CN101023082A - 用于治疗和预防癌症的稠合嘧啶酮类 - Google Patents

用于治疗和预防癌症的稠合嘧啶酮类 Download PDF

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Abstract

描述了式(I)化合物：其具有Eg5抑制剂活性，用于它们的抗细胞增生(例如抗癌症)活性，因此用于治疗人或动物身体的方法中。

Description

用于治疗和预防癌症的稠合嘧啶酮类
本发明涉及化学化合物、它们的制备方法、它们的药物组合物和使用方法。此外，本发明涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法，以及这些化学化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
现在临床上广泛使用的抗癌药物一个亚类(紫杉烷类、长春碱类)是涉及微管的，通过干扰有丝***纺锤体正常的组装或拆卸来阻断细胞***周期(参见Chabner，B.A.、Ryan，D.P.，Paz-Ares，1.，Garcia-Carbonero、R.，和Calabresi，P：抗肿瘤剂(Antineoplastic agents)In Hardman，J.G.，Limbird，L.E.，和Gil man，A.G.，编辑Good man和Gil man′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，2001，TheMacGraw-Hill Companies，Inc)。Taxol(紫杉醇)，这类中最有效的药物之一，是微管稳定剂。它干扰微管的正常的生长和收缩，因此在有丝***中期阻断细胞。有丝***的阻断经常随后是滑移到下一个没有正常***的细胞周期，最终导致这些异常细胞的凋亡(Blagosklonny，M.V.和Fojo，T.：Molecular effects of paclitaxel：myths and reality(a criticalreview).Int J Cancer 1999，83：151-156.)。
用紫杉醇治疗的一些副作用是嗜中性白血球减少症和外周神经病变。已知紫杉醇在间期细胞中导致微管异常集束。此外，一些肿瘤类型用紫杉醇治疗是难治愈的，并且其它肿瘤在治疗期间变得不敏感。紫杉醇还是多-药物耐受泵，P-糖蛋白的底物(参见Chabner等，2001)。
因此，对有效的抗有丝***剂存在需求，其比抗抗微管药物副作用更少，其还是对抗紫杉烷抗药肿瘤的有效药剂。
驱动蛋白是分子动力蛋白的大家族，其使用腺苷5′-三磷酸(ATP)水解的能量以逐步的方式沿着微管移动。综述可参见Sablin，E.P.：Kinesins and microtubules：their struetures and motor mechanisms.Curr Opin Cell Biol 2000，12：35-41和Schief，W.R.和Howard，J.：Conformational changes during kinesin motility.Curr Opin Cell Biol2001，13：19-28。
该家族一些成员沿着微管转运分子载体至在分子中需要它们的位点。例如，一些驱动蛋白与囊泡结合，在轴突中沿着微管转运它们。几种家族成员是有丝***的驱动蛋白，它们在微管的重组织中发挥作用，即建立双极有丝***纺锤体。微管的负端在中心体或或纺锤体极产生，同时正端与每个染色体着丝粒的区域的着丝点结合。有丝***纺锤体在有丝***中期沿染色体排成一行，分别与它们的移动相配，在后期和末期(胞质***)成为单个的子细胞。参见Alberts，B.，Bray，D.，Lewis，J.、Raff，M.、Roberts，K.，和Watson，J.D.，Molecular Biology ofthe Cell，第三版，第18章，The Mechanics of Cell Division，1994，Garland Publishing，Inc.New York。
HsEg5(homo sapiens Eg5)(登记号X85137；参见Blangy，A.，Lane H.A.，d′Heron，P.，Harper，M.，Kress，M.和Nigg，E.A.：Phosphorylation byp34cdc2 regulates spindle association of human Eg5，a kinesin-relatedmotor essential for bipolar spindleformation in vivo.Cell 1995，83(7)：1159-1169)或KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白)是有丝***的驱动蛋白，已表明在许多器官中它的同族体是有丝***早期中心体分离和双极有丝***纺锤体的组装所必须的。综述参见Kashina，A.S.、Rogers，G.C.，和Scholey，J.M.：The bimC family of kinesins：essential bipolar mitoticmotors driving centrosome separation.Biochem Biophys Acta1997，1357：257-271。Eg5形成一个四聚体传动器，被认为是同微管交联的，并参与在它们的集束中(Walczak，C.E.，Vemos，1，Mitchison，T.J.，Karsenti，E.，和Heald，R.：A model for the proposed roles of differentmicrotubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity.CurrBiol1998，8：903-913)。几种报导指出Eg5功能抑制导致中期阻断，在中期细胞显示monastrol纺锤体。最近被称作monastrol的Eg5抑制剂在基于细胞的有丝***阻滞剂筛选中被分离出来(Mayer，T.U.，Kapoor，T.M.，Haggarty，S.J.，King，R.w.，Schreiber，S.L.，和Mitchison，T.J.：Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified inaphenotype-based screen.Science 1999，286：971-974)。
Monastrol处理显示出对Eg5的专一性超过驱动蛋白重链，驱动蛋白重链是另一个密切相关的具有不同功能的传动器(Mayer等，1999)。monastrol阻断ADP(腺苷5′-二磷酸)从Eg5传动器的释放(Maliga，Z.，Kapoor，T.M.，和Mitchison，TJ.：Evidence that monastrol is anallosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5.Chem & Biol 2002，9：989-996和DeBonis，S.，Simorre，J.-P.，Creve1，1，Lebeau，L，Skoufias，D.A.，Blangy，A.，Ebe1，C，Gans，P.，Cross、R.，Hackney，D.D.，Wade、R.H.，和Kozielski，F.：Interaction of the mitotic inhibitor monastrol withhuman kinesin Eg5.Biochemistry 2003，42：338-349)，是驱动蛋白动力蛋白催化周期的重要步骤(综述参见Sablin，2000；Schief和Howard，2001)。用monastrol处理显示是可逆的，活化有丝***纺锤体的检验点，停止细胞***周期直至所有的DNA处于适合***发生的状态(Kapoor，T.M.，Mayer，T.U.，Coughlin，M.L.，和Mitchison，TJ.：Probing spindle assembly mechanisms with monastrol，a small moleculeinhibitor of the mitotic kinesin，Eg5.J Cell Biol 2000，150(5)：975-988)。最近的报导还显示Eg5抑制剂导致被处理细胞的凋亡，可有效对抗几种肿瘤细胞系和肿瘤模型(Mayer等，1999)。
尽管Eg5被认为是所有细胞有丝***必需的，一个报导显示其在肿瘤细胞中是过量表达的(国际专利申请WO 01/31335)，提示它们可能对其抑制是特别敏感的。Eg5不存在于间期细胞的微管中，其在有丝***早期通过磷酸化靶向微管(Blangy等，1995.还参见；Sawin，K.E.和Mitchison，TJ.：Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disruptinglocalization to the mitotic spindle.Proc Natl Acad Sci USA1995，92(10)：4289-4293)，因此monastrol在间期细胞中对微管没有可检测的影响(Mayer等，1999)。另一个报导提示Eg5牵涉到小鼠神经元的发育，但是在在出生后它很快从神经元消失，因此Eg5抑制可能不导致与用紫杉醇和其它抗微管药物治疗相关的外周神经病变(Ferhat，L.，Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons：implications for neuronal development.J Neurosci 1998，18(19)：7822-7835)。在本文中我们描述了一类专一性和有效的Eg5抑制剂的分离，预期用于肿瘤疾病的治疗。
某些嘧啶酮类最近被描述作为KSP的抑制剂(WO 03/094839、WO03/050122、WO 03/050064、WO 03/049679、WO 03/049527、WO04/078758、WO 04/106492、WO 04/111058和WO 03/099211)。
根据本发明，本发明人发现拥有Eg5抑制剂活性的新化学化合物，因此由于它们的抗细胞增生(例如抗癌)活性是有用的，并因此可用于治疗人或动物身体的方法中。
因此本发明提供式(I)的化合物：
Figure A20058002478500131
其中：
R1为氟；
m为0-5；
R2为氢或甲基；
R3为含有碳连接-NR4的杂环或R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基；其中R3可以在碳上被一个或多个R7任选取代；
X为-C(O)-或-CH2-；
环A为碳环或杂环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；并且其中如果所述的杂环含有另外的NH，该氮可以被R9任选取代；
环B与式(I)所示的嘧啶酮环稠合，为5或6元稠合的碳环或5或6元稠合的杂环；其中环B可以在碳上被一个或多个R10任选取代；其中如果所述的5或6元稠合的杂环含有另外的NH，该氮可以被R11任选取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R5和R6独立为氢或C1-6烷基；或R5和R6与它们所连的氮一起形成含氮杂环；其中所述的C1-6烷基或所述的含氮杂环可以独立在碳上被一个或多个R12任选取代；以及其中如果所述的含氮杂环含有另外的NH，该氮可以被R13任选取代；
R8、R10和R12独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中为0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基；其中R8、R10和R12可以独立被R14任选取代；
