CN101007796A - 新型五元杂环化合物及其制备方法和医疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，式I中各取代基团的定义如说明书所述。本发明还涉及包含所述通式I化合物的药物组合物。本发明还涉及通式I化合物的制备方法以及这些化合物用于制备减肥及抗肿瘤药的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一些新型五元杂环类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物用于制备治疗和/或预防肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病及并发症、冠心病、高血压、高血脂等肥胖并发症以及肿瘤及其并发症的药物的用途。
背景技术
肥胖症是受生物行为和环境等因素共同影响的一种多因素的慢性疾病。当人体进食的热量多于消耗的热量时，多余的热量以脂肪形式储存于体内，因体脂增加使体重指数(BMI)增大。BMI的定义为：BMI＝体重(kg)/身高2(m2)，BMI大于24者为肥胖症患者。随着经济的发展，人们生活水平的提高，近年来全世界肥胖症患者正以每五年增长一倍的趋势日益增多，目前全球至少有肥胖症患者2.5亿，约占人口总数的7％(Claude B.，The New England Journal Of Medicine，2000，343：1888-1889)。肥胖症不仅影响美观，还可能引发冠心病、高血压、高血脂、非胰岛素依赖型糖尿病和某些恶性肿瘤(Must A.，et al.，J.Am.Med.Assos，1999，282：1523)。因此对肥胖症的预防和治疗具有十分重要的临床意义。
目前治疗肥胖症的药物按其作用机制主要分为三大类。第一类是食欲抑制剂，代表药物是***(Sibutramine)，它是中枢性食物抑制剂，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，使人产生饱胀感，降低食欲，减少进食。其常见的副作用有口干、恶心、厌食、腹痛、便秘、失眠等，且有轻度的增加血压和心率作用。第二类是消化吸收阻滞剂，代表药物是奥利司他(Olistat)，它通过抑制胰脂肪酶，阻断脂肪被分解为小分子的甘油三脂。其常见的副作用包括引起病人胃肠功能紊乱、降低病人对脂溶性维生素的吸收。第三类是代谢刺激剂，如甲状腺素、β3受体激动剂等(周予昭，黄仲义，中国药房，2000，11(4)，168-169)。
最近的研究表明，以脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase，FAS)为靶标，通过抑制脂肪酸的合成和抑制食欲可以达到减肥的目的，同时还可以改善非胰岛素依赖的糖尿病，降低高血压，冠状栓塞及其它肥胖并发症的发病率(Loftus TM，Jaworsky DE，Frehywot GL，Townsend CA，Ronnett GV，Lane MD，Kuhajda FP，Reduced food intake and bodyweight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors，Science，2000，288：2379-81)。对脂肪酸合成酶特异性抑制剂的作用机理研究表明，脂肪酸合成酶抑制剂可减少脂肪酸的合成，由于脂肪酸合成受阻，导致其底物丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)浓度升高，丙二酰辅酶A可以直接作用于下丘脑的进食中枢，抑制促进摄食的神经肽Y(NPY)的分泌，从而导致进食抑制。另一方面，在外周组织如肝脏和脂肪组织中，脂肪酸合成酶抑制剂可以提高肉毒碱软脂酰转移酶-1(O-carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1)的活性，从而增强脂肪酸的氧化和能量的消耗。药理学实验显示，脂肪酸合成酶特异性抑制剂的毒副作用较小，并且对食欲的抑制可产生自身的反馈调节(Thupari JN，Landree LE，Ronnett GV，Kuhajda FP，C75 increasesperipheral energy utilization and fatty acid oxidation indiet-induced obesity，Proc Natl Acad Sci，USA，2002，99：9498-502)。
发明概述
本发明的目的是寻找并开发作用于脂肪酸合成酶(FAS)的小分子抑制剂，通过其抑制脂肪酸合成酶，一方面减少脂肪酸的合成和富集；一方面可增加底物丙二酰辅酶A的浓度，直接作用于下丘脑的进食中枢，抑制进食，通过代偿性消耗体内过多的脂肪从而达到减肥的目的。同时还可改善非胰岛素依赖的糖尿病，降低高血压、冠状栓塞及其它肥胖并发症的发病率。由于FAS酶在某些肿瘤组织，如结肠癌、***癌、卵巢癌、乳腺癌等高表达，因此，所述化合物还可进一步作为抗癌药物。另外所述化合物应用于家畜、家禽的饲养，可以减少其肉类中的脂肪含量。
本发明人现已经发现，下述的通式I的化合物可以实现上述目的。
因此，一方面，本发明提供通式I的化合物，其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备所述通式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
另一方面，本发明还涉及所述式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防和/或治疗肥胖及由其所导致的各种疾病的药物中的用途。
在又一方面，本发明还涉及所述式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防和/或治疗涉及脂肪酸合成酶过度表达的各种疾病如结肠癌、***癌、卵巢癌、乳腺癌等的药物中的用途。
在又一方面，本发明还涉及所述式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在饲养低脂高瘦肉型的家禽和家畜中的应用。
发明详述
