CN101005812A - 可植入性金属移植物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

由生物相容性材料金属或假金属薄膜制成的具有贯穿该薄膜的众多微通孔的可植入性医用移植物，这些微通孔结构赋予移植物类似纤维的特性或允许该移植物进行几何变形。该可植入性移植物优选的在金属和/或假金属材料上通过真空沉积的方法，在沉积期间或在沉积之后选择性地去除沉积膜的部分区域，形成众多微通孔，制成单层或多层结构，众多微通孔。该可植入性医用移植物适合用作腔内或外科移植物，以及可用作血管移植物、支架移植物、皮肤移植物、分流支路、骨移植物、外科补片、非血管导管、瓣膜叶片、滤器、闭塞膜、人造***、人造肌腱和韧带。

Description

可植入性金属移植物及其制造方法

发明背景

本发明总的涉及可植入性金属医疗装置，更具体说，本发明涉及包括例如外科血管腔内移植物、支架移植物、涂层支架、皮肤移植物、分流支路、骨移植物、外科补片、非血管导管、瓣膜叶片、滤器、闭塞膜、***、人造肌腱和韧带的可植入性医疗装置。更具体说，本发明涉及由生物相容性材料的金属或假金属(pseudometallic)薄膜制造的薄膜中具有多个褶皱或波纹的可植入性医疗移植物。在这里，移植物通常是管状，优选的其褶皱或波纹为环状，其纵轴呈轴向安置。依据本发明的优选实施方式，本发明的医疗移植物可具有多个贯穿该薄膜的微通孔(microperforation)，这些众多微通孔可有多种用途，包括例如允许该薄膜几何变形、赋予该薄膜类似纤维的特性、赋予该薄膜柔韧性、允许组织在孔内生长和促进愈合。术语“类似纤维”用于指类似于天然或合成织物纤维那样的易弯曲和/或柔顺的特性。本发明的医用移植物在该移植物的表面区域里至少一些部分具有贯穿孔和无贯穿孔二种区域。

本发明的可植入性移植物完全由生物相容性金属或生物相容性假金属(pseudometal)制造的自我支撑融合薄膜制成。到目前为止，在可植入性医疗装置领域，尚不知道如何制造完全由自我支撑的融合金属或假金属材料制成的支架移植物或涂层支架移植物或至少为其的一种部件组成的可植入性医疗装置。如本文所用，术语“移植物”用于表示任何类型的装置或装置的一部分，其基本上包含由两个表面界定的材料，其中这两个表面之间的距离是该移植物的厚度且该材料具有自支撑的整体规格强度而使之能用于体内，无需辅助性支撑结构，例如支架或其它结构性加固用于维持扩大的体内直径。本发明移植物可以有贯穿该移植物厚度的微通孔，使移植物具有无贯穿区域和微通孔区域，或者可具有贯穿该移植物所有壁表面的微通孔或完全没有微通孔。本发明的移植物可制成成平片状、环状和能保证具体应用所需要的其他形状。对于本申请，术语“假金属”和“假金属的”用于表示能表现出与生物相容性金属基本上相同的生物反应性和材料特性的生物相容性材料。假金属材料的例子包括：该复合型材料和陶瓷。复合型材料由一种基质材料组成，用陶瓷、金属、碳或聚合物等任何一种物质制成的纤维强化加固。

与用于商业应用中聚合性移植物的聚合物相比，通常认为金属植入体内后具有更为优良的生物相容性。已经发现，当修复材料被植入后，细胞表面的整联蛋白(integrin)受体与修复物表面相互作用。整联蛋白受体在体内对某些配基有特异性。如果某特定蛋白质被吸附到修复物表面且所述配基暴露，细胞可通过整联蛋白-配基对接结合到该修复物表面。也已观察到蛋白质与金属的结合比它们与多聚物的结合更为持久，因此金属提供了更稳定的粘附表面。与大多数医用金属和合金表面结合的蛋白质的构型看来能使更多数目的配基暴露，并且，这些蛋白质优先吸引表面具有整联蛋白簇(integrin cluster)的内皮细胞而非白细胞结合到该金属和合金表面。最后，相对于聚合物，金属和合金显示有更好的抗降解能力，因此，可以更长时间保持结构完整性和稳定的界面状态。

由于金属表面具有相对较高的粘附特性，因此更易于导致血小板短期激活和/或血栓形成，这些有害特性如今可以通过常规给予抗血栓形成活性药物而得到克服，这种表面血栓形成现象常在初始接触后1-3周内消失。在冠脉支架植入这段时期会常规给予抗血栓治疗。在非血管的应用中，例如肌肉骨骼和牙科的应用中，由于相似的分子结构，金属也比聚合物具有更好的组织相容性。描述所有聚合物材料例如金属材料的最好文章是van der Giessen，WJ.等的Marked inflammatorysequelae to implantation of biodegradable and non-biodegradable polymersin porcine coronary arteries，Circulation，1996：94(7)：1690-7.。

