CN100591685C - 一种医药化合物的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

描述的是医药化合物“[9S-(9α，10β，12α)]-5，16-二[(乙硫基)甲基]-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基-9-甲基-1-氧代-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-10-羧酸甲酯”的结晶形式，以及其使用和制备的方法。

Description

一种医药化合物的结晶形式
技术领域
本发明涉及一种化合物的结晶形式以及这样的形式在药剂、尤其帕金森病治疗用药剂的制备中的用途。
背景技术
有以下所示结构的化合物目前正用于帕金森病的临床试验(Idrugs，2003，6(4)，377-383)。
Figure C20058000597900081
这种化合物在以下简称为化合物I。化合物I的化学名是[9S-(9α，10β，12α)]-5，16-二[(乙硫基)甲基]-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基-9-甲基-1-氧代-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-10-羧酸甲酯。
以下参考文献涉及化合物I，尤其涉及其制备方法[J.Med.Chem.1997，40(12)，1863-1869；Curr.Med.Chem.-Central Nervous SystemAgents，2002，2(2)，143-155]及其潜在医学用途，主要在中枢神经***(CNS)疾病上的用途，尤其用于治疗神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、外周神经病、艾滋病性痴呆、耳损伤例如噪音诱发的听力损失[Progress in medicinal Chemistry(2002)，40，23-62；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12(2)，147-150；Neuroscience，Oxford，1998，86(2)，461-472；J.Neurochemistry(2001)，77(3)，849-863；J.Neuroscience(2000)，20(1)，43-50；J.Neurochemistry(2002)，82(6)，1424-1434；Hearing Research，2002，166(1-2)，33-43]。
以下专利文献涉及化合物I，包括其医学用途和合成：WO 9402488，WO 9749406，US 5621100，EP 0651754和EP 112932。
用已知方法合成了固体非晶形式的化合物I。本发明者现已发现化合物I的5种结晶形式(即α、β、γ、δ和ε)，从而提供了改进化合物I的制造方法及其医药用途的机会。目前存在着对可能显示出所希望的和有益的化学性能和物理性能的结晶形式的需要。目前也存在着对化合物I的制造、精制、和配方的可靠且可再现的方法的需要，以允许其可行的商业化。
发明内容
第一方面，本发明涉及结晶的化合物I，尤其涉及化合物I的结晶形式。
因此，本发明提供化合物I的一种结晶形式即α，其特征在于下列中一项或多项：(i)用CuKα射线测定的图1中所示X射线粉末衍射图；(ii)用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图，其2θ角反射值为5.2、7.3、8.1、10.1、10.4、11.2、13.2、15.1、15.5、17.3、21.7、23.8、25.1；(iii)图7中所示的固态碳-13NMR谱；(iv)图10中所示的NIR反射谱。
一个进一步方面，本发明提供化合物I的一种结晶形式即β，其特征在于下列中一项或多项：(i)用CuKα射线测定的图2中所示X射线粉末衍射图；(ii)用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图，其2θ角反射值为6.6、8.9、10.7、11.4、11.7、13.7、17.0、18.5、18.8、19.2、20.3、24.4、30.6；(iii)图8中所示的固态碳-13NMR谱；(iv)图11中所示的NIR反射谱。
又一个进一步方面，本发明提供化合物I的一种结晶形式即γ，其特征在于下列中一项或多项：(i)用CuKα射线测定的图3中所示X射线粉末衍射图；(ii)用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图，其2θ角反射值为7.5、8.3、9.6、11.5、11.8、12.5、15.9、16.3、16.7、17.2、18.0、19.3、21.0、28.1；(iii)图9中所示的固态碳-13NMR谱；(iv)图12中所示的NIR反射谱。
一个进一步方面，本发明提供化合物I的一种结晶形式即δ，其特征在于下列中一项或多项：(i)用CuKα射线测定的图13中所示X射线粉末衍射图；(ii)用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图，其2θ角反射值为7.3、8.3、9.7、11.1、11.7、12.1、15.6、16.1、17.3、18.3、20.9、22.1、22.2、25.7、25.8。
一个进一步方面，本发明提供化合物I的一种结晶形式即ε，其特征在于下列中一项或多项：(i)用CuKα射线测定的图15中所示X射线粉末衍射图；(ii)用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图，其2θ角反射值为8.9、9.2、10.2、12.6、14.2、14.6、17.0、18.6、20.4、21.1、23.9、25.2。
本发明进一步涉及本发明结晶形式的制备方法，和这样的形式用于制备一种包含化合物工作为有效成分的药剂的用途。
附图简要说明
图1显示化合物Iα形式的X射线粉末衍射图。
图2显示化合物Iβ形式的X射线粉末衍射图。
图3显示化合物Iγ形式的X射线粉末衍射图。
图4显示化合物Iα形式的DSC差示热分析图。
图5显示化合物Iβ形式的DSC差示热分析图。
图6显示化合物Iγ形式的DSC差示热分析图。
图7显示化合物Iα形式的固态碳-13NMR谱。
图8显示化合物Iβ形式的固态碳-13NMR谱。
图9显示化合物Iγ形式的固态碳-13NMR谱。
图10显示化合物Iα形式的NIR反射谱。
图11显示化合物Iβ形式的NIR反射谱。
图12显示化合物Iγ形式的NIR反射谱。
图13显示化合物Iδ形式的X射线粉末衍射图。
图14显示化合物Iδ形式的DSC差示热分析图。
图15显示化合物Iε形式的X射线粉末衍射图。
图16显示化合物Iε形式的DSC差示热分析图。
图17显示化合物Iα形式的分子之一(分子1)的构型。
图18显示化合物Iα形式的另一种分子(分子2)的构型。
