇，其特征在于所述抗菌药物为左氧氟沙星和替硝唑；所述薄荷醇重量百分含量为0.1％，左氧氟沙星的重量百分含量为0.01％，替硝唑的重量百分含量为0.01％。

2.根据权利要求1所述的口腔用药制剂，其特征是所述制剂为锭剂、丸剂、***片、膜剂、含漱剂、分散剂、泡腾剂、颗粒剂、气雾剂、滴剂、口香糖剂、胶囊。