CN114181172B - 一种富马酸喹硫平的高效制备方法 - Google Patents
一种富马酸喹硫平的高效制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114181172B CN114181172B CN202111608959.XA CN202111608959A CN114181172B CN 114181172 B CN114181172 B CN 114181172B CN 202111608959 A CN202111608959 A CN 202111608959A CN 114181172 B CN114181172 B CN 114181172B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- stirring
- reaction
- quetiapine
- carrying
- reaction bottle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 41
- 229960005197 quetiapine fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims abstract description 64
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 7
- FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)piperazine Chemical compound OCCOCCN1CCNCC1 FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 and after separation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N copper;4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].CC(O)=CC(C)=O.CC(O)=CC(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 137
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 105
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 42
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 41
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 39
- 101000738734 Drosophila melanogaster Tyrosine-protein phosphatase 69D Proteins 0.000 description 24
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 21
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 16
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZNNFYECYUQB-UHFFFAOYSA-N 6-chlorobenzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZFOZNNFYECYUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperazin-1-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOC(C)N1CCNCC1 PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound CC(O)OCCCl HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLMIXVKBNAUIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-ylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 OFLMIXVKBNAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGFVPMRLOQXNB-UHFFFAOYSA-N 3,5,5-trimethylhexanoyl 3,5,5-trimethylhexaneperoxoate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)CC(=O)OOC(=O)CC(C)CC(C)(C)C KFGFVPMRLOQXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLOAJISUHPIQOX-UHFFFAOYSA-N Norquetiapine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 JLOAJISUHPIQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- QAMFBRUWYYMMGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetylacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F QAMFBRUWYYMMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种富马酸喹硫平的高效制备方法。一种富马酸喹硫平的高效制备方法，包括以下步骤：将二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓‑11‑[10H]酮与1‑[2(2‑羟基乙氧基)乙基]哌嗪在溶剂中经铜催化剂在80‑120℃下催化反应6‑16h直接缩合得到喹硫平自由碱，经分离后，加富马酸成盐得到富马酸喹硫平；所述铜催化剂包括铜化合物与氧化剂。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种富马酸喹硫平的高效制备方法。
背景技术
富马酸喹硫平是新一代非典型性精神病药，由英国Zeneca公司于1997年11月首次在英国上市，临床作为精神***症的一线药物。富马酸喹硫平的化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐，由喹硫平与富马酸成盐制得，其化学结构式如下：
富马酸喹硫平的制备方法，文献报道有多条合成路线可以制备:
1、欧洲专利EP282236报道，二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮与***氯化后与哌嗪缩合得到中间体11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓，最后与2-氯乙氧基乙醇缩合，与富马酸成盐得到富马酸喹硫平。该路线中的氯化反应是一种典型的危险反应，且大量使用了***(使用量为二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮的148摩尔倍数)，产生大量的含磷废水，给环境治理造成极大压力；另外，由于步骤较长，收率也比较低。
2、欧洲专利EP240228报道的路线同样是二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮与***氯化后得到中间产物11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓，与EP282236路线不同的是，氯化反应的中间产物11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓直接与侧链1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪缩合得到喹硫平，步骤有一定的减少，但整体路线依然较长；该路线同样需进行氯化反应且大量使用***；路线中使用了极度易燃易爆的低沸点溶剂***和二氯甲烷，生产上安全隐患较大。
3、专利W02005014590报道的路线是二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮经氯化后得到中间体11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氯杂卓。该中间体与1-(2-羟基)乙基哌嗪缩合，得到11-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓，再与羟基受保护的氯乙醇化合物缩合并在酸性条件下脱去保护基团得到喹硫平，该路线因需要脱去保护基而使路线步骤更加长，降低了总收率；路线中依然采用传统氯化试剂，进行了危险的氯化反应；路线中多次用到甲苯和甲醇、丁酮和甲醇等混合溶剂，增加了制造成本和环境治理成本。
4，专利CN101619047报道的路线为二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮经三光气氯化后得到中间体11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氯杂卓，该中间体再直接与侧链1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪缩合得到喹硫平，该路线较以上专利EP282236、EP240228、W02005014590，路线较短，收率高，使用三光气作为氯化物进行氯化反应，后处理时不会对环境产生污染。但该路线仍然进行了氯化反应，氯化工艺的危险性还是无法解除；路线中使用了三光气，该化合物受热后会产生光气，是一剧毒品，存在人身安全隐患。
工业上合成富马酸喹硫平的现有工艺中从二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮合成至富马酸喹硫平至少需要进行氯化与缩合两步反应，氯化反应危险性大、后处理后对环境也会造成一定压力。基于现有技术方案的缺陷，本发明希望提供了一种富马酸喹硫平的高效制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种富马酸喹硫平的高效制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种富马酸喹硫平的高效制备方法，包括以下步骤：将二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与1-[2(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪在溶剂中经铜催化剂在80-120℃下催化反应6-16h直接缩合得到喹硫平自由碱，经分离后，加富马酸成盐得到富马酸喹硫平；所述铜催化剂包括铜化合物与氧化剂；