图19显示化合物Iα形式的分子的填充。
这些图的进一步细节详见以下实施例。
具体实施方式
医药上有用的化合物的结晶形式的发现提供了改进医药产品的性能特征和制造方法的机会。
由于一种化合物的不同固体形式而显示的物理性能例如稳定性(货架寿命)、生物有效度、溶解度、和溶解速率的差异，是化合物的制造和配方中的重要因素。稳定性差异可能起因于化学反应性变化(例如氧化作用)或机械变化(例如片剂贮存时破碎会导致转化成热力学上更稳定的结晶形式)或二者兼而有之。一种固体形式的物理性能在加工方面是重要的，例如一种固体形式可能更难以过滤和洗掉杂质。这可能是由于一种结晶形式相对于另一种结晶形式与非晶形形式之间微粒形状和粒度分布的差异的缘故。
此外，对于以不同结晶形式存在并以固体形式销售的药物来说，由于医学上和商业上两方面的原因，总体上重要的是生产和销售已知的结晶形式。结晶化合物I的发现和5种结晶形式的存在，使得能发展一种所定义的结晶形式来代替非晶形固体。此外，结晶化合物I的物理性能也有利于配方发展和片剂制备，例如，由于有所定义的结晶形式而便利直接压片。
结晶化合物一般比对应的非晶形化合物更稳定，而且在空气敏感和光敏感的化合物I的情况下这是特别重要的。
在一台Heraeus Suntest CPS+中对结晶形式α、β和γ进行了实验，其中该固体化合物对650W的光暴露14h。这种光处理导致该非晶形物质的几乎60％降解，而结晶形式显示出＜30％降解。
化合物I含有2个硫原子而且容易氧化成砜和亚砜的复杂混合物。这种对氧化作用的敏感性要求在化合物I的精制期间十分小心。使化合物I的结晶法精制成为可能的本发明，与当本发明者们使用其它精制方法例如色谱法时得到的产物相比，降低了氧化化合物的水平。此外，化合物I含有一个可以发生酯交换反应的活泼酯基，而且它也容易发生水解。
在化合物I的合成的最终步骤，所希望的巯乙基侧链是使用乙硫醇作为反应物导入的[J.Med.Chem.1997，40(12)，1863-1869；Curr.Med.Chem.-Central Nervous System Agents，2002，2(2)，143-155]。乙硫醇有特征性强烈恶臭，这是医药产品中所不希望的。化合物I作为非晶形固体的分离导致该固体产品中夹杂乙硫醇，而这种所不希望的反应物的水平通过结晶降低了。
此外，本发明的结晶形式的物理特征，诸如与化合物I的非晶形形式相比缩短了过滤时间而改善分离步骤，这对于化合物I的大规模制造来说有很大意义。就此而言，已发现δ形式有比α形式更好的过滤性能。
与非晶形形式相比，结晶形式的物理-化学性能的进一步差异是更高的熔点，参照以下实施例9的表I，这会有利于进一步加工。
如以上所指出的，本发明者们现已发现可以以结晶形式制造化合物I，而且有化合物I的至少5种结晶形式，在本文中称之为α、β、γ、δ和ε。
因此，在一个大的方面，本发明涉及结晶化合物I、尤其涉及化合物I的结晶形式。本文中使用的“化合物I的结晶形式”这一表达包含化合物I的任何结晶形式，即与非晶形形式相反。具体地说，“结晶化合物I”这一术语包括化合物I的α、β、γ、δ和/或ε结晶形式，这些形式同本文中定义。
化合物的结晶形式是用该固化化合物的晶胞中原子核的位置区分的。这些差异产生不同的宏观性能例如热行为、蒸气渗透性和溶解度，如以上所指出的，这些在药剂学上有实际后果。本文中所述的各种形式可以通过使用业内普通技术人员已知的各种分析技术来互相区别。这样的技术包括但不限于X射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)、固态核磁共振(NMR)谱法、和近红外(NIR)谱法。化合物的结晶形式最容易用X射线分析法区别。单晶X射线晶体学产生的数据可以用来确定原子核的位置，这些又可以用计算机模型或机械模型形象化，从而提供该化合物的三维影像。虽然单晶X射线研究提供了无比的结构信息，但它们是昂贵的，而且优质数据有时会难以获得。医药工业更经常地使用粉末X射线衍射来表征药物的新结晶形式，而较少使用单晶X射线分析。粉末X射线衍射产生一种对该结晶形式独特的、能使其区别于非晶形化合物和该化合物的所有其它结晶形式的指纹。
因此，本发明的一种实施方案涉及一种名为α的化合物I结晶形式，其特征在于图1中所示的、用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图。在一种进一步实施方案中，化合物I的α形式的特征在于用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角的反射值为5.2、10.1、10.4、13.2、15.1、25.1。化合物I的α形式也可以表征为在用CuKα射线测定的X射线衍射图中其2θ角的反射值为5.2、7.3、8.1、10.1、10.4、11.2、13.2、15.1、15.5、17.3、21.7、23.8、25.1。化合物I的α形式也可以用图7中所示的固态碳-13NMR谱来表征。化合物I的α形式也可以用图10中所示的NIR反射谱来表征。化合物I的α形式也可以用有在180～190℃范围内的熔点来表征。化合物I的α形式也可以用有实质上与图4中所示的那种相符的DSC热分析图来表征。化合物I的α形式也可以用在约170℃～约200℃有吸热的DSC热分析图来表征。该α形式的晶体结构(实施例8.5)在晶格中有一个可能有或没有较小溶剂尤其水或甲醇分子占据的空间。因此，化合物I的结晶α形式可以是一种有不同数量水和/或甲醇的溶剂合物。
因此，本发明也涉及一种晶体形式，其特征在于其晶体结构在122K有下列特征：空间群：P212121；晶胞尺寸：
Figure C20058000597900132
和
Figure C20058000597900133
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，2分子构成不对称晶胞。由于这种晶体结构中的不对称晶胞含有2个化合物I分子和1个溶剂部位，因而该溶剂部位的全占据导致一种半溶剂合物。本发明进一步涉及以上指出的、有实质上如表2-4中坐标所述的原子位置的晶体结构。
当本文中的X射线粉末衍射图数据指出反射(峰)时，要理解的是，该反射是用度(在2θ角，即在2西塔角)表达的。
一种进一步的实施方案涉及一种名为β的化合物I结晶形式，其特征在于图2中所示、用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图。在一种进一步的实施方案中，该β形式的特征在于在用Cukα射线测定的X射线粉末衍射图中在2θ角的反射值为6.6、8.9、10.7、11.7、24.4、30.6。化合物I的β形式也可以表征为，在用Cukα射线测定的X射线衍射图中，其2θ角的反射值为6.6、8.9、10.7、11.4、11.7、13.7、17.0、18.5、18.8、19.2、20.3、24.4、30.6。化合物I的β形式也可以表征为图8中所示的固态碳-13NMR。化合物I的β形式也可以表征为图11中所示的NIR反射谱。化合物I的β形式也可以表征为有在209-213℃范围内、较好约211℃的熔点。化合物I的β形式也可以表征为有实质上符合图5中所示的那种的DSC热分析图。化合物I的β形式也可以表征为在约205℃～约220℃有吸热的DSC热分析图。