R9、R11和R13独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R7和R14独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基两者。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。但是提及单个的烷基例如“丙基”仅仅特指直链的情况，提及单个的支链烷基例如“异丙基”  仅仅特指支链情况。类似的惯例应用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
其中任选的取代基选自“一个或多个”基团，应当被理解为该定义包括选自指定组中之一的所有取代基，或者为选自一个或多个组中的取代基。
“碳连接的含-NR4-杂环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有3-12个原子的单或双环，其中至少一个原子选自被R4取代的氮，其中其它原子选自碳和任选1-3个另外选自氮、硫或氧原子的杂原子，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环氮原子或环硫原子可以任选被氧化形成N-和/或S-氧化物。“碳连接的含-NR4-杂环”的合适的实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基、吡唑啉基和咪唑基。
与式(I)嘧啶酮环稠合的“5或6元稠合的碳环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有5或6个碳原子的单环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换。与式(I)嘧啶酮环稠合的“5或6元稠合的碳环”的实例为6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。吡咯并[1，2-a]嘧啶-4(6H)-酮和7，8-二氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-4(6H)-酮。为避免疑惑，应当理解为一旦与式(I)嘧啶酮环稠合，“5或6元稠合的碳环”将含有嘧啶酮环的氮。
与式(I)嘧啶酮环稠合的“5或6元稠合的杂环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有5或6个原子的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环氮原子或环硫原子可以任选被氧化形成N-和/或S-氧化物。与式(I)嘧啶酮环稠合的“5或6元稠合的杂环”的实例为2，3-二氢-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶、3，4-二氢-6-氧代-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪和5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶。
“碳环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有4-12个碳原子的单或双环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换。特别地“碳环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换。术语“碳环”的实例和合适的值为环丙基、环己基、苯基和萘基。
“杂环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有4-12个原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外指定，否则其可以被碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环氮原子或环硫原子可以任选被氧化形成N-和/或S-氧化物。特别地“杂环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外指定，否则其可以被碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环”的实例和合适的值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮和4-噻唑烷酮。
其中“R5和R6与它们所连的氮一起形成含氮杂环”，所述的“含氮杂环”为饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，含有4-12个原子的单或双环，其中一个原子为R5和R6连接的氮原子，其它原子全部为碳原子或它们是碳原子和1-3个选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环氮原子或环硫原子可以任选被氧化形成N-和/或S-氧化物。应当理解其中“R5和R6与它们所连的氮一起形成含氮杂环”，这个氮原子不是四价的，即形成中性化合物。术语“含氮杂环”的实例和合适的值为氮杂环丁烷基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和***基。
“C1-6烷酰基氧基”的实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0至2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基磺酰基”的实例为N-(甲基)氨基磺酰基N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨基磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基、乙基磺酰基和叔丁基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基。C1-3亚烷基”的实例是亚甲基、亚乙基和亚丙基。
本文中所用的“可药用盐”意指公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸或碱盐而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机或有机的酸盐；酸性基团例如羧酸的碱或有机的盐等。可药用盐包括母体化合物例如从无毒的无机或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括那些来自无机酸的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和从有机酸制备的盐，有机酸例如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙烷磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和正十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠，锂和钾盐，碱土金属盐例如铝、钙和镁盐，与有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐，与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐等。而且，含有碱性氮的基团可以被这样的试剂季铵化：低级烷基卤代物例如甲基、乙基、丙基、和丁基卤代物；二烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸酯；长链卤代物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤代物；芳烷基卤代物例如苄基溴化物和其它。无毒的生理学可接受的盐是优选的，尽管其它盐也是有用的，例如在分离或纯化产物中。本发明可药用盐还包括与下列酸之一制备的盐：苯磺酸、富马酸、甲烷磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸或L-酒石酸。
因此在一方面本发明提供本发明的化合物，特别是本文实施例描述的，作为可药用盐特别是苯磺酸、富马酸、甲烷磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸或L-酒石酸的盐。
所述盐可以通过常规的方法形成，例如通过将产物的游离碱形式与一个或多个当量适当的酸在盐不溶的溶剂或介质中，或在溶剂例如水中反应，溶剂或介质在真空下或通过冷冻干燥被除去，或者通过在合适的离子交换树脂上将现存盐中的阴离子与另一种阴离子交换。或者，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或两者的混合物中反应制备；一般说来，非水溶液介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适盐的列表在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第1 7版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，1418页中查找，其内容在此引入作为参考。
本发明的各种化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明考虑所有这样的化合物，包括顺式-和反式异构体，R-和S-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，及其外消旋混合物，以及其其它混合物，均覆盖在本发明范围之内。另外的不对称碳原子可以存在在取代基中，例如烷基。所有这样的异构体及其混合物目的在于包括在本发明中。本文描述的化合物可以含有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以被以光学活性或外消旋的形式被分离。在本领域众所周知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式，或从光学活性原料合成。当需要时，可以通过本领域已知的方法实现外消旋物质的分离。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也存在于本文描述的化合物中，所有这样稳定的异构体都是本发明预期的。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，其可以以异构体混合物或分离异构体形式被分离。结构的手性、非对映异构体、外消旋形式和所有的几何异构体形式都是目的所在，除非具体的立体化学或异构体形式被具体指定。
可变基团的特定值如下。在与上文或下文中定义的任何定义、权利要求或实施方案适合之处可以使用这样的值。
m为0。
R2为氢。
R2为甲基。
R3为含有碳连接-NR4的杂环；其中R3可以在碳上被一个或多个R7任选取代。
R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基；其中R3可以在碳上被一个或多个R7任选取代。
R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基。
R3为被-NR5R6取代的甲基或乙基；其中R5和R6独立为氢或甲基。
R3为被-NR5R6取代的甲基或乙基；其中R5和R6两者都为氢或R5和R6两者都为甲基。
R5和R6独立为氢或C1-6烷基。
R5和R6独立为氢或甲基。
R5和R6两者都为氢或R5和R6两者都为甲基。
X为-C(O)-。
X为-CH2-。
环A为碳环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代。
环A为苯基或萘基；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代。
环A为杂环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；并且其中如果所述的杂环含有另外的NH，则氮可以被R9任选取代。
