JP5442198B2 - 医薬化合物の結晶形 - Google Patents
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Description
図1は、化合物Iのアルファ型の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.化合物が以下の式
2.化合物Iが上記1において定義される式を有する、化合物Iの結晶形。
3.以下のうちの1つまたはそれ以上により特徴付けられる、上記2記載の結晶形:
(i)CuKα線を用いて測定される、図1に示されるような粉末X線ディフラクトグラム(diffractogram);
(ii)CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:5.2,10.1,10.4,13.2,15.1,25.1における反射;
(iii)図7に示される固体炭素13 NMR(solid state Carbon−13 NMR)スペクトル;
(iv)図10に示されるNIR反射スペクトル。
4.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:5.2,10.1,10.4,13.2,15.1,25.1における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
5.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:5.2,7.3,8.1,10.1,10.4,11.2,13.2,15.1,15.5,17.3,21.7,23.8,25.1における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
6.122Kで以下の性質を持つ結晶構造を有することにより特徴付けられる、上記2記載の結晶形:空間群:P2 1 2 1 2 1 、単位胞の大きさ(Unit cell dimensions):a=10.227(2)Å、b=23.942(2)Åおよびc=24.240(2)Å、α=90°、β=90°、γ=90°、非対称単位あたり2分子。
7.以下のうちの1つまたはそれ以上により特徴付けられる、上記2記載の結晶形:
(i)CuKα線を用いて測定される、図2に示されるような粉末X線ディフラクトグラム;
(ii)CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:6.6,8.9,10.7,11.7,24.4,30.6における反射;
(iii)図8に示される固体炭素13 NMRスペクトル;
(iv)図11に示されるNIR反射スペクトル。
8.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:6.6,8.9,10.7,11.7,24.4,30.6における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
9.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:6.6,8.9,10.7,11.4,11.7,13.7,17.0,18.5,18.8,19.2,20.3,24.4,30.6における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
10.以下のうちの1つまたはそれ以上により特徴付けられる、上記2記載の結晶形:
(i)CuKα線を用いて測定される、図3に示されるような粉末X線ディフラクトグラム;
(ii)CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:9.6,11.5,12.5,16.7,19.3,28.1における反射;
(iii)図9に示される固体炭素13 NMRスペクトル;
(iv)図12に示されるNIR反射スペクトル。
11.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:9.6,11.5,12.5,16.7,19.3,28.1における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
12.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:7.5,8.3,9.6,11.5,11.8,12.5,15.9,16.3,16.7,17.2,18.0,19.3,21.0,28.1における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
13.CuKα線を用いて測定される、図13に示されるような粉末X線ディフラクトグラムにより特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
