CN101027053A - Hsp90抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1H－吲唑－6－醇化合物及其盐在治疗增殖性疾病和在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途、包含1H－吲唑－6－醇化合物的药物制剂、新的1H－吲唑－6－醇化合物和制备新1H－吲唑－6－醇化合物的方法。

Description

HSP90抑制剂
发明概述
本发明涉及使用1H-吲唑-6-醇衍生物治疗增殖性疾病的方法、包含1H-吲唑-6-醇衍生物、用于治疗所述疾病或用于制备治疗所述疾病的药物组合物的药物制剂。本发明还涉及新的1H-吲唑-6-醇、包含这些1H-吲唑-6-醇衍生物的药物制剂、制备新的1H-吲唑-6-醇衍生物和药物制剂的方法和用于制备1H-吲唑-6-醇衍生物的新的中间体化合物。
发明背景：
Hsp90家族的侣伴蛋白由4个已知的成员组成：在胞质溶胶中的Hsp90α和Hsp90β、在内质网中的grp94和在线粒体中的trap-1。Hsp90为变性或“未折叠”蛋白的ATP-依赖性重折叠和牵涉于细胞对胞外因子的生长应答中的各种关键蛋白的构象成熟所需的高丰度细胞侣伴蛋白。这些称作client蛋白的蛋白质包括类固醇受体以及各种蛋白激酶。Hsp90是真核细胞存活所必需的并且在许多肿瘤中超表达。癌细胞似乎对Hsp90 ATP酶活性的瞬时抑制敏感，从而提示Hsp90抑制剂可能具有作为新抗癌药的潜能。每个Hsp90家族成员均在其N-末端结构域上带有保守的ATP-结合位点，其可见于少数其他ATP-结合蛋白。Hsp90经与各种共-侣伴蛋白发生相互作用，弱的Hsp90 ATP酶活性被刺激。几种天然化合物如格尔德霉素或根赤壳菌素结合于Hsp90的ATP-结合位点上，从而抑制其ATP酶活性。在细胞***和体内中，这些药物经与Hsp90结合，防止client蛋白折叠，然后使它们在蛋白酶体中降解。一种格尔德霉素衍生物17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)目前正在几个机构中处于I期临床试验中。17-AAG的初期临床经验已经提供了初步证据，即在临床前***中与活性相关的药物浓度可以在人体中以可耐受的毒性获得，并且提供了在至少某些替代物和肿瘤区域中靶向调节的早期证据。17-AAG的剂量限制毒性是肝毒性。17-AAG的溶解性差使得它难以配制/施用并且其合成也是困难的(一般通过发酵获得)。因此，在临床上需要具有良好物理化学特性并且可能具有更高度特异性的合成化合物(17-AAG抑制所有这4种Hsp90共生同源物(paralogs))。
始终需要提供可以抑制Hsp90且由此触发增殖细胞的编程性细胞死亡的新化合物类型。
我们现已发现：1H-吲唑-6-醇残基还可以用作设计担当Hsp90抑制剂的化合物的模板。
本发明的一般描述
已经令人意外地发现：本文所述类型的1H-吲唑-6-醇化合物、尤其是属于该类的新化合物具有特别作为Hsp90抑制剂的药学上有利的特性。
发明详述
本发明特别涉及式(I)的1H-吲唑-6-醇化合物或其药学上可接受的盐
Figure A20058003231700061
其中：
R1为取代或未被取代的低级烷基、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳基低级烷基；
R2为H、卤素、羟基、低级烷基或下式的基团：
                ---Y-R5
其中Y为O、N、S或低级烷基且R5为取代或未被取代的低级烷基或取代或未被取代的芳基；
R3为H、卤素或取代或未被取代的低级烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的环烷基-烷基或取代或未被取代的芳基烷基；
R4为H或OH；
用于治疗增殖性疾病、尤其是那些依赖于Hsp90活性的疾病，或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物；使用式(I)化合物治疗所述疾病的方法；包含式(I)化合物、用于治疗所述疾病的药物制剂；式(I)化合物用于治疗所述疾病的用途。
除非另作陈述，否则，上文和下文使用的一般性术语在本公开上下文中优选具有如下含义：
“烷基”包括低级烷基，优选具有至多10个碳原子、优选1-5且包括5个碳原子且为直链或支链的烷基；优选低级烷基为甲基、乙基、丙基如正-丙基或异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、直链或支链壬基或直链或支链癸基。优选烷基为C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基和叔丁基。烷基可以未被取代或被如下定义的任意取代基取代，优选卤素、羟基、低级烷氧基(如甲氧基)、苯基、环烷基、低级烷基或取代的低级烷基(如二苯基甲基)。
最优选烷基为1-4个碳原子的低级烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基和异丙基。
最优选烷基被卤素、氨基、环丙基或取代或未被取代的苯基取代。
“芳基”为具有6-14个碳原子的芳族基团，它未被取代或被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基如下所述。优选的“芳基”为可被如下定义的任意取代基取代的苯基或萘基，优选低级烷基(如甲基或三氟甲基)；低级烷氧基(如甲氧基)；羟基；胺低级烷氧基；烷基氨基烷氧基(如-O-(CH2)2-NR’R”，其中R′和R″可以为H或低级烷基)；卤素(如氯或氟)；或N-苯基乙酰胺，其中苯基被H、甲基、乙基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、F或Cl取代。
“环烷基”意指具有3-8个环碳原子的C3-C10-环烷基，并且可以为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选环烷基为环丙基。环烷基可以未被取代或被如下定义的任意取代基取代。