环A为碳环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；其中R8为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
环A为苯基、萘基或苯并噻吩基；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；其中R8为氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
环A为苯基或萘基；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；其中R8为氟、氯、甲基或甲氧基。
环A为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、萘-2-基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基或4-溴苯基。
环A为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、萘-2-基或4-氯苯基。
环B为5或6元稠合的碳环；其中环B可以在碳上被一个或多个R10任选取代。
环B为5或6元稠合的杂环；其中环B可以在碳上被一个或多个R10任选取代；并且其中如果所述的5或6元稠合杂环含有另外的NH，则氮可以被R11任选取代。
环B为5或6元稠合的碳环或5或6元稠合的杂环。
环B和稠合的嘧啶酮形成2，3-二氢-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶、3，4-二氢-6-氧代-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基。
因此在本发明另一方面，提供如上所述的式(I)化合物，其中：
m为0；
R2为氢；
R2为甲基；
R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基；
X为-C(O)-或-CH2-；
环A为碳环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；
环B为5或6元稠合的碳环或5或6元稠合的杂环；
R5和R6独立为氢或C1-6烷基；
R8为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或其可药用盐。
因此，在本发明另一方面，提供如上所述的式(I)化合物，其中：
m为0；
R2为氢；
R3为被-NR5R6取代的甲基或乙基；
X为-C(O)-或-CH2-；
环A为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、萘-2-基或4-氯苯基；
环B和其稠合的嘧啶酮形成2，3-二氢-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶、3，4-二氢-6-氧代-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基；
R5和R6独立为氢或甲基；
或其可药用盐。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物为实施例的任何一个或其可药用盐。
本发明另一个方面提供制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，其中方法(除非另外指定，否则其中可变基团如式(I)所定义的)包含：
方法a)
当X为-C(O)-时；将式(II)的喹唑啉酮
Figure A20058002478500211
与式(III)的酸或其活化的酸衍生物反应；
Figure A20058002478500212
方法b)，其中X为-CH2-；将式(II)的化合物与式(V)化合物反应，其中L为可替换的基团；
方法c)，对于其中R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基和在碳上被一个或多个R7任选取代的式(I)化合物；将式(VI)的化合物：
Figure A20058002478500221
其中Ra为在碳上被一个或多个R7任选取代的C1-3亚烷基；并且其中L为可替换的基团；与式(VII)化合物反应：
HNR5R6
(VII)
方法d)将式(VIII)的胺
Figure A20058002478500222
与式(IX)的化合物反应
Figure A20058002478500231
其中L为可替换的基团；
此后如果需要：
i)转化式(I)化合物为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐。
L为可替换的基团，L合适的值为例如卤素，例如氯或溴。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)在合适的偶合试剂存在下可以将式(II)的胺和式(III)的酸偶合在一起。可以采用本领域已知的标准肽偶合试剂作为合适的偶合试剂，或例如羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺，任选在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶的存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可以方便地在-40至40℃温度范围完成。
合适的活化酸衍生物包括酰卤，例如酰氯，和活性酯例如五氟苯基酯。这些类型化合物与胺的反应在本领域是众所周知的，例如它们可以在碱例如那些如上描述的碱存在下，和在合适的溶剂例如那些如上描述的溶剂中反应。反应可以方便地在-40至40℃温度范围完成。
式(II)的胺可以根据方案1制备：
Figure A20058002478500241
方案1
式(IIa)、(IIb)和(III)的化合物为可商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法b)式(II)和(V)的化合物可以在适当的溶剂中与碱例如碳酸钾反应。例如，式(II)和(V)的化合物可以在二甲基甲酰胺或乙腈作为溶剂中和碳酸钾一起加热得到式(I)的化合物。
式(V)的化合物是可商购获得的，或它们在文献中是已知的，或它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法c)式(VI)和(VII)的化合物可以在适当的溶剂中在碱的存在下一起反应。例如，式(VI)和(VII)的化合物可以在碳酸钾存在下在二甲基甲酰胺中在升高的温度下反应。
式(VI)的胺可以根据方案2制备：
方案2
式(VII)的化合物是可商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法d)式(VIII)和(IX)的化合物可以在适当的溶剂中与碱例如叔丁醇锂反应。例如，式(II)和(V)的化合物可以在作为溶剂的四氢呋喃中与叔丁醇锂在-40℃反应得到式(I)的化合物。
式(VIII)的酰胺可以根据方案3制备：
Figure A20058002478500251
方案3
式(VIIIa)和(IX)的化合物是可商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们通过本领域已知的标准方法制备。
应当理解在本发明化合物中各种环取代基的中的某些可以通过标准芳香取代反应被引入，或在上面提及的方法之前或之后立刻通过常规的官能团修饰产生，并且这样的修饰包括在本发明方法中。这样的反应和修饰包括例如通过芳香取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。对于这样方法的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。
还应当理解在本文提及的一些反应中，可能必需/希望保护在化合物中的任何敏感的基团。在其中保护是必需或希望的情况下，合适的保护方法对于本领域那些技术人员是已知的。根据标准操作可以使用常规的保护基(实例参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，在一些本文提及的反应中其可以为希望保护的基团。
对于氨基或烷基氨基合适的保护基为例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。对上述保护基的脱保护条件必须随着保护基的选择而变化。因此，例如酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理被除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧羰基可以例如通过在催化剂例如披钯碳上氢化除去，或用路易斯酸例如用三(三氟乙酸)硼处理除去。对于伯氨基合适可选的保护基例如为邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺或肼处理除去。
对于羟基合适的保护基例如为酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，或芳基甲基如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随着保护基的选择而变化。因此，例如酰基，如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者芳基甲基如苄基可以例如通过在催化剂如披钯碳上氢化除去。
对于羧基合适的保护基例如为酯化基团，如甲基或乙基，可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解除去，或例如叔丁基可以例如通过用酸如有机酸如三氟乙酸处理除去，或例如苄基可以例如通过在催化剂如披钯碳上氢化除去。
使用化学领域众所周知的常规技术，保护基可以在合成的任何方便阶段除去。
测定法
孔雀绿测定法
使用孔雀绿测定法测量Eg5传动器的酶活性和抑制剂的效果，其测定从ATP中释放的磷酸盐，以前曾用于驱动蛋白传动器活性的测定(Hackney DD，和Jiang W，Assays for kinesin microtubule-stimulatedATPase activity；Methods in Molecular Biology 164卷：65-71(2001))。酶为重组HsEg5传动器结构功能域(氨基酸1-369-8His)和以最终浓度6nM加入到100μl反应液中。缓冲液包括25mM PIPES(哌嗪-1，4-双(2-乙烷-磺酸)/KOH，pH 6.8，2mM MgCl2，1mM EGTA(乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′N′-四乙酸)，1mM DTT(dithiotheitol)，0.01％Triton X-100和5μM紫杉醇。孔雀绿/钼酸铵试剂制备如下：对于800ml最终体积，在聚丙烯瓶中将0.27g孔雀绿(J.T.Baker)溶解在600ml H2O中。将8.4g钼酸铵(Sigma)溶解在200ml 4N HCl中。将溶液混合20min，通过0.02μm过滤器直接过滤到聚丙烯容器中。
将5μl在12％DMSO中稀释的化合物加入到96孔板的孔中。向每孔中加入80μl在如上的缓冲液中稀释的酶溶液，与化合物一起培养20min。在这步预先培养后，接着将在15μl缓冲液中的含有2mM ATP(腺苷5′-三磷酸)(最终浓度：300μM)和6.053μM聚合的微管蛋白(最终浓度：908nM)的底物溶液加入到每个孔开始反应。将反应物混合，在室温下再培养20min。然后通过加入150μl孔雀绿/钼酸铵试剂淬灭反应，使用Spectramax Plus板读数器(Molecular Devices)准确地在淬灭5min后在650纳米读取吸光度。将数据作图，使用ExCel Fit(Microsoft)计算IC50。