作为优选，所述铜化合物为乙酰丙酮铜、双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)、醋酸铜、氯化铜、碘化酮、氯化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种。
作为优选，所述铜化合物为乙酰丙酮铜或醋酸铜。
作为优选，所述氧化剂为二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的一种或两种。
作为优选，所述氧化剂为二叔丁基过氧化物。
作为优选，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺。
作为优选，所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、铜化合物、氧化剂的摩尔配比为1：0.05：2-6。
作为优选，所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、铜化合物、氧化剂的摩尔配比为1：0.05：4。
作为优选，所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与N,N-二甲基甲酰胺的重量比为1:6-10。
作为优选，所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与N,N-二甲基甲酰胺的重量比为1:8。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明提供一种富马酸喹硫平的高效制备方法，使用铜催化剂将DPTP与heep一步缩合反应得到富马酸喹硫平，减少了反应步骤，大大提升了富马酸喹硫平的合成效率；
(2)本发明提供一种富马酸喹硫平的高效制备方法，规避了传统合成工艺中的氯化反应，不需要使用三氯氧磷、氯化亚砜、三光气、草酰氯等氯化物，大大减小了工艺危险性同时消除了氯化反应后处理带来的环境污染。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，开启搅拌，缓慢滴入51.5g二叔丁基过氧化物(DTBP)，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g二苯并[b，f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(DPTP)与16g1-[2(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(heep)，升温至80～90℃，保温反应10h，反应毕，降温至20-30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤、烘干得到富马酸喹硫平24.3g。
实施例2
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至90～100℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平30.8g。
实施例3
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.4g。
实施例4
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至110～120℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.5g。
实施例5
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应6h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平27.9g。
实施例6
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应8h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平32.1g。
实施例7
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应12h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.9。
实施例8
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应14h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.7。
实施例9
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应16h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.5。
实施例10
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)N,N-二甲基乙酰胺(DEF)，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平34.8g。
实施例11
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g叔丁基过氧化氢(TBHP)，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平28g。
实施例12
向反应瓶中加入1g氯化亚铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平23.7g。
实施例13
向反应瓶中加入1g碘化亚铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平26.9g。
实施例14
向反应瓶中加入1g氯化铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平31.6g。
实施例15
向反应瓶中加入1g碘化铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平32.2g。
实施例16
向反应瓶中加入1g醋酸铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平34g。
实施例17
向反应瓶中加入1g双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5g DTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤、烘干得到富马酸喹硫平31.4g。
实施例18
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入25.8gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平31g。
实施例19
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与160g(170ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入77.3gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.6g。
实施例20
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与120g(128ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.4。
实施例21
向反应瓶中加入1g乙酰丙酮铜与200g(213ml)DMF，开启搅拌，缓慢滴入51.5gDTBP，滴加毕室温搅拌30min，向反应瓶中依次加入20g DPTP与16gheep，升温至100～110℃，保温反应10h，反应毕，降温至20～30℃，向反应瓶中加入80g(80ml)饮用水，搅拌30min，再加入100g(115ml)甲苯萃取，萃取毕分层，将上层甲苯层溶液浓缩干，得到喹硫平自由碱，向喹硫平自由碱中加入110g(140ml)95％乙醇，升温搅拌至溶清，向反应瓶中加入5g富马酸，保温搅拌1h，保温毕，降温至0～5℃，保温析晶1h，保温毕，抽滤得到富马酸喹硫平35.7g。
数据汇总：
表1：实施例1-4中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表1可知：在其他条件一定的情况下，验证不同反应温度对反应的影响，反应温度在100～110℃时反应最好，温度不足时，收率较低，温度太高则杂质会增大，纯度降低。
表2：实施例3、实施例5-9中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表2可知：在其他条件一定的情况下，验证不同反应时长对反应的影响，反应时长在10h-12h反应完毕，反应时间继续延长则会使杂质增大，纯度降低。
表3：实施例3、实施例10中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表3可知：在其他条件一定的情况下，将溶剂替换为DEF，整体收率与纯度差异不大，均可使用。
表4：实施例3、实施例11中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表4可知：在其他条件一定的情况下，将氧化剂替换为DTHP，整体收率下降很多，纯度差异不大。
表5：实施例3、实施例12-17中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表5可知：在其他条件一定的情况下，验证各类铜化合物对反应的影响，通过收率与纯度的对比可知，乙酰丙酮铜与醋酸铜效果最佳。
表6：实施例3、实施例18-19中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表6可知：在其他条件一定的情况下，验证不同用量的氧化剂DTBP对反应的影响，通过收率与纯度的对比可知，当氧化剂DTBP用量为DPTP的4倍当量以上时，反应基本完毕，因此，选择4倍当量的DTBP最为合适。
表7：实施例3、实施例20-21中合成富马酸喹硫平的数据总结
由表7可知：在其他条件一定的情况下，验证不同用量的溶剂DMF对反应的影响，通过收率与纯度的对比可知，当DMF用量为DPTP的8倍及以上时，得到的产物纯度较好，因此，选择8倍溶剂用量最为合适。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种富马酸喹硫平的高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与1-[2(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪在溶剂中经铜催化剂在80-120℃下催化反应6-16h直接缩合得到喹硫平自由碱，经分离后，加富马酸成盐得到富马酸喹硫平；所述铜催化剂包括铜化合物与氧化剂；所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、铜化合物、氧化剂的摩尔配比为1：0.05：2-6；所述铜化合物为乙酰丙酮铜或醋酸铜；所述氧化剂为二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的一种或两种