一种进一步的实施方案涉及名为γ的化合物I结晶形式，其特征在于用Cukα射线测定的、图3中所示的X射线粉末衍射图。在一种实施方案中，该γ形式表征为在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角的反射值为9.6、11.5、12.5、16.7、19.3、28.1。化合物I的γ形式也可以表征为在用Cukα射线测定的X射线衍射图中2θ角的反射值为7.5、8.3、9.6、11.5、11.8、12.5、15.9、16.3、16.7、17.2、18.0、19.3、21.0、28.1。化合物I的γ形式也可以表征为图9中所示的固态碳-13NMR谱。化合物I的γ形式也可以表征为图12中所示的NIR反射谱。化合物I的γ形式也可以表征为有212-218℃范围内的熔点。化合物I的γ形式也可以表征为有与图6中所示的那种实质上相符的DSC热分析图。化合物I的γ形式也可以表征为在约210℃～约225℃有热吸收的DSC热分析图。
一种进一步的实施方案涉及名为δ的化合物I结晶形式，其特征在于用CuKα射线测定的图13中所示X射线粉末衍射图。在一种实施方案中，该δ形式的特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为9.7、12.1、16.1、18.3、22.1、22.2、25.7、25.8。化合物I的δ形式也可以表征为在用CuKα射线测定的X射线衍射图中2θ角反射值为7.3、8.3、9.7、11.1、11.7、12.1、15.6、16.1、17.3、18.3、20.9、22.1、22.2、25.7、25.8。化合物I的δ形式也可以表征为有在211-223℃范围内的熔点。化合物I的δ形式也可以表征为有与图14中所示的那种实质上相符的DSC热分析图。化合物I的δ形式也可以表征为在约210℃～约228℃有吸热的DSC热分析图。
一种进一步的实施方案涉及名为ε的化合物I结晶形式，其特征在于用CuKα射线测定的图15中所示X射线粉末衍射图。在一种实施方案中，化合物I的ε形式的特征在于用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角的反射值为8.9、9.2、10.2、14.6。化合物I的ε形式也可以表征为其在用CuKα射线测定的X射线衍射图中2θ角的反射值为8.9、9.2、10.2、12.6、14.2、14.6、17.0、18.6、20.4、21.1、23.9、25.2。化合物I的ε形式也可以表征为有在180～185℃范围内的熔点。化合物I的ε形式也可以表征为有与图16中所示的那种实质上相符的DSC热分析图。化合物I的ε形式也可以表征为在约175℃～约190℃有吸热的DSC热分析图。
本发明进一步涉及本发明的结晶形式的任何混合物，例如化合物I的α和γ结晶形式的混合物。
本文中使用的表达，像“用CuKα射线测定的图(1)中所示X射线粉末衍射图所表征的化合物I的结晶形式”，系指化合物I的该结晶形式有实质上类似于图1的X射线粉末衍射图，即显示出该图中例示的且在实施例7.1中所述的可比条件下或以任何可比方法用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图案。这个定义也必要变用地适用于NMR和NIR图，以及本文中所述的所有其它X射线数据(例如X射线峰数据)，以及所确认的所有五种结晶形式，即分别为α、β、γ、δ和ε，从而考虑了分析变异的边界。
本文中所指的固态碳-13NMR较好是使用一种旋转速度为5000Hz的样品在一台有CP-MAS探针的分光计测定的。因此，该NMR谱较好是像在实施例7.2中所述那样由任何一种可比方法提供的。
本文中所指的NIR反射谱较好是像实施例7.3中所述那样或由任何一种可比方法、尤其分辨率为2cm-1且以多重扫描修正(MSC)进行基线漂移和斜率修正的方法提供的。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种实质上纯粹的化合物I的结晶形式。本文中使用的“实质上纯粹”这一术语系指化合物I的结晶形式例如α、β、γ、δ和ε形式有至少约90％、包括例如至少约93％、和至少约95％的纯度。
化合物I的非晶形形成在约150℃的温度熔融，这容易与本文中所述的化合物I的结晶形式的熔点区分，参阅实施例9中表I。因此，在本发明范围内，也包括其熔点为至少175℃、或至少180℃、例如在175℃-225℃、180℃-225℃、180℃-220℃、或181℃-218℃范围内、替而代之在180℃-190℃或210-225℃范围内的结晶化合物I。
本文中使用的“熔点”这一术语系指当用DSC测定时熔融吸热的起始值，参阅实施例7.4。
一种进一步实施方案涉及含有结晶化合物Iα形式的固体化合物I。本发明也涉及主要由本文中所述的化合物I的结晶α形式组成的固体化合物I。本段中“主要”这一术语系指该固体化合物I由所存在的总化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％结晶α形式组成。
一种进一步实施方案涉及含有结晶化合物Iβ形式的固体化合物I。本发明也涉及主要由本文中所述的化合物I的结晶β形式组成的固体化合物I。本段中“主要”这一术语系指该固体化合物I由所存在的总化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％结晶β形式组成。
一种进一步实施方案涉及含有结晶化合物Iγ形式的固体化合物I。本发明也涉及主要由本文中所述的化合物I的结晶γ形式组成的固体化合物I。本段中“主要”这一术语系指该固体化合物I由所存在的总化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％结晶γ形式组成。
一种进一步实施方案涉及含有结晶化合物Iδ形式的固体化合物I。本发明也涉及主要由本文中所述的化合物I的结晶δ形式组成的固体化合物I。本段中“主要”这一术语系指该固体化合物I由所存在的总化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％结晶δ形式组成。
一种进一步实施方案涉及含有结晶化合物Iε形式的固体化合物I。本发明也涉及主要由本文中所述的化合物I的结晶ε形式组成的固体化合物I。本段中“主要”这一术语系指该固体化合物I由所存在的总化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％结晶ε形式组成。