14.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:9.7,12.1,16.1,18.3,22.1,22.2,25.7,25.8における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
15.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:7.3,8.3,9.7,11.1,11.7,12.1,15.6,16.1,17.3,18.3,20.9,22.1,22.2,25.7,25.8における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
16.CuKα線を用いて測定される、図15に示されるような粉末X線ディフラクトグラムにより特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
17.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:8.9,9.2,10.2,14.6における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
18.CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:8.9,9.2,10.2,12.6,14.2,14.6,17.0,18.6,20.4,21.1,23.9,25.2における反射により特徴付けられる、上記2記載の結晶形。
19.実質的に純粋である、上記2〜18のいずれか1つの記載の結晶形。
20.化合物Iが上記1において定義される式を有する、結晶質化合物Iのアルファ型を含む固体化合物I。
21.前記アルファ型を主に含む、上記20記載の固体。
22.前記アルファ型が上記3〜6のいずれか1つにおいて定義される、上記20または21のいずれか1つに記載の固体。
23.化合物Iが上記1において定義される式を有する、結晶質化合物Iのベータ型を含む固体化合物I。
24.前記ベータ型を主に含む、上記23記載の固体。
25.前記ベータ型が上記7〜9のいずれか1つにおいて定義される、上記23または24のいずれか1つに記載の固体。
26.化合物Iが上記1において定義される式を有する、結晶質化合物Iのガンマ型を含む固体化合物I。
27.前記ガンマ型を主に含む、上記26記載の固体。
28.前記ガンマ型が上記10〜12のいずれか1つにおいて定義される、上記26または27のいずれか1つに記載の固体。
29.化合物Iが上記1において定義される式を有する、結晶質化合物Iのデルタ型を含む固体化合物I。
30.前記デルタ型を主に含む、上記29記載の固体。
31.前記デルタ型が上記13〜15のいずれか1つにおいて定義される、上記29または30のいずれか1つに記載の固体。
32.化合物Iが上記1において定義される式を有する、結晶質化合物Iのイプシロン型を含む固体化合物I。
33.前記イプシロン型を主に含む、上記32記載の固体。
34.前記の型が上記16〜18のいずれか1つにおいて定義される、上記32または33のいずれか1つに記載の固体。
35.化合物Iが上記1において定義される式を有し、結晶質化合物Iが0%〜約8%の水を有するメタノール溶剤中で形成されることを特徴とする、結晶質化合物Iの製造方法。
36.化合物Iを溶剤から沈殿させることにより結晶化し、そして得られた結晶質化合物Iからこの溶剤を分離することを含む、上記35記載の方法。
37.前記結晶質化合物Iが上記2〜6のいずれか1つに定義される、上記35または36のいずれか1つに記載の方法。
38.上記35または36のいずれか1つに記載の方法により得ることができる結晶質化合物I。
39.化合物Iの製造方法であって、この方法が化合物Iを結晶質化合物Iに変換する段階を含み、そこで化合物Iが上記1において定義される式を有する、前記製造方法。
40.結晶形にある化合物Iを溶剤から沈殿させ、そして得られた結晶質化合物Iからこの溶剤を分離することを含む、上記39記載の方法。
41.前記結晶質化合物Iが上記2〜18のいずれか1つに定義される、上記39または40のいずれか1つに記載の方法。
42.前記結晶質化合物Iが上記35〜37のいずれか1つに記載の方法により得られる、上記39記載の方法。
43.化合物Iを含む医薬組成物を製造することをさらに含む、上記39〜42のいずれか1つに記載の方法。
44.化合物Iの医薬組成物の製造方法であって、この方法が結晶質化合物Iから前記組成物を製造する工程を含み、そこで化合物Iが上記1において定義される式を有する、前記製造方法。
45.前記結晶質化合物Iが上記2〜19のいずれか1つに定義される、上記44記載の方法。
46.前記医薬組成物が固体分散体または固溶体製剤である、上記44または45のいずれか1つに記載の方法。
47.上記1〜19のいずれか1つに記載の結晶質化合物Iを有効量で含む医薬組成物。
48.CNS疾患の治療用薬剤の製造に、上記1〜19のいずれか1つに記載の結晶質化合物Iを使用する方法。
49.前記CNS疾患が神経変性疾患である、上記47記載の使用方法。