本发明化合物在上述测定中记录的IC50为1nM-9μM范围。具体得到下列结果。
    实施例     IC50
    4     331nM
根据本发明进一步的方面提供药物组合物，其中包含与可药用的稀释剂或载体混合的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明化合物可以通过口服、肠胃外、口腔、***、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬脑膜外、鞘内、脑室内和向关节注射被给药。
剂量将取决于给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及临床主治医师正常考虑的其它因素，确定最适合特定患者的个体方案和剂量水平。
用于感染治疗的本发明化合物有效量为足以使温血动物特别是人的感染症状减轻的量，以减缓感染的进展或减小患者有恶化危险的感染症状。
由本发明化合物、惰性的可药用载体制备的药物组合物可以为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可以为包囊材料。
在散剂中，载体为精细分散的固体，其与精细分散的活性成分混合。在片剂中，将活性成分与合适比例的具有必需结合性质的载体混合，压缩成所需的形状和大小。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物熔化，随后将活性成分通过例如搅拌分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入到合适大小的模具中，使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
为了使用式(I)化合物或其可药用盐用于治疗性治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人，通常是根据标准药物操作将其配制成药物组合物。
除本发明化合物外，在治疗本文提及的一种或多种疾病中，本发明药物组合物还可以含有一种或多种有药理学价值的药剂，或与其共同给药(同时或相继)。
术语组合物目的在于包括活性成分或可药用盐与可药用载体的剂型。例如本发明可以通过本领域已知的方法配制成药剂形式例如片剂、胶囊、水溶液或油性溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶、鼻腔喷雾剂、栓剂、精细分散的散剂或气雾剂或吸入喷雾剂和肠胃外使用(包括静脉内、肌肉内或输注)的灭菌水溶液或油性溶液或混悬剂或灭菌乳剂。
液体形式的组合物包括溶液、混悬剂和乳剂。活性化合物的灭菌水或水-丙二醇溶液可以被提及作为适合肠胃外给药的液体制剂实例。液体组合物还可以在含水聚乙二醇溶液中以溶液配制。用于口服给药的水溶液可以通过将活性成分在水中溶解，如果需要并添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服用途的水溶液混悬剂可以通过将精细分散的活性成分在水以及与之一起的粘稠物质例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它药物制剂领域已知的悬浮剂中分散制备。
药物组合物可以为单位剂型。在这样的形式中，组合物被分成含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以为胶囊、扁囊剂或片剂本身，或其可以为适当的数量的任何这些包装形式。
根据本发明进一步的方面提供如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗人或动物身体的方法中。
我们已经发现在本发明中定义的化合物或其可药用盐是有效的抗癌剂，其性质被认为是源自它们的Eg5抑制性质。因此本发明化合物预期用于治疗单独或部分由Eg5介导的疾病或医学病症，即所述化合物可以用于在需要这样治疗的温血动物中产生Eg5抑制作用。
因此本发明化合物提供通过抑制Eg5为特征治疗癌症的方法，即所述化合物可以用于对单独或部分由Eg5介导的癌症产生抗癌作用。
本发明化合物用于通过抑制微管的动力蛋白HsEg5***疾病。处理靶标Eg5活性的方法，其必须形成有丝***纺锤体，因此用于细胞***。因此，Eg5抑制剂已经表现出在有丝***中期阻断细胞，导致被影响细胞的凋亡，因此具有抗-增生作用。因此Eg5抑制剂作为细胞***的调节剂，预期对于下述肿瘤疾病是有活性的：例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、***癌或其它组织癌，以及多发性骨髓瘤白血病，例如髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，例如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，中枢和外周神经***肿瘤，和其它肿瘤类型，例如黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤。Eg5抑制剂还预期用于治疗其它增生疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎症性疾病、神经疾病和心血管疾病。
因此根据本发明的这方面提供用作药物的如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明进一步的方面提供如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生Eg5抑制作用。
根据本发明进一步的方面提供如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗增生作用。
根据本发明这方面提供如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
根据本发明进一步的特征提供如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌或***癌、白血病和淋巴瘤，中枢和外周神经***肿瘤，例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
根据本发明进一步的特征提供如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤。
根据本发明进一步的特征提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生Eg5抑制作用的方法，包含给所述动物给药有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明进一步的特征提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗增生作用的方法，包含给所述动物给药有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明进一步的特征提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，包含给所述动物给药有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明这方面另外的特征提供在需要这样治疗的温血动物例如人中治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌或***癌、白血病和淋巴瘤，中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤的方法，包含给所述动物给药有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明这方面另外的特征提供在需要这样治疗的温血动物例如人中治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤的方法，包含给所述动物给药有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明进一步的方面提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体混合的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于在温血动物例如人中产生Eg5抑制作用。
在本发明进一步的方面提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体混合的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于在温血动物例如人中产生抗增生作用。
在本发明进一步的方面提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体混合的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
在本发明进一步的方面提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体混合的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌或***癌、白血病和淋巴瘤，中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
在本发明进一步的方面提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体混合的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤。
根据本发明进一步的方面提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生Eg5抑制作用的用途。
根据本发明进一步的方面提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生抗增生作用的用途。
根据本发明进一步的方面提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生抗癌作用的用途。
根据本发明进一步的特征提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤中的用途。
在进一步的实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在治疗或预防与癌症相关的病症中的用途。
本文定义的抗癌治疗可以应用为单独治疗，或可以包括除本发明化合物外的常规的外科手术或放射疗法或化疗。这样的化疗可以包括一种或多种下述抗肿瘤药物：