内皮细胞通常通过迁移和增殖可覆盖剥脱区域，直到细胞间相互融合。而迁移数量上较增殖更重要，在正常血流情况下，迁移速度大约为25μm/小时或内皮细胞直径的2.5倍(内皮细胞直径正常为10μm)。内皮细胞迁移通过细胞膜滚动进行，这是一个细胞内微丝与细胞表面整联蛋白受体簇，尤其是与黏着斑(focal contact)相结合的复杂***过程的协同作用。黏着斑内的整联蛋白通过复杂的信号传递机制而表达，最终与基底粘附分子中的特异性氨基酸序列相结合。整联蛋白簇约占内皮细胞表面大小的16-22％。(参见Davies，P.F.，Robotewskyi A.，Griem M.L.Endothelial cell adhesion in real time.J.Clin.Invest.1993；91：2640-2652，Davies，P.F.，Robotewski，A.，Griem，M.L.，Qualitiative studies ofendothelial cell adhesion，J.Clin.Invest.1994；93：2031-2038)。内皮细胞迁移是一个动态过程，意味着30分钟内50％以上表面发生变化，局部粘附性接触随(整联蛋白簇)的大小和分布而有所不同，但80％小于60μm²，大多数为1μm²，倾向于在血流方向上伸长，在细胞前缘聚集。虽然尚未安全了解识别和信号传递过程是否决定了对粘附位点的特异性粘附受体反应，但对可用的粘附位点的数量将有利于粘附和迁移。已知常用的医用移植物如聚合物不能被内皮细胞覆盖，因此在植入动脉后不能愈合。因此，用金属移植物取代聚合性移植物，使之可能被内皮细胞完全覆盖和愈合是本发明的目的之一。而且，与血流接触时材料的异质性可以通过真空沉积技术制成的材料制造本发明的移植物而进行控制。

在提高可植入性医疗装置内皮化(endothelialization)方面已进行了许多尝试，例如在支架领域，包括在支架表面覆盖多聚物材料(美国专利号：5,897,911)，在支架表面辅以钻石样碳涂层(美国专利号：5,725,573)，在肝素分子上共价结合疏水成份(美国专利号：5,955,588)，在支架表面涂上一层蓝到黑色的氧化锌或氮化锌(美国专利号：5,649,951)，在支架表面涂一层turbostatic碳(美国专利号：5,387,247)，在支架的组织接触表面涂一薄层Group VB金属(美国专利号：5,607,463)，在支架表面辅以钛或钛合金如钛-铌-锆合金多孔涂层(美国专利号：5,690,670)，在超声条件下在支架上涂上合成的或生物活性或无活性材料如肝素、内皮生长因子、血管生长因子、硅氧烷、聚氨酯、聚四氟乙烯(美国专利号：5,891,507)，在支架上涂上含功能性的乙烯基硅烷化合物，通过与甲硅烷化合物中的乙烯基的聚合作用形成接枝聚合物(美国专利号：5,782,908)，利用可将单体、寡聚体或聚合物加在支架表面的红外辐射、微波辐射或高压聚合技术将单体、寡聚体、或多聚体植入支架表面(美国专利号：5,932,299)。然而，这些方法不能补救聚合性移植物的临床可接受的内皮化缺陷。

因此，理想的移植物完全由金属和/或假金属材料制成，其中至少该移植物的部分壁表面具有多个皱褶或波纹提供自我支撑能力，与常规的聚合性移植物相比，这种独一无二的的移植物显示有更强的内皮化能力。

本发明的金属装置优选用薄膜真空沉积技术如喷射或物理气化沉积法制造。根据本发明，优选采用真空沉积技术制造本发明的可植入性装置。真空沉积技术允许更好地控制许多材料的特性和最终形成装置的性能。例如真空沉积技术可以控制微粒大小、微粒状态、微粒材料组成，大块材料组成，表面形状，机械性能如形状记忆合金的转变温度。而且，真空沉积法可以使所产生的装置具有更高的材料纯度，不会引入大量杂质而对可植入装置的材料、机械和生物性能产生不良影响。与常规冷加工技术制造的易受影响的装置相比，真空沉积技术还可制造更为复杂的装置。例如多层结构、复杂的几何构型、对材料公差例如如厚度或表面均匀性的极其精细控制，这些都是真空沉积技术的优点。

用真空沉积技术，可将材料直接制成需要的几何形状，例如平面、管状等，并且具有以沉积基板的表面形状为基础的预定表面形状，在沉积基板的表面上沉积的金属或假金属构型顺从该基板形状。真空沉积法的共同原理是使材料采取最少的加工形状，如小丸状或厚泊片状(称为原材料)并使它们原子化。例如，原子化可以利用加热通过如物理气化沉积来实现，或利用碰撞过程效应通过如喷射沉积来实现。在一些沉积方法中如激光消蚀处理，可以产生由一个或多个原子组成的微粒，可以取代原子化；每个微粒的原子数可达数千或更多，然后使原材料的原子或微粒沉积在基板或芯轴上直接形成所需的物体。其它沉积方法中，在真空容器中引入周围环境气体之间的化学反应，即气体源、沉积的原子和/或颗粒是此沉积过程的一部分。沉积材料是由气体和固体反应形成的化合物，如同化学气体沉积技术中的那样，在大多数情况下，然后，将沉积材料部分或全部从基板中取出，得到所需要的产品。

真空沉积技术的第一优点是能对金属和/或假金属薄膜的真空沉积过程进行严格的加工控制，并且薄膜可以沿它们的流体接触表面沉积成具有规则的均匀分布的原子和分子图案结构。这避免了其表面组成的明显差异，形成可控制的氧化和有机吸收图案结构和可以控制的与水、电解质和细胞的相互反应。具体说，均质分布的结合区域起着天然或植入细胞附着点的作用，能支持内皮细胞迁入而促进无阻碍的迁移和附着。