50.前記疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、末梢性ニューロパシーまたはAIDS痴呆からなる群から選択される、上記48記載の使用方法。
51.パーキンソン病治療用薬剤の製造において、上記1〜19のいずれか1つに記載の結晶質化合物Iを使用する方法。
52.上記1〜18のいずれか1つに記載の結晶質化合物Iを薬学的有効量で投与することを含む、神経変性疾患の治療方法。
53.前記疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、末梢性ニューロパシー、AIDS痴呆からなる群から選択される、上記52記載の方法。
54.上記1〜18のいずれか1つに記載の結晶質化合物Iを薬学的有効量で投与することを含む、パーキンソン病の治療方法。
方法I):
6.0 gの非結晶化合物Iを30 mlのアセトンに溶解した。0.6 gの炭酸カリウムを添加し、懸濁液を室温で1時間撹拌した後に、それをろ過して潜在的で副次的な不溶性不純物および無機塩類を除去した。フィルターケーキをアセトンで洗浄した。その後、最終容量が10 mlになるまで、ロータリーエバポレーターにおいて減圧下、60℃でろ液を蒸発させ、100 mlのメタノールをゆっくりと添加した。生成物は油状物として分離し、これは加熱還流においてほとんど溶解する。引き続き、残った不溶性不純物をろ過により除去した。ろ液は室温で撹拌した。結晶質固体を分離し、ろ過により単離した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、減圧下60℃で一晩乾燥した。
5 gの非結晶化合物Iを、穏やかに加熱することにより25 mlのアセトンに溶解した。溶液が濁るまで、10 mlのメタノールを非常にゆっくりと添加した。溶液を自然冷却により室温まで冷却した。懸濁液をろ過し、フィルターケーキは廃棄した。ろ過の間に、ろ液中にさらに物質が沈殿した。全ての物質が再溶解するまでろ液を加熱した。その後、沈殿が観察されるまで、該溶液に冷メタノールを添加した。その後、わずかに濁った溶液を全ての物質が溶解するまで加熱した。該溶液を室温まで冷却し、そして沈殿をろ過により除去した。第2のフィルターケーキは廃棄した。ろ過の間に、一部の物質がろ液中に分離された。加熱により、ろ液中の結晶化開始物を再溶解させた。その後、沈殿が観測されるまで、該溶液に冷メタノールを添加した。透明な溶液が得られるまで、該懸濁液を加熱した。該溶液を自然冷却により室温にした。短時間(15分)の後に、沈殿が開始した。沈殿した淡黄色生成物をろ過により単離し、減圧下の50℃において一晩乾燥した。
酢酸イソプロピル(10 mL)および水(0.6 mL)の混合物における0.5 gの化合物Iを、撹拌しながら加熱還流した。化合物は完全に溶解しないので、酢酸イソプロピル(10 mL)および水(0.6 mL)を添加し、加熱還流した。撹拌を止め、実験全体を室温に冷却した。得られた結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。収量 = 0.25g、mp = 183.7℃ (DSCにおける開始値)。XRPD解析によりアルファ型であることを確認した。
酢酸エチル(10 mL)および水(0.4 mL)の混合物における0.5 gの化合物Iを、撹拌しながら70℃に加熱した。実験全体を室温に冷却した。得られた結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。XRPD解析によりアルファ型であることを確認した。
28.0 gの非結晶化合物Iを250 mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、60 gのシリカゲル上で蒸発させた。化合物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー(O:10 cm、h:5 cm、2.7LのTHF/ヘプタン(2/1))により精製した。所望の化合物を含む溶出液を、ロータリーエバポレーターにおいて減圧下50℃で蒸発させて固体(26 g)を得た。固体を600 mlの酢酸イソプロピルに懸濁し、ほぼ全ての物質が溶解するまで懸濁液を加熱還流した。該懸濁液を水/氷浴上で冷却した。冷却した懸濁液をろ過し、フィルターケーキを酢酸イソプロピルで洗浄して、減圧下50℃で一晩乾燥した。
方法I:
15 gの非結晶化合物Iを75 mlのアセトンに溶解した。1.5 gの炭酸カリウムを添加し、懸濁液を90分間撹拌した。該懸濁液をろ過した。ろ液を、ロータリーエバポレーターにおいて減圧下60℃で、約30 mlまで減量させた。150 mlのメタノールを減量したろ液に添加し、一部の粘着性物質を分離した。懸濁液を加熱還流した。加熱の間に全ての物質が溶解する。該溶液を自然冷却により室温まで冷却すると、この間に固体物質が分離した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。
