MXPA06008040A - Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto que responde a la fórmula general (I), en la que R1 representa ya sea un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;ya sea un cicloalquilo C3-7, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo opcionalmente sustituido;R2 y R'2 representan independientemente uno del otro unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1-3, un alquilo C1-3, un cicloalquilo C3-7, un grupo alquilo O-C(O)-C1-6, o R2 y R'2 forman en conjunto un grupo oxo;R3 representa unátomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi, un cicloalquilo C1-6 o un alcoxi C1-3;el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo (Z) y el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6;G representa un enlace sencillo o un grupo -CH2-;Y representa un enlace sencillo, unátomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno C1-4 opcionalmente sustituido o -N(W)-;A y B representan, independientemente uno del otro, unátomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo, trifluorometoxi u -O-CHF2;X representa O o S;R6 representa un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxi o -NR7R8;R7 y R8 representan, independientemente uno del otro ya sea unátomo de hidrógeno;ya sea un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;ya sea un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido;o R7 y R8, con elátomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridinio, azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, morfolinio o benzopiperidinio;en el estado de base, de sal de adición a unácido o de hidrato. Aplicación en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE ACI LAMINOTIAZOL, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención tiene como objetivo los derivados de la acilaminotiazol , su preparación y su utilización en terapéutica. Se conocen ya los compuestos derivados de acilaminotiazol, descritos en los documentos A, WO 2004/009565 A y WO 2004/033439 A, inhibidores de la formación del péptido ß-amiloide (ß-A4). Existe siempre necesidad de encontrar y de desarrollar productos inhibidores de la formación del péptido ß-amiloide (ß-A4). Los compuestos de la invención responden a este objetivo. La presente invención tiene como primer objeto los compuestos que responden a la fórmula general: (l) en la que: R-i representa: ya sea un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un trífluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C1 -6, un tioalquilo C-?-6, un tiofeno o un fenilo; ya sea un cicloalquilo C3-7, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo; estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo C?_6, un alcoxi C1 -6, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi o un trifluorometilo; R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1-3, un alquilo C1 -3, un cicloalquilo C3-7, un grupo alquilo O-C(O)-C1 -6 , o R2 y R'2 forman en conjunto un grupo oxo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por un hidroxi, un cicloalquilo C1 -6 u un alcoxi C1 -3; el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo Z y el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6; G representa un enlace sencillo o un grupo -CH2-; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno C1 -4 o -N(W)-, estando el grupo alquileno C -4 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi C1 -3; W representa ya sea un átomo de hidrógeno, ya sea un alquilp C1 -3 opcionalmente sustituido por un fenilo, ya sea un fenilo; A y B representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo C1 -3, alcoxi C1 -3, trifluorometilo, trifluorometoxi u -O-CHF2; con la condición de que si Y es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y si el grupo Z es del tipo entonces A es diferente de un átomo de hidrógeno; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R6 representa un grupo alcoxi C1 -6, hidroxi o -NR7R8; estando el grupo alcoxi d.6 opcionalmente sustituido por un fenilo; R7 y R8 representa, independientemente uno del otro: ya sea un átomo de hidrógeno; ya sea un grupo alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-7, un cicloalquenilo C3-7, un alcoxi C1 -3, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; ya sea un grupo cicloalquilo C3-7, alcoxi C1 -6 o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C3-7, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo C1 -3 o alcoxi C1.3; o R7 y R8, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridinio, azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, morfolinio o benzopiperidinio. Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales R-i representa un alquilo d-6 o un fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno. Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un hidroxi o R2 y R'2 forman conjuntamente un grupo oxo. Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales R3 representa un alquilo C1 -6. Entre los compuestos de fórmula general (I), un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los cuales: el uno o el otro de R o R5 representa un grupo Z y el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6; G representa un enlace sencillo; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno d-4 > más particularmente metileno; A y B representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno, más particularmente de flúor, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi; con la condición de que si Y es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y si el grupo Z es del tipo entonces A es diferente de un átomo de hidrógeno; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R6 representa un grupo alcoxi C1 -6, más particularmente un metoxi o un etoxi. Los compuestos para los cuales a la vez A, B, W, X, Y, Z, R-i , R2, R'2 l R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son tales como los definidos en los subgrupos de compuestos anteriores, forman un quinto