一方面，本发明提供通式I的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为C3～C18直链或支链烷基，或C3～C18直链或支链烯基，所述烷基或烯基链上任选具有选自卤素、腈基、C1～C6直链或支链烷氧基、C2～C6直链或支链烯氧基、三氟甲氧基、苯氧基、苄氧基、C3～C6环烷基、5～6元的芳香碳环或杂环基团的取代基，所述芳杂环中包括1～4个选自O，S和N的杂原子；芳香碳环或杂环上可以无取代，也可以被1～5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
R2选自H，C1～C6的直链或支链的烷基，三氟甲基，苄基，和苯环上有选自下组的取代基的苄基：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
R3为＝CH2，＝CZ2，或＝CHZ，其中Z为C1～C3直链或支链烷基，F，Cl或Br；
X选自O和S原子；
Y选自卤素，C1～C4直链或支链烷基，C2～C4直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，腈基，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，和氨基。
按照一个优选的实施方案，本发明化合物优选为通式II所代表的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为C3～C18直链或支链烷基，或C3～C18直链或支链烯基，所述烷基或烯基链上任选具有选自卤素、腈基、C1～C6直链或支链烷氧基、C2～C6直链或支链烯氧基、三氟甲氧基、苯氧基、苄氧基、C3～C6的环烷基、5～6元芳香碳环或杂环基团的取代基，所述芳杂环中包括1～4个选自O，S和N的杂原子；芳香碳环或杂环上可以无取代，也可以被1～5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
X选自O和S原子。
本发明特别优选的化合物包括：
反式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-[3-(苯甲氧基)-丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-[3-(苯甲氧基)-丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明还涉及制备通式I和/或通式II化合物，或者其药用盐，或其溶剂化物的方法。
按照一个具体的实施方案，本发明提供了制备式Ia化合物的方法，
该方法包括如下步骤：
1)使衣康酸酐(III)与对甲氧基苄醇(IV)反应，
得式V的化合物，
V
2)将式V化合物在碱(如：二异丙基氨基锂(LDA))存在下与碘甲烷(CH3I)反应，得式VI化合物，
3)使式VI化合物在碱(如：二异丙基氨基锂(LDA))存在下与醛R1CHO反应，其中R1的定义同上述通式I化合物中的定义，得式Ia化合物，和
4)任选地，柱分离以得到反式和顺式的式Ia化合物，
反式-I 顺式-I。
按照另一个具体的实施方案，本发明还提供了制备式IIa化合物的方法，包括将外消旋的式Ia化合物用例如三氟醋酸水解，得到外消旋的式IIa化合物，或者将反式或顺式的式Ia化合物用例如三氟醋酸水解，分别得到反式或顺式的式IIa化合物，
反式-IIa 顺式-IIa
其中，R1的定义同上。
上述制备方法具体描述如下：
反应步骤一：
衣康酸酐(III)和对甲氧基苄醇(IV)在55-60℃反应40小时。将反应混合物冷至室温后，向其中加入***，然后把***液倒入NaHCO3水溶液中，分出水层，用稀盐酸调至pH～3，析出固体。过滤，用乙酸乙酯-正己烷重结晶得白色固体的式V化合物。
反应步骤二：
在-78℃下，二异丙基氨基锂(LDA)作碱，式V化合物与碘甲烷反应，2小时后，加入1.5mol/L的稀硫酸溶液终止反应。反应物用***提取，醚层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸干燥。过滤后旋干，经柱分离(正己烷/乙酸乙酯/冰醋酸)得式VI化合物。
反应步骤三：
在-78℃将式VI化合物滴加至LDA的无水四氢呋喃溶液中，2小时后，-78℃滴加醛(R1CHO)的无水四氢呋喃溶液，保持低温反应6小时后加入1.5mol/L的硫酸溶液终止反应。反应混合物用***提取，醚层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸干燥。过滤后旋干，经柱分离(乙酸乙酯/正己烷)得到反式和顺式的式Ia化合物。
反应步骤四：
将上述得到的反式和顺式的式Ia化合物分别用三氟醋酸水解，反应过夜后，用NaHCO3水溶液提取，水层酸化后用***提取。醚层干燥后浓缩，残余物经柱分离，分别得到反式和顺式的式IIa化合物。
可以按照有机合成领域已经建立的方法，通过改变原料和试剂，或者通过对式Ia化合物或式IIa化合物进一步转化，可以合成其它的式I化合物或式II化合物。
本领域技术人员可以理解，可以采用不对称合成得到单一的旋光异构体。但是对外消旋体的拆分是获得光学纯化合物的主要手段。拆分方法主要有以下四种：结晶法、层析法、动力学法和酶法。对于本发明涉及的化合物消旋体的拆分，优选有实用价值的结晶法：向消旋体在水、有机溶剂或水和有机溶剂形成的混和溶剂中的溶液中加入一种手性碱(拆分剂)，形成非对映异构体，利用非对映异构体在溶剂中的溶解度不同而使其中之一优先析出。优选的手性碱可以是麻黄碱等。而层析法主要使用HPLC手性柱进行分离，得到单一光学纯度的化合物。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式I或式II化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的与酸形成的盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的与碱形成的盐的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因的盐。下面提到本发明的化合物时，包括式I或式II化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(I)的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物如水合物，和一种或多种适宜的可药用载体、稀释剂或赋形剂。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明的化合物是一类脂肪酸合成酶抑制剂。与美国专利US5981575中提及的化合物C75相比，本发明化合物不仅具有比较好的脂肪酸合成酶抑制活性且有很好的稳定性，特别适合工业化生产和长期储存。本发明的化合物可以用于但不局限于治疗肥胖症、II型糖尿病及其并发症、冠心病、高血压以及高血脂等肥胖并发症。
