CN100532370C - 酰基氨基噻唑衍生物,其制备方法及其作为β-淀粉样肽生产抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物。所述化合物通过抑制γ-蛋白酶而可用作β-淀粉样(β-A4)肽生产抑制剂。

Description

酰基氨基噻唑衍生物，其制备方法及其作为β-淀粉样肽生产抑制剂的用途
发明领域
本发明的主题是酰基氨基噻唑衍生物、其制备方法及其在治疗中的用途。
发明内容
本发明第一个主题是通式(I)所示的化合物：
式中，
X代表氧原子或硫原子；
R1代表C1-10烷基，可任选地以C3-7环烷基、苯基、噻吩基取代；或者R1代表C3-7环烷基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；
噻吩基可任选地以1至3个C1-3烷基取代；苯基可任选地以1至5个卤素原子或C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
R2代表C1-6烷基，可任选地以C3-7环烷基、苯基、C1-3烷氧基、羟基取代；或者R2代表C3-7环烷基、哌啶基、苯基或吡啶基；
C3-7环烷基和哌啶基可任选地以一或多个C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
苯基和吡啶基可任选地以一或多个卤素原子或CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3氟代烷基或者C1-3氟代烷氧基取代；
R3代表氢原子或C1-6烷基，可任选地以C3-7环烷基取代；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地代表氢原子或卤素原子、羟基或C1-3烷基；或者R5和R5’一起形成氧基或肟基，例如：
Figure C200480002781D00061
或
Figure C200480002781D00062
其中，R7代表氢原子或C1-3烷基；n代表0至3的整数；R6代表氢原子或卤素原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基，当n＝2或3时，各自独立地代表氢原子或卤素原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基。
在通式(I)化合物中，优选化合物亚组由这样的化合物组成，其中：
·X代表氧原子或硫原子；和/或
·R1代表C1-5烷基(优选甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基)，可任选地以苯基、噻吩基取代；或者R1代表C3-7环烷基(优选环己基)、噻吩基或吡啶基；噻吩基可任选地以1或2个C1-3烷基(优选甲基)取代；苯基可任选地以1或2个卤素原子(优选氯或氟)取代；和/或
·R2代表C1-6烷基，优选是乙基、1-甲基乙基；或者R2代表C3-7环烷基，优选是环己基、苯基或吡啶基；苯基可任选地以1至3个CN基团、C1-3烷基(优选甲基或乙基)、C1-3烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)或羟基、氟代烷氧基(优选三氟甲氧基)或者卤素原子(优选氯或氟)取代；和/或
·R3代表C1-6烷基，优选甲基、乙基或丙基；和/或
·R4代表氢原子或C1-6烷基，优选甲基或4-甲基戊基；和/或
·R5和R5’各自独立地代表氢原子或羟基；或者R5和R5’一起形成氧基；和/或
·R6代表氢原子或卤素原子(优选氯或氟)、C1-3烷基(优选甲基)、C1-3烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)；和/或
·n是0或1。
特别优选的是式中X、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6和n如上述优选化合物亚组中所定义的化合物，在这些化合物中特别是这样的化合物，其中：
X代表氧原子；和/或
C1-4亚烷基是亚甲基；和/或
带有R3基团的碳原子是(S)构型。
作为优选化合物的例子，特别提到以下化合物：
1.(2S)-2-{[(2R)-2-环己基-2-羟基乙酰基]氨基}-N-(5-{2-[(环己氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺
2.(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-羟基乙酰基]氨基}-N-(5-{2-[(环己氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺
3.(2S)-N-(5-{2-[(环己氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[2-(3-吡啶基)乙酰基]-氨基}戊酰胺
4.N-((1S)-1-{[(5-{2-[(环己氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丁基)-2-羟基-4-甲基戊酰胺
5.(2S)-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(3-噻吩基)乙酰基]氨基}-戊酰胺
6.(2S)-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(3-噻吩基)乙酰基]氨基}-戊酰胺
7.(2S)-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[3-(3-噻吩基)丙酰基]氨基}-戊酰胺
8.(2S)-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(3-噻吩基)乙酰基]氨基}戊酰胺
9.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
10.(2S)-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(2-噻吩基)乙酰基]氨基}丁酰胺
11.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
12.(2S)-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(2-噻吩基)乙酰基]氨基}-戊酰胺
13.(2S)-2-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-戊酰胺
14.N-{(1S)-1-[({5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]丁基}-3-甲基-2-氧戊酰胺
15.(2S)-N-{5-[2-(乙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}戊酰胺
16.(2S)-2-{[2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙酰基]氨基}-N-{5-[2-(乙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
17.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-[5-(2-{[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-甲基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]戊酰胺
18.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[4-甲氧基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
19.(2S)-N-(5-{2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
20.(2S)-N-(5-{2-[(2-乙基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
21.(2S)-2-{[3-(2，4-二氯苯基)丙酰基]氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
22.(2S)-2-{[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙酰基]氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
23.(2S)-N-(5-{2-[(2，3-二甲氧基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