广义地讲，化合物I的新颖结晶形式可以用各种各样的方法、包括但不限于使化合物I从一种适用溶剂中析出结晶来制备。化合物I可以用业内已知的方法例如本文中所述的那些制备。借助于一般指导，可以使化合物I与一种适用溶剂混合，该溶剂可以加热，以便利化合物I的溶解。溶剂与化合物I的组合也可以加热，以便利帮助随后向该结晶形式的转化。与此有关的较好温度可以在约30℃至大约该溶剂的沸点(即回流温度)范围内。更好的温度可以在约60℃至大约该溶剂的沸点范围内。所得到的溶剂与化合物I的混合物可以冷却，以引发和/或继续结晶。该混合物较好冷却(即包括自然冷却到常温)到诸如约-20℃至约20℃范围内的温度，例如冷却到常温。所析出的固体可以通过诸如过滤或离心而从冷却的混合物中分离出来，且必要时用一种适用溶剂例如但不限于该结晶所采用的溶剂洗涤，和在常温或稍高的温度、例如在氮气吹扫下真空干燥。
可以将种晶添加到任何结晶混合物中，以促进结晶。
如以上所指出的，结晶化合物I、尤其本发明的不同结晶形式，可以通过(a)使化合物I溶解于一种适用溶剂中、(b)使化合物I从该溶剂中析出结晶、和(c)使该溶剂与所得到的结晶化合物I分离来制备；或替而代之，用一种包含下列步骤的方法制备：(a)使化合物I在一种适用溶剂中悬浮一段足以使其转化成该结晶形式的时间，和(b)使该醇与所得到的结晶化合物I分离。以下描述可以怎样使用不同溶剂制造化合物I的不同结晶形式，即α、β、γ、δ和ε。在一种较好实施方案中，用于制备结晶化合物I包括α、β、γ、δ和ε形式的本发明方法包含从一种适用溶剂中析出化合物I结晶和使该溶剂与所得到的结晶化合物I分离。要理解的是，当本文中提到本发明不同结晶形式的制备、和可得到的产品或更具体地说用这样的方法得到的产品时，这也适用于“一种含有结晶化合物I的固体化合物I”，尤其如以上所述
“一种主要由化合物I的一种特定结晶形式组成的固体化合物I”，例如α、β、γ、δ和ε形式。
因此，一方面，本发明涉及一种结晶化合物I制备方法，其特征在于所述结晶化合物I是在一种选自下列组成的一组的溶剂中形成的：(i)有0％～约8％水的甲醇；(ii)有4-8％水的脂肪族C3-C6醇(例如1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇)(例如有4％水的1-丁醇；有4％水的1-丙醇、有4％水的1-戊醇；有7％水的叔丁醇；有4％水的2-丁醇)；(iii)有至少4％水存在的乙酸的一种酯，其中所述乙酸酯由式CH3CO2R定义，式中R是C1-C6烷基，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯(例如有4％水的乙酯或有6％水的乙酸异丙酯)。本发明也涉及用这样的方法可得到、尤其得到的结晶化合物I。在一种较好实施方案中，这种方法导致结晶化合物Iα形式的形成。
在一个进一步方面，本发明涉及一种结晶化合物I制备方法，其特征在于所述结晶化合物I是在乙酸异丙酯溶剂中形成的。本发明也涉及用这样的方法可得到、尤其得到的结晶化合物I。在一种较好实施方案中，这种方法导致结晶化合物Iβ形式的形成。
在一个进一步方面，本发明涉及一种结晶化合物I制备方法，其特征在于所述结晶化合物I是在一种选自下列组成的一组的溶剂中形成的：(i)有可多达约12％水的脂肪族C1-C3腈(例如乙腈、丙腈)(例如有4％水的丙腈或有12％水的乙腈)，要理解的是丙腈(CH3CH2CN)就是一种C3-腈；(ii)有0％～约8％水的乙醇；(iii)有至少约10％水的脂肪族C3-C6醇(例如1-丙醇或1-丁醇)(例如有10％水的1-丙醇，有10％水的1-丁醇)；(iv)试剂级乙酸乙酯。“试剂级乙酸乙酯”这一术语系指低于0.5％水。本发明也涉及用这样的方法可得到、尤其得到的结晶化合物I。在一种较好实施方案中，这种方法导致结晶化合物Iγ形式的形成。
在一种进一步实施方案中，本发明涉及一种结晶化合物I制备方法，其特征在于所述结晶化合物I是在一种选自下列组成的一组的溶剂中形成的：(i)有＜4％水、例如＜3％水例如约2％水的脂肪族C2-C6醇(例如乙醇、环丙基甲醇或1-丙醇)(例如，环丙基甲醇，有2％水的1-丙醇，有2％水的乙醇(无搅拌)。本发明也涉及用这样的方法可得到、尤其得到的结晶化合物I。在一种较好实施方案中，这种方法导致结晶化合物Iδ形式的形成。
在一种进一步实施方案中，本发明涉及一种结晶化合物I制备方法，其特征在于所述结晶化合物I是在丁腈(CH3CH2CH2CN)溶剂中形成的。本发明也涉及用这样的方法可得到、尤其得到的结晶化合物I。在一种较好实施方案中，这种方法导致结晶化合物Iε形式的形成。
也已经发现的是，结晶形式α和β每一种都可以在一种适用溶剂、尤其乙腈的存在下转化成结晶γ形式，如实施例6.1中所示。结晶β形式在甲醇的存在下可以转化成结晶α形式，如实施例6.1中所示。
本发明也涉及用本文中为结晶化合物I的制备描述的方法可得到、或在一种较好实施方案中得到的结晶产物、尤其化合物I的结晶形式。
在一个进一步方面，本发明涉及化合物I的制备方法，包含使化合物I的一种结晶形式(例如本文中所述的α、β或γ形式或其任何一种混合物)转化成化合物I的非晶形形式。在一种较好实施方案中这样的方法包含下列步骤：(a)使结晶的化合物I溶解于一种芳香族溶剂即一种芳香族烃、较好一种烷基苯例如二甲苯或甲苯中；(b)使化合物I从该芳香族溶剂中沉淀出来；和(c)使该芳香族溶剂与沉淀的非晶形化合物I分离。
如以上所指出的，结晶化合物I的形成，除其它方面外，作为药用化合物I的制造中的一个精制步骤是非常有用的。
本发明一方面涉及一种化合物I制造方法，包含本文中所述的一个结晶步骤。因此，本发明的一种实施方案涉及化合物I的一种制造方法，该方法包含一个使化合物I转化成结晶化合物I的步骤。要理解的是，本发明的结晶化合物I可以用本文中所述的一种方法制备，例如使结晶形式的化合物I从本文中所述的一种溶剂中析出并使所得到的结晶化合物I与该溶剂分离。
本发明尤其涉及化合物I的制造方法，其中使该化合物I从化合物I粗混合物转化成结晶化合物，包括本发明的结晶形式，例如α或γ形式。本段中的粗混合物这一术语系指该混合物包含杂质，例如从化合物I衍生的、希望其脱除的氧化产物。该粗混合物可以直接从该反应混合物中分离出来，也可以对该粗反应混合物进行某种初步精制，例如用一种碱处理。本发明进一步涉及本发明的结晶化合物I或固体用于制备一种包含化合物工作为有效成分的药剂的用途。
因此，本发明也涉及化合物I的医药组合物的制造方法，该方法包含从本文中所定义的、例如用本文中所述方法得到的结晶化合物I、包括本发明的结晶形式或固体制备所述组合物。一种特定实施方案涉及本发明的α或γ形式用于制备一种医药组合物的这样一种用途。如以上所述，从一种定义的结晶形式制备该配方有提高纯度和产率的优点，而且有充分定义的性能例如溶解度。就此而言，本发明也提供一种医药组合物，包含有效量的、用本发明的结晶化合物I制备方法可得到的或得到的化合物I，包括本发明的结晶形式，例如α或γ形式。该医药组合物可以是任何一种已发现适用于化合物I给药的组合物，例如一种固体分散液配方或一种固体溶液配方。