本发明化合物也可以扩展应用于制备抗肿瘤及其并发症的药物。由于某些肿瘤细胞有高度的FAS表达，本发明涉及的化合物对某些肿瘤细胞有一定的抑制或细胞毒作用。因此，本发明的式I和/或式II化合物或其药用盐或其溶剂化物可用于如结肠癌、***癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤或其症状的缓解或治疗。另外本发明的化合物可以用于降低鸡、鸭等家禽和猪等家畜的脂肪水平，从而可用于饲养低脂高瘦肉型的家禽和家畜。本发明的化合物的用药方案可以根据所涉及的用途进行变化。
包含本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、使用的化合物的活性、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，最优选的剂量在5～10mg/kg体重/天。
具体实施方式
本发明用下述的实施例进一步说明，这些实施例不构成对本发明的限制。
化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
中间体制备
中间体1 衣康酸单对甲氧基苄酯
19g(0.169mol)衣康酸酐和50ml对甲氧基苄醇在55-60℃反应40小时。将反应混合物冷至室温后，向反应混合物中加入150ml***和饱和NaHCO3水溶液。分离的水层用稀盐酸调至pH3，析出大量固体。过滤后，粗产物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色固体的中间体1(衣康酸单对甲氧基苄酯)38g，收率90％。mp：85.5-87.0℃
MS[M+]＝251.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，6.8(d，2H，J＝8.8Hz)，6.43(s，1H)，5.7(d，1H，J＝0.8Hz)，5.0(s，2H)，3.7(s，3H)，3.3(s，2H)
中间体2 2-亚甲基-3-甲基丁二酸单对甲氧基苄酯
在-78℃，向2.5g(10mmol)中间体1在50ml无水四氢呋喃中的溶液中，滴加10ml(2M，20mmol)LDA庚烷溶液。保持在-78℃反应1小时后，滴加1.42g碘甲烷在10ml DMF中的溶液。2小时后，向反应混合物中加入30ml 1.5mol/L的硫酸水溶液终止反应，并用***提取。醚层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥。旋干，粗产物经柱分离得到2.38g油状的中间体2(2-亚甲基-3-甲基丁二酸单对甲氧基苄酯)，收率90％。
MS[M+]＝265.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，6.46(s，1H)，5.80(s，1H)，5.07(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61(q，1H)，1.39(d，3H)
由中间体2 制备2-烷基(或烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯的一般操作
将1.43g(5.42mmol)中间体2在10ml无水四氢呋喃中的溶液滴加入在-78℃的LDA 2.71ml(2M庚烷溶液，5.42mmol)在30ml无水四氢呋喃中的溶液中。搅拌反应2小时后，于-78℃滴加6.5mmol醛(R1CHO，其中R1具有上述含义)在无水四氢呋喃中的溶液。保持-78℃反应6小时后，向反应混合物中加入20ml 1.5mol/L的硫酸水溶液终止反应。反应混合物用***提取，醚层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥。旋干，粗产物经柱分离，得到反式和顺式的2-烷基(或烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯。
反式-中间体3(反式-2-己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体3(顺式-2-己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体3 顺式-中间体3
以正庚醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体3和顺式-中间体3。MS[M+]＝361.0m/e
反式-中间体4(反式-2-庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体4(顺式-2-庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体4 顺式-中间体4
以正辛醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体4和顺式-中间体4。MS[M+]＝375.0m/e
反式-中间体5(反式-2-辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体5(顺式-2-辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体5 顺式-中间体5
以正壬醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体5和顺式-中间体5。MS[M+]＝389.0m/e
反式-中间体6(反式-2-壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体6(顺式-2-壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体6 顺式-中间体6
以正癸醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体6和顺式-中间体6。MS[M+]＝403.0m/e