24.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-[5-(2-{[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-甲基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]戊酰胺
25.(2S)-N-(5-{2-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}-戊酰胺
26.(2S)-N-(5-{2-[(2，3-二甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
27.(2S)-N-(5-{2-[(3，4-二甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
28.(2S)-N-(5-{2-[(2，6-二甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
29.(2S)-N-(5-{2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
30.(2S)-N-(5-{2-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
31.(2S)-N-(5-{2-[(2，6-二甲氧基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
32.(2S)-N-(5-{2-[(2，4-二甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
33.(2S)-N-(5-{2-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
34.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{4-甲基-5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
35.(2R)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
36.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-(5-{2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
37.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
38.(2S)-2-[(2-羟基-3，3-二甲基丁酰基)氨基]-N-(5-{2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
39.(2S)-N-(5-{2-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-[(2-羟基-3，3-二甲基丁酰基)氨基]戊酰胺
40.(2S)-2-[(2-羟基-3-苯基丙酰基)氨基]-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
41.(2S)-N-(5-{2-[(2，6-二氯苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-[(2-羟基-3，3-二甲基丁酰基)氨基]戊酰胺
42.(2R)-3-乙基-2-羟基-N-{(1S)-1-[({5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-羰基]丁基}戊酰胺
43.(2S)-3-乙基-2-羟基-N-{(1S)-1-[({5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-羰基]丁基}戊酰胺
44.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)-4-甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
45.(2S)-N-(5-{2-[(2-(氯-6-甲基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
46.(2S)-N-(5-{2-[(2，6-二氯苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
47.(2S)-N-{5-[4-氯-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
48.(2S)-N-{5-[4-氟-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
49.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}-N-{5-[4-甲氧基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
50.(2S)-N-(5-{2-[(3，4-二氯苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
51.(2S)-N-((1S)-1-{[(5-{2-[(环己氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丁基)-2-羟基-4-甲基戊酰胺
52.(2S)-N-{5-[4-乙氧基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
53.(2S)-N-{5-[4-乙氧基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
54.(2S)-N-{5-[5-氟-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
55.(2S)-N-{5-[5-氯-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
56.(2S)-N-{5-[5-氟-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
57.(2S)-N-(5-{2-[(环己氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
58.(2S)-2-羟基-3，3-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧-2-({5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)乙基]丁酰胺
59.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[4-甲基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
60.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}-N-{5-[5-甲基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
61.(2S)-N-(5-{2-[(3-氰基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
62.(2S)-N-(5-{2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
63.(2S)-N-(5-{2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
64.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{5-[5-甲基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
65.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]氨基}-N-{5-[4-甲基-2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
66.(2S)-N-{(1S)-2-[(5-{2-[(环己氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}-2-羟基-3，3-二甲基丁酰胺
67.(2S)-N-(5-{2-[(2-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
68.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-(5-{2-[(3-甲基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺
69.(2S)-N-(5-{2-[(2-氰基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
70.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-(5-{2-[[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺
71.(2S)-N-(5-{2-[(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)-甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
72.(2S)-N-(5-{2-[(4-氯-3-甲基苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
73.(2S)-N-(5-{2-[(2，3-二氯苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
74.(2S)-N-(5-{2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺
75.(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-氨基}-N-{4-(4-甲基戊基)-5-[2-(苯氧基甲基)-苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺。
在通式(I)化合物中，本发明的另一个主题是通式(I’)所示的化合物：
Figure C200480002781D00121
式中，
X代表氧原子或硫原子；
R1代表C1-10烷基，可任选地以C3-7环烷基、苯基或噻吩基取代；或者R1代表C3-7环烷基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；
噻吩基可任选地以1至3个C1-3烷基取代；苯基可任选地以1至5个卤素原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
R2代表C1-6烷基，可任选地以C3-7环烷基、苯基、C1-3烷氧基或羟基取代；或者R2代表C3-7环烷基、哌啶基、苯基或吡啶基；
C3-7环烷基和哌啶基可任选地以一或多个C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
苯基和吡啶基可任选地以一或多个卤素原子或C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
R3代表氢原子或C1-6烷基，可任选地以C3-7环烷基取代；
R4代表氢原子或C1-4烷基；
R5和R5’各自独立地代表氢原子或卤素原子、羟基或C1-3烷基；或者R5和R5’一起形成氧基或肟基，例如：
或
其中，R7代表氢原子或C1-3烷基；n代表0至3的整数；R6代表氢原子或卤素原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基，当n＝2或3时，R6各自独立地代表氢原子或卤素原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基。
在通式(I’)化合物中，优选化合物亚组由这样的化合物组成，其中：
·X代表氧原子或硫原子；和/或
·R1代表C1-5烷基，优选是甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基，可任选地以苯基、噻吩基取代；或者R1代表C3-7环烷基(优选环己基)、噻吩基或吡啶基；噻吩基可任选地以1或2个C1-3烷基(优选甲基)取代；苯基可任选地以1或2个卤素原子(优选氯或氟)取代；和/或
·R2代表C1-6烷基，优选是乙基、1-甲基乙基；或者R2代表C3-7环烷基，优选是环己基、苯基；苯基可任选地以1或2个C1-3烷基(优选甲基或乙基)、C1-3烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)或羟基、氟代烷氧基(优选三氟甲氧基)或者以1或2个卤素原子(优选氯或氟)取代；和/或
·R3代表C1-6烷基，优选乙基或丙基；和/或
·R4代表氢原子或C1-4烷基，优选甲基；和/或
·R5和R5’各自独立地代表氢原子或羟基；或者R5和R5’一起形成氧基；和/或
·R6代表氢原子或卤素原子(优选氯或氟)、C1-3烷氧基(优选甲氧基)；和/或
·n是0或1。
本发明上下文中，术语：
-Ct-z(其中t和z可以是1至10的数值)，是指带有t至z个碳原子的碳链，例如，C1-3是指带有1至3个碳原子的碳链，C3-6是指带有3至6个碳原子的碳链；如此类推；
-烷基是指直链或支链饱和脂肪族基团，例如，C1-6烷基代表带有1至6个碳原子的直链或支链碳链，更具体地是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基等等，优选甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基；
-亚烷基是指二价烷基；
-环烷基是指环状烷基，例如，C3-7环烷基代表带有3至7个碳原子的碳环，特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选环戊基或环己基；
-烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如上所定义；
-氟代烷基是指一或多个氢原子已被氟原子所取代的烷基；
-氟代烷氧基指一或多个氢原子已被氟原子所取代的烷氧基；以及
-卤素原子是指氟、氯、溴或碘。
通式(I)化合物可含有一或多个不对称碳原子。因此，它们可以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体和非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物在内，构成本发明的一部分。
通式(I)化合物可以碱的形式存在，或与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐是本发明的一部分。
这些盐可用药学上可接受的酸来很好地制备，但用来例如纯化或分离通式(I)化合物的其他酸生成的盐，也是本发明的组成部分。
通式(I)化合物也可以水合物或溶剂化物形式存在，即该化合物与一个或多个水分子或与一个溶剂分子缔合或结合。这些水合物和溶剂化物也是本发明的组成部分。
下文所提到的术语“离去基团”指的是通过断裂异裂键可轻易从分子中被切除的基团，失去一对电子。所以，在例如取代反应中以另一个基团易于置换此类基团。这样的离去基团例如是卤素或活化羟基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、乙酰基等等。离去基团的例子以及它们的参考制备方法在“Advances in OrganicChemistry”，J.March，第三版，Wiley Interscience，p.310-316中有描述。
术语“保护基”指的是这样的基团：在对官能团或位置作用的化学合成过程中，可保护该官能团或位置的活性，并且用本领域技术人员公知的方法切割可释放出分子。保护基的例子以及保护和脱保护的方法可参见Green等人的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第二版，(John Wiley & Sons Inc.，New York)。
本发明的第二个主题是通式(I)化合物的制备方法。
因此，这些化合物可通过以下流程所示的方法制备，其中操作条件是本领域技术人员所知的常规条件。
流程1
Figure C200480002781D00151
按照流程1，将通式(XI)所示的胺与通式(XII)所示的酸在本领域技术人员公知的条件下进行肽偶合，可制备通式(I)化合物，举例来说，该肽偶合的条件是在苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸膦(BOP)和N-乙基吗啉或N-甲基吗啉存在下，采用惰性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷，温度可以是0℃至室温。
通式(XI)所示的胺可这样制备：将通式(VIII)所示的胺与通式(IX)所示的氨基酸，其中Pg代表保护基团，在上述条件下进行肽偶合，得到通式(X)化合物；通式(IX)所示的氨基酸例如可通过N-叔丁氧基羰基(Boc)保护；然后，按本领域技术人员公知的方法使所得到的化合物(X)脱保护，就可以得到通式(XI)所示的胺。例如，如果所用的保护基是Boc，后者可在无水气态盐酸存在下以酸水解来脱保护。
通式(VIII)化合物可按照流程2来制备。
流程2