在一种实施方案中，本发明的结晶产物，即尤其包括α、β、γ、δ、或ε结晶形式或其混合物，可以配方成一种固体溶液剂或固体分散液剂。固体溶液剂可以通过将本发明的结晶产物溶解于一种熔融载体中来制备。该固体溶液剂是在冷却到常温时形成的。固体分散液剂可以通过将本发明的结晶产物分散于一种熔融载体中来制备。该固体分散液剂是在冷却到常温时形成的。用来制备该固体溶液剂或固体分散液剂的载体可以是一种成分或多种成分的混合物。用来制备该固体溶液剂或固体分散液剂的载体通常在室温下是固体或半固体的，且通常它有粘性、油性或蜡性特征。然而，该载体在室温下甚至在5℃以下的温度下也可以是流体。作为载体的实例可以提到聚乙二醇(PEG)、Poloxamer、聚乙二醇的酯、蜡、甘油酯、脂肪酸醇、脂肪酸、糖醇、维生素E和维生素E衍生物。该固体溶液剂或固体分散液剂可以就这样使用，或替而代之配方成片剂、胶囊剂等这样的医药组合物。该固体溶液剂或固体分散液剂也可以用其它方法例如用溶剂法或熔融法制备(Serajuddin，A.T.M.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.88，1058-1066)。本发明的一种实施方案涉及一种是从本发明的络晶化合物I例如从本发明的结晶α或γ形式制成的固体溶液剂的医药组合物。
因此，本发明的结晶产物、尤其α、β、γ、δ或ε结晶形式或其混合物，可以用于制备一种化合物I在溶液中的医药组合物，例如一种类似于US 6,200,968中公开的那些的组合物。
本发明也包括一种医药组合物，包含有效量的本文所述结晶化合物I、尤其本文中定义的α、β、γ、δ或ε形式或其混合物，和一种医药上可接受载体。
本发明的结晶产物，即包括结晶α、β、γ、δ或ε形式或其混合物，可以配方成各种各样的医药组合物。包含本发明结晶产物(例如结晶α、β、γ、δ或ε形式)的此类配方的实例是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂和悬浮液剂。“本发明结晶产物”这一表达系指本文中所述的结晶化合物I或固体化合物I，即所谓“固体化合物I”在本文中要理解的一种当与非晶形化合物比较时主要由结晶化合物I组成的固体化合物I。
按照本发明的医药组合物可以诸如按照Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995中公开的那些技术，用医药上可接受载体或稀释剂以及任何其它佐药和赋形剂配制。
该医药组合物可以具体地为用任何适用途径给药而配制，例如经口、经直肠、经鼻、经肺、经局部(包括经颊和经舌下)、经皮、经脑池内、经腹膜内、经***和非经肠(包括经皮下、经肌内、经鞘内、经静脉内和经皮内)途径，经口途径是较好的。要知道的是，较好的途径将取决于要治疗的对象的总体条件和年龄、要治疗的病症的性质和所选择的有效成分。
在该医药组合物的一种实施方案中，化合物I的给药量是约0.001～约100mg/kg体重/日。化合物I可以诸如以含有数量约0.01～100mg的所述化合物的单元剂型给药。每日总剂量是，例如，在约0.05～500mg范围内。该配方用业内技术人员已知的方法就可以方便地以单元剂型提供。每日一次或多次例如每日1～3次经口给药的典型单元剂型可以含有0.01～约1000mg、较好约0.05～约500mg。对于非经肠途径例如经静脉内、经鞘内、经肌内和类似的给药来说，典型的剂量量级是经口给药所采用的剂量的大约一半。
如以上所指出的，下列实施方案在本发明范围内：用作药剂的结晶化合物I；用作药剂的结晶α形式；用作药剂的结晶β形式；用作药剂的结晶γ形式；用作药剂的结晶δ形式；用作药剂的结晶ε形式。
本发明进一步涉及本文中所述结晶化合物I例如本文中定义的α、β、γ、δ或ε形式或其混合物用于制备一种药剂的用途，该药剂可用于治疗CNS(中枢神经***)疾病，例如用于治疗神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、末梢神经病、艾滋病性痴呆症、或耳损伤包括噪音诱发的听力丧失。
类似地，本发明也包括神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、末梢神经病、艾滋病性痴呆症、或耳损伤包括噪音诱发的听力丧失的治疗方法，包含给药医药有效量的本文中所述结晶化合物I，例如本文中定义的α、β、γ、δ或ε形式或其混合物。
本发明的结晶化合物I和结晶形式诸如用于治疗帕金森病的上述医学用途和医药组合物同样适用于本文中定义的包含本发明结晶形式的固体化合物I、尤其主要由本发明结晶形式组成的固体化合物I。
本文中使用的与疾病相联系的“治疗”这一术语也包括情况可能出现的预防。本文中使用的“疾病”这一术语也包括情况可能出现的失调。
本文中公开的发明用以下非限定性实施例进一步说明。
实施例
以下，起始原料“化合物I”可以，例如，像Kaneko M.et al.，J.Med.Chem.1997，40，1863-1869所述那样制备。
实施例1.化合物I的结晶α形式的制备
方法I：
6.0g非晶形化合物I溶解于30mL丙酮中，添加0.6g碳酸钾，该悬浮液在室温搅拌1小时，然后将其过滤，除去潜在的少量不可溶杂质和无机盐。滤饼用丙酮洗涤。然后，该滤液用旋转蒸发器在减压下于60℃蒸发到最终体积为10mL，向其中徐徐加入100mL甲醇。分离出油状产物，该产物在加热回流时是几乎完全溶解的。随后过滤除去残留的不可溶杂质。该滤液在室温下搅拌。过滤分离出结晶固体。滤饼用甲醇洗涤、在60℃真空干燥过夜。产率2.83g(47％)，mp＝182.4℃(DSC起始值)，加热失重0.5％，元素分析：6.71％N、63.93％C、5.84％H，用0.5％H2O修正的理论值：6.79％N、64.05％C、5.43％H，XRPD分析与α形式相符。
方法II：
将5g非晶形化合物I溶解于25mL丙酮中，温和加热。非常缓慢地添加10mL甲醇，直至该溶液浑浊。用自然冷却法使该溶液冷却到室温。将该悬浮液过滤、滤饼抛弃。过滤期间该滤液中有更多物料沉淀。将滤液加热直至所有物料再溶解。然后将冷却甲醇添加到该溶液中直至观察到沉淀。然后，将该轻微浑浊的溶液加热直至所有物料变成溶液。让该溶液冷却到室温，过滤除去沉淀物。将第二滤饼抛弃。过滤期间，滤液中有一些物料分离出来。加热使滤液中开始的结晶再溶解。然后，将冷甲醇添加到该溶液中直至观察到沉淀。将该悬浮液加热直至得清澈溶液。用自然冷却法使该溶液达到室温。一段短时间(15min)之后沉淀开始。析出的淡黄色产物过滤分离、在50℃真空干燥过夜。
mp＝188.9℃(DSC起始值)，加热失重0.3％，元素分析：6.53％N、64.33％C、5.43％H，理论值：6.82％N、64.37％C、5.37％H，XRPD分析与α形式相符。
方法III：
将乙酸异丙酯(10mL)与水(0.6mL)的混合物中0.5g化合物I在搅拌下加热回流。该化合物没有完全溶解，因此再添加乙酸异丙酯(10mL)和水(0.6mL)，加热回流。停止搅拌，让实验冷却到室温。所得到的结晶产物过滤分离、在40℃真空干燥。产率＝0.25g，mp＝183.7℃(DSC起始值)。XRPD分析与α形式相符。
方法IV：
将乙酸乙酯(10mL)和水(0.4mL)的混合物中0.5g化合物I在搅拌下加热到70℃。让该实验冷却到室温。所得到的结晶产物过滤分离、在40℃真空干燥。XRPD分析与α形式相符。