subgrupo. Entre los compuestos de fórmula general (I), y de los subgrupos anteriores, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: RT representa un alquilo C1 -4, con preferencia un ¡sopropilo o un terc-butilo, o un fenilo sustituido con dos átomos de flúor; y/o R2 represente un átomo de hidrógeno o un hidroxi y R'2 representa un átomo de hidrógeno; y/o R3 representa un alquilo C1 -4, con preferencia un metilo, etilo o propilo; y/o X representa un átomo de oxígeno. En el marco de la presente ¡nvención se entiende por: - Ct-Z donde t y z pueden tomar los valores de 1 a 7, pudiendo presentar una cadena carbonada de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1 -3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono, C3-6 una cadena carbonada que puede tener de 3 a 6 átomos de carbono, - alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C -6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, con preferencia un metilo, etilo, propilo o isopropilo; - alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno C1 -3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, ¡sopropileno, propileno C1 -6; - cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-7 representa una cadena carbonada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, con preferencia ciclopentilo o ciciohexilo; - cicloalquenilo, un grupo alquilo cíclico mono- o poliinsaturado, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo C3-7 representa una cadena carbonada cíclica mono- o poliinsaturada de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, con preferencia un ciclopentenilo o ciclohexenilo; - tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; - alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; átomo de halógeno, un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; "R2 y R2- forman juntos un grupo oxo", el grupo tal como: en el grupo z, el grupo aromático es tal que uno de los átomos de carbono del ciclo aromático puede ser sustituido por un átomo de nitrógeno en la posición en la que no hay sustituyente A o B. Los compuestos de fórmula general (I) pueden comportar uno o varios carbonos asimétricos. Estos pueden pues existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la ¡nvención. Cuando el carbono que lleva R2 y R'2 y/o el carbono que lleva a R3 son asimétricos, se prefieren los compuestos de formula general (I) para las que el carbono que lleva R2 y R'2 es de configuración (S) y/o el carbono que lleva R3 es de configuración (S). Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición son parte de la ¡nvención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse bajo la forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la invención. La presente invención tiene por segundo objeto procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I). Así, estos compuestos se pueden preparar por procedimientos, ilustrados en los esquemas siguientes, cuyas condiciones operatorias son clásicas para el experto en la técnica. Se entiende por grupo protector, un grupo que permite impedir la reactividad de una función o posición, durante una reacción química que pueda afectarle, y que recompone la molécula tras su escisión según métodos conocidos por el experto en la técnica. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan, entre otros, en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green ef al. , 2a Edición (John Wiley & Sons, Nueva York). Los significados de A, B, W, X, Y, Z, R, , R2, R'2 l R3, R4, Rs, Re, R7 et R8 en los compuesto de formulas (I I) a (XVI I I) anteriores son tales como los definidos para los compuestos de fórmula (I), a menos que sea necesaria otra definición. Según el esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse por acoplamiento peptídico del 2-aminotiazol de fórmula (l l l) con el acilaminoácido de fórmula (I I) según las condiciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) o de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y de N-etilmorfolina o N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como la N, N-dimetilformamida, el acetonitrilo o el diclorometano a una temperatura que puede oscilar de 0°C a la temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (I I) puede obtenerse por acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (IV) con el ácido protegido de fórmula (V), en la que Pg representa un grupo protector, por ejemplo un bencilo, según los métodos conocidos por el experto en la técnica tales como los descritos anteriormente. El compuesto obtenido de este modo se desprotege a continuación. En el caso en que la protección es un bencilo, el compuesto es hidrogenado preferentemente en presencia de paladio sobre carbono en etanol absoluto a presión atmosférica de hidrógeno, a temperatura ambiente, para dar el compuesto de fórmula (II).

Esquema 1 0) Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar según el esquema 2. Según el esquema 2 anterior, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse por acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (IV) con la amina de fórmula (VI), según los métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo en presencia de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) y de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (EDAC, HCl).

Esquema 2 OM) (VI!) 0) El compuesto de fórmula (VI) puede obtenerse por acoplamiento peptídico del 2-aminotiazol de fórmula (l l l) con la amina protegida de fórmula (Vi l) en la que Pg representa un grupo protector, por ejemplo un N-terc-butoxicarbonilo (Boc), según los métodos conocidos por el experto en la técnica tales como los descritos anteriormente. El compuesto obtenido de este modo se desprotege a continuación. En el caso en que la protección sea un Boc, la desprotección se hace por hidrólisis acida, en presencia de ácido clorhídrico gaseoso disuelto en un disolvente anhidro o ácido trifluoroacético, para dar el compuesto de fórmula (VI).