任意上述定义的芳基、烷基、环烷基可以未被取代或独立地被至多4个、优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自下组：卤素(如F、Cl或Br)；羟基；低级烷基(如C1-C3低级烷基)；可以被任意本文定义的取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基或苄基)；取代的芳基(如烷基苯基、烷氧基苯基、氨基烷氧基苯基、烷基氨基烷氧基苯基或二烷基氨基烷氧基苯基)；氨基；一-或二取代的氨基；氨基烷基(如二甲基氨基)；乙酰氨基；氨基烷氧基(如氨基乙氧基)；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；烷氧基氨基(如乙氧基胺)；N-苯基乙酰胺；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；酯化的羧基(如低级烷氧羰基，例如甲氧羰基)；正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；烷酰基；苯甲酰基；氨基甲酰基；N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基；氨基甲酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲；脲基；巯基；磺基；低级烷硫基；磺氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫基低级烷基(如甲基硫基)；磺氨基；取代或未被取代的磺酰胺(如苯磺酰胺)；取代或未被取代的磺酸酯(如磺酸氯-苯基酯)；低级烷基亚硫酰基；苯基亚硫酰基；苯基-低级烷基亚硫酰基；烷基苯基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；苯基磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基巯基；卤代-低级烷基磺酰基；如尤其是三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；取代的脲(如3-三氟-甲基-苯基脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR′R″，其中R′和R″可以相同或不同并且独立地为H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R’和R”与N原子共同形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-8-元杂环(例如哌嗪基、吡嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、N-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中所述杂环可以被任意本文定义的取代基取代。
用于上述基团的优选的取代基包括烷基(如甲基或三氟甲基)、苯基、烷氧基(如甲氧基)、氨基烷氧基、氨基乙氧基、烷基氨基烷氧基、卤素(如F或Cl)或N-苯基乙酰胺。
当复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病等时，则其也意指单一化合物、盐等。
盐尤其是式(I)化合物的药学上可接受的盐。
例如，这类盐作为酸加成盐、优选由具有碱性氮原子的式(I)化合物与有机酸或无机酸形成，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在带负电基团如羧基或磺基存在下，还可以与碱成盐，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或合适的有机胺形成的铵盐，如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当碱性和酸性基团存在于同一分子中时，式(I)化合物还可以形成内盐。
为了分离或纯化目的，还能够使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(如果合适为药物制剂形式)，且由此优选这些化合物。
鉴于游离形式与它们的那些盐形式、包括可用作中间体的那些盐、例如在纯化或鉴定化合物中的那些盐、互变体或互变体混合物或其盐之间的密切关系，上下文中但凡提及化合物、尤其是式(I)化合物，如果没有另外提及，均应理解为还酌情意指这些化合物、尤其是式(I)化合物相应的互变体，这些化合物、尤其是式(I)化合物的互变体混合物，或任意它们的盐。
如果提及“化合物...、其互变体或其盐”等，它意指“化合物...、其互变体，或该化合物或该互变体的盐”。
任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在、优选(R)-或(S)-构型。如果可能，在环上具有饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。这些化合物由此可以作为异构体混合物或优选作为纯异构体、优选为对映体-纯的非对映体或纯对映体存在。
本发明的优选实施方案：
在下列优选实施方案中，一般表述可以被上下文提供的相应的更具体的定义替换，由此产生本发明更优选的实施方案。
优选式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所治疗的疾病为依赖于Hsp90和/或hsp90 client蛋白的增殖性疾病或超表达Hsp90的肿瘤。
本发明尤其涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003231700101
R1为取代或未被取代的低级烷基、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳基低级烷基；
R2为H、卤素、羟基、低级烷基或下式的基团：
                ---Y-R5
其中Y为O、N、S或低级烷基，且R5为取代或未被取代的低级烷基，或取代或未被取代的芳基；
R3为H、卤素、或取代或未被取代的低级烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的环烷基-烷基，或取代或未被取代的芳基烷基；
R4为H或OH；
用于治疗增殖性疾病、尤其是那些依赖于Hsp90活性的疾病，或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物；使用式(I)化合物治疗所述疾病的方法；包含式(I)化合物、用于治疗所述疾病的药物制剂；式(I)化合物在治疗所述疾病中的用途。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其在治疗增殖性疾病中的用途或在制备药物制剂中的用途，其中：