按照此方案，将通式(II)所示的芳烷基，其中Y代表离去基团优选卤素原子如溴，Z代表卤素原子如溴，与碱金属硫醇盐或醇盐(例如通式R2X-Na+，其中X代表氧原子或硫原子)稠合。该反应在0℃至50℃的温度下于惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，得到通式(III)化合物。按照Schoevaars描述的方法(J.Am.Chem.Soc.，1999，121，9550-9561)，把芳基或通式(III)转化为通式(IV)所示的硼酸。这种转化例如可在形成通式(III)化合物阴离子之前进行，方法是例如在醚溶剂如四氢呋喃中，温度为-50℃至-80℃范围内通过强碱如丁基锂作用。然后，使阴离子与硼酸盐如硼酸三甲酯反应，经水解后得到通式(IV)所示的硼酸。
通式(IV)所示的硼酸与通式(VI)所示的5-溴噻唑(其中Pg代表保护基，例如亚氨基譬如二苯基酮亚胺)的偶合可按照Suzuki反应进行，参见Wolfe描述的方法(J.Org.Chem.，1997，62，4943-4948)，得到通式(VII)所示的5-苯基噻唑。此偶合反应可在例如磷酸三钾三水合物和催化剂如四(三苯基膦)钯(O)存在下，温度为室温至溶剂回流温度之间，于醚溶剂如二恶唍中进行。再按照本领域技术人员公知的方法，使制成的通式(VII)所示的5-苯基噻唑脱保护，生成通式(VIII)所示的5-苯基-2-氨基噻唑。
通过保护通式(V)所示的相应化合物的氨基功能团可得到通式(VI)所示的5-溴噻唑。较佳地，在本领域技术人员公知的条件下使它以二苯基酮亚胺形式保护。
起始化合物，特别是通式(II)、(V)、(IX)和(XII)所示的化合物可通过商业途径获得或在文献中已有描述，或者可通过本文描述的或本领域技术人员已知的方法制备。
例如，通式(V)所示的5-溴-2-氨基噻唑可参照Kaye描述的方法(J.Chem.Soc.Perkin I，1981，2335-2339)使相应的2-氨基噻唑发生溴化反应而制成。
例如，通式(XII)化合物可参照Middleton等人(J.Org.Chem.，45，14，1980，2883-2887)和Miyamoto等人(J.Amer.Chem.Soc.，114，15，1992，6256-6257)描述的方法来制成。
在通式(II)至(XII)所示的化合物中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6和n的意义如通式(I)所定义。
下面实施例叙述了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用来说明本发明，而本发明不受这些实施例的限制。实施例中的化合物编号指的就是下表指出的号。元素微量分析和NMR、IR谱或质谱都证实了所得到的化合物的结构。
具体实施方式
实施例1(化合物编号9)
(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
1.1 1-溴-2-(苯氧基甲基)苯
在5℃把1.2g氢化钠(50％油悬浮液)分批加入到20.2g苯酚在150ml二甲基甲酰胺中的溶液中。混合物室温搅拌，在5℃加入37.2g 2-溴苄基溴在15ml二甲基-甲酰胺中的溶液。在20℃搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰/冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到36g油。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：5.22(s，2H)；7.09-7.67(未解析复合物，9H)。
1.2 2-(苯氧基甲基)苯基硼酸
在-70℃下，把90ml正丁基锂(1.6M)在己烷中的溶液滴入36g步骤1.1得到的1-溴-2-(苯氧基甲基)苯在150ml四氢呋喃中溶液。在-70℃搅拌2小时后，滴入16ml硼酸三甲酯。将反应温度升至-30℃。反应混合物用饱和氯化铵溶液水解，再用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。蒸发后得到33g白色固体。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：5.25(s，2H)；6.85-7.67(未解析复合物，11H)。
1.3 5-溴-N-(二苯基亚甲基)-1，3-噻唑-2-胺
把26g二苯酮亚胺加入到34g5-溴-1，3-噻唑-2-胺氢溴酸盐在300ml 1，2-二氯乙烷中的悬浮液中。混合物回流18小时。滤去形成的沉淀物，将滤液浓缩，得到37.2g固体。
m.p.＝109℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：7.34(m，2H)；7.50-7.76(未解析复合物，9H)。
1.4 5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-N-(二苯基亚甲基)-1，3-噻唑-2-胺
依次把15g磷酸三钾三水合物、10.5g步骤1.3得到的5-溴-N-(二苯基亚甲基)-1，3-噻唑-2-胺和1.5g四(三苯基膦)钯(O)加入到14.8g步骤1.2得到的2-(苯氧基甲基)苯基硼酸在250ml 1，4-二恶烷中的溶液中，混合物保持回流1小时。将反应混合物蒸干，残留物回收在乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂化物。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷，得到35g黄色油。
1H NMR：δ以ppm计：4.81(s，2H)；7.17-7.83(未解析复合物，20H)。
1.5 5-{2-[(苯氧基)甲基]-苯基}-1，3-噻唑-2-胺
把150ml无水盐酸溶液(1M)加入到35g步骤1.4得到的5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-N-(二苯基亚甲基)-1，3-噻唑-2-胺在250ml甲醇中的溶液，混合物在20℃搅拌18小时。将此混合物蒸干，残留物收集在二***中，用氢氧化钠水溶液(0.5M)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(98/2，v/v)，得到15g褐色固体。
m.p.＝154℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：5.07(s，2H)；6.98-7.65(未解析复合物，10H)。
1.6 (1S)-1-[({5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]丁基氨基甲酸叔丁酯
在0℃把7.1g苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸膦加入到3.35g(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-戊酸在35ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后滴入2.1ml N-甲基吗啉。在0℃待15分钟之后，加入4g步骤1.5得到的5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺，混合物室温搅拌18小时，收集在乙酸乙酯中，用水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(98/2，v/v)混合物，得到5.2g无色油。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.88(t，3H)；1.22-1.65(未解析复合物，13H)；4.24(q，1H)；5.09(s，2H)；6.94-7.67(未解析复合物，10H)；12.23(s，1H)。
1.7 (2S)-2-氨基-N-(5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺盐酸盐
在0℃把气态盐酸溶液(4.5M)在乙酸乙酯中的溶液25ml滴入5g步骤1.6得到的(1S)-2-[(5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1-丙基-2-氧乙基氨基甲酸叔丁酯在60ml乙酸乙酯中的溶液。混合物在20℃搅拌18小时。滤出形成的沉淀物，用二***洗两次，干燥，得到3g白色固体。
m.p.＝148℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.90(t，3H)；1.39(m，2H)；1.85(m，2H)；4.18(q，1H)；5.08(s，2H)；6.94-7.68(未解析复合物，10H)；8.65(s，3H)。
1.8 (2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}-N-{5-[2-苯氧基甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