反式-中间体7(反式-2-癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体7(顺式-2-癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体7 顺式-中间体7
以正十一醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体7和顺式-中间体7。MS[M+]＝417.0m/e
反式-中间体8(反式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体8(顺式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体8 顺式-中间体8
以正十二醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体8和顺式-中间体8。MS[M+]＝431.0m/e
反式-中间体9(反式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体9(顺式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体9 顺式-中间体9
以正十三醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体9和顺式-中间体9。MS[M+]＝445.0m/e
反式-中间体10(反式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体10(顺式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体10 顺式-中间体10
以正十四醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体10和顺式-中间体10。MS[M+]＝459.0m/e
反式-中间体11(反式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体11(顺式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体11 顺式-中间体11
以10-烯正十一醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体11和顺式-中间体11。MS[M+]＝415.0m/e
反式-中间体12(反式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体12(顺式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体12 顺式-中间体12
以顺-4-烯正癸醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体12和顺式-中间体12。MS[M+]＝401.0m/e
反式-中间体13(反式-2-(3-苯甲氧基丙基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)和顺式-中间体13(顺式-2-(3-苯甲氧基丙基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸对甲氧基苄酯
)
反式-中间体13 顺式-中间体13
以4-苯甲氧基正丁醛为原料，按上述一般操作制备，得反式-中间体13和顺式-中间体13。MS[M+]＝425.0m/e
实施例1：反式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
将0.68g反式-中间体3溶于40ml二氯甲烷中，加入2.2mlM三氟醋酸水溶液后，室温搅拌反应过夜。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，分离的水层酸化后用***提取，醚层用饱和NaCl水溶液洗至中性后，用无水硫酸钠干燥。旋干，粗产物经硅胶柱分离(正己烷/乙酸乙酯/冰醋酸)，得0.40g反式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸，收率88.2％。
MS[M+]＝241.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(brs，1H，)，6.39(s，1H)，5.90(s，1H)，4.84(dd，1H)，1.62～1.26(m，13H)，0.89(t，3H)
实施例2：反式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体4，得油状的反式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝255.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(brs，1H)，6.38(s，1H)，5.90(s，1H)，4.83(dd，1H)，1.62～1.28(m，15H)，0.88(t，3H)
实施例3：反式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体5，得油状的反式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝269.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，5.90(s，1H)，4.82(dd，1H)，1.62～1.27(m，17H)，0.88(t，3H)
实施例4：反式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体6，得浅黄色固体的反式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝283.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，5.89(s，1H)，4.82(dd，1H)，1.62～1.27(m，19H)，0.88(t，3H)