R1为低级烷基(如甲基或乙基)；取代的低级烷基(如苄基或苯乙基)或未被取代或被H、低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基)、胺低级烷氧基(如氨基乙氧基)、低级烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代的苯基；
R2为H、卤素(如F)、羟基、低级烷基或下式的基团：
                ---Y-R5
其中Y为O、N、S或低级烷基，且R5为低级烷基或芳基；R5的实例包括苯基、萘基、苯氧基、苯氨基、苯硫基、苯乙基、苄基，其中R5的苯基或萘基优选被H、低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基)、卤素、三氟甲基、N-苯基乙酰胺、胺低级烷氧基(如氨基乙氧基)、低级烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代；
R3为H、Cl、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
在一个优选的实施方案中，R2为H、F、OH或选自如下的基团：
Figure A20058003231700111
其中R6为H、低级烷基(如甲基或乙基)、CF3、低级烷氧基、卤素(如F或Cl)且R7为R6或
Figure A20058003231700112
它优选在位于苯基的对位和萘基的6位。
如果随后提及术语“用途”，则它分别酌情包括本发明如下实施方案中的任意一种或多种：治疗增殖性疾病、尤其是那些依赖于Hsp90活性的疾病中的用途；在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；用于治疗所述疾病、包含1H-吲唑-6-醇衍生物的药物制剂，和用于治疗所述疾病的1H-吲唑-6-醇衍生物，除非另有陈述。特别地，待治疗并由此对式(I)化合物的用途而言是优选的疾病选自增殖性疾病，更尤其是依赖于Hsp90活性的疾病。
在本发明的更广意义上，增殖性疾病包括过度增殖性病症，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺，还包括其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形术后狭窄或再狭窄。在另一方面，本发明的化合物可以用于治疗关节炎。
非常优选的是治疗增殖性疾病的方法，所述增殖性疾病优选良性或尤其是恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、***、胰腺、肺(尤其是SCLC)、***、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或头和颈肿瘤，表皮过度增生、尤其是银屑病，***增生，瘤形成、尤其是上皮性的瘤形成，优选乳腺癌，或白血病。最优选含有活性和/或超表达的hsp90 client蛋白(例如ErbB-2和Braf等)的肿瘤。
式(I)化合物能够导致肿瘤退化并且防止瘤转移形成和转移灶(还有微转移灶)生长。此外，它们可以用于表皮过度增殖(例如银屑病)、***增生和治疗瘤形成，尤其是上皮性的瘤形成，例如乳腺癌。
式(I)化合物还可以用于治疗或预防纤维发生病症，如硬皮病(***性硬化病)；与蛋白质聚集和淀粉状蛋白形成相关的疾病，如亨延顿舞蹈病；抑制丙型肝炎病毒复制和治疗丙型肝炎病毒；治疗与病毒感染相关的肿瘤，如人***状瘤病毒；和抑制依赖于热激蛋白的病毒。
式(I)化合物具有有价值的药理学特性且可用于治疗增殖性疾病。
使用Schilb等(Development and Implementation of a HighlyMiniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-ThroughputSreening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human HeatShock Protein 90β，J of Biomolecular Screening，2003(印刷中))所述的方法，稍作修改以测定对Hsp90的抑制作用。
对选择用来覆盖0％-100％抑制范围的不同浓度的供试化合物重复所述操作步骤，并且按照常规方式从浓度-抑制曲线中确定每种化合物抑制50％Hsp90的浓度(IC50)。
下文实施例中的化合物在上述FIDA试验中具有100μM级别或更低的IC50值，特别是≤50μM。
合成方法
其中R4为OH的式(I)化合物即式(i)化合物通过弗瑞德-克来福特反应酰化取代的氟-甲氧基苯而制备。使由此获得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮在肼一水合物存在下反应，得到相应的6-甲氧基-吲唑，随后将它们转化成6-羟基-吲唑(i)。
分别优选如下反应条件：1H-吲唑-6-醇衍生物(i)的合成通过使用方案1中所示的标准方法进行。将取代的氟-甲氧基苯(ii)通过弗瑞德-克来福特酰化作用、使用在二氯甲烷中的三氯化铝(1.25-1.5当量)酰化，其中反应在0℃进行4小时(步骤A)。将由此获得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮(iii)在二噁烷中、在5当量肼一水合物存在下回流2小时，得到相应的6-甲氧基-吲唑(iv)(步骤B)，随后借助二氯甲烷中的1N三溴化硼(3-6当量)、通过将反应混合物在5℃搅拌1-6天，将6-甲氧基-吲唑(iv)转化成6-羟基-吲唑(i)(步骤C)。
方案1
并且如果需要，在反应(A)、(B)或(C)后，按照常规方式将获得的式(i)化合物转化成不同的式(i)化合物或转化成其盐，或反之亦然由盐转化成游离化合物；和/或将可获得的式(i)化合物的异构体混合物转化成各个异构体；其中就所有反应而言，如果需要，不应参与反应的原料中的官能团以被易于除去的保护基保护的形式存在，并且随后除去任意的保护基。
游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式获得。
式(I)化合物的盐可以按照常规方式由游离化合物制备，且反之亦然。