アセトニトリル(8.8 mL)および水(1.2 mL)の混合物における0.5 gの化合物Iを、撹拌しながら70℃に加熱した。溶液を室温までゆっくりと冷却した。次の日に、結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。mp = 214.2℃(DSC開始値)。 XRPD解析によりガンマ型であることを確認した。
酢酸エチル(5 mL)における0.5 gの化合物Iを、撹拌しながら70℃に加熱した。溶液を室温までゆっくりと冷却した。12日後に、結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。XRPD解析によりガンマ型であることを確認した。
方法I:
シクロプロピルメタノール(10 mL)における0.5 gのアルファ型化合物Iを70℃に加熱した。該溶液を室温にゆっくりと冷却した。2日後に、結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。収量 = 0.24 g、mp = 212.1℃(DSC開始値)。XRPD解析によりデルタ型であることを確認した。
エタノール(10mL)における0.2 gのアルファ型化合物Iを、撹拌しながら70℃に加熱した。撹拌を止め、溶液を室温までゆっくりと冷却した。次の日に、結晶質化合物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。収量 = 0.15 g、mp = 221.6℃(DSC開始値)。XRPD解析によりデルタ型であることを確認した。
1-プロパノール(15mL)における0.5 gの化合物Iを、撹拌しながら70℃に加熱した。撹拌を止め、溶液を室温までゆっくりと冷却した。次の日に、結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。収量 = 0.23 g。XRPD解析によりデルタ型であることを確認した。
ブチルニトリル(10mL)における0.5 gのアルファ型化合物Iを、撹拌しながら70℃に加熱した。該溶液を室温までゆっくりと冷却した。次の日に、結晶生成物をろ過により単離し、減圧下40℃で乾燥した。収量 = 0.3 g、mp = 181.8℃(DSC開始値)。XRPD解析によりイプシロン型であることを確認した。
(6.1 結晶質化合物Iへの変換)
以下の実施例においては、過剰量の固体化合物Iが使用され、すなわち、全ての固体物質が溶液にならないように溶剤と比較した固体化合物Iの量が使用される。使用される量は、25〜50 mgの固体化合物Iおよび2〜5 mlの溶剤の間で変化する。この場合に、「固体化合物I」は、以下に示されるような非結晶化合物Iまたは化合物Iの結晶形のいずれかを意味する。
非結晶化合物Iおよび結晶ベータ型は、メタノール懸濁液中で結晶アルファ型に変換することができる。
15 gの化合物Iの結晶アルファ型をトルエン(110 mL)およびメタノール(1 mL)の混合物中で加熱還流し;透明な溶液を得た。減圧下で、溶剤容量を10 mLまで減少させ、該溶液を冷凍機で一晩冷却した。得られる固体をろ過により単離し、減圧下40℃で2日間以上乾燥することにより、13.2 gの固体を得た。この固体の溶融温度(melting temperature)は約150℃であり、これは、結晶形と比較した場合の化合物Iの非結晶体の特徴である(以下の表1参照)。
(7.1)XRPDパターンを回折装置において、以下のうちの1つの条件下で測定した:
(i)STOE社製回折装置
線源:Cu(Kα1)、ゲルマニウムモノクロメーター、λ= 1.540598Å
7°をカバーする位置敏感検出器(Position Sensitive Detector:PSD)
スキャンタイプ:ステップスキャン、ステップ幅:0.1°、各ステップ毎の測定時間125〜150秒
測定範囲:5〜45°2θ
試料測定法:透過。
(ii)PANalytical社製 X’Pert PRO X線回折装置(CuKα1線を使用)
エクセラレータ検出器、5〜40°2θの範囲を測定
試料測定法:反射。
炭素-13 CP/MAS(交差分極/マジック角回転)NMRスペクトルを、室温で、4 mmのCP/MASプローブを装備したBruker社製Avance DRX-500分光測定装置において、11.75テスラで採取した。試料回転速度は5000Hzであり、5秒の繰り返し時間(recycle delay)を用いて10240スキャンを採取した。交差分極のために、50 kHzのスピンロック周波数領域および5 m秒の接触時間を用いた。
8.1. 粉末X線データ:
それぞれの粉末X線ディフラクトグラム(XRPD)を、アルファ型は図1に示し;ベータ型は図2に示し;ガンマ型は図3に示し;デルタ型は図13に示し;イプシロン型は図15に示した。異なる結晶形は、CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムにおいて測定される2-シータ角度での異なる反射(ピーク)により特徴付けられた:
アルファ(5.2, 10.1, 10.4, 13.2, 15.1, 25.1; 5.2, 7.3, 8.1, 10.1, 10.4, 11.2, 13.2, 15.1, 15.5, 17.3, 21.7, 23.8, 25.1);