其次，除了用一种金属或金属合金制成的材料或装置(以下称为单层)外，本发明的移植物可以包含一层生物相容性材料或多层生物相容性材料，彼此在其上形成自我支撑的多层结构。该多层结构公知能提高片状材料的机械强度，或可通过包含具有特殊性能如超级弹性、形状记忆、射线不透性和耐腐蚀性等的数层片状材料并具有特定的性能。真空沉积技术的一个具体优点是能够沉积数层材料，因此这些膜可拥有特殊的性能(参见，H.Holleck，V.Schier：Multilayer PVD coatingsfor wear protection，Surface and Coatings Technology，Vol.76-77(1995)pp.328-336)。通常沉积的层状材料，如表层结构或多层结构具有包被(涂层)材料的某些化学、电子或光学性能；一个常见的例子是光学透镜的抗反射涂层。多层技术也常用于薄膜制造领域，以提高薄膜的机械性能，尤其是硬度和强度。

第三，利用真空沉积技术可大大提高设计本发明移植物可用的构型及应用的可能性。具体说，真空沉积技术是一种附加性的技术，其本身可用于制造具有用常规精细制造技术不可能达到的性价比或在某些情况下根本不能用常规锻造技术制造的很复杂的三维几何形状上均一的的薄型材料。常规的煅制金属制造技术可以利用溶炼、热加工、冷加工、加热处理、高温煅烧、沉积煅烧、研磨、消蚀、湿性蚀刻法、干性蚀刻法、切割和焊接。所有这些加工步骤具有的缺点包括：污染、材料性能退化、及最终可获得的构型、尺寸和公差、生物相容性和成本。例如常规锻制加工不适于制造直径超过大约20mm的管子，也不适于制造壁厚小于约5μm公差为亚微米的材料。

虽然本发明自我支撑的金属或假金属移植物可以用常规锻制材料制造，但依照本发明实施的最佳模式，本发明的移植物优选用真空沉积技术制造。使用真空沉积制造的金属和/或假金属薄膜可作为本发明移植物的母体材料，与用常规方法制造的移植物形成材料相比，可以更加严格控制所得到薄膜材料和移植物的材料性能、生物相容性和机械性能。本发明的自我支撑移植物可单独使用，即整个可植入装置可以用一种移植物制造，或者可在移植物与其它移植物或与其它结构元件，例如支架、支撑架和其它装置结合使用中作为该结构的一部分。术语“结合”可指实际上的连接，如通过焊接、融合和其它连接方法，以及由同一片材料制造，使该片的某些区域成为移植物的一部分而该片的其它某些区域形成在该装置的另一部件或部分上。

发明内容

根据本发明的优选实施方式，本发明提供了一种自我支撑的植入部件，其壁表面上具有多个褶皱或波纹和可具有贯穿该移植物壁厚度的众多微通孔。虽然本发明的植入部件实际上可以假想为任何几何构型，包括片状、管状和环状，但该植入部件的优选的几何形状通常为平面的和通常为管状的。在本发明中，众多微通孔的存在使移植物具有几何顺应性、几何伸展性和/或可限制或允许体液或生物物质通过该移植物，例如在正常生理状态下促进跨壁内皮化同时防止体液流过移该移植物的壁。众多微通孔还可使该移植物具有类似纤维的性能，使该移植物具有柔韧性和/或弹性、可塑性或超弹性顺应性，例如血管移植物所需要的纵向屈曲性。

在第一种实施方式中，该移植物可以用可变形的可塑性材料制造，在施加的力作用下，微通孔几何变形使该移植物的一个或多个轴永久地扩大，如外科补片移植物等平面移植物的长度，或如血管移植物等管状移植物的直径扩大。在第二种实施方式中，该移植物可用弹性或超弹性材料制造。在施加力时弹性或超弹性材料将允许微通孔几何变形，使该移植物的一个或多个轴可恢复的变形。

在本发明的第一种和第二种实施方式中的每一种中，可以通过控制含众多微通孔膜的厚度、材料性能和几何形状的方式使制造的移植物具有类似纤维的特性。再者，在这种需要最少侵害性递送时，如血管移植物的腔内递送时，第一和第二种实施方式分别采用球囊扩张和自扩张方式或两者相结合。也可以类似于褶皱、凹褶或折叠血管成型术用的球囊方式折叠该移植物，实现最少侵害性递送。这种移植物也可以借助于球囊或移植物材料的可塑性、弹性或超弹性性能或这些技术相结合，在体内打开实现递送。送入之后，可以通过弹性或可塑性变形，例如放射性扩张的正压，使该植入部件的其它维度扩张，以这种方式使众多微通孔形成图案结构。

本发明的金属或假金属移植物可以用作外科植入型移植物，用于需要通过外科技术进入的旁路移植应用将该移植物缝合在已有的解剖结构上。与常规的诸如用可膨胀的聚四氟乙烯或聚酯材料制造的合成聚合性移植物等相比，本发明的移植物具有高度可缝合性和缝合的固定强度。

对于某些应用，优选该众多微通孔的大小能允许细胞通过各个开口迁入，而不允许体液流过。以这种方式，血液不能流过变形或未变形状态的该众多微通孔，而各种细胞和蛋白质可以自由通过众多微通孔以促进移植物体内愈合。对于其他应用，适中数量的体液流过变形或未变形的众多微通孔是可以接受的。例如可制造含有微通孔的隐静脉腔内移植物，这些微通孔起着允许跨壁内皮化同时排除生物碎片的双重功能，例如阻止血栓通过移植物壁的厚度，有效阻止有害物质进入循环。在这个例子中，变形或未变形众多微通孔的每孔均超过数百微米。