按照本发明可获得的异构体混合物可以按照本身已知的方式分离成各个异构体；非对映异构体的分离可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如硅胶色谱分离或例如通过使用反相柱的中压液相色谱，外消旋物的分离例如可以通过与光学纯的成盐试剂成盐并分离如此得到的非对映异构体混合物，例如借助分级结晶，或通过使用旋光柱材料的色谱法分离。
中间体和终产物可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重-)结晶处理和/或纯化。
一般方法条件
下述内容普遍应用于所有上下文中提及的方法，优选上文或下文具体提及的反应条件：
上述所有方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选特别提及的那些：在没有或通常有溶剂或稀释剂存在下，优选对所用试剂呈惰性并且溶解它们的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂、缩合或中和试剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，取决于反应和/或反应物的性质，在降低的温度、正常温度或升高的温度下，例如在如下温度范围：约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃，在室温，在-20至40℃或在回流温度，压力为大气压或在密闭容器内，如果合适在压力下，和/或在惰性气氛下，例如在氩或氮环境下。
在所有反应阶段，可以将形成的异构体混合物如上所述分离成各个异构体。
除非在方法描述中另有陈述，可以从中选择的那些适合于特定反应的溶剂包括特别提及的那些溶剂，或例如水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯类，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类例如***，或环醚类例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类；如低级链烷酸酐类，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷或那些溶剂的混合物，例如水溶液。这类溶剂混合物还可以用于例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物、包括其盐还可以以水合物形式获得，或其晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
药物组合物
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物、它们在治疗性(就本发明更广含义而言还包括预防性)治疗或治疗增殖性疾病、尤其是上述优选疾病的方法中的用途、用于所述用途的这些化合物和药物制剂、尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。
本发明药理学上可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，连同或混合有大量的一种或多种无机或有机固体或液体药学上可接受的载体。
本发明还涉及适合施用于温血动物、尤其是人(或来源于温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)、用于治疗或在本发明更广方面预防(＝对...预防)响应于Hsp90活性抑制的疾病的药物组合物，其包含对所述抑制有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物为那些用于肠内如鼻部、直肠或口服或胃肠外如肌内或静脉内施用于温血动物(尤其是人)的药物组合物，其包含有效剂量的单独或与大量药学上可接受载体联合的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体的药代动力学参数、所治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗响应于Hsp90抑制的疾病的方法，该方法包括施用(对所述疾病)预防上或尤其是治疗上有效量的本发明式(I)化合物，尤其是施用于因所述疾病之一而需要这类治疗的温血动物，例如人。
施用于约70kg体重的温血动物、例如人的式(I)化合物或其药学上可接受盐的剂量优选为约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分为例如可为相同大小的1-3次单剂量。通常儿童接受成人剂量的一半剂量。
药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以例如为单位剂型，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物按照本身公知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型法制备。
优选使用活性成分的溶液以及混悬液、尤其是等渗水溶液或混悬液，例如，就包含单独的活性成分或还包含载体、例如甘露糖醇的冻干组合物而言，可能在使用前制备这类溶液或混悬液。药物组合物可以为无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身公知的方式、例如借助常规的溶解或冻干法制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的的植物、合成或半合成油作为油成分。就此可以提及的尤其是液体脂肪酸酯类，其含有长链脂肪酸作为酸性成分，所述脂肪酸具有8-22个、尤其12-22个碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要，添加抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。那些脂肪酸酯类中的醇成分至多具有6个碳原子并且为一-或多-羟基、例如一-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但尤其是乙二醇和甘油。由此提及下列脂肪酸酯类的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(具有C8-C12链长的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更尤其是花生油。