(i)用于医学肿瘤学的抗增生/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨，和抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝***剂(例如长春碱类，如长春新碱、长春碱、长春酰胺和长春瑞滨，和紫杉烷类，如紫杉醇和紫杉特尔)polokinase抑制剂；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉苷，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗***药(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，***受体向下调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳构酶抑制剂(例如阿纳托司唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)癌细胞侵入抑制药(例如金属蛋白酶抑制剂如马马司他，尿激酶血纤蛋白溶解酶原活化受体功能抑制剂或SRC激酶抑制剂(如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基qyuinazoline(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(dasatinib，BMS-354825； J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661))或类肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])、Ras/Raf信号抑制剂例如法呢基转移酶抑制剂(例如sorafenib(BAY 43-9006)和tipifa rnib)、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯基酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如lapatinib)，例如血小板衍生的生长因子家族抑制剂例如imatinib，和例如肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(类胰岛素生长因子)激酶抑制剂和通过MEK，AKT和/或PI3K激酶的细胞信号抑制剂；
(v)抗血管生成药物例如抑制血管表皮生长因子作用的那些(例如抗血管表皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 98/13354中公开的那些，4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；在WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814))和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、integrinαvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)，ang1和2抑制剂；
(vi)血管损伤药物例如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物，抗bcl2；
(vii)反义疗法，例如指向上述列表靶标的那些，例如ISIS 2503、抗-ras反义；(viii)基因疗法，包括例如替代异常基因的方法，例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因指向的酶前药疗法)，例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，增加患者对化疗或放疗耐受性的方法例如多-药物耐受症基因治疗；
(ix)免疫治疗方法，包括例如离体和体内方法以增加患者肿瘤细胞的免疫原性，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞能量的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法；
x)细胞周期药物例如aurora激酶抑制剂(例如PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、AX39459，和在WO02/00649、WO03/055491、WO2004/058752、WO2004/058781、WO2004/058782、WO2004/094410、WO2004/105764、WO2004/113324中提及的具体实施例，将其引入本文作为参考)，细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂(例如WO01/14375、WO01/72717、WO02/04429、WO02/20512、WO02/66481、WO02/096887、WO03/076435、WO03/076436、WO03/076434、WO03/076433、WO04/101549和WO04/101564中具体的实施例，将其引入本文作为参考)；以及
xi)细胞毒药物例如吉西他滨(gemcitibine)、拓扑异构酶1抑制剂(阿霉素、依托泊苷)和拓扑异构酶II抑制剂。
这样的联合治疗可以通过单个成分治疗同时、相继或分开给药的方式获得。这样的组合产物采用本发明在上文描述的剂量范围之内的化合物和在批准的剂量范围之内的其它药用活性药剂。
本发明在另一方面提供与选自上述列表的抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药的，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
在本发明另一方面提供通过将式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯与选自上述列表的抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药于人，用于治疗癌症的用途。
在本发明另一方面提供选自上述列表的抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药的，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的用途，用于制备治疗癌症的药物。
本文定义的抗癌治疗还可以包括一种或多种下列类别的药物：
i)用于治疗贫血症的药物，例如连续红细胞生成(erythropoiesis)受体活化剂(例如重组体人红细胞生成素tepoetin alfa)；
ii)用于治疗嗜中性白血球减少症的药物，例如造血生长因子，其调节嗜中性粒细胞的产生和功能，例如人粒细胞集落刺激因子、(G-CSF)、例如非格司亭；和
iii)治疗恶心或呕吐的止吐药，包括急性的、延迟的、晚期的和预期的呕吐，其可能是单独或与放疗一起使用本发明化合物导致的，这样止吐药合适的实例包括神经激肽-1受体拮抗剂、5H13受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼、GABAB受体激动剂，例如巴氯芬，皮质甾体例如地卡特隆(***)、康宁乐(Kenalog)、去炎松、鼻松、Preferid或Benecorten，抗多巴胺剂例如吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、甲硫达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈***酚。
这样的联合治疗可以通过单个治疗成分的同时、相继或分开给药而获得。这样的联合治疗采用采用上文描述剂量范围之内的本发明化合物和在批准剂量范围之内的其它药用活性药物。
在本发明另一方面提供与选自上述列表的另一种抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药的，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
因此，本发明进一步的实施方案提供治疗癌症的方法，通过给人给药与选自上述列表的另一种抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药的，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
在另一方面本发明提供与选自上述列表的另一种抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药的，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的用途，用于制备治疗癌症的药物。
在另一方面本发明提供与选自上述列表的另一种抗肿瘤药物或类别同时、相继或分开联合给药的，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯用于治疗癌症的用途。
除它们治疗药物的用途外，式(I)的化合物和它们的可药用盐还可用作药理学工具，用于在实验室动物例如猫、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠中评价Eg5抑制作用的体外和体内实验***的开发和标准化，作为寻找新的治疗药物的一部分。
在上述其它药物组合物、操作、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物可选的和优选的实施方案还适用。
实施例
现在通过下列非限制性实施例举例说明本发明，除非另外指明：
(i)温度以摄氏度给出(℃)；操作在室温或环境温度下完成，即在18-30℃温度范围下；
(ii)有机溶液经无水硫酸钠干燥；溶剂蒸发在减压下(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)浴温最高60℃下使用旋转蒸发器完成；
(iii)通常，反应过程用TLC或MS跟踪，反应时间仅仅是举例说明；
(iv)最终产物有符合要求的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(v)给出的产率仅仅是举例说明，不一定是经费力地开发而能达到的；如果需要更多的物质，制备是重复的；
(vii)当给出NMR数据时，数据为主要诊断质子的δ值，给出相对于四甲基甲硅烷(TMS)作为内标的百万分之一的份数(ppm)，除非另外指明，否则使用氯仿(CDCl3)作为溶剂在400MHz测定；
(vii)化学符号具有它们通常的含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比率以体积：体积(v/v)方式；和
(ix)质谱使用直接暴露探针化学离子化(CI)模式用70电子伏特能量运行；其中指明的离子化受电子轰击(EI)、快速原子轰击(FAB)；电喷雾(ESP)；或大气压化学电离(APCI)的影响；给出了m/z值；一般说来只报告了显示母体质量的离子；除非另外指明，否则质量离子以(MH)+提供；
(x)在合成被描述为与以前实施例的描述类似时，使用的量为在以前实施例中使用的毫摩尔比率当量；和
(xi)使用下列缩写：
THF  四氢呋喃；
DMF  N，N-二甲基甲酰胺；
EtOAc乙酸乙酯；
DCM二氯甲烷；和
DMSO二甲亚砜。
实施例1
2，3-二氢-5-氧代-6-苄基-7-{1-[N-(4-甲基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基] 丙基}-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶
将4N HCl在二烷(1ml)中的溶液加入到2，3-二氢-5-氧代-6-苄基-7-[1-{N-(4-甲基苯甲酰基)-N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基}丙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶(方法22；103mg，0.18mmol)中，搅拌30min。当脱保护完成时，将溶液在真空下浓缩。然后将残余物从水/乙腈中冷冻干燥得到92mg标题化合物。NMR(500MHz，DMSO-d6；100℃)7.69(br s，3H)7.25-7.32(m，2 H)7.09-7.22(m，5H)6.87(br s，2H)5.06(br s，1H)4.39-4.49(m，2 H)3.65-3.82(m，4H)3.45-3.58(m，2H)2.62-2.74(m，2H)2.39(s，3H)1.57-1.93(m，4H)0.57(t，3H)；m/z477(M+)。
实施例2-6
通过实施例1的方法制备下列化合物。
实施例 化合物 NMR(DMSO-d6；100℃)  M/z(M+) SM