本领域普通技术人员明白，孔的尺寸与可植入性移植物的扩张和变形之间存在直接关系。因此，可理解，为了有效增加该移植物可达到的扩张和变形程度，必须增加孔的尺寸。

对于需要大的变形和小的孔尺寸的应用，本发明移植物实施方式的另一方面，考虑可采用两个或多个植入部件，如直径上同心的管状构型移植物。两个或多个植入部件具有可通过的众多微通孔图案结构，而该多个图案化的微通孔彼此相对异相(out of phase)的方式使得贯穿同心整合的第一和第二植入部件内形成迂回的细胞迁移途径，以及较小的有效孔尺寸。为了促进体内细胞迁入以及第一、第二植入部件的愈合，优选可提供额外的细胞迁入途径，该途径应与第一和第二植入部件中的众多微通孔之间相互沟通。如果需要，这些额外的细胞迁入途径可被作为：1)形成在第二植入物内腔表面上的或第一植入物外腔表面上的多个突起，或者这两种方式都有，这些凸起起着间隔物和保持第一和第二植入部件之间环状开口的作用，以允许细胞在第一和第二植入部件中的众多微通孔之间迁入和细胞沟通，2)多个微凹槽，这些凹槽相对于第一或第二植入部件的纵轴可以是随机排列、放射状的、环形或纵向排列，该多个微凹槽具有足够的尺寸允许细胞沿微凹槽迁入和增殖，这些微凹槽可作为在第一和第二植入部件中众多微通孔之间的细胞迁入管道，或3)设计微通孔在变形时能使移植物材料在平面外移动，从而，在初始限定该移植物所朝向表面的平面之间保持一个准确确定的间隙。

该植入部件或多个部件可以形成单层膜，或者由彼此在其上形成的多层薄膜层构成。用于制造每层生物相容性的金属和/或假金属的具体材料应根据它的生物相容性、抗腐蚀疲劳性和机械性能，如抗拉强度、屈曲强度选择。这些金属包括但不限于以下种类：钛、钒、铝、镍、钽、锆、镉、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼及其合金，如锆-钛-钽合金、镍钛诺和不锈钢。另外，为了改进这些材料的性能，用于制造该移植物的每层材料可以掺入其它材料，如通过掺入钽、金或放射性同位素而使其具有放射不透性或放射活性。

附图简要说明

图1是本发明移植物的透视图。

图2A是说明本发明所用微通孔第一种图案结构的片断平面图。

图2B是说明本发明所用微通孔第二种图案结构的片断平面图。

图2C是说明本发明所用微通孔第三种图案结构的片断平面图。

图2D是说明本发明所用微通孔第四种图案结构的片断平面图。

图3A是说明具有图2A中微通孔的第一种图案结构的本发明移植物在未变形状态下的几何形状的显微照片。

图3B是图3A中所说明的本发明移植物显微照片，显示微通孔处在几何变形状态下。

图4是说明图2D中微通孔第四种图案结构几何变形的概略图。

图5是说明本发明移植物处在假定的适于腔内递送折叠状态时的横截面图。

图6是本发明移植物用作支架覆盖物的照片说明图。

图7是本发明移植物沿纵轴变形大约180度的照片说明图，用以说明该移植物的纤维样特性。

图8A是本发明移植物的照片说明图，该移植物周围覆盖有编织的固定在扩张夹具上的扩张部件，该扩张夹具沿编织扩张部件纵轴施加压力，使交错编织的扩张部件呈放射状扩展。

图8B是本发明移植物在放射状扩张力作用下放射状展示辐射顺应性的照片说明图。

图9是说明制备本发明移植物另一种实施方式的流程图。

图10A是植入本发明移植物后28天的猪颈动脉苏木精伊细(HE)染色的组织切片。

图10B是植入本发明移植物后28天的猪颈动脉HE染色的组织切片。

图11是本发明移植物另一实施方式的透视图。

图12是沿图11中12-12线的横截面图。

图13是图12中部分13的放大图。

图14是制造本发明移植物另一实施方式的成形芯轴透视图。

图15是沿图14中15-15线的横截面图。

图16是本发明移植物第二种可替换实施方式的透视图。

图17是沿图16中17-17线的透视图。

优选实施方式的详细说明

将前述内容作为背景技术，现在参考其优选实施方式及其附图来说明本发明。如前面所提到的，本发明的微通孔金属可植入装置可采取很多几何构型，包括例如平片状、管状或环状。然而，为了便于参考，本发明的附图和后面的说明将参照管状可植入移植部件。然而，本领域技术人员明白这仅仅是示范性的几何构型，并不意味着将本发明的范围限制于管状部件或其应用限制于植入部件。

具体参见图1，本发明的可植入性医疗装置用移植物10来说明。移植物10通常包括主体部件(body member)12，主休12有第一表面14和第二表面16以及第一表面14和第二表面16中间的厚度18。众多微通孔20位于且贯穿该主体部件12的厚度18，和毗邻微通孔20之间的主体部件12的孔间区域22。众多微通孔20各孔优选具有易于几何形状改变的几何构型，以便众多微通孔20各孔在外加负荷时其开口表面区域构型可以改变。在不变形状态时众多微通孔20各孔优选具有小于约2mm²的开口表面区域，而未变形状态时该移植物的开口表面总面积在0.001-99％之间。在众多微通孔20变形时，众多微通孔的开口表面积和移植物的开口表面积可以有相当大的改变。在变形和非变形状态下众多微通孔20的大小及移植物12的整个开口大小都可以根据该移植物应用时的下列非排它因素来选择：1)所需的移植物10的顺应性；2)所需的移植物10的强度；3)所需的移植物10的坚硬度；4)在变形时所需的微通孔20的几何扩大程度，和5)在某些情况下，如采用血管移植物时，所需的递送方式和传送后方式。