实施例5：反式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体7，得浅黄色固体的反式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝297.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，5.89(s，1H)，4.83(dd，1H)，1.62～1.26(m，21H)，0.88(t，3H)
实施例6：反式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体8，得浅黄色固体的反式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝311.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，5.89(s，1H)，4.82(dd，1H)，1.62～1.26(m，23H)，0.88(t，3H)
实施例7：反式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体9，得浅黄色固体的反式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝325.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，5.89(s，1H)，4.82(dd，1H)，1.62～1.26(m，25H)，0.88(t，3H)
实施例8：反式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体10，得浅黄色固体的反式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝339.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，5.89(s，1H)，4.82(dd，1H)，1.62～1.22(m，27H)，0.88(t，3H)
实施例9：反式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体11，得油状的反式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝295.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，5.91(s，1H)，5.82(m，1H)，5.03～4.92(m，2H)，4.83(dd，1H)，2.05(q，2H)，1.64～1.26(m，17H)
实施例10：反式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体12，得油状的反式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝281.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)，5.91(s，1H)，5.49～5.43(m，1H)，5.37～5.31(m，1H)，4.84(dd，1H)，2.35～2.21(m，2H)，2.05(q，2H)，1.65(q，2H)，1.44(s，3H)，1.38～1.26(m，6H)，0.88(t，3H)
实施例11：反式-2-[3-(苯甲氧基)-丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为反式-中间体13，得浅黄色固体的反式-2-[3-(苯甲氧基)-丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝305.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36～7.26(m，5H)，6.36(s，1H)，5.87(s，1H)，4.85(dd，1H)，4.50(s，2H)，3.61～3.48(m，2H)，1.95～1.62(m，4H)，1.43(s，3H)
实施例12：顺式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体3，得油状的顺式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝241.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.14(dd，1H)，1.71～1.29(m，13H)，0.89(t，3H)
实施例13：顺式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体4，得油状的顺式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝255.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ～9.30(brs，1H)，6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.14(dd，1H)，1.71～1.27(m，15H)，0.88(t，3H)
实施例14：顺式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体5，得油状的顺式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝269.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.14(dd，1H)，1.70～1.27(m，17H)，0.88(t，3H)
实施例15：顺式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体6，得油状的顺式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝ 283.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.14(dd，1H)，1.71～1.26(m，19H)，0.88(t，3H)