2 3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-{1-[N-(4-甲基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪 (500MHz)7.63(br s，3H)7.28(d，J＝7.83Hz，2H)7.09-7.22(m，5H)6.85(br s，2H)5.03(br s，1H)3.98-4.11(m，4H)3.47-3.59(m，2H)3.20-3.28(m，2H)2.79-2.66(m，2H)2.39(s，3H)2.22-2.31(m，2H)1.57-1.89(m，4H)0.56(t，J＝7.09Hz，3H)  491 方法23
3 3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-{1-[N-(4-甲基苄基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪 8.01(br s，3H)7.28-7.40(m，J＝7.83Hz，2H)7.08-7.23(m，5H)7.00(d，J＝6.85Hz，2H)3.84-4.08(m，5H)3.49-3.57(m，2H)3.18-3.29(m，2H)3.01(br s，2H)2.73(s，2H)2.34(s，3H)2.21-2.31(m，2H)1.77-2.01(m，4H)0.52(t，3H)  477 方法25
4 3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-{1-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪 7.66-7.99(m，3H)7.25(d，J＝8.80Hz，2H)7.08-7.20(m，3H)7.00(d，J＝7.83Hz，2H)6.89(d，J＝6.85Hz，2H)5.06(s，1H)3.96-4.13(m，2H)3.84(s，3H)3.47-3.57(m，2H)3.04-3.33(m，6H)2.61-2.75(m，2H)2.20-2.32(m，2H)1.57-1.94(m，4H)0.57(t，J＝7.34Hz，3H)  507 方法24
5 5-氧代-6-苄基-7-{1-[N-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶 (500MHz)8.03(d，J＝4.89Hz，1H)7.58(d，J＝4.89Hz，1H)7.43-7.56(m，3H)7.31-7.39(m，2H)7.10-7.23(m，3H)7.02(m，4H)5.24(br s，1H)4.03(d，J＝15.16Hz，2H)3.53(s，2H)2.65(s，2H)2.31(s，3H)1.97-2.08(m，1H)1.82-1.95(m，1H)1.80(m，1H)1.59(m，1H)0.56-0.67(m，3H)  493 方法26
 6 2-{1-[N-(萘-2-基羰基)-N-(2-氨基乙基)氨基]丙基}-3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶 (500MHz)8.30(br s，1H)8.00-7.80(m，7H)7.70(m，2H)7.20(t，1H)6.78(t，1H)，4.10(m，2H)3.70-3.55(m，5H)，2.77(br m，4H)，1.37-1.22(m，6H)1.00-0.90(m，3H) 496 方法32
实施例7
2-{1-[N-(4-氯苯甲酰基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]丙基)-3-苄基-4-氧 代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶
向3-苄基-2-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-丙基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(方法30；2 mg，5.43μmol)在DCM(1ml)中的溶液中，加入碳酸钾(10mg/lml)和4-氯苯甲酰氯(1.2eq.，6.5μmol，1μL)的水溶液。当反应完成时，分离各层，Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩。化合物用反相色谱法(0.1％TFA/水-0.1％TFA/CH3CN)纯化得到3mg(91％分离产率)的标题化合物。NM R(300MHz，MeOD)7.75(m，2H)7.40-6.90(m，7H)，4.65-4.50(m，2H)，4.40-4.30(m，1H)，3.75(m，2H，)3.60-3.35(m，4H)，3.00(被H2O峰掩盖，2H)、3.00-2.85(m，6H)，2.30(s，6H)，1.30(m，3H)；m/z 508(M+)。
原料的制备
方法1
4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯
向二甲氧基甲基乙酸酯(25g，0.19mol)在EtOAc(75ml)中的溶液中，分批加入氢化钠(8.5g，0.21mol)。在所有的氢化钠加入后，将混合物回流10小时。将反应混合物倾入到冷却的水中，随后使用3N HCl溶液调节pH至3-4。分离各层，将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩得到34g(96％粗品回收率)标题化合物，无须进一步纯化就可使用。
方法2
2-苄基-4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯
将4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(方法1；20g，0.105mol)、苄基氯(12.2ml，0.106mol)和乙醇钠(7g，0.105mol)在乙醇中的溶液回流10小时。然后将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。然后在EtOAc中稀释残余物，用水分配。分离各层，将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩得到24.2g(82％粗品回收率)的标题化合物，无须进一步纯化就可使用。
方法3
5-苄基-6-(二甲氧基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向2-苄基-4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯3(方法2；10g，35.7mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入硫脲(2.58g，33.9mmol)，随后加入乙醇钠(2.43g，35.7mmol)。将反应混合物回流5小时。当反应完成时，将混合物倾入到冷却的水上，用3N HCl溶液调节pH至3。然后将溶液用EtOAc分配，分离各层。将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩。残余物从己烷中研磨得到4.16g(42％分离产率)的标题化合物。NMR(300MHz)7.10-7.39(m，5H)，5.26(s，1H)，3.82(s，2H)，3.31(s，6H)；m/z293(M+)。
方法4
6-苄基-7-(二甲氧基甲基)-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
向5-苄基-6-(二甲氧基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(方法3；2.14g，7.33mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入K2CO3(5.5g，40mmol)和1，2-二溴乙烷(0.76ml，8.79mmol)。将混合物加热至85℃持续10小时。通过加入水淬灭反应混合物，用EtOAc分配。分离各层，将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩。残余物在硅胶上纯化，使用80-90％EtOAc/己烷洗脱得到0.91g(39％分离产率)的标题化合物和0.83g(35％分离产率)的6-苄基-5-(二甲氧基甲基)-2，3-二氢-7H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮6。NMR(300MHz)7.07-7.45(m，5H)5.22-5.34(m，1H)4.41-4.55(m，J＝7.72，7.72 Hz，2H)4.00(s，2H)3.36-3.53(m，8H)；m/z319(M+)。
方法5-6
使用给出的烷化剂，通过方法4的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z 烷化剂
5 7-苄基-8-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮 333 1，3-二溴丙烷
6 6-苄基-7-二甲氧基甲基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮 317 1，2-二溴乙烷
方法7
6-苄基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-甲醛
将6-苄基-7-(二甲氧基甲基)-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(方法4；1.5g)在30ml硫酸水溶液(10％v/v)中的混合物在80℃加热15-30min。通过原料的消耗监测反应。当完成时，将反应混合物用DCM分配，分离各层。将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩得到1.17g(91％回收产率)的标题化合物。无须进一步纯化即可使用该混合物。
NMR(300MHz)9.96(s，1H)7.02-7.37(m，5H)4.33-4.48(m，2H)4.19(s，2H)3.37-3.46(m，2H)。
方法8-9
使用指定的原料，通过方法7的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 NMR SM
8 7-苄基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-8-甲醛 (300MHz)9.90(s，1H)7.23-7.35(m，2H)7.05-7.18(m，3H)4.19(s，2H)3.98-4.10(m，2H)3.04-3.22(m，2H)2.13-2.29(m，2H). 方法5
9 6-苄基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-甲醛 10.08(s，1H)7.94(d，J＝4.89Hz，1H)7.31(d，J＝6.85Hz，2H)7.07-7.27(m，3H)7.05(d，J＝4.89Hz，1H)4.35(s，2H)2.90(t，J＝7.83Hz，2H)2.63(t，J＝7.83Hz，2H). 方法6
方法10
6-苄基-7-(1-羟基丙基)-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