依据本发明的优选实施方式，众多微通孔20以主体部件12限定的变形区域方式形成图案。厚度18在0.1μm-75μm之间，优选1μm-50μm之间，最优选2μm-25μm之间。当制造的厚度在这个范围时，移植物10的壁厚度18比常规的非金属可植入移植物和常规腔内植入支架的厚度薄。

众多微通孔以规则的阵列图案结构在主体部件12的纵轴和环周轴上都布置形成微通孔20的规则阵列。为了便于参考，下文中微通孔的图案结构将参照X-Y轴平面进行描述，在管形部件中将分别对应于管形部件的纵轴和环周轴。本领域的普通技术人员将明白应用于管形部件时可采用X轴或Y轴作参照，这样术语“X轴”可对应于该管状部件的纵轴或环周轴方向，Y轴可指该管状部件相应的环周轴方向或纵轴方向。

本领域普通技术人员会理解，各种不同的几何图案结构可具有特定装置特定的用途、功能和机械要求。因此，在选择众多微通孔20的具体几何图案结构时将考虑植入部件12的特定的目的用途。例如当该可植入部件12可用作无支撑的血管腔内植入移植物时，可能需要大的环周扩张率和纵向屈曲性。因此，将会选择能够提供这些性能的众多微通孔20的具体几何结构。众多微通孔20也会影响植入部件10的材料性能。例如，可通过每个微通孔20的几何形变，以使每个微通孔20显示出应力-应变的缓解能力或可控制微通孔20的几何形变便为可塑性、弹性或超弹性变形。因此，各个微通孔20的几何形状、微通孔20相对于可植入部件10的X-Y轴的朝向、(整个)微通孔20的几何形状等因素可用来直接赋予、影响或控制可植入部件10的机械和材料性能。

本发明优选实施方式的众多微通孔20的不同几何图案结构说明见图2A-2C。图2A举例说明了众多微通孔30各孔的第一种几何形状。依据第一种几何形状，众多微通孔30每孔通常包括伸长的狭槽32a、32b。每个通常伸长的狭槽32a、32b优选在每个伸长狭槽32a、32b的相对两端处包含终端内圆角(fillet)34。该终端内圆角34具有减轻张力的作用，有助于将张力分布在毗邻狭槽32之间的整个孔向区域22内。图2A进一步说明了众多微通孔32a和32b的第一种几何结构，其中众多微通孔32a的第一排与相邻的众多微通孔32a沿共同轴以头尾相连的方式排列，众多微通孔32b的第二排与相邻的微通孔32b也以头尾相连的方式沿共同轴相互排列，而且与微通孔32a具有相同的共同轴。微通孔32a的第一排和微通孔32b的第二排彼此错距或相互错开排列，微通孔32a的一端侧面相邻于微通孔32b的中间部分，而微通孔32b的一端侧面相邻于微通孔32a的中间部分。

图2A中说明的众多微通孔32a、32b的第一种几何形状可以沿垂直于狭槽纵轴的轴线方向有大的变形。因此，狭槽32a、32b的纵轴与可植入性部件10的纵轴共轴线，狭槽32a、32b的变形可赋予可植入性部件10的环周顺应性和/或伸展性；或者，当狭槽32a、32b的纵轴与可植入性部件10的环周轴平行时，狭槽32a、32b的变形可赋予植入性部件10的纵向顺应性、屈曲性和伸展性。

图2B说明了众多微通孔20的第二种几何形状40，由众多微通孔42a、44b组成，也象第一种几何形状30那样通常具有伸长的狭槽样构型。依据这种第二种几何形状，各个微通孔42a和42b之间互相呈直角朝向，具体说，第一微通孔42a与可植入部件10的X轴平行，而第一微通孔44b与第一微通孔44a沿X轴相邻，但第一微通孔44b则与可植入部件10的X轴垂直与可植入部件10的Y轴平行。象第一种几何形状那样，众多微通孔42a、44b中的每孔在每个众多微通孔狭槽的相对两端包含一终端内圆角44，起着减轻张力和把张力传送到相邻微通孔之间的孔间区域22的作用。此第二种几何形状40在可植入性装置12的X轴和Y轴上提供了顺应性和伸展度二者的平衡作用。

在图2A和2B各图中，每个微通孔32a、32b、42a、44b具有通常的纵向狭槽构型，每个通常的纵向狭槽可构成直线型或曲线型狭槽。然而，依据本发明的优选实施方式，通常优选采用直线型狭槽。

图2C说明众多微通孔的第三种优选几何形状50。依据此第三种几何形状50，众多微通孔52的每孔具有通常的斜方形或钻石样形状，和相邻配对微通孔之间的孔间移植物区56。可以理解，第三种几何形状可以通过第一种几何形状30沿垂直于微通孔32a和32b纵轴方向的轴线几何变形而获得。类似地，第一种几何形状30可以通过第三种几何形状50的微通孔52沿可植入性部件10的X轴或Y轴的几何变形而获得。