Los compuestos de fórmula (I) en los que R2 y R'2 forman un grupo oxo, pueden obtenerse por oxidación de un compuesto de fórmula (I) en el que R2 o R'2 representa un grupo hidroxi. La reacción puede realizarse según las condiciones conocidas por el experto en la materia, por ejemplo con el reactivo de Dess Martin. Estos compuestos pueden obtenerse igualmente por acoplamiento directo de un cetoácido de fórmula (IV), en la que R2 y R'2 forman conjuntamente un grupo oxo, con una amina de fórmula (VI) según las condiciones conocidas por un experto en la técnica. Los métodos de preparación de dichos cetoácidos son conocidos por el experto en la técnica. El compuesto de formula (l l l) en la que R4= -C(O)-R6, representando R6 un grupo alcoxi C1 -6, puede obtenerse según el esquema 3 a continuación.

Esquema 3 Según el esquema 3, el compuesto de fórmula (l l l) puede obtenerse por reacción de un aldehido de fórmula (VI I I) en laque R5 es tal como se definió anteriormente con el dicloroacetato de metilo de fórmula (IX) en la que R6 representa un alcoxi d-6 opcionalmente sustituido por un fenilo, y por ejemplo el metilato o el etilato de sodio a 0°C según una adaptación del procedimiento descrito por Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, pág. 2997). La mezcla de productos (X) y (XI) obtenida se trata con tiourea en presencia por ejemplo de metanol o de etanol a reflujo durante 4 u 8 horas para dar el compuesto de fórmula (l l l). El compuesto de fórmula (l l l) en la que R4= -C(O)-R6, representando R6 un hidroxi, puede obtenerse por hidrólisis de los compuestos anteriores para los que R6 representa un grupo alcoxi C1 -6 opcionalmente sustituido por un fenilo, según les condiciones conocidas por el experto en la materia. El compuesto de formula (l l l) en el que R = -C(O)-R6, representando R6 un grupo alcoxi d.6, puede obtenerse según el esquema 4 a continuación.

Esquema 4 ("I) Según el esquema 4, el compuesto de fórmula (l l l), puede obtenerse por bromación de un ß-ceto-éster de fórmula (Xl l l) , en la que R6 representa un alcoxi C-?-6 opcionalmente sustituido por un fenilo, para obtener el compuesto de fórmula (Xl l) , seguido de una reacción con tiourea según una adaptación del procedimiento descrito por A. Barton eí al. (J. C. S Perkin I, 1 982, pág. 159).

El ß-ceto-éster de fórmula (Xlll) puede obtenerse por reacción de una cetona de fórmula (XIV) con un carbonato de dialquilo de fórmula (XVI) en la que R6 represente un alcoxi d.6 opcionalmente sustituido por un fenilo, según una adaptación del procedimiento descrito por L. Crombie ef al. (J .C.S Perkin Trans I , 1987, pág. 323). El ß-ceto-éster de fórmula (Xl l l) puede igualmente obtenerse por reacción de un ácido de fórmula (XV) activado por el carbonildiimidazol (CDI) con un malonato de fórmula (XVIa) en la que R6 representa un alcoxi C1 -6 opcionalmente sustituido por un fenilo, según una adaptación del procedimiento descrito por ejemplo por D. W. Brooks et al. (Angew. Chem. Int. Ed. , 1 979, pág. 72). El compuesto de fórmula (l l l) en la que R5= -C(O)-R6, R6 que representa un hidroxi, puede obtenerse por hidrólisis de los compuestos anteriores para los que R6 representa un grupo alcoxi d. 6, según las condiciones conocidas por el experto en la materia. El compuesto de fórmula (l l l) en la que R4 o R5 representa un grupo -C(O)-NR7R8 puede obtenerse según el esquema 5. Esquema 5 (XVII) 1) Acoplamiento peptíclico 2) Desprotección Según el esquema 5, el compuesto de fórmula (lll) se obtiene por acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (XVII), en la que R5 o R4 representa un grupo carboxílico y Pg un grupo protector tal como un Boc, con un compuesto de fórmula (XVIII) en presencia por ejemplo de HOBt y (EDAC, HCl). El compuesto obtenido de este modo se desprotege a continuación según las condiciones conocidas por un experto en la materia. El compuesto de fórmula (XVI I), en la que Pg representa un Boc, puede obtenerse por protección de un compuesto de fórmula (l l l) en la que R4 o R5 representa un grupo -C(O)R6 y Re es un alcoxi d.6 opcionalmente sustituido por un fenilo, por acción de di-terc-butildicarbonato en tetrahidrofurano anhidro en presencia de dimetilaminopiridina a temperatura ambiente, seguido de una hidrólisis del carboxilato según las condiciones conocidas por el experto en la materia, por ejemplo con hidróxido de litio en una mezcla tetrahidrofurano/agua 7:3 (v/v) a una temperatura de 60°C. Los compuestos de fórmula general (I), en la que R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6 y