注射组合物在无菌条件下按照常规方式制备；同样的条件还应用于将组合物导入安瓿或小瓶并且将容器密封。
用于口服施用的药物组合物可以如下获得：将活性成分与固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要或必要，在添加合适的赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶囊。还能够将它们导入使活性成分以确定量扩散或释放的塑性载体中。
合适的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要时的崩解剂，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适合的任选肠溶的包衣，这些包衣特别使用：浓糖溶液，其可以包含***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或在适合的有机溶剂中的包衣溶液；或用于制备肠溶衣的适合的纤维素制品溶液，如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊为由明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以包含活性成分的颗粒形式，例如含有填充剂，如乳糖、粘合剂如淀粉/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，且如果需要还含有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或悬浮于适合的油赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，还能够加入稳定剂和/或抗菌剂。染料或色素可以加至片剂或糖衣丸包衣层或胶囊外层中，例如为了鉴定目的或表示活性成分的不同剂量。
联合用药
本发明的化合物可以单独或与其它抗癌药联合施用，如其它抗增殖药和抑制肿瘤血管发生的化合物，例如蛋白酶抑制剂；表皮生长因子受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒性药物，如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗肿瘤抗代谢物；抗有丝***剂，如微管稳定药和抗有丝***生物碱类；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，如氮芥类和亚硝基脲类；内分泌活性剂，如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素药、***、抗***药、芳香酶抑制剂、***释放激素激动剂和抑生长素类似物和靶向超表达和/或另外涉及于肿瘤细胞中增量调节的特定代谢途径的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、双膦酸类化合物；蛋白激酶抑制剂，如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、其受体和激酶抑制剂，由此如为表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、***受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂等；靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族、c-Met受体或Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP”)；用于治疗血液恶性肿瘤的活性剂；FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)抑制剂；其它Hsp90抑制剂；抗增殖抗体，如司徒曼布(trastuzumab，HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、eriotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(bevacizumab，AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体；抗体，如完整的单克隆抗体、多克隆抗体；其它抗血管生成化合物，如沙利度胺(thalidomide)和TNP-470；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；诱导细胞分化过程的化合物；乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂；生物学反应调节剂；Ras致瘤同种型抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂；端粒酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂。还包括替莫唑胺、bengamides和m-Tor抑制剂。
根据代码、通用名或商品名鉴定的活性剂结构可以取自现行版本的“默克索引”标准概要或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
可用于与式(I)化合物联用的上述化合物可以如本领域中所述如上文引述的对比文件中所述制备和施用。
式(I)化合物还可以有利地用于与已知治疗方法、例如施用激素或尤其是放射联用。
式(I)化合物可以特别用作放射增敏剂，尤其是用于治疗表现出对化疗敏感性差的肿瘤。
下列实施例用于解释本发明，但不限制其范围：
一般合成条件：
使用硅胶(Merck；40-63μm)进行快速色谱法。就薄层色谱法而言，使用预涂敷的硅胶(Merck 60 F254)板。通过UV光(254nm)检测成分。使用Agilent HP 1100、应用Nucleosil 100-3 C18 HD 125×4.0mm柱(1mL/分钟；在7分钟内20％->100％ B TFA，溶剂A＝含0.1％TFA的水，溶剂B＝含0.1％TFA的乙腈)进行HPLC。使用Fisons Instruments VG Platform II获得电喷雾质谱。使用商购的溶剂和化学品用于合成。