向6-苄基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-甲醛(方法7；1.17g，4.3mmol)在四氢呋喃(15ml)中的-40℃冷却溶液中，加入乙基溴化镁(1M在THF中；5.1ml，5.1mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌几小时，随后用1M NH4Cl溶液淬灭。反应混合物用EtOAc分配，分离各层。将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩，在硅胶纯化后(10％EtOAc/DCM)得到450mg(33％分离产率)的标题化合物。NMR 7.06-7.24(m，5H)4.55(s，1H)4.40(t，J＝7.34Hz，2H)3.77(d，J＝5.87Hz，2H)3.39(t，J＝7.83Hz，2H)3.04(d，J＝8.80Hz，1H)1.31-1.60(m，2H)0.86(t，J＝7.34 Hz，3H)；m/z 303(M+)。
方法11-12
使用指定的原料，通过方法10的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z SM
11 7-苄基-8-(1-羟基-丙基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮 317 方法8
12 6-苄基-7-(1-羟基-丙基)-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮 301 方法9
方法13
2-[1-(6-苄基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)丙基]- 1H-异吲哚-1，3(2H)二酮
向6-苄基-7-(1-羟基丙基)-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(方法10；413mg，1.37mmol)在THF(13.7ml)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(221mg，1.5mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)。当溶液冷却至0℃时，加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.3ml，1.5mmol)，将溶液在冷却的温度下搅拌30min。除去冷却浴，使反应达到环境温度。当反应完成时，用水淬灭混合物，用EtOAc分配。分离各层，将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩，在硅胶纯化后(1∶1己烷/EtOAc)得到450mg标题化合物.M/z 432(M+)。
方法14-15
使用指定的原料，通过方法1 3的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z SM
14 2-[1-(7-苄基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-8-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮 446 方法11
15 2-[1-(6-苄基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮 430 方法12
方法16
7-(1-氨基丙基)-6-苄基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
将2-[1-(6-苄基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(方法13；450mg)在乙醇(10ml)中的溶液用肼水合物(0.2ml，4.18mmol)处理，搅拌过夜。将得到的混合物通过硅藻土层过滤，随后用乙醇洗涤几次。将滤液在真空下浓缩得到256mg(对于2步总产率62％)的标题化合物，无须进一步纯化就可使用。M/z 302(M+)。
方法17-18
使用指定的原料，通过方法16的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z SM
17 8-(1-氨基-丙基)-7-苄基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[2，1-b] [1，3]噻嗪-6-酮 316 方法14
18 7-(1-氨基-丙基)-6-苄基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮 300 方法15
方法19
(3-{[1-(6-苄基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
向7-(1-氨基丙基)-6-苄基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(方法16；256mg，0.85mmol)和(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(162mg，0.93mmol)在二氯乙烷(4ml)中的混合物中加入Na(OAc)3BH(198mg，0.93mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。用水和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物，用DCM分配。分离各层，将有机层干燥、过滤和在真空下浓缩。残余物用硅胶(5％MeOH/DCM)纯化得到150mg(38％分离产率)的标题化合物。M/z459(M+)。
方法20-21
使用指定的原料，通过方法19的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z SM
20 {3-[1-(7-苄基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-8-基)-丙基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 473 方法17
21 {3-[1-(6-苄基-5-氧代-5H噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)-丙基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 457 方法18
方法22
2，3-二氢-5-氧代-6-苄基-7-[1-{N-(4-甲基苯甲酰基)-N-[3-叔丁氧基羰基 氨基)丙基]氨基}丙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶
向(3-{[1-(6-苄基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基)丙基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(方法19；142mg，0.31mmol)在DCM(1.6ml)中的溶液中加入三乙胺(0.047ml，0.34mmol)和4-甲基苯甲酰氯(0.045ml，0.34mmol)。当反应完成时，将混合物在真空下浓缩，在硅胶(20％EtOAc/DCM)上纯化得到103mg(58％分离产率)的标题化合物。M/z 577(M+)。
方法23-26
使用指定的原料和酰化剂/烷化剂，通过方法22的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z SM 酰化剂/烷化剂
23 3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-(1-{N-(4-甲基苯甲酰基)-N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基}丙基)-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪 591 方法20 4-甲基-苯甲酰氯
24 3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-(1-{N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基}丙基)-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪 607 方法20 4-甲氧基-苯甲酰氯
25 3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-(1-{N-(4-甲基苄基)-N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基}丙基)-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪 577 方法20 4-甲基-苄基氯
26 S-氧代-6-苄基-7-(-{N-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基}丙基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶 593 方法21 3-氟，4-甲基-苯甲酰氯
方法27
3-苄基-2-二甲氧基甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向2-苄基-4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(方法2；5g，17.85mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入2-亚氨基哌啶盐酸盐(1.5eq.，3.60g，26.7mmol)，随后加入乙醇钠(1.21g，17.85mmol)。将反应混合物在微波中在120℃反应1小时。当反应完成时，蒸发溶液至干燥，溶解在EtOAc中。将化合物通过快速色谱法纯化(6％MeOH/EtOAc)以72％的产率仅仅得到标题化合物(4.03g，12.8mmol)。NMR(300MHz)7.35-7.15(m，5H)5.40(s，1H)4.10(s，2H)4.00-3.90(t，2H)，3.40(s，6H)，3.20(t，2H)2.10-1.90(m，4H)；m/z 315(M+)。
方法28
3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛
将3-苄基-2-二甲氧基甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(方法27；0.40g，1.27mmol)在30ml硫酸水溶液(10％v/v，50ml)中的混合物在80℃加热50min。通过原料的消耗监测反应。当完成时，用DCM分配反应混合物，分离各层。将有机层用Mg2SO4干燥、过滤和在真空下浓缩得到0.302g(89％回收产率)的标题化合物。使用该化合物没有进一步纯化。M/z 269(M+)。
方法29
3-苄基-2-(1-羟基-丙基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛(方法28；0.302g，1.13mmol)在THF(30ml)中的在-78℃冷却的溶液中，加入乙基溴化镁(1M在THF中；1.48ml，1.48mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，随后用1M NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc分配反应混合物，分离各层。将有机层用Mg2SO4干燥、过滤和在真空下浓缩，在硅胶纯化(4％MeOH/EtOAc)后得到264mg(从两个步骤中得到的分离产率68％)的标题化合物。M/z 299(M+)。
方法30
3-苄基-2-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-丙基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮
将3-苄基-2-(1-羟基-丙基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(方法29；40mg，0.134mmol)溶解在无水DCM(3.5ml)中，向其中加入2，6-二甲基吡啶(2eq.，0.268mmol，31μl)和三氟乙酸酐(1.2eq.，0.161mmol，23μl)。将得到的混合物在微波条件下在110℃反应30min。将反应混合物蒸发至干燥，再溶解在无水DCM(3ml)中。向其中加入N*l*，N*l*-二甲基-乙烷-1，2-二胺(1.2eq.，0.161mmol，1.3mg)和二异丙基乙基胺(1.2eq.，0.161mmol，28μl)。将得到的混合物在微波条件下在80℃反应30min。将反应混合物蒸发至干燥，残余物在硅胶(10％MeOH/EtOAc)上纯化得到2mg(4％分离产率)的标题化合物。M/z 369(M+)。
方法31
使用3-苄基-2-(1-羟基-丙基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(方法29)和指定的烷化剂，通过方法30的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z 烷化剂
31 {2-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-丙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 441(M+) (2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
方法32
使用{2-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-丙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(方法31)和指定的酰化剂，通过实施例7的方法制备下列化合物。
方法 化合物名称 m/z 酰化剂
32 {2-[[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-丙基]-(萘-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 596(M+) 2-萘甲酰氯

Claims (22)

1.式(I)的化合物：
Figure A2005800247850002C1
R1为氟；
m为0-5；
R2为氢或甲基；
R3为含有碳连接-NR4的杂环或R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基；其中R3可以在碳上被一个或多个R7任选取代；
X为-C(O)-或-CH2-；
环A为碳环或杂环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；并且其中如果所述的杂环含有另外的NH，氮可以被R9任选取代；
环B与式(I)所示的嘧啶酮环稠合，为5或6元稠合的碳环或5或6元稠合的杂环；其中环B可以在碳上被一个或多个R10任选取代；其中如果所述的5或6元稠合的杂环含有另外的NH，氮可以被R11任选取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R5和R6独立为氢或C1-6烷基；或R5和R6与它们所连的氮一起形成含氮杂环；其中所述的C1-6烷基或所述的含氮杂环可以独立在碳上被一个或多个R12任选取代；以及其中如果所述的含氮杂环含有另外的NH，该氮可以被R13任选取代；
R8、R10和R12独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基；其中R8、R10和R12可以独立被R14任选取代；
R9、R11和R13独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R7和R14独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中m为0。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2为氢。
4.根据权利要求1-3任何一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基。
5.根据权利要求1-4任何一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中X为-C(O)-。
6.根据权利要求1-4任何一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中X为-CH2-。
7.根据权利要求1-6任何一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中环A为碳环；其中环A可以在碳上被一个或多个R8任选取代；其中R8为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
8.根据权利要求1-7任何一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中环B为5或6元稠合的碳环或5或6元稠合的杂环。
9.式(I)的化合物：
Figure A2005800247850004C1
其中：
m为0；
R2为氢；
R3为被-NR5R6取代的甲基或乙基；
X为-C(O)-或-CH2-；
环A为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、萘-2-基或4-氯苯基；
环B和其相连的嘧啶酮形成2，3-二氢-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶、3，4-二氢-6-氧代-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基；
R5和R6独立为氢或甲基；
或其可药用盐。
10.式(I)的化合物：
Figure A2005800247850005C1
选自：
2，3-二氢-5-氧代-6-苄基-7-{1-[N-(4-甲基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶；
3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-{1-[N-(4-甲基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪；
3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-{1-[N-(4-甲基苄基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2H，6H-嘧啶并[2，1_b][1，3]噻嗪；
3，4-二氢-6-氧代-7-苄基-8-{1-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪；
5-氧代-6-苄基-7-{1-[N-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-N-(3-氨基丙基)氨基]丙基}-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶；
2-{1-[N-(萘-2-基羰基)-N-(2-氨基乙基)氨基]丙基}-3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶；和
2-{1-[N-(4-氯苯甲酰基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]丙基}-3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶；
或其可药用盐。
11.制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，除非另外指定，否则其中可变基团如权利要求1所定义的，包含：
方法a)当X为-C(O)-时；将式(II)的喹唑啉酮
Figure A2005800247850006C1
与式(III)的酸或其活化的酸衍生物反应；
Figure A2005800247850006C2
方法b)其中X为-CH2-；将式(II)的化合物与式(V)化合物反应，
Figure A2005800247850006C3
其中L为可替换的基团；
方法c)对于其中R3为被-NR5R6取代的C1-3烷基和在碳上被一个或多个R7任选取代的式(I)的化合物；将式(VI)的化合物：
Figure A2005800247850007C1
其中Ra为在碳上被一个或多个R7任选取代的C1-3亚烷基；并且其中L为可替换的基团；与式(VII)化合物反应：
HNR5R6
(VII)
方法d)将式(VIII)的胺
Figure A2005800247850007C2
与式(IX)的化合物反应
Figure A2005800247850008C1
其中L为可替换的基团；
此后如果需要：
i)转化式(I)化合物为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐。
12.药物组合物，其中包含与可药用的稀释剂或载体混合的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
13.上文定义的用作药物的式(I)化合物或其可药用盐。
14.上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物在温血动物例如人中产生Eg5抑制作用。
15.上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物在温血动物例如人中产生抗癌作用。
16.上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤。
17.对需要这样治疗的温血动物例如人产生Eg5抑制作用的方法，其中包含给所述动物给药如上文所定义的有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
18.对需要这样治疗的温血动物例如人产生抗癌作用的方法，其中包含给所述动物给药如上文所定义的有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
19.对需要这样治疗的温血动物例如人治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤的方法，其中包含给所述动物给药如上文所定义的有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
20.药物组合物，其中包含与可药用的稀释剂或载体混合的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于对温血动物例如人产生Eg5抑制作用。
21.药物组合物，其中包含与可药用的稀释剂或载体混合的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于对温血动物例如人产生抗癌作用。
22.在本发明另一方面提供药物组合物，其包含与可药用的稀释剂或载体混合的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和***癌、多发性骨髓瘤白血病、淋巴瘤、中枢和外周神经***肿瘤，黑素瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤。
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