0℃下依次把1.36g苯并***-1-基氧基-六氟磷酸三吡咯烷膦和0.7ml N-乙基吗啉加入到0.32g(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸在25ml二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃待20分钟后，加入步骤1.7得到的0.88g(2S)-2-氨基-N-(5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺盐酸盐，混合物室温搅拌18小时。将反应混合物收集在乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(99/1，v/v)混合物，在异丙醚中重结晶后，得到0.83g白色固体。
m.p.＝84℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.89(t，3H)；0.93(s，9H)；1.33(m，2H)；1.71(q，21H)；3.57(d，1H)；4.61(q，1H)；5.09(s，2H)；5.61(d，1H)；6.97-7.02(未解析复合物，3H)；7.28-7.67(未解析复合物，7H)；7.81(d，1H)；12.28(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 81.8 (c＝1/CH3OH)。
实施例2(化合物编号16)
(2S)-2-{[2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙酰基]氨基}-N-{5-[2-(乙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
2.12-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-1-(4-吗啉基)-1-乙烷硫酮
在5g 2，5-二甲基-3-乙酰基噻吩中加入1.68g硫和6.5ml吗啉，混合物回流加热10小时。把混合物的温度降至20℃，倒入盐酸水溶液(1N)中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯(8/2，v/v)混合物，得到6.8g橙色油。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：2.30(2，3H)；2.34(s，3H)；3.47(t，2H)；3.65(m，4H)；4.07(s，2H)；4.20(t，2H)；6.56(s，1H)。
2.2 2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙酸
按照Heterocycl.Chem；EN；25；1988；1571-1581中描述的方法制备2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙酸。
把21ml氢氧化钠水溶液(按质量计50％)加入到6.7g步骤2.1得到的2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-1-(4-吗啉基)-1-乙烷硫酮(ethanethione)在70ml甲醇中的溶液，混合物回流加热6小时。蒸发甲醇后，残留物用水稀释，盐酸水溶液(6N)酸化。滤出形成的沉淀物，经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷，得到3.6g褐色晶体。
m.p.＝65℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：2.26(s，3H)；2.34(s，3H)；3.39(s，2H)；6.56(s，1H)。
2.3(2S)-2-{[(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙酰基]氨基}-N-{5-[2-(乙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
按照实施例1步骤1.8的方法，用步骤2.2得到的2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙酸替换(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，得到0.67g白色晶体。
m.p.＝84℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.89(t，3H)；1.16(t，3H)；1.29(m，2H)；1.65(m，2H)；2.25(s，3H)；2.30(s，3H)；3.33(m，2H)；3.47(q，2H)；4.44(s，2H)；4.49(q，1H)；4.55(s，1H)；7.35-7.55(未解析复合物，5H)；8.32(d，1H)；12.28(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 103 (c＝1/CH3OH)。
实施例3(化合物编号22)
(2S)-2-{[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙酰基]氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
3.12-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(4-吗啉基)-1-乙烷硫酮
按照实施例2.1描述的方法制备2-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(4-吗啉基)-4-乙烷硫酮。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：2.40(s，3H)；3.49(t，2H)；3.64(t，2H)；3.81(t，2H)；4.19(t，2H)；4.40(s，2H)；6.49(d，1H)；6.77(d，1H)。
3.2 2-(5-甲基-2-噻吩基)乙酸
按照实施例2.2描述的方法制备2-(5-甲基-2-噻吩基)乙酸。
m.p.＝54℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：2.38(s，3H)；3.72(s，3H)；6.61(d，1H)；6.69(d，1H)。
3.3 (2S)-2-{[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙酰基]氨基}-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
按照实施例1步骤1.8的方法，用步骤3.2得到的2-(5-甲基-2-噻吩基)乙酸替换(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，得到0.73g褐色晶体。
m.p.＝81℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.87(t，3H)；1.32(m，2H)；1.64(m，2H)；2.36(s，3H)；3.62(q，2H)；4.48(q，1H)；5.07(s，2H)；6.59(d，1H)；6.67(d，1H)；6.95-7(未解析复合物，3H)；7.27-7.73(未解析复合物，7H)；8.41(d，1H)；12.30(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 91.7 (c＝1/CH3OH)。
实施例4(化合物编号7)
(2S)-N-{5-[2-(异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[3-(3-噻吩基)丙酰基]氨基}戊酰胺
4.1 (E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸
把46g丙二酸和2ml哌啶加入到25g 3-噻吩醛在100ml吡啶中的溶液，混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至30℃，倒入盐酸水溶液(2N)中。滤出形成的沉淀物，用异丙醚洗涤，干燥后得到30g白色固体。
m.p.＝152℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：6.36(d，1H)；7.51-7.62(未解析复合物，3H)；7.93(d，1H)；12.27(s，1H)。
4.2 (E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸乙酯
把11.5g碳酸钾和6.8ml碘甲烷加入到11g步骤4.1得到的(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸在50ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物在20℃搅拌48小时。混合物收集在乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到12.5g油。