实施例2.化合物I的结晶β形式的制备
将28.0g非晶形化合物I溶解于250mL四氢呋喃(THF)中并蒸发到60g硅胶上。该化合物用硅胶柱色谱法(φ＝10cm，h＝5cm，2.7LTHF/庚烷2/1)。含有所希望化合物的洗脱液用旋转蒸发器在50℃减压蒸发成固体(26g)。将该固体悬浮于600mL乙酸异丙酯中，该悬浮液加热回流，直至几乎所有物料都溶解。该悬浮液用水/冰浴冷却。将冷悬浮液过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤、在50℃真空干燥过夜。
产率＝16.9g(61％)，mp＝211.7℃(DSC起始值)，加热失重0.2％，元素分析：6.59％N、64.63％C、5.41％H，理论值：6.82％N、64.37％C、5.40％H，XRPD分析与β形式相符。
实施例3.化合物I的结晶γ形式的制备
方法I：
将15g非晶形化合物I溶解于75mL丙酮中。添加1.5g碳酸钾，该悬浮液搅拌90分钟。将该悬浮液过滤。滤液用旋转蒸发器在减压下于60℃蒸发到大约30mL。将150mL甲醇添加到减量的滤液中，分离出某种粘性物料。该悬浮液加热回流。在加热期间所有物料都溶解。通过自然冷却使该溶液冷却到室温，在此期间分离现固体物料。让该悬浮液在室温下搅拌过夜。
将该悬浮液过滤、滤饼用甲醇洗涤。该滤饼在50℃真空干燥过夜。中间体产率是10.2g(68％)。
将干滤饼悬浮于100mL乙腈(ACN)中、加热回流。回流时得到一种浑浊溶液。添加另外的乙腈，直至得到一种清澈溶液；合计，该滤饼溶液于200mL乙腈中，包括100mL用于悬浮。
将该溶液冷却到室温过夜。次日，过滤分离结晶产物。滤饼用少量乙腈洗涤、在55℃真空干燥过夜。
产率＝6.17g(41％)，mp＝218.0℃(DSC起始值)，加热失重＜0.1％，元素分析：6.80％N、64.38％C、5.43％H，理论值：6.82％N、64.37％C、5.40％H，纯度(HPLC，面积％)：98.6，XRPD分析与γ形式相符。
方法II：
乙腈(8.8mL)和水(1.2mL)的混合物中的0.5g化合物I在搅拌下加热到70℃。让该溶液慢慢冷却到室温。次日，过滤分离结晶产物、在40℃真空干燥，mp＝214.2℃(DSC起始值)，XRPD分析与γ形式相符。
方法III：
乙酸乙酯(5mL)中的0.5g化合物I在搅拌下加热到70℃。让该溶液慢慢冷却到室温。12天后，将结晶产物过滤分离、在40℃真空干燥。XRPD分析与γ形式相符。
实施例4.化合物I的结晶δ形式的制备
方法I：
将环丙基甲醇(10mL)中的0.5gα形式化合物I加热到70℃。让该溶液慢慢冷却到室温。2天后，将结晶化合物过滤分离、在40℃真空干燥。产率＝0.24g，mp＝212.1℃(DSC起始值)，XRPD分析与δ形式相符。
方法II：
乙醇(10mL)中的0.2gα形式化合物I在搅拌下加热到70℃。停止搅拌，让该溶液慢慢冷却到室温。次日，将结晶产物过滤分离、在40℃真空干燥。产率＝0.15g，mp＝221.6℃(DSC起始值)，XRPD分析与δ形式相符。
方法III：
将1-丙醇(15mL)中的0.5g化合物I搅拌加热到70℃。停止搅拌，让该溶液慢慢冷却到室温。次日，将结晶化合物过滤分离，在40℃真空干燥。产率＝0.23g，XRPD分析与δ形式相符。
实施例5.化合物I的结晶ε形式的制备
丁腈(10mL)中的0.5gα形式化合物I搅拌加热到70℃。让该溶液慢慢冷却到室温。次日，将结晶产物过滤分离、在40℃真空干燥。产率＝0.3g，mp＝181.8℃(DSC起始值)，XRPD分析与ε形式相符。
实施例6.化合物I的不同固体形式之间的转变
6.1向结晶化合物I的转化
在以下实施例中使用过量固体化合物I，即与该溶剂相比，固体化合物I的数量使得并非所有固体物料都能进入溶液。使用量在25～50mg固体体合物I和2～5mL溶剂之间变化。在本文中，所谓“固体化合物I”系指非晶形化合物I或以下所指出的化合物I的结晶形式中任何一种。
(i)将过量非晶形化合物I添加到甲醇中，所得到的悬浮液在一个旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时是α形式。
(ii)将过量的化合物I结晶α形式添加到甲醇中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时仍为α形式。
(iii)将过量的化合物I结晶β形式添加到甲醇中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时是α形式。
(iv)将过量的化合物I结晶γ形式添加到甲醇中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时仍是γ形式。
(v)将过量的、化合物I的α形式与γ形式的1∶1混合物添加到甲醇中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体大部分是γ形式。过滤后，将上清液静置以蒸发溶剂。所得到的固体用粉末X射线衍射测定时是α形式。
(vi)将过量的非晶形化合物I添加到乙腈(ACN)中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时是γ形式。
(vii)将过量的化合物I结晶α形式添加到ACN中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时是γ形式。
(viii)将过量的化合物I结晶β形式添加到ACN中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时是γ形式。
(ix)将过量的化合物I结晶γ形式添加到ACN中，所得到的悬浮液在一台旋转混合机上、在室温下贮存4天。4天后，该固体用粉末X射线衍射测定时仍是γ形式。
结论：
非晶形化合物I和结晶β形式在甲醇悬浮液中可以转化成结晶α形式。
非晶形化合物I、结晶α形式和结晶β形式可以通过过量固体物料在乙腈中的悬浮转化成结晶γ形式。
6.2从结晶α形式向非晶形化合物I的转化
将15g化合物I结晶α形式在甲苯(110mL)和甲醇(1mL)的混合物中加热回流，得到一种清澈溶液。在减压下，使溶剂体积减少10mL，该溶液在一台冷冻机中冷却过夜。所得到的固体过滤分离、在40℃真空干燥2天，给出13.2g固体。该固体的熔融温度是大约150℃，当与结晶形式比较时，这表征了化合物I的非晶形形式，参照以下表1。
实施例7.分析方法
(7.1)XRPD图案是用一台衍射仪在下列条件之一测定的：
(i)STOE衍射仪
射线：Cu(Kα1)，锗单色仪，
Figure C20058000597900271
位敏检测器(PSD)，覆盖7°
扫描类型：逐步扫描，步幅：0.1°，125-150sec.pr.step
范围：5～45°2θ
样品测定方法：透射
(ii)PANalytical X’Pert PRO X射线衍射仪，使用CuKα1射线X’celerator检测器，测定范围5～40°2θ