ベータ(6.6, 8.9, 10.7, 11.7, 24.4, 30.6; 6.6, 8.9, 10.7, 11.4, 11.7, 13.7, 17.0, 18.5, 18.8, 19.2, 20.3, 24.4, 30.6);
ガンマ(9.6, 11.5, 12.5, 16.7, 19.3, 28.1; 7.5, 8.3, 9.6, 11.5, 11.8, 12.5, 15.9, 16.3, 16.7, 17.2, 18.0, 19.3, 21.0, 28.1);
デルタ(9.7, 12.1, 16.1, 18.3, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8; 7.3, 8.3, 9.7, 11.1, 11.7, 12.1, 15.6, 16.1, 17.3, 18.3, 20.9, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8);
イプシロン(8.9, 9.2, 10.2, 14.6; 8.9, 9.2, 10.2, 12.6, 14.2, 14.6, 17.0, 18.6, 20.4, 21.1, 23.9, 25.2)。
DSCサーモグラムを図4〜6、14、16(図4にアルファ型;図5にベータ型;および図6にガンマ型、図14にデルタ型、図16にイプシロン型)に示す。
固体NMRスペクトルを、アルファ型については図7に、ベータ型については図8に、そしてガンマ型については図9に示す。
NIRスペクトルを、アルファ型については図10に、ベータ型については図11に、そしてガンマ型については図12に示す。
アルファ型の結晶構造を122 Kでの単結晶X線回折により決定した。構造決定に使用した結晶は、MeOHからゆっくり沈殿させることにより得られ、0.5 X 0.3 X 0.2 mmの大きさを有する。
非結晶体および化合物Iの結晶アルファ、ベータ、ガンマ、デルタおよびイプシロンの固体形態に関して得られた融点(上述の実施例7.4参照)を以下の表1に示す。
表1
Claims (16)
- CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:5.2,7.3,8.1,10.1,10.4,11.2,13.2,15.1,15.5,17.3,21.7,23.8,25.1における反射により特徴付けられる、請求項1記載の結晶形。
- 122Kで以下の性質を持つ結晶構造を有することにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形:空間群:P212121、単位胞の大きさ(Unit cell dimensions):a=10.227(2)Å、b=23.942(2)Åおよびc=24.240(2)Å、α=90°、β=90°、γ=90°、非対称単位あたり2分子。
- CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:6.6,8.9,10.7,11.4,11.7,13.7,17.0,18.5,18.8,19.2,20.3,24.4,30.6における反射により特徴付けられる、請求項4記載の結晶形。
- CuKα線を用いて測定される粉末X線ディフラクトグラムでの、2−シータ角:7.5,8.3,9.6,11.5,11.8,12.5,15.9,16.3,16.7,17.2,18.0,19.3,21.0,28.1における反射により特徴付けられる、請求項6記載の結晶形。
- (a)溶剤へ化合物Iを溶解させる工程、(b)化合物Iを溶剤から沈殿させることにより結晶化する工程、および(c)得られた化合物Iの結晶形からこの溶剤を分離する工程を含み、前記溶剤が0%〜8%の水を有するメタノール溶剤であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の結晶形の製造方法。
- 請求項1〜7のいずれか1つに記載の結晶形を有効量で含む医薬組成物。
- 神経変性疾患の治療のための、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、末梢性ニューロパシー、AIDS痴呆からなる群から選択される、請求項10記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の治療のための、請求項9記載の医薬組成物。
- CNS疾患の治療用薬剤の製造に、請求項1〜7のいずれか1つに記載の結晶形を使用する方法。
- 前記CNS疾患が神経変性疾患である、請求項13記載の使用方法。
- 前記疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、末梢性ニューロパシーまたはAIDS痴呆からなる群から選択される、請求項13記載の使用方法。
- パーキンソン病治療用薬剤の製造において、請求項1〜7のいずれか1つに記載の結晶形を使用する方法。
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