图3A和图3B是依据图2A中说明的第一几何形状的说明本发明的可植入性装置12的显微照片，可植入性装置12具有形成为通常为纵向狭槽32a、32b的众多微通孔。所形成的众多微通孔中的每孔具有与可植入性装置12的纵轴相平行的取向。可植入性装置12包括一个壁厚5μm、内径6mm的镍钛(NiTi)形状记忆性管状移植部件。图3A说明众多微通孔32a和32b未变形时的形态，而3B图说明在沿垂直于可植入性移植物12纵轴方向施加张力时众多微通孔32a和32b几何变形时的形态。可清楚地理解，众多微通孔32a和32b的几何变形可以使本发明的移植物环周扩展。图3A和图3B中描述了众多微通孔每孔在未变形状态时的长度为430μm、宽度为50μm，具有直径为50μm的终端内圆角。

依据图2D和图4说明的第四种众多微通孔20的几何形状，众多微通孔中的每孔通常具有三条腿或Y样构型。每一众多微通孔20的Y样构型具有共平面呈放射状伸出的31a、31b、31c三条腿，每两条腿的夹角约120度，从而形成Y形。三条共平面放射状伸出的腿31a、31b、31c中的每个相互之间可以对称，也可以不对称。然而，为了实现整个植入主部件12均匀的几何变形，优选众多微通孔各孔为对称的几何形状。本领域技术人员会认识到，除了这里描述的两种具体图案结构外，可采用任何数量的不同图案结构而不会明显脱离本专利中描述的本发明移植物的构思。

本领域技术人员会明白众多微通孔20中的每孔能够在施加足够外力作用时发生变形。在管状几何形状中，移植物12可以在纵向和环周上同时变形。如图3a中所说明，多个伸长狭槽中的每个可以变形为开口的微通孔，通常形成为长菱形形状。同样地，图4中所示的Y形微通孔20可以通常变为圆形或椭圆形微通孔21。相邻微通孔20之间的变形区域22可通过变形而容纳众多微通孔20每孔的开口促进微通孔20每孔的变形。

如图5中所说明，可以将本发明移植物12折叠成较小直径的外形，以便于在血管腔内递送。为了便于折叠，可将众多微通孔20的图案结构制成包含多个折叠区域23，构成移植物12相对薄弱的区域，使移植物12可以沿折叠区域23折叠。

图6是说明环周固定在腔内支架5上的本发明微孔移植物12的照片。可容易地看到，该微孔移植物12具有很高的纵向屈曲性和放射及环周顺应性等机械性能。

图7是说明本发明的微孔移植物12固定在芯轴上并沿其纵轴大约180度屈曲的照片。在沿纵轴屈曲时，本发明的移植物12呈高度的折叠状，其上包含多处环周朝向的折叠7，展现了其纤维样特性。

图8A和8B是说明本发明微孔移植物12的高度环周顺应性的照片复制件。将壁厚5μm的6mm微孔移植物同心固定在一个编织的伪支架(pseudostent)上。沿该编织的伪支架纵轴施加轴向压力，引起该伪支架放射性扩张，对本发明移植物12施加环周扩展力。如图8A和图8B中清楚地叙述的那样，移植物12中的多个微孔发生几何变形而允许其环周扩张。

因此，本发明的一个实施方式提供了一种新的金属和/或假金属的可植入性移植物，这种移植物具有生物相容性，可通过折叠或非折叠形式或在施加可塑性、弹性或超弹性的变形力时其几何形状可改变，可以利用合适的小型递送方式在管腔内递送。制造本发明移植物的合适金属材料需要选择下列条件：生物相容性，机械性能如抗拉强度、屈曲强度，易于加工。可利用本发明移植物材料的顺应性质使本发明的移植物在适当设计的芯轴或固定装置上变形，而形成复杂的形状。可利用塑性变形和热处理定形可确保本发明可植入性部件10保持所需的构型。

依据制造本发明移植物的第一种优选方法，用真空沉积的金属和/或假金属薄膜制作该移植物。具体参见图9，说明了本发明的制造方法100。常规制造的生物相容性金属或假金属材料的空白前体(precursor blank)可以用于第102步。或者，真空沉积的金属或假金属薄膜的空白前体可以用于第104步。第102步或第104步获得的空白前体材料宜在第108步中进行遮盖，仅仅暴露那些指定成为众多微通孔的区域。然后，可以通过第110步的蚀刻法，例如通过湿法或干法化学腐蚀加工处理，根据空白前体的材料选择腐蚀剂；或可通过第112步的机械加工如激光消蚀法或EDM，去除第108的暴露区域。或者，在第104步采用真空沉积时，第106步将对应于众多微通孔的图案掩膜(pattern mask)放入目标物和发射源之间，使金属或假金属通过该图案掩膜沉积形成该图案结构的微通孔。另外，在第104步采用真空沉积时，可以使多层薄膜沉积，在形成众多微通孔前或同时形成多层薄膜结构。

因此，本发明提供了一种新的金属和/或假金属的可植入性移植物，这种移植物具有生物相容性、顺应性，可通过折叠或非折叠形式或在施加可塑性、弹性或超弹性的变形力时其几何形状可改变，以及，在一些情况下，可以利用合适的微创的递送方式在管腔内递送和相配的递送愈后特性。制造本发明移植物的合适金属材料需要选择下列条件：生物相容性、机械性能即抗拉强度、屈曲强度，在需要利用蒸汽沉积时，这些材料应易于沉积，包括但不限于以下物质：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼及其合金，如锆-钛-钽合金，镍钛诺和不锈钢。例如，可用于本发明的假金属材料的例子包括复合材料和陶瓷。