X=S, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmulas generales (I) o (lll) correspondientes, en las que R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6 y X=O, por transformación del grupo C(O) en el grupo C(S), por ejemplo por medio del reactivo de Lawesson siguiendo un método análogo al descrito por M. P. Cava et al. en Tetrahedron, 1985, pág.5061 . En los esquemas 1 a 5, los compuestos de partida y los reactivos, particularmente los compuestos de fórmula (lll), (IV), (V), (VII) , (VI I I) , (IX) , (XIV) , (XV) , (XVI) , (XVIa) , (XVI I) y (XVIII) , cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio o descritos en la bibliografía, o pueden prepararse por métodos que están descritos o que son conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) donde R2 o R'2 representa un hidroxi pueden estar preparados por adición de cianuro de trimetilsililo en un aldehido según una adaptación del procedimiento descrito por D.A. Evans ef al. (J. C. S., Chem. Comm. 1973, pág.55) o por acción del nitrito de sodio sobre un alfa aminoácido según una adaptación del procedimiento descrito por I . Shinn ef al. (J. Org. Chem. , 2000, pág.7667). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XV) en la que Y = O pueden prepararse según una adaptación del procedimiento descrito por Sindel ef al. (Collect. csech. chim. Tchecosl. , 1 982, pág.72) o por Atkison eí al. (J. Med. Chem. , 1983, pág.1 353). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XV) en la que Y es del tipo alquileno-C1 -4 pueden prepararse por ejemplo según una adaptación del procedimiento descrito por Crow ef al. (Austral. J. Chem. , 1981 , pág.1037) o alternativamente por una reacción de Suzuki según una adaptación del procedimiento descrito por Chahen et al. (Synlett, 2003 pág.1 668). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XV) en la que Y = S pueden prepararse según el procedimiento descrito par Goldberg (Chem. Ber. , 1994, pág. 4526). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XV) en la que Y = N(W) pueden prepararse según el procedimiento descrito par Chañe ef al. ( Tetrahedron Letters, 1998, pág.2933) o Chamain (Tetrahedron Letters, 1998, pág.41 79) o Huwe ef al. (Tetrahedron Letters, 1999, pág. 683). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XV) en la que Y es un enlace sencillo pueden prepararse por una reacción de Suzuki según las condiciones conocidas por un experto en la materia, por ejemplo según el procedimiento descrito por Deng ef al. , Synthesis, 2003, pág.337 o Meier ef al. , Synthesis, 2003, pág. 551 . Por ejemplo, los compuestos de fórmula (VI I I) pueden obtenerse por reducción de los compuestos de fórmula (XV) siguiendo las condiciones conocidas por un experto en la materia. Cuando una función de un compuesto es reactiva, por ejemplo cuando R-¡ comporta un hidroxi, puede necesitar protección previa antes de la reacción. El experto en la técnica podrá determinar fácilmente la necesidad de protección previa. Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los dados en la tabla dada más adelante. Los microanálisís elementales y los análisis RMN, I R o LC-MS (cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas) confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Ejemplo 1 : 2-{2-(S)-[2-(3, 5-dif luorof enil)acetilamino]pentanoil}amino-5-[2-(4- fluorofenoxi)fenil]tiazol 4-carboxilato de metilo (compuesto n° 13) Ejemplo 1.1 : Ácido 2-(4-fluorofenoxi)benzoico A una mezcla de 120 g de ácido 2-yodobenzoico, 1 g de cobre en polvo y 54,4 g de 4-fluorofenol en 200 ml de N, N-dimetilformamida, se añade lentemente 100 g de carbonato de potasio. Se calienta a 1 60°C durante 4 h, después se deja enfriar antes de evaporar. Se recupera el residuo en agua destilada, se acidifica con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, después se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro después se concentra. El producto deseado cristaliza en una mezcla de éter dietílico/pentano. Se obtienen 50 g de un sólido blanco. LC/MS: MH+= 233 Ejemplo 1.2: 2-(4-fluorofenoxi)-0,N-dimetilbenzamida A una solución de 50 g de ácido 2-(4-fluorofenoxi)- benzoico, obtenida en la etapa 1 .1 , en 450 ml de N, N- dimetilformamida, se añade 29,7 g de hidrato de hidroxibenzotriazol, seguido de 37 g de (EDAC, HCl), 19 g de (O, N-dimetilhidroxilamina, HCl) y de 19,4 g de N-metilmorfolina. Se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se evapora, se recupera con acetato de etilo y se lava 2 veces con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, 1 vez en agua destilada, 1 vez con una solución acuosa 1 M de bisulfato de potasio después con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro después se concentra, se obtienen 49 g de un aceite coloreado que se utiliza tal cual a continuación. LC/MS: MH+= 276 Ejemplo 1.3: 2-(4-fluorofenoxi)benzaldehído A 1 00 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0°C, se añade gota a gota 48,5 g de 2-(4-flluorofenoxi)-O, N-dimetilbenzamida, obtenido en la etapa 1 .2, en 300 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita a 0°C durante 1 h después se hidroliza gota a gota con 40 ml de una solución acuosa 1 M de bisulfato de potasio. Se evapora, se recupera con acetato de etilo, se lava 2 veces con una solución acuosa 1 M de bisulfato de potasio después con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro después se concentra. Se obtienen 35 mg de un aceite coloreado. LC/MS: MH+= 21 7 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 6,70-7,00 (m, 4H); 7,20-7,35 (m , 2H); 7,55 (t, 1 H); 7,95 (d, 1 H); 10,43 (s, 1 H). Ejemplo 1 .4: 2-amino-5-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]tiazol 4-carboxilato de metilo A 35 g de 2-(4-fluorofenoxi)benzaldehído, obtenido en la etapa 1 .3, en solución en 400 ml de éter dietílico, se añade a 0°C, 30 g de dicloroacetato de metilo, después gota a gota 325 ml de una solución de metilato de sodio (0,5 M) en metanol. Después de 1 h á 0°C, se evapora únicamente el éter dietílico conservando el metanol, se añade 1 1 g de tiourea y se calienta a reflujo durante 6 h. Se evapora el medio de reacción en seco, se recupera con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa al 10% de hidróxido de amonio, después con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, después se concentra. Se recupera el residuo con 100 ml de éter dietílico y se filtra sobre vidrio fritado. Se obtienen 30 g de un sólido blanco. LC/MS: MH+= 345 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 3.70 (s, 3H); 5,55 (s ancho, 2H); 6,55- 6,80 (m, 4H); 7,00 (d, 1 H); 7,20 (t, 1 H); 7,35-7,45 (m, 2H). Ejemplo 1 .5: 2-[2-(S)-pentanoilamino]amino-5-[2-(4-f luorofenoxi)- feniljtiazol 4-carboxilato de metilo A 8,6 g de 2-amino-5-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]tiazol 4-carboxilato de metilo, obtenido en la etapa 1 .4, en solución en 200 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, se añaden 2,75 g de N-metilmorfolina, 14, 30 g de PyBOP después 5,97 g de (S)-BocNorvalina. Se deja que vuelva el medio de reacción a temperatura ambiente después se agita durante 16 h. Tras la evaporación, se recupera el residuo con acetato de etilo y se lava 2 veces con una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio, 2 vez en agua, 1 vez con una solución acuosa 1 M de bisulfato de potasio, después con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, después se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo 3:7 (v/v). Se obtienen 8,5 g de un sólido blanco. LC/MS: MH+= 544 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 0,88 (t, 3H); 1 ,38 (s, 9H); 1 ,39-1 ,55 (2m, 2H); 1 , 75 (m, 2H); 3,35 (s ancho, 1 H); 3,68 (s, 3H); 4,28 (m, 1 H); 5,65 (d, 1 H); 6,80-6, 90 (m, 5H); 7, 10 (t, 1 H); 7,20-7,32 (m , 2H). Se agitan 6,5 g del producto obtenido anteriormente en solución en 60 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min. , después se evapora. Se recupera el residuo con acetato de etilo y se lava 2 veces con una solución acuosa saturada en carbonato de sodio, después con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, después se evapora para obtener 3, 9 g de un sólido blanco. LC/MS: MH+= 444 Ejemplo 1.6: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoil}amino-5-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]tiazol 4-carboxilato de metilo A 0,7 g de 2-amino-2-[2-(S)-pentanoilamino]-5-[2-(4-fluorofenoxi)fenil] tiazol 4-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 1 .5, en solución en 30 ml de N, N-dimetilformam¡da a O^C, se añade 0,20 g de N-metilmorfolina, 0, 99 g de PyBOP después 0,33 g de ácido 3,5-difluorofenilacético. Se deja que vuelva la reacción a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se evapora el medio de reacción. Se recupera el residuo con acetato de etilo y se lava 2 veces con una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio, 2 veces en agua, 1 vez con una solución acuosa 1 M de bisulfato de potasio, después con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, después se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 1 : 1 (v/v), para obtener 0,56 g de