样品测定方法：反射
(7.2)固态NMR是在下列条件下进行的：
碳-13CP/MAS(交叉极化/幻角自旋)NMR谱是用一台配备4mmCP/MAS探针的Bruker Avance DRX-500分光计以11.75忒斯拉在室温下获得的.样品自旋速度是5000Hz，用5sec的循环延迟获得10240个扫描。对于交叉极化来说，采用50kHz的自旋锁定射频场和5msec的接触时间。
(7.3)近红外(NIR)数据是用有Powder SamplIR的Bomem MB160FT/NIR分光计收集的。该NIR反射谱是在14.000-4.000cm-1之间以分辨率2cm-1(16个扫描，高增益)记录的。在粉末中经常看到的NIR谱基线漂移和斜率是用倍增散射修正(MSC)去除的。
(7.4)熔点是在一台DSC(差示扫描量热仪)上作为熔融吸热的起始温度测定的。约2mg样品在一个有松配盖的铝坩锅中、在N2流下、以5℃/min加热。
(7.5)α形式晶体结构是在下列条件下测定的：衍射数据是用一台Nonius KappaCCD衍射仪收集的。数据收集是用单色化MoKα，射线
Figure C20058000597900272
以122K进行的。
实施例8.分析结果
8.1X射线粉末数据：各结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)：α形式显示于图1中；β形式显示于图2中；γ形式显示于图3中；δ形式显示于图13中；ε形式显示于图15中。不同的结晶形式在使用CuKα射线以2θ角测定的X射线粉末衍射图中由不同的反射(峰)表征，实测值为：
α(5.2，10.1，10.4，13.2，15.1，25.1；5.2，7.3，8.1，10.1，10.4，11.2，13.2，15.1，15.5，17.3，21.7，23.8，25.1)；
β(6.6，8.9，10.7，11.7，24.4，30.6；6.6，8.9，10.7，11.4，11.7，13.7，17.0，18.5，18.8，19.2，20.3，24.4，30.6)；
γ(9.6，11.5，12.5，16.7，19.3，28.1；7.5，8.3，9.6，11.5，11.8，12.5，15.9，16.3，16.7，17.2，18.0，19.3，21.0，28.1)；
δ(9.7，12.1，16.1，18.3，22.1，22.2，25.7，25.8；7.3，8.3，9.7，11.1，11.7，12.1，15.6，16.1，17.3，18.3，20.9，22.1，22.2，25.7，25.8)；
ε(8.9，9.2，10.2，14.6；8.9，9.2，10.2，12.6，14.2，14.6，17.0，18.6，20.4，21.1，23.9，25.2)
8.2DSC热分析图：DSC热分析图显示于图4-6、14、16(α形式在图4中；β形式在图5中；γ形式在图6中，δ形式在图14中，ε形式在图16中)。
8.3固态NMR数据：固态NMR谱，α形式的显示于图7中，β形式的显示于图8中，且γ形式的显示于图9中。
8.4NIR数据：NIR谱，α形式的显示于图10中，β形式的显示于图11中，γ形式的显示于图12。
8.5化合物Iα形式的晶体结构：α形式的晶体结构是用单晶X射线衍射在122K测定的。用于结构测定的晶体是通过从MeOH中缓慢沉淀得到的，其尺寸为0.5×0.3×0.2mm。
所得到的晶体结构显示，化合物I的α形式以正交空间群P212121结晶，其在122K的晶胞尺寸为：
Figure C20058000597900281
Figure C20058000597900282
和α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
Figure C20058000597900284
Z＝8，密度＝1.378g/cm3(括号中的数据值是最后数字的标准偏差)。不加权的一致因子是R[I＞2σ(I)]＝0.0699。
该晶体的不对称单元含有2个化合物I单元，和0-1个溶剂分子。该溶剂分子可以是要么MeOH要么水。在结构测定中，发现对应于溶剂的原子占据C2″：0.70，O1″：0.50，和O3″：0.36。由于该不对称单元含有2分子化合物I和1个溶剂部位，该部位的全占据会导致半溶剂合物。该不对称单元中2个分子的原子编号和构型显示于图17-18中，这些分子在该晶体中的填充显示于图19。这些原子坐标在以下表2-4中。
表2 分子1中非氢原子的原子坐标和等效同位素置换参数
Figure C20058000597900291
表3 分子2中非氢原子的原子坐标和等效同位素置换参数
表4 溶剂实体中原子的原子坐标和等效同位素置换参数和占有
Figure C20058000597900311
实施例9.熔点
化合物I的非晶形形式和结晶α、β、γ、δ和ε固体形式所得到的熔点(参照以上实施例7.4)列于以下表1中。
表1
                                  
形式         大约熔融温度
                                  
非晶形       大约150℃
α           181-189℃
β           大约211℃
γ           212-218℃
δ           211-223
ε           大约182
                                

Claims (42)

1.化合物I的一种结晶形式，其中化合物I具有下式：
Figure C2005800059790002C1
其特征在于下列一项或多项：
(i)用CuKα射线测定的图1中所示X射线粉末衍射图；
(ii)在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为5.2、10.1、10.4、13.2、15.1、25.1；
(iii)图7中所示固态碳-13NMR谱；
(iv)图10中所示NIR反射谱。
2.权利要求1的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为5.2、10.1、10.4、13.2、15.1、25.1。
3.权利要求1的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为5.2、7.3、8.1、10.1、10.4、11.2、13.2、15.1、15.5、17.3、21.7、23.8、25.1。
4.权利要求1的结晶形式，其特征在于其在122K的晶体结构有下列特征：空间群：P212121；晶胞尺寸：a＝10.227(2)
Figure C2005800059790002C2
b＝23.942(2)
Figure C2005800059790002C3
和c＝24.240(2)
Figure C2005800059790002C4
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，不对称单元中有2个分子。