实施例16：顺式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体7，得油状的顺式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝297.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.13(dd，1H)，1.72～1.26(m，21H)，0.88(t，3H)
实施例17：顺式-2-正十-烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体8，得白色固体的顺式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝311.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.13(dd，1H)，1.70～1.21(m，23H)，0.88(t，3H)
实施例18：顺式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体9，得白色固体的顺式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝325.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.13(dd，1H)，1.70～1.26(m，25H)，0.88(t，3H)
实施例19：顺式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体10，得白色固体的顺式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝339.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.13(dd，1H)，1.72～1.26(m，27H)，0.88(t，3H)
实施例20：顺式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体11，得油状的顺式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝295.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.81(m，1H)，5.70(s，1H)，5.02～4.91(m，2H)，4.13(dd，1H)，2.04(q，2H)，1.72～1.29(m，17H)
实施例21：顺式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体12，得油状的顺式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝281.1m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，5.49～5.43(m，1H)，5.34～5.27(m，1H)，4.13(dd，1H)，2.33～2.22(m，2H)，2.03(q，2H)，1.81～1.64(m，2H)，1.48(s，3H)，1.37～1.24(m，6H)，0.87(t，3H)
实施例22：顺式-2-[3-(苯甲氧基)-正丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸
采用实施例1的制备方法，将其中的反式-中间体3改为顺式-中间体13，得油状的顺式-2-[3-(苯甲氧基)-正丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸。
MS[M+]＝305.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36～7.27(m，5H)，6.34(s，1H)，5.68(s，1H)，4.50(q，2H)，4.14(dd，1H)，3.58～3.46(m，2H)，1.94～1.72(m，4H)，1.47(s，3H)
化合物对脂肪酸合成酶活性的抑制试验：
脂肪酸合成酶(FAS)的制备：
雄性SD大鼠，体重220-250克，禁食两天，然后给予高糖低脂饲料，喂养三天。将饮食诱导的脂肪酸高表达大鼠模型迅速处死，取其肝脏，并用冰冷的磷酸盐缓冲液(0.1M；pH值7.5)灌洗肝脏(注：以上步骤均在4℃进行)。称重后以5ml/mg肝脏的比例用0.1M、pH值7.2的磷酸盐缓冲液对其进行匀浆。充分匀浆后，加入25％(w/v)的聚乙二醇(Mn为6000)至浓度为5％，搅拌10分钟，9000rpm离心30分钟。将上清液经大滤器过滤，并测量其体积，在其中加入25％的PEG至终浓度为11％，搅拌10分钟后再离心15分钟，转速为9000rpm。离心后将上清液弃去，用冰冷的蒸馏水轻轻地清洗沉淀表面，尽可能将其表面的PEG清洗干净。用0.1M磷酸盐缓冲盐(pH值7.2，包含1mMDTT、2％兔血清、2mg/ml牛血清白蛋白)对沉淀匀浆，体积是上次离心前体积的1/4。匀浆后，边搅拌边加入硫酸铵(25g/100ml)，搅拌30分钟，9000rpm离心30分钟。用0.05M磷酸盐缓冲盐(pH值7.2，包含1mMDTT、2mg/ml牛血清白蛋白)对沉淀匀浆，终体积与上步相同。然后，在匀浆液中加入25％的PEG至终浓度为10％，搅拌10分钟，9000rpm离心15分钟，将上清液收集并保存，沉淀重复上步处理，将两次上清液收集在一起，在其中加入35％的PEG，至终浓度为15％，搅拌10分钟，9000rpm离心30分钟，收集沉淀。沉淀溶解在0.05M磷酸盐缓冲盐(pH值7.5，包含2mMDTT)中，离心5分钟，转速3000rpm，收集上清液。用离子交换柱分离上清液，洗脱液为0.05M磷酸盐缓冲盐。将收集的液体用超滤浓缩管进行离心浓缩，转速为3000g，至终体积为2ml左右。将浓缩产品加入凝胶层析交换柱，进行进一步分离纯化。洗脱液为0.1M磷酸盐缓冲盐(pH值7.5，包含5mMDTT)，收集活性峰。将收集的液体浓缩，方法同上，并保存，可冻存或4℃保存。以上步骤均在4℃进行。
化合物对脂肪酸合成酶(FAS)的抑制作用：
将被测试的化合物与NADPH(200nM)、乙酰辅酶A(66nM)、磷酸盐缓冲液(580ml，0.1M，pH值7.0)、上述经纯化的脂肪酸合成酶浓缩液24ul，37℃下共同孵育30min，加入丙酰辅酶A(200nM)起始反应。使用S500P分光光度计，测量在340nm处NADPH被氧化的量，从而计算出FAS的活性变化。以C75作为阳性化合物。
部分化合物对FAS活性的抑制作用
| 化合物 | FAS残留活性(％) | 化合物 | FAS残留活性(％) | ||
| 化合物浓度(100ug/ml) | 化合物浓度(10ug/ml) | 化合物浓度(100ug/ml) | 化合物浓度(10ug/ml) | ||
| 空白 | 100 | 100 | C75 | 2.7 | 50.0 |
| 实施例1 | 76.4 | 91.7 | 实施例12 | 67.6 | 97.9 |
| 实施例2 | 12.2 | 88.6 | 实施例13 | 76.9 | 102 |
| 实施例3 | 24.8 | 76.8 | 实施例14 | 37.3 | 87.3 |
| 实施例4 | 5.0 | 86.1 | 实施例15 | 33.8 | 88.3 |
| 实施例5 | 3.0 | 88.3 | 实施例16 | 3.0 | 75.0 |
| 实施例6 | 6.9 | 60.0 | 实施例17 | 9.0 | 75.0 |
| 实施例7 | 5.8 | 8.0 | 实施例18 | 1.0 | 52.6 |
Claims (8)
1.通式I的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为C3～C18直链或支链烷基，或C3～C18直链或支链烯基，所述烷基或烯基链上任选具有选自卤素、腈基、C1～C6直链或支链烷氧基、C2～C6直链或支链烯氧基、三氟甲氧基、苯氧基、苄氧基、C3～C6环烷基、5～6元的芳香碳环或杂环基团的取代基，所述芳杂环包括1～4个选自O，S和N的杂原子；芳香碳环或杂环上可以无取代，也可以被1～5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基或氨基；
R2选自H，C1～C6的直链或支链的烷基，三氟甲基，苄基，和苯环上有选自下组的取代基的苄基：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
R3为＝CH2，＝CZ2，或＝CHZ，其中，Z为C1～C3直链或支链烷基，F，Cl，或Br；
X选自O和S原子；
Y选自卤素，C1～C4直链或支链烷基，C2～C4直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，腈基，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，和氨基。
2.权利要求1的化合物，其为通式II所代表的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为C3～C18直链或支链烷基，或C3～C18直链或支链烯基，其链上任选具有选自卤素、腈基、C1～C6直链或支链烷氧基、C2～C6直链或支链烯氧基、三氟甲氧基、苯氧基、苄氧基、C3～C6环烷基、5～6元的芳香碳环或杂环基团的取代基，所述芳杂环中包括1～4个选自O，S和N的杂原子；芳香碳环或杂环上可以无取代，也可以被1～5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
X选自O和S原子。
3.权利要求1或2的化合物，其选自：
反式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
反式-2-[3-(苯甲氧基)-丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正己基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正庚基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正辛基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正壬基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正癸基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正十一烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正十二烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-正十三烷基-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-(癸-9-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-(顺-壬-3-烯基)-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
顺式-2-[3-(苯甲氧基)-正丙基]-3-甲基-4-亚甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-羧酸；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
4.药物组合物，其含有权利要求1～3任一项所述的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.制备式Ia化合物的方法，其包括：
1)使衣康酸酐(III)与对甲氧基苄醇(IV)反应，
得式V的化合物，
2)将式V化合物在碱(如：二异丙基氨基锂(LDA))存在下与碘甲烷(CH3I)反应，得式VI化合物。
3)使式VI化合物在碱(如：二异丙基氨基锂(LDA))存在下与醛R1CHO反应，其中R1的定义同权利要求1，得式Ia化合物，和
4)任选地，经过柱分离分别得到反式和顺式的式Ia化合物，
6.制备式IIa化合物的方法，包括将外消旋的式Ia化合物水解得到外消旋的式IIa化合物，或者将反式或顺式的式Ia化合物水解分别得到反式或顺式的式IIa化合物，
其中，R1的定义同权利要求1。
7.权力要求1～3任一项所述的化合物用于制备减肥药物的用途。
8.权力要求1～3任一项所述的化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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