实施例1-5
通过使用上述方案1中概括的标准方法进行1H-吲唑-6-醇的合成。分别用苯乙酰氯或乙酰氯、使用在二氯甲烷中的三氯化铝(1.25-1.5当量)酰化取代的氟-甲氧基苯(ii)，其中反应在0℃进行4小时。将由此获得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮(iii)在二噁烷中、在5当量肼一水合物存在下回流2小时，得到相应的6-甲氧基-吲唑(iv)，随后借助在二氯甲烷中的1N三溴化硼(3-6当量)、通过将反应混合物在5℃搅拌1-6天，将6-甲氧基-吲唑(iv)转化成6-羟基-吲唑(i)。
 实施例              名称  MW      HPLCtR[分钟]     MS[M+H]+
    1     3-苄基-4-氟-1H-吲唑-6-醇  242.25      7.02    243
    2     3-苄基-5-氯-1H-吲唑-6-醇  258.71      5.29    259/261
    3     3-苄基-1H-吲唑-4，6-二醇  240.26      3.58    241
    4     3-甲基-1H-吲唑-4，6-二醇  164.17      1.20    165
    5     3-苄基-5-乙基-1H-吲唑-6-醇  252.32      5.18    253
实施例6
包含式(I)化合物的片剂1
使用常规方法制备如下组成的片剂，其包含50mg上述实施例1-5中提及的任意式(I)化合物作为活性成分：
    组成
    活性成分     50mg
    小麦淀粉     60mg
    乳糖     50mg
    胶态二氧化硅     5mg
    滑石粉     9mg
    硬脂酸镁     1mg
    175mg
制备：将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶态二氧化硅合并，并将该混合物压过筛。将另一部分小麦淀粉与5-倍量的水在水浴上混合形成糊状，将先前制备的混合物与该糊状物捏合，直到形成弱塑性团块。
将干颗粒压过具有3mm筛目尺寸的筛，与剩余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的预先过筛(1mm筛)的混合物混合，并且压制成略微双面凸起的片剂。
实施例7
包含式(I)化合物的片剂2
按照标准方法制备具有如下组成的片剂，其包含100mg实施例1-5的任意式(I)化合物作为活性成分：
    组成
    活性成分     100mg
    乳糖晶体     240mg
    Avicel     80mg
    PVPPXL     20mg
    Aerosil     2mg
    硬脂酸镁     5mg
    447mg
制备：将活性成分与载体物质混合并且借助于压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
实施例8
胶囊
按照标准方法制备具有如下组成的胶囊，其包含100mg实施例1-5中给出的任意式(I)化合物作为活性成分：
     组成
    活性成分     100mg
    Avicel     200mg
    PVPPXL     15mg
    Aerosil     2mg
    硬脂酸镁     1.5mg
    318.5mg
通过混合各组分并将它们填充入1号硬明胶胶囊进行制备。

Claims (10)

1.治疗增殖性疾病的方法，包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800323170002C1
其中：
R1为取代或未被取代的低级烷基、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳基低级烷基；
R2为H、卤素、羟基、低级烷基或下式的基团：
-Y-R5
其中Y为O、N、S或低级烷基且R5为取代或未被取代的低级烷基或取代或未被取代的芳基；
R3为H、卤素或取代或未被取代的低级烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的环烷基-烷基或取代或未被取代的芳基烷基；
R4为H或OH。
2.权利要求1的方法，其中所述增殖性疾病为良性或恶性肿瘤、脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃的癌、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、***、胰腺、肺、***、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌或结肠直肠腺瘤或头和颈肿瘤、表皮过度增生、***增生、瘤形成或白血病。
3.权利要求1的方法，其中所述增殖性疾病选自超表达Hsp90的癌症或肿瘤。
4.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
R1为低级烷基(如甲基或乙基)；取代的低级烷基(如苄基或苯乙基)或未被取代或被H、低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基)、胺低级烷氧基(如氨基乙氧基)、低级烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代的苯基；
R2为H、卤素(如F)、羟基、低级烷基或下式的基团：
-Y-R5
其中Y为O、N、S或低级烷基，且R5为低级烷基或芳基；R5的实例包括苯基、萘基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、苯乙基、苄基，其中R5的苯基或萘基优选被H、低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基)、卤素、三氟甲基、N-苯基乙酰胺、胺低级烷氧基(如氨基乙氧基)、低级烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代；
R3为H、Cl、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
5.权利要求4的化合物，其中
R1为苄基或甲基；
R2为F、H或OH；
R3为H、Cl或乙基；且
R4为OH。