1HNMR：δ以ppm计(DMSO d6)：1.26(t，3H)；4.17(q，2H)；6.47(d，1H)；7.57-7.71(未解析复合物，3H)；8.01(d，1H)。
4.3 3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸乙酯
把4g 10％钯/碳加入到12.5g步骤4.2得到的(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸乙酯在100ml乙醇中的溶液，混合物在60℃和5bar氢气下搅拌24小时。滤出催化剂，浓缩滤液，得到11g油。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：1.20(t，3H)；2.62(t，2H)；2.88(t，2H)；4.07(q，2H)；7.02(d，1H)；7.18(m，1H)；7.45(m，1H)。
4.4 3-(3-噻吩基)丙酸
把75ml氢氧化钠水溶液(2N)加入到11g步骤4.3得到的3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸乙酯在100ml乙醇中的溶液。混合物在20℃搅拌18小时。蒸发溶剂后，酸化残留物。滤出形成的沉淀物，真空干燥，得到6.3g褐色固体。
m.p.＝59℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：2.56(t，2H)；2.85(t，2H)；7.02(t，1H)；7.18(s，1H)；7.45(m，1H)；12.14(s，1H)。
4.5 (2S)-N-{5-[2-异丙氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[3-(3-噻吩基)丙酰基]氨基}戊酰胺
按照实施例1步骤1.8的方法，用步骤4.4得到的3-(3-噻吩基)-丙酸替换(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，得到0.75g褐色晶体。
m.p.＝101℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.87(t，3H)；1.13(d，6H)；1.33(m，2H)；1.62(m，2H)；2.48(t，2H)；2.82(t，2H)；3.67(m，1H)；4.45(s，2H)；4.54(q，1H)；6.98(d，1H)；7.12(d，1H)；7.35-7.57(未解析复合物，6H)；8.21(d，1H)；12.26(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 71 (c＝1/CH3OH)。
实施例5
(2R)-3-乙基-2-羟基-N-{(1S)-1-[({5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]丁基}-戊酰胺(化合物编号42)以及(2S)-3-乙基-2-羟基-N-{(1S)-1-[({5-[2-(苯氧基-甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]丁基}-戊酰胺(化合物编号43)
5.1 3-乙基-2-羟基丙烯酸
小心地把1.5ml三甲基氰硅烷加入到1.24ml 2-乙基-丁醛在18ml无水二氯甲烷中的溶液中，然后加入催化量的碘化锌。反应混合物室温搅拌2小时，再在60℃搅拌3.5小时。将反应混合物的温度降至0℃，加入3.5ml浓盐酸。该反应混合物室温搅拌18小时，再回流搅拌1小时。冷却后，把反应混合物倒入水中，用50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，在4℃用100ml氢氧化钠(7.5N)萃取。分离后，水相用50ml乙酸乙酯洗三次。水相用70ml盐酸(12N)酸化，用50ml乙酸乙酯萃取三次。把有机相合并，干燥，蒸发溶剂。
m.p.＝84℃。
5.2 (2R)-3-乙基-2-羟基-N-{(1S)-1-[({5-[2-(苯氧基-甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]丁基}-戊酰胺以及(2S)-3-乙基-2-羟基-N-{(1S)-1-[({5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-羰基]丁基}戊酰胺
按照实施例1步骤1.8的方法，用步骤5.1得到的3-乙基-2-羟基丙烯酸替换(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，得到0.78g白色晶体。
化合物编号42(SR)：
m.p.＝67.4℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.74(t，3H)；0.84-0.90(未解析复合物，6H)；1.26-1.71(未解析复合物，9H)；3.94(m，1H)；4.57(q，1H)；5.07(s，2H)；5.40(s，1H)；6.94-6.99(未解析复合物，3H)；7.26-7.93(未解析复合物，7H)；7.91(d，1H)；12.27(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 41.5 (c＝1/CH3OH)。
化合物编号43(SS)：
m.p.＝122.5℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.78-0.89(未解析复合物，9H)；1.18-1.38(未解析复合物，6H)；1.55(m，1H)；1.68(q，2H)；3.92(m，1H)；4.60(q，1H)；5.07(s，2H)；5.49(d，1H)；6.95-7(未解析复合物，3H)；7.26-7.62(未解析复合物，7H)；7.87(d，1H)；12.27(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 72.6 (c＝1/CH3OH)。
实施例6(化合物编号40)
(2S)-2-[(2-羟基-3-苯基丙酰基)氨基]-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
6.1 3-苯基-2-羟基丙酸
在0℃把0.829g亚硝酸钠在4.2ml水中的溶液滴入1.6g苯基丙胺酸在5.3ml硫酸(2.5N)中的悬液。反应混合物在0℃搅拌2小时，再室温搅拌17小时。该反应混合物用100ml乙酸乙酯萃取两次。有机相合并，用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥后得到1.2g黄色晶体。
m.p.＝97℃。
6.22-[(2-羟基-3-苯基丙酰基)氨基]-N-{5-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊酰胺
按照实施例1步骤1.8的方法，用步骤6.1得到的3-苯基-2-羟基丙酸替换(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，得到0.8g白色晶体。
m.p.＝86℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.85(t，3H)；1.24(m，2H)；1.63(m，2H)；2.70(m，1H)；2.57(m，1H)；4.17(m，1H)；4.56(q，1H)；5.08(s，2H)；6.94-7.63(未解析复合物，15H)；8.02(m，1H)；12.25(s，1H)。
[ α ] D 20 = - 28 (c＝1/CH3OH)。
实施例7(化合物编号70)
(2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}-N-(5-{2-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺
7.1 2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)苯基甲醇
把70ml 3M盐酸水溶液加入到参照实施例1步骤1.1至1.4中描述的方法制备而成的5-[2-(叔丁氧基甲基)苯基]-N-二苯基亚甲基)-1，3-噻唑-2-胺29.86g在140ml甲醇中的溶液，混合物室温保持18小时，再回流加热4小时。蒸发甲醇。残留物收集在6M盐酸水溶液中，用二***萃取。水相边冷却边调它的pH值至碱性，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物在二异丙醚中固结，得到6g褐色固体。
m.p.＝145℃。
7.2 5-[2-(羟基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