本发明也提供了通过真空沉积形成移植物的金属或假金属、以及通过例如蚀刻法、EDM消蚀法或其他类似方法除去沉积的一部分金属、或提供在沉积过程中在目标物和发射源之间***对应于微通孔的图案掩膜来制造本发明可扩张金属移植物的方法。另外，用常规非真空沉积方法制造的现成的金属和/或假金属薄膜，例如锻造的海波管(hypotube)或薄片可以通过诸如蚀刻法、EDM消蚀法或其他类似方法除去一部分薄膜而获得微通孔。采用多层薄膜结构形成本发明移植物的一个优点是可以在不同的层面中赋予不同的功能。例如，不透射线的材料例如钽可以形成这种结构中的一层，而可选择其他层为该移植物提供所需的机械性能和结构性能。

依据用真空沉积的镍钛诺管制造本发明的微孔金属可植入装置的优选实施方式使用了一种圆柱状的脱氧铜基板，该基板通过机械和/或电解抛光法提供了基本上均匀的局部表面结构，其上可容纳金属沉积采用。一个圆柱状中空的阴极磁控管喷射沉积装置，其中阴极放在外面而该基板沿阴极纵轴安置。圆柱状目标物由镍钛原子比率为50％比50％的镍一钛合金组成，此原子比率可以通过在目标物上点焊镍或钛丝进行调整，或提供一个在其内表面点焊有多个钛条的镍圆筒，或提供一个在其内表面点焊有多个镍条的钛圆筒。在喷射沉积专业中已知可通过保持目标物和阴极内的冷却夹套之间的热接触使沉积室内的目标物冷却。已发现利用本发明，在提供电接触的同时对目标物与阴极内的冷却夹套进行热隔离来减少热冷却。通过将目标物与冷水夹套隔离，可使目标在反应室内变热。采用了两种方法可以将圆柱状的目标与阴极内的冷却夹套进行热隔离。第一种是在目标物的外周点焊大量直径为0.0381mm的导线，在目标物和阴极冷却夹套之间提供相等的间距。第二种是在目标物外周和阴极冷却夹套之间***一个管状的陶瓷绝缘套。另外，因为镍-钛喷射的效率取决于目标物的温度，因此，优选能使目标物均匀变热的方法。

将沉积室压力抽成低于或约2-5×10^-7托(Torr)，并在真空下对基板进行预清洗。在沉积过程中，基板温度优选维持在300-700℃(摄氏度)之间。宜对基板施加0-1000伏的负偏压，优选-50到-150伏，其足以使高能离子到达基板表面。沉积过程中气体压力维持在0.1-40mTorr，优选在1-20mTorr之间。喷射优选在氩气环境中进行。氩气必须高度纯化，用专用泵降低氧分压。沉积时间随所需的管状沉积膜的厚度而不同。沉积完成后，用蚀刻法如化学蚀刻法、消蚀法如准分子激光器或放电机(EDM)等去除沉积膜区域在管状膜上形成众多微通孔。众多微通孔形成后，让基板和薄膜接触硝酸浴一段充足时间后去除溶解的铜基板底物，从铜基板上分离得到形成的微孔薄膜。

实施例

将由纵向平行错开的线性狭槽，每个狭槽长430μm，宽25μm，在线性狭槽的两端各有一个直径50μm的内圆角组成的微通孔图案结构的5μm厚镍钛移植物，固定在一个6mm的镍钛支架上，通过血管腔内递送至猪的左颈动脉。28天后，把猪处死，从颈动脉中取出扩张的移植物。用标准的苏木精和伊红染色法制作样品，并且制成显微镜玻片。如图10A中所示，该扩张的样品组织学分析显示移植物12周围已经完全内皮化，几乎没有新生内膜增生和内弹性层没有创伤。图10B显示在动脉表层和深层之间含有形成的跨壁小毛细血管的样品。

在图11-13和图16-17中描述了本发明移植物的另一实施方式，图14-15中描述了进行另一实施方式所形成的基板。具体参见图11-13，说明了通常具有管状构型的移植物60，含有中心的纵向内腔61。移植物60通常包括移植物主体部件62，该主体部件优选完全形成至少一个真空沉积的金属或假金属材料，如参见前本发明移植物材料所述。移植物主体部件62包括第一和第二两个壁表面，分别形成该移植物主体部件的内腔(lumenal)表面和外腔(ablumenal)表面，以及大量的波纹或褶波纹64，形成移植物主体部件62壁表面上起伏的峰65和谷67。

如图13中所说明，移植物60优选具有贯穿移植物主体部件62壁表面并且沟通移植物60的外腔表面和内腔表面的众多微通孔66。如本发明移植物前述实施方式说明的那样，本发明移植物60中的众多微通孔66的几何形状和空间结构可以有很大不同，从而赋予该移植物几何形状的顺应性、几何形状可扩张性和/或可限制或允许体液或生物物质通过该移植物，例如可在正常生理情况下促进跨壁内皮化同时防止液流通过移植物的壁。众多微通孔还可通过赋予该移植物柔韧性和/或弹性、可塑性或超弹性顺应性而使该移植物具有类似纤维的性质，如血管内移植物所需要的纵向屈曲性。

众多微通孔66可以完全沿移植物主体部件62的纵长和整个环周轴排列。或者，众多微通孔66也可以仅沿移植物主体部件62的纵长或者环周轴选定的区域排列。可以根据不同的标准，包括但不限于：移植物的使用指征、移植物的解剖学配置、以及移植物是否通过外科手术植入需要缝合或通过腔内送入而不需要缝合等，选择安置众多微通孔62的位置。