6.药物组合物，包含权利要求4的化合物。
7.药物组合物，包含权利要求4的化合物和可接受的药用载体。
8.权利要求1的化合物，选自下组：
3-苄基-4-氟-1H-吲唑-6-醇；
3-苄基-5-氯-1H-吲唑-6-醇；
3-苄基-1H-吲唑-4，6-二醇；
3-甲基-1H-吲唑-4，6-二醇；
3-苄基-5-乙基-1H-吲唑-6-醇；
及其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物在制备用于治疗依赖于Hsp90的疾病的药物组合物中的用途。
10.制备权利要求4的化合物的方法，包括：
(a)通过弗瑞德-克来福特反应酰化取代的氟-甲氧基苯；
(b)使(a)中获得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮与肼一水合物反应，得到相应的6-甲氧基-吲唑；
(c)将步骤(b)的产物转化成6-羟基-吲唑。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105077A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Inflammatory eye disease
EP1647549A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
AU2006236557A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
JP2009504673A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピリミジルアミノベンズアミド化合物であるタンパク質キナーゼ阻害剤および１７−ａａｇのようなｈｓｐ９０阻害剤を含む組合せ
DE102006030479A1 (de) * 2006-07-01 2008-03-20 Merck Patent Gmbh Indazolderivate
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
JPWO2008108386A1 (ja) * 2007-03-05 2010-06-17 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
DE102007028521A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
DE102007032739A1 (de) 2007-07-13 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
DE102007041116A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh 1,3-Dihydro-isoindolderivate
WO2011116181A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Caris Life Sciences, Inc. Theranostic and diagnostic methods using sparc and hsp90
DE102008061214A1 (de) 2008-12-09 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
WO2010082813A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam Method of treating cancer
US8523852B2 (en) * 2009-04-17 2013-09-03 Domain Surgical, Inc. Thermally adjustable surgical tool system
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
DE102009054302A1 (de) 2009-11-23 2011-05-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
DE102010046837A1 (de) 2010-09-29 2012-03-29 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
WO2012148550A1 (en) * 2011-02-25 2012-11-01 Myrexis, Inc. Prodrugs of therapeutic compounds
KR101641829B1 (ko) 2015-04-23 2016-07-22 계명대학교 산학협력단 Hsp90 억제 활성을 갖는 신규한 티에노피리딘 화합물 및 이의 의학적 용도
KR102010274B1 (ko) 2016-01-29 2019-08-13 계명대학교 산학협력단 Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 신규 벤즈아미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1266763B (de) * 1965-07-27 1968-04-25 Kalle Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Indol- und Indazolderivaten
WO1997027847A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
NZ535349A (en) * 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
US20040034084A1 (en) * 2002-05-24 2004-02-19 Celgene Corporation Methods for using JNK inhibitors for treating or preventing disease-related wasting

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