依次把1.17g氧化镁和29ml 2M氢氧化钠水溶液加入到6g步骤7.1得到的2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-苯基甲醇在80ml 1，4-二恶烷中的溶液，然后，在0℃下分批加入7.6g二氨基甲酸二叔丁酯(BOC2O)。混合物室温静置48小时，再浓缩，收集在水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用5％硫酸氢钾溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(99/1，V/V)混合物，得到2.3g油，它可在二异丙醚中固结。
m.p.＝180.7℃
7.3 5-{2-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃把4.15g偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)分批加入到5.24g三苯基膦在60ml四氢呋喃中的溶液。在10℃放置30分钟后，分批加入1.96g 4-羟基-吡啶，混合物在约10℃下放置30分钟，再加入4.2g步骤7.2得到的5-[2-(羟基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯。混合物室温放置4天，浓缩，收集在饱和碳酸钠溶液中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为极性递增的二氯甲烷/甲醇(99/1至90/10，V/V)，得到1g油。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：1.52(s，9H)；5.27(s，2H)；6.10(q，2H)；7.05(m，1H)；7.41-7.54(未解析复合物，6H)；11.60(s，1H)。
7.4 5-{2-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑胺
把4M气态盐酸溶液在乙酸乙酯中的溶液20ml加入到1g步骤7.3得到的5-{2-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液。混合物室温放置4小时，浓缩，用5％硫酸氢钠溶液调pH值至碱性。滤出形成的沉淀物，用硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(95/5，V/V)混合物，得到0.58g褐色泡沫。
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：5.25(s，2H)；6.10(d，2H)；6.98-7.55(未解析复合物，9H)。
7.5 (2S)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}-N-(5-{2-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)戊酰胺
按照实施例1步骤1.6至1.8中描述的方法，用步骤7.4得到的5-{2-[(4-吡啶基氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑胺替换5-{2-[(苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺，得到0.4g晶体。
m.p.＝112.7℃
1H NMR：δ以ppm计(DMSO d6)：0.89(t，3H)；0.92(s，9H)；1.34(m，2H)；1.68(q，2H)；3.58(d，1H)；4.61(q，1H)；5.24(s，2H)；5.61(d，1H)；6.09(d，2H)；7.04(m，1H)；7.41-7.53(未解析复合物，6H)；7.80(d，1H)；12.36(s，1H)。
按照实施例7的方法，分别用3-氰基苯酚或2-氰基苯酸替换4-羟基吡啶，可以制备化合物编号61的((2S)-N-(5-{2-[(3-氰基-苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺)和编号69的((2S)-N-(5-{2-[(2-氰基苯氧基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]氨基}戊酰胺)。
下表给出本发明一部分化合物的化学结构和物理性质。
此表中：
-m.p.(℃)代表化合物的熔点，单位为摄氏度；
-[αD](c＝1，CH3OH)代表1g/l化合物的甲醇溶液的光学旋转度；
-在栏“R3”和“R5，R5’”中的(S)或(R)分别表示通式(I)中带有R3或R5的不对称碳原子的立体化学。对于带有R5的碳原子，符号(S)或(R)不涉及R5和R5’一起形成氧基或胺基的情形。
此表中的化合物按照上述方法制备。
表
Figure C200480002781D00271
Figure C200480002781D00281
Figure C200480002781D00291
Figure C200480002781D00301
Figure C200480002781D00311
Figure C200480002781D00321
Figure C200480002781D00331
Figure C200480002781D00351
Figure C200480002781D00361
本发明化合物是药理试验的对象，显示它们在治疗中是具有活性的物质。
特别测试了它们抑制β-淀粉样肽(β-A4)生产的作用。
β-淀粉样肽(β-A4)是较大前体蛋白APP(淀粉样前体蛋白)的片段。该前体蛋白在动物或人组织的各种细胞中生产和存在。在大脑中，经蛋白酶型的酶对它切割，形成β-A4肽，以淀粉样斑形式积聚。已知负责生产淀粉样肽的两种蛋白酶是β-和γ-分泌酶(secretases)(Wolfe MS，Secretase targets for Alzheimer’s disease：identification and therapeutic potential，J.Med.Chem.，2001 June 21；44(13)，2039-60)。
然而，已经证实，β-A4肽的这种逐渐沉积对神经有毒害作用，可能在阿尔茨海默氏病中起重要作用。
因此，本发明化合物作为通过抑制γ蛋白酶来抑制β-淀粉样肽(β-A4)生产的抑制剂，可用在治疗诸如老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、帕金森氏病、淀粉样血管病、脑血管疾病、额颞叶痴呆和皮克氏病、创伤后痴呆、与神经炎症过程相关的病症、亨廷顿氏病和科尔萨科夫氏综合征等病理。
测试是按照以下描述的方案进行的。
β-淀粉样细胞试验采用共表达APP CT100和PS1 M146L克隆30-12的CHO-K1细胞系。该细胞系针对γ分泌酶的抑制。早老素(presenilin)与γ-分泌酶活性有关(Wolfe MS，Haass C.，The Role of presenilins in gamma-secretase activity，J.Biol.Chem.，2001 Feb.23，276(8)，5413-6)，它与淀粉样蛋白共表达或它的N-末端片段可使A1-42肽(β-A4)的分泌增加，从而产生一药理工具，该工具可评价通式(I)化合物对β-A4肽生产的抑制作用。在150μl接种培养液中在96孔培养板上接种，每孔1×105细胞。在最小量百分比(终值为1.3％)血清存在下，在37℃和5％ CO2的条件下接种2-3小时，可以使细胞粘附在塑料上。得到的产物(15μl)在10μM DMSO 1％终浓度中测试，于37℃、5％ CO2和100％湿度的条件下培育24-25小时。经过24-25小时培育后，把细胞上清液(100μl)转移到ELISA板，用捕获抗体6E10(6E10，表位：aa1-17，INTERCHIM/SENETEK 320-10)处理，以测定在本发明化合物存在下细胞分泌出来的淀粉样肽的数量。平行处理一系列合成对照肽：5和10ng/ml浓度的“肽1-40”。ELISA板在4℃培育过夜。
在对应于截短肽，即生物素结合后再用结合于碱性磷酸盐的链霉抗生素检测的肽1-28，的竞争物存在下以间接方式检测结合肽的数量。底物对硝基苯磷酸盐(pNPP FAST对硝基苯基磷酸盐，Sigma N2770)可以生成黄色可溶性反应产物，该产物可在405nm处读取。加入0.1M EDTA溶液停止反应。为此，待淀粉样肽附于ELISA板上之后，在100μl细胞上清液中加入50μl生物素化肽1-28，并于室温培育30分钟。把ELISA板洗三次。倒置于吸收纸上干燥，每孔加入100μl链霉抗生素-碱性磷酸盐(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084)，室温培育1小时。再次把ELISA板洗涤，然后每孔再加入100μl碱性磷酸盐底物(pNPP1mg/ml)。室温培育30分钟之后，每孔加入100μl 0.1M EDTA终止反应，在405nm处读数。
本发明通式(I)化合物的EC50(一半有效浓度)小于500nM。具体地说，上表中化合物编号50的EC50等于295nM。更具体地说，本发明通式(I)化合物的EC50小于100nM。
生物试验的结果表明，这些化合物是抑制β-淀粉样肽(β-A4)形成的抑制剂。
因此，这些化合物可用来治疗抑制β-淀粉样肽(β-A4)形成能产生有益治疗效果的病理过程。具体而言，这些病理是老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、帕金森氏病、淀粉样血管病、脑血管疾病、额颞叶痴呆和皮克氏病、创伤后痴呆、与神经炎症过程相关的病症、亨廷顿氏病和科尔萨科夫氏综合征。
本发明的化合物可以是碱、盐、水合物或药学上可接受的溶剂化物的形式，它们在制备治疗上述病理过程的药物中的用途构成本发明的一整体部分。
本发明的主题也是药物组合物，它们含有通式(I)化合物，或者通式(I)化合物药用酸的加成盐或者水合物或溶剂化物。这些药物能用于治疗，特别是治疗上述病理。
另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有至少一种本发明化合物作为活性成份。这些药物组合物包含有效剂量的本发明化合物，或者所述化合物药用盐、水合物或溶剂化物，以及任选地一或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药物剂型和所需给药方法，所述赋形剂从已知的常用赋形剂中进行选择。
在供口服，舌下，皮下，肌内，静脉，表面，局部，气管内，鼻腔内，经皮、或直肠途径给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)，或其可能的盐、溶剂化物或水合物的活性成份，可以与常规药用赋形剂一起，以单剂量给药形式供动物用和人用，用于预防或治疗上述的失调或疾病。
适宜的单剂量给药形式包括口服给药形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂、口香糖和口服溶液或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻腔内给药形式，吸入给药形式，皮下、肌内或静脉给药形式，直肠或***给药形式。对于局部表面给药，本发明化合物可以其霜剂、软膏剂或洗剂使用。
例如，本发明化合物的给药剂型是片剂时，单剂型可含有以下组分：
本发明化合物                       ：     50.0mg
甘露糖                             ：     223.75mg
交联焦糖钠(croscaramellosesodium)  ：     6.0mg
玉米淀粉                           ：     15.0mg
羟丙基甲基纤维素                   ：     2.25mg
硬脂酸镁                           ：     3.0mg
为了获得所希望的预防或治疗效果，活性成分的日剂量可在0.1mg至200mg/kg体重范围内变化。虽然这些剂量是常规情况下所用的例子，但也可能有适宜用较高或较低的剂量的特殊情况，这样的剂量没有超出本发明的范围。根据常规的实践，对于每个患者的合适剂量是医生依据给药方式、病人的体重和反应而确定的。
每个单位剂量可含有0.1-1000mg，优选0.1-500mg的活性成分和一或多种药学上可接受的赋形。此单位剂量可每日给予1至5次，这样可给予的日剂量为0.5至5000mg，优选0.5至2500mg。
本发明另一方面还涉及治疗上述疾病病理情况的方法，该方法包括给予本发明化合物，所述化合物药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。

Claims (7)

1.通式(I)所示的化合物：
Figure C200480002781C00021
式中，
X代表氧原子或硫原子；
R1代表C1-10烷基，可任选地以C3-7环烷基、苯基、噻吩基取代；或者R1代表C3-7环烷基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；
噻吩基可任选地以1至3个C1-3烷基取代；苯基可任选地以1至5个卤素原子或C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
R2代表C1-6烷基，可任选地以C3-7环烷基、苯基、C1-3烷氧基或羟基取代；或者R2代表C3-7环烷基、哌啶基、苯基或吡啶基；
C3-7环烷基和哌啶基可任选地以一或多个C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基取代；
苯基和吡啶基可任选地以一或多个卤素原子或CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3氟代烷基或者C1-3氟代烷氧基取代；
R3代表氢原子或C1-6烷基，可任选地以C3-7环烷基取代；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地代表氢原子或卤素原子、羟基或C1-3烷基；或者R5和R5’一起形成氧基或肟基，选自：
Figure C200480002781C00022
或
其中，R7代表氢原子或C1-3烷基；
n代表0至3的整数；R6代表氢原子或卤素原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基，当n＝2或3时，各自独立地代表氢原子或卤素原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基；
所述化合物以碱、酸加成盐、或水合物形式存在。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：
X代表氧原子或硫原子；
R1代表C1-5烷基，可任选地以苯基或噻吩基取代；或者R1代表C3-7环烷基、噻吩基或吡啶基；噻吩基可任选地以1或2个C1-3烷基取代；苯基可任选地以1或2个卤素原子取代；
R2代表C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基或吡啶基；苯基可任选地以一或多个CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氟代烷氧基或卤素原子取代；
R3代表C1-6烷基；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地代表氢原子或羟基；或者R5和R5’一起形成氧基；
R6代表氢原子或卤素原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基；以及
n是0或1；
所述化合物以碱、酸加成盐、或水合物形式存在。
3.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其特征在于：
X代表氧原子；
R1代表甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1-乙基丙基，可任选地以苯基或以噻吩基取代；或者R1代表环己基、噻吩基或吡啶基；噻吩基可任选地以1或2个甲基取代；苯基可任选地以1或2个氯或氟原子取代；
R2代表乙基、1-甲基乙基、环己基、苯基或吡啶基；
苯基可任选地以1至3个CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基或三氟甲氧基或者氯或氟原子取代；
R3代表甲基、乙基或丙基；
R4代表氢原子或甲基或4-甲基戊基；
R5和R5’各自独立地代表氢原子、羟基；或者R5和R5’一起形成氧基；
R6代表氢原子、氯或氟原子、甲基、甲氧基或乙氧基；
n是0或1；以及
C1-4亚烷基是亚甲基；
所述化合物以碱、酸加成盐、或水合物形式存在。
4.如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
把通式(XI)所示的胺
Figure C200480002781C00041
与通式(XII)所示的酸进行肽偶合，
Figure C200480002781C00042
上式中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6和n如权利要求1所述的通式(I)化合物所定义。
5.一种药物组合物，其特征在于，它包含至少一种如权利要求1至3中任一项所述的通式(I)化合物，该化合物以药学上可接受的碱、盐、或水合物形式存在，并且还含有一或多种药学上可接受的赋形剂。
6.如权利要求1至3中任一项所述的通式(I)化合物的用途，该化合物以药学上可接受的碱、盐、或水合物形式存在，其特征在于，用来制备治疗其中抑制β-淀粉样肽β-A4的形成可提供有益治疗效果的病理过程的药物。
7.如权利要求1至3中任一项所述的通式(I)化合物的用途，该化合物以药学上可接受的碱、盐、或水合物形式存在，其特征在于，用来制备治疗老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、帕金森氏病、淀粉样血管病、脑血管疾病、额颞叶痴呆和皮克氏病、创伤后痴呆、与神经炎症过程相关的病症、亨廷顿氏病和/或科尔萨科夫氏综合征的药物。
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