5.化合物I的一种结晶形式，其中化合物I具有下式：
Figure C2005800059790002C5
其特征在于下列一项或多项：
(i)用CuKα射线测定的图2中所示X射线粉末衍射图；
(ii)在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为6.6、8.9、10.7、11.7、24.4、30.6；
(iii)图8中所示固态碳-13NMR谱；
(iv)图11中所示NIR反射谱。
6.权利要求5的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为6.6、8.9、10.7、11.7、24.4、30.6。
7.权利要求5的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为6.6、8.9、10.7、11.4、11.7、13.7、17.0、18.5、18.8、19.2、20.3、24.4、30.6。
8.化合物I的一种结晶形式，其中化合物I具有下式：
Figure C2005800059790003C1
其特征在于下列一项或多项：
(i)用CuKα射线测定的图3中所示X射线粉末衍射图；
(ii)在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为9.6、11.5、12.5、16.7、19.3、28.1；
(iii)图9中所示固态碳-13NMR谱；
(iv)图12中所示NIR反射谱。
9.权利要求8的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为9.6、11.5、12.5、16.7、19.3、28.1。
10.权利要求8的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为7.5、8.3、9.6、11.5、11.8、12.5、15.9、16.3、16.7、17.2、18.0、19.3、21.0、28.1。
11.化合物I的一种结晶形式，其中化合物I具有下式：
其特征在于用CuKα射线测定的图13中所示X射线粉末衍射图。
12.权利要求11的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为9.7、12.1、16.1、18.3、22.1、22.2、25.7、25.8。
13.权利要求11的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为7.3、8.3、9.7、11.1、11.7、12.1、15.6、16.1、17.3、18.3、20.9、22.1、22.2、25.7、25.8。
14.化合物I的一种结晶形式，其中化合物I具有下式：
Figure C2005800059790004C1
其特征在于用CuKα射线测定的图15中所示X射线粉末衍射图。
15.权利要求14的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为8.9、9.2、10.2、14.6。
16.权利要求14的结晶形式，其特征在于在用CuKα射线测定的X射线粉末衍射图中2θ角反射值为8.9、9.2、10.2、12.6、14.2、14.6、17.0、18.6、20.4、21.1、23.9、25.2。
17.含有结晶化合物Iα形式的固体化合物I，其中化合物I有权利要求1中定义的式：
Figure C2005800059790004C2
18.权利要求17的固体化合物I，主要由所述α形式组成。
19.权利要求17或18的固体化合物I，其中所述α形式同权利要求1～4中任何一项的定义。
20.含有结晶化合物Iβ形式的固体化合物I，其中化合物I有权利要求5中定义的式：
Figure C2005800059790005C1
21.权利要求20的固体化合物I，主要由所述β形式组成。
22.权利要求20或21的固体化合物I，其中所述β形式同权利要求5～7中任何一项的定义。
23.含有结晶化合物Iγ形式的固体化合物I，其中化合物I有权利要求8中定义的式：
Figure C2005800059790005C2
24.权利要求23的固体化合物I，主要由所述γ形式组成。
25.权利要求23或24的固体化合物I，其中所述γ形式同权利要求8～10中任何一项的定义。
26.含有结晶化合物Iδ形式的固体化合物I，其中化合物I有权利要求11中定义的式：
Figure C2005800059790005C3
27.权利要求26的固体化合物I，主要由所述δ形式组成。
28.权利要求26或27的固体化合物I，其中所述δ形式同权利要求11～13中任何一项的定义。
29.含有结晶化合物Iε形式的固体化合物I，其中化合物I有权利要求14中定义的式：
Figure C2005800059790006C1
30.权利要求29的固体化合物I，主要由所述ε形式组成。
31.权利要求29或30的固体化合物I，其中所述ε形式同权利要求14～16中任何一项的定义。
32.结晶化合物I的制备方法，其特征在于所述结晶化合物I是在一种含有0％～8％水的甲醇的溶剂中生成的，其中化合物I具有下式：
Figure C2005800059790006C2
33.权利要求32的方法，包含使化合物I从该溶剂中析出结晶，和使该溶剂与所得到的结晶化合物I分离。
34.权利要求32或33的方法，其中所述结晶化合物I同权利要求1～4中任何一项的定义。
35.结晶化合物I，其可用权利要求32或33的方法得到。
36.化合物I的制造方法，该方法包含一个使化合物I转化成结晶化合物I的步骤，其中所述结晶化合物I如权利要求1-16任一项的定义，其中化合物I具有下式：
37.权利要求36的方法，其中所述结晶化合物I是按照权利要求32～34中任何一项的方法得到的。
38.一种医药组合物，包含有效量的、权利要求1～31中任何一项的结晶化合物I。
39.权利要求1～31中任何一项的结晶化合物I的用途，用于制备一种CNS疾病治疗用药剂。
40.按照权利要求39的用途，其中所述CNS疾病是一种神经变性疾病。
41.按照权利要求39的用途，其中所述疾病选自下列组成的一组：帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，末梢神经病，或艾滋病性痴呆。
42.权利要求1～31中任何一项的结晶化合物I的用途，用于制备一种帕金森病治疗用药剂。
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NEUROTROPHIC3,9-BIS[(ALKYLTHIO)METHYL]-AND-BIS(ALKOXYMETHYL)-K-252a DERIVATIVES. MASAMI KANEKO,ET AL.J.MED.CHEM,Vol.40 No.12. 1997 *

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