2.根据权利要求1所述的一种富马酸喹硫平的高效制备方法，其特征在于：所述氧化剂为二叔丁基过氧化物。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸喹硫平的高效制备方法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸喹硫平的高效制备方法，其特征在于：所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、铜化合物、氧化剂的摩尔配比为1：0.05：4。
5.根据权利要求3所述的一种富马酸喹硫平的高效制备方法，其特征在于：所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与N,N-二甲基甲酰胺的重量比为1:6-10。
6.根据权利要求5所述的一种富马酸喹硫平的高效制备方法，其特征在于：所述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与N,N-二甲基甲酰胺的重量比为1:8。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111608959.XA CN114181172B (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种富马酸喹硫平的高效制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111608959.XA CN114181172B (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种富马酸喹硫平的高效制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114181172A CN114181172A (zh) | 2022-03-15 |
| CN114181172B true CN114181172B (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=80606075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111608959.XA Active CN114181172B (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种富马酸喹硫平的高效制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114181172B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101190902A (zh) * | 2007-04-18 | 2008-06-04 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法 |
| WO2008152434A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Richter Gedeon Nyrt. | Synthesis for the preparation of quetiapine |
| CN101619047A (zh) * | 2009-08-17 | 2010-01-06 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备工艺 |
| CN104016945A (zh) * | 2014-05-27 | 2014-09-03 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 |
| CN105061359A (zh) * | 2015-08-17 | 2015-11-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 半富马酸喹硫平的精制方法 |
| CN105859653A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-17 | 嘉兴学院 | 一种喹硫平的合成方法 |
| CN109705056A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-03 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 一种高纯度半富马酸喹硫平的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007505864A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
| JP2008502707A (ja) * | 2005-04-14 | 2008-01-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クエチアピンフマレートの調製方法 |
-
2021
- 2021-12-27 CN CN202111608959.XA patent/CN114181172B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101190902A (zh) * | 2007-04-18 | 2008-06-04 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法 |
| WO2008152434A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Richter Gedeon Nyrt. | Synthesis for the preparation of quetiapine |
| CN101619047A (zh) * | 2009-08-17 | 2010-01-06 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备工艺 |
| CN104016945A (zh) * | 2014-05-27 | 2014-09-03 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 |
| CN105061359A (zh) * | 2015-08-17 | 2015-11-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 半富马酸喹硫平的精制方法 |
| CN105859653A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-17 | 嘉兴学院 | 一种喹硫平的合成方法 |
| CN109705056A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-03 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 一种高纯度半富马酸喹硫平的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114181172A (zh) | 2022-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3100207A (en) | 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives | |
| EP2386544B1 (en) | Preparation of dihydropyridines | |
| JP4857444B2 (ja) | １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法 | |
| CN114181172B (zh) | 一种富马酸喹硫平的高效制备方法 | |
| CN101619047A (zh) | 一种富马酸喹硫平的制备工艺 | |
| US3337554A (en) | Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin | |
| US20090163711A1 (en) | Process of producing amorolfine base | |
| CN101805255B (zh) | 电解液用二元羧酸及其盐的新制造方法 | |
| CN101781248B (zh) | 盐酸氮卓斯汀中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 | |
| CN101492430B (zh) | 一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法 | |
| CN115124466A (zh) | 一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法 | |
| CN115260045A (zh) | 一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺 | |
| CN111747926B (zh) | 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法 | |
| CN105968019A (zh) | 盐酸氯普鲁卡因制备方法 | |
| CN113372336A (zh) | 依匹哌唑的制备方法和用途 | |
| US3095425A (en) | Alkanoylthiaxanthenes and-xanthenes | |
| CN109384680A (zh) | 一种氟班色林中间体的制备方法 | |
| CN116178307B (zh) | 1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的合成方法 | |
| CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
| IL22567A (en) | New thiepin and oxepin derivatives and a process for their production | |
| CN113861131B (zh) | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 | |
| CN114989082A (zh) | 基于i价铜化物和三取代膦协同催化的羟氯喹的高效制备方法 | |
| CN112457170B (zh) | 一种2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二醇的制备方法 | |
| CN114292204B (zh) | 一种二氢燕麦生物碱的制备方法 | |
| CN115838360B (zh) | 一种塞来昔布的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |