CN100536921C - 过饱和阳离子自乳化给药***及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种过饱和阳离子自乳化给药***及其制备方法，其中水难溶性药物以过饱和阳离子自乳化给药***的形式给药，其特征是该给药***包含水难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物等。该给药***可以较好的改善水难溶性药物的生物利用度，制备简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种给药***，具体涉及一种用于水难溶性药物的过饱和阳离子自乳化给药***及其制备方法。
背景技术
难溶性药物越来越多。目前，大约40％或者更多经过高通量筛选得到的新化合物难溶于水(Lipinski，C.A.，Lombardo，F.，Dominy，B.W.，et al，1997.Experimental and computational approaches to estimate solubility andpermeability in drug discovery and development setting.Adv.Drug Deliv.Rev.23，3-25.)。许多从中药中提取的有效部位或单体也难溶于水。当以传统方法制备这些难溶性药物的制剂时，在临床上生物利用度常会出现一些问题，如生物利用度低、病人个体间差异大以及易受饮食的影响，从而使疗效降低。
为改善这些难溶性药物的生物利用度，已有许多制剂新技术应用于这些药物的制剂生产当中，如环糊精包合技术、固体分散技术、纳米技术以及自乳化技术等等。自乳化药物给药***(Self-emulsifying Drug DeliverySystem，简称SEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型，在体外37℃水浴、温和搅拌下或体内胃肠道的蠕动下自发成乳，形成微小的乳滴(粒径≤5μm)。当表面活性剂、助表面活性剂与油相的比例适当时，便可形成更精细的乳剂(粒径<100nm)，称为自微乳化药物给药***(Self-Microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)。与其它新技术相比，SEDDS(或SMEDDS)具有非常显著的优点：(1)乳化所需的自由能非常低，在胃肠道轻微蠕动条件下自发形成粒径在1-5000nm范围内的O/W乳剂；(2)对难溶性药物和脂溶性药物具有较高的增溶能力；(3)可填充到软胶囊或硬胶囊中，制备工艺简单，易于工业化生产；(4)为非水性药物载体，可提高易水解药物的稳定性。因此，已有环孢菌素A、利托那韦及沙奎那韦等药物制备成SEDDS(或SMEDDS)产品上市。
近年研究表明，在SEDDS(或SMEDDS)中加入一些阳离子材料，口服后在胃肠道里可形成表面带正电荷的微乳乳滴，与带负电的胃肠道上皮细胞通过静电吸引产生吸附作用，进一步增加药物的吸收(TatyanaGershanika，Simon Benita。Self-dispersing lipid formulations for improvingoral absorption of lipophilic drugs European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 50(2000)179-188)，该***称为阳离子自乳化给药***(Positive Self-emulsifying Drug Delivery System，简称P-SEDDS)。另外，部分SEDDS(或SMEDDS)中，为得到足够大的载药量，防止药物结晶析出，通常加入较大量的表面活性剂，从而导致胃肠道副作用的发生。在SEDDS(或SMEDDS)中加入一些高分子材料，口服后在胃肠道里可在乳滴稀释过程中抑制药物的结晶析出，增加药物的饱和溶解度，形成药物的超饱和溶液，可进一步增加药物的吸收；同时可降低表面活性剂的用量，该***称为过饱和自乳化给药***(Supersatuable Self-emulsifying DrugDelivery System，简称S-SEDDS)。
由此看来，对SEDDS(或SMEDDS)进行修饰，可进一步增加水难溶性药物的吸收，和/或降低表面活性剂的用量，防止胃肠道副作用的发生。
发明内容
本发明公开了一种过饱和阳离子自乳化给药***(SupersatuablePositive Self-emulsifying Drug Delivery System，简称SP-SEDDS)，其结合了P-SEDDS和S-SEDDS的优势，可以明显改善水难溶性药物的生物利用度。本发明还公开了该过饱和阳离子自乳化给药***的制备方法，以适应工业化大生产的需要。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***，包含以下组分及重量百分比组成：
药物 0.1-30％
油相 0.1-50％
表面活性剂 5-90％
助表面活性剂 5-70％
阳离子表面活性剂 0.1-10％
高分子聚合物 0.1-10％
各组分重量百分比均以过饱和阳离子自乳化给药***的总重量计。
优选的组分及重量组成：
药物 1-15％
油相 0.1-20％
表面活性剂 20-70％
助表面活性剂 10-40％
阳离子表面活性剂 0.1-5％
高分子聚合物 0.1-5％
各组分重量百分比均以过饱和阳离子自乳化给药***的总重量计。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***所包含油相的代表性例子包括：
(1)甘油三脂肪酸酯，优选中链脂肪酸甘油三酯，例如椰子油C8/C10甘油三酯(Miglyol 182)；
(2)甘油单、二酸酯，优选甘油单或二油酸酯，如椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(Capmul MCM)；
(3)脂肪酸和单价醇的酯，优选C8-20脂肪酸和C2-3单价醇的酯，如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯等；
(4)天然植物油或动物油，如玉米油、橄榄油、豆油和鱼油等；
(5)碳水化合物，如角鲨烯和角鲨烷等；
(6)游离脂肪酸，如油酸、亚油酸等
在上述油中，本发明优选使用中链脂肪酸甘油三酯、甘油单/二酸酯以及脂肪酸和单价醇的酯。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***所包含表面活性剂的代表性例子包括：
(1)天然或氢化植物油与环氧乙烷的反应产物，如聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油等；
(2)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温65、吐温85、吐温21、吐温61、吐温81、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘25、司盘65、司盘85等，其中优选吐温80和吐温85；
(3)聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯等；
(4)聚氧乙烯-丙烯共聚物，如Pluronic F68等；
(5)磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂等；
(6)丙二醇单或二脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯和丙二醇辛酸-癸酸二酯等；
(7)天然植物油甘油三酯和聚乙二醇的转酯化产物，如Labrasol、Labrafac、Labrafil M等；
(8)聚氧乙基维生素E衍生物，如d-α-维生素E聚乙二醇1000-琥珀酸酯(TPGS)；
(9)聚氧乙基羟基脂肪酸酯，如聚氧乙烯660-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)；
在上述表面活性剂中，本发明优选使用聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚乙二醇的转酯化产物、聚氧乙基维生素E衍生物以及聚氧乙基羟基脂肪酸酯等。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***所包含的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、分子量200-600的聚乙二醇、碳酸异丙烯酯、二乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨醇、甲基吡咯烷酮、乙基吡咯烷酮、丙基吡咯烷酮、甘油、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇等中的一种或几种。优选的助表面活性剂是丙二醇、分子量200-600的聚乙二醇、碳酸异丙烯酯、二乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨醇和甲基吡咯烷酮。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***所包含的阳离子表面活性剂选自硬脂酰胺(SA)、油酰胺(OA)、N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMP)、1，2-二油酰氧丙基-N，N，N-三甲基溴化铵(DOTAP)、3β-[N-(N’，N’-二甲基胺乙基)氨基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)、2，3-二油酰氧-N-[2(精胺羧基酰胺)乙基-N，N-二甲基-1-丙基-三氟乙酸铵(DOSPA)、1，2-二油酰氧丙基-3-二甲基-羟乙基溴化铵(DORIE)、十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)、十四烷基三甲基溴化铵(TTAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、二甲基双十八烷基三甲基溴化铵(DDAB)、壳聚糖及其衍生物等中的一种或几种。优选的阳离子表面活性剂是硬脂酰胺、油酰胺、1，2-二油酰氧丙基-N，N，N-三甲基溴化铵和壳聚糖及其衍生物等。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***所包含的高分子聚合物选自分子量为1000以上的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、右旋糖苷、***胶、明胶等中的一种或几种。优选的高分子聚合物是分子量为1000以上的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素等。
如有必要，本发明的过饱和阳离子自乳化给药***也可含有抗氧化剂、抑菌剂、增稠剂、着色剂、调味剂等其它药用辅料。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***主要用于提高水难溶性药物的口服生物利用度。这些水难溶性药物包括黄芩苷、甘草酸、水飞蓟素、环孢菌素A、紫杉醇、***、达拉唑、伊曲康唑等等，优选的药物包括黄芩苷、甘草酸、水飞蓟素等等。
本发明过饱和阳离子自乳化给药***的制备方法：称取处方量药物、表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入阳离子表面活性剂和高分子聚合物溶解或混悬于其中即可。如果SP-SEDDS是液体或半固体，可直接分装于软胶囊或硬胶囊，亦可用二氧化硅或其他固体药用辅料吸附转变为固体，进而制备成片剂、微丸、硬胶囊、颗粒剂、分散片、泡腾片、缓释片等口服固体制剂；如SP-SEDDS为固体，则可与其他药用辅料一起直接制备成口服固体制剂。
本发明的过饱和阳离子自乳化给药***，与一般自乳化给药***相比，可进一步改善水难溶性药物的生物利用度，和/或降低表面活性剂的用量，防止胃肠道副作用的发生。另外，与其他纳米给药***相比，该给药***制备工艺简单，成本较低，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
按表1所列质量百分比称取处方量表面活性剂、助表面活性剂、油相和阳离子表面活性剂，混合均匀，加入聚乙二醇6000溶解其中即可。
表1
实施例2
按表2所列质量百分比称取处方量表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入羟丙基甲基纤维素和壳聚糖混悬于其中即可。
表2
实施例3
按表3所列质量百分比称取处方量DOTAP、表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮溶解于其中即可。
表3
实施例4
按表4所列质量百分比称取处方量表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入羟丙基甲基纤维素和壳聚糖混悬于其中即可。
表4
实施例5
按表5所列质量百分比称取处方量DOTAP、表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮溶解于其中即可。
表5
实施例6
按表6所列质量百分比称取处方量表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入羟丙基甲基纤维素和壳聚糖混悬于其中即可。
表6
实施例7
按表1所列质量百分比称取处方量表面活性剂、助表面活性剂、油相和阳离子表面活性剂，混合均匀，加入聚乙二醇6000溶解其中即可。
表7
Claims (5)
1、过饱和阳离子自乳化给药***，其特征在于包含水难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物，各组分重量百分比如下：
水难溶性药物 1-15％
油相 0.1-20％
表面活性剂 20-70％
助表面活性剂 10-40％
阳离子表面活性剂 0.1-5％
高分子聚合物 0.1-5％
各组分重量百分比均以过饱和阳离子自乳化给药***总重量计，
其中所述的水难溶性药物为黄芩苷、甘草酸或水飞蓟素；
其中所述的表面活性剂选自(1)聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油，(2)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，(3)聚氧乙烯脂肪酸酯，(4)聚氧乙烯-丙烯共聚物，(5)磷脂，(6)丙二醇单或二脂肪酸酯，(7)Labrasol、Labrafac或Labrafil M，(8)d-α-维生素E聚乙二醇1000-琥珀酸酯，(9)聚氧乙基羟基脂肪酸酯；
其中所述的高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、右旋糖苷、***胶、明胶、分子量为1000以上的聚乙二醇中的一种或几种。
2、如权利要求1所述的过饱和阳离子自乳化给药***，其特征在于，还包含选自抗氧化剂、抑菌剂、增稠剂、着色剂、调味剂的其它药用辅料。
3、如权利要求1所述的过饱和阳离子自乳化给药***，其中所述的阳离子表面活性剂选自于硬脂酰胺、油酰胺、N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵、1，2-二油酰氧丙基-N，N，N-三甲基溴化铵、3β-[N-(N’，N’-二甲基胺乙基)氨基甲酰基]胆固醇、2，3-二油酰氧-N-[2(精胺羧基酰胺)乙基-N，N-二甲基-1-丙基-三氟乙酸铵、1，2-二油酰氧丙基-3-二甲基-羟乙基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、二甲基双十八烷基三甲基溴化铵、壳聚糖中的一种或几种。
4、如权利要求3所述的过饱和阳离子自乳化给药***，其中所述的阳离子表面活性剂选自硬脂酰胺、油酰胺、1，2-二油酰氧丙基-N，N，N-三甲基溴化铵和壳聚糖中的一种或几种。
5、权利要求1所述的过饱和阳离子自乳化给药***的制备方法：称取处方量水难溶性药物、表面活性剂、助表面活性剂和油相，混合均匀，然后加入阳离子表面活性剂和高分子聚合物溶解或混悬于其中即可，其中所述表面活性剂选自(1)聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油，(2)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，(3)聚氧乙烯脂肪酸酯，(4)聚氧乙烯-丙烯共聚物，(5)磷脂，(6)丙二醇单或二脂肪酸酯，(7)Labrasol、Labrafac或Labrafil M，(8)d-α-维生素E聚乙二醇1000-琥珀酸酯，(9)聚氧乙基羟基脂肪酸酯。
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