参见图16-17，说明了本发明移植物70的第二种可替换实施方式。与图11-13中说明的移植物60一样，移植物70包括通常为管状的移植物主体部件72，移植物主体部件72具有构成管状移植物主体部件72的内腔和外腔表面的第一和第二两个壁表面，多个环周排列的波纹或皱褶74，形成管状移植物主体部件72壁表面上起伏的峰75和谷77。多个波纹或皱褶74优选沿移植物70的中间区域76分布，与末端区域71、73相对应，区域71、73形成移植物70的近端和远端，其没有波纹或皱褶74。或者，移植物70的近端和远端可具有含环周波纹或皱褶74的纵向区域，而其他纵向区域没有环周波纹或皱褶74，从而在移植物70的相对两端71、73处具有波纹区和无波纹区的错开排列。

在本发明移植物70的一方面，移植物主体部件72的相对两个末端区域71、73可以有z-轴厚度，此处的z-轴厚度大于或小于中间区域76的z-轴厚度。另外，提供的多个缝合孔(suturing opening)78优选贯穿移植物70的相对末端71、73，并允许缝线79通过缝合孔78将移植物70固定在体内的解剖结构上。

如每个上述实施方式一样，移植物60和70优选全部用生物相容性的金属和/或假金属材料制造。完全用生物相容性的金属和/或假金属材料精制本发明的移植物60和70，移植物60和70不需要象聚乙烯或DACRON移植物那样预先凝固而能够更好的内皮化，并且与许多金属支架相似，提供了非常易于再内皮化的表面。

本领域技术人员可以理解，在移植物60和70上提供有环周排列的波纹或皱褶64和74，使移植物60和70具有很大程度的纵向屈曲性，并且允许移植物围绕纵轴弯曲超过180度。当用作腔内移植物或外科植入移植物时，所有金属和假金属移植物的这种高度纵向屈曲性使移植物可以通过高度扭曲的路径输送，以及植入体内后这种高度顺应性和柔韧性使之在病人行走运动中能正常屈曲和伸展。

如上所述，制造本发明移植物60、70的优选方法是利用物理气化沉积技术将金属或假金属物质沉积到一种牺牲性基板或芯轴上。制造本发明移植物60、70的合适的牺牲性基板或芯轴见图14-15说明。真空沉积，通常提供圆柱状基板。该通常为圆柱状的基板可以是实心的，或是用金属材料66制成的空白管，金属材料66相对于真空沉积过程中沉积的金属移植物更易于被分化降解。为了形成本发明移植物60、70，通常为圆柱状基板69用多个限定有多个峰66和谷68的环周褶皱材料制成。在圆柱状基板69中的多个峰66和谷68位于与移植物60和70时共同形成的沉积层中的峰和谷的相对应位置。遵循其余的加工参数形成了移植物60和70中的众多微通孔。

虽然本发明已参考其优选实施方式作了说明，但本领域普通技术人员会明白和理解：可以改变材料、尺寸、几何形状和制造方法或这是本领域公知的，这些改变仍属于本发明的范围之内，本发明的范围只受本文附加的权利要求书所限制。

Claims (16)

1.一种可植入性医用移植物，其包含：

a.通常为管状的主体部件，该主体部件包含选自金属和假金属材料的薄膜且具有第一表面、第二表面及介于第一表面和第二表面之间的厚度；和

b.该主体部件的至少一部分，其具有形成在主体部件壁中的多个环周波纹。

2.如权利要求1所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述移植物还包含贯穿主体部件厚度且连通第一和第二表面的众多微通孔。

3.如权利要求1所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述薄膜由选自下组的金属材料制成：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼及它们的合金。

4.如权利要求2所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述移植物还包含该主体部件的多个非波纹状环周区域中的至少一个。

5.如权利要求4所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述移植物还包含多个缝合孔中的至少一个，所述缝合孔贯穿该主体部件的多个非波纹状区域中的至少一个的壁厚度。

6.如权利要求4所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述波纹状区域的壁厚度小于非波纹状区域的壁厚度。

7.如权利要求6所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述波纹状区域的厚度在约3-7μm之间，非波纹状区域的壁厚度在约10-20μm之间。

8.如权利要求7所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述非波纹状区域的至少一部分还包含贯穿壁厚度的多个缝合孔中的至少一个。

9.如权利要求8所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述多个缝合孔中的至少一个还包含通常为十字形的狭槽图案结构。

10.如权利要求8所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述多个缝合孔中的至少一个还包含通常为Y形的狭槽图案结构。

11.如权利要求4所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述移植物还包含多个放射状凸起倒钩样部件中的至少一个。

12.如权利要求4所述的可植入性医用移植物，其特征在于，所述移植物还包含整体沿所述主体部件纵轴延伸的多个缝合部件中的至少一个。

13.一种制造可植入性医用移植物的方法，所述方法包括以下步骤：

a.提供一个通常为圆柱状的基板，所述基板具有沿该通常为圆柱状的基板纵轴的至少一部分的多个环周延伸的波纹图案结构；

b.在通常为圆柱状的基板上利用真空沉积方法沉积移植物形成材料；和

c.将沉积的移植物形成材料从基板上释放下来。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述移植物形成材料选自生物相容性金属和假金属。

15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法还包括形成众多微通孔的步骤，所述微通孔贯穿沉积的移植物形成材料的厚度。

16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法还包括形成多个缝合孔中至少一个的步骤，所述缝合孔贯穿沉积的移植物形成材料的至少一个非波纹状区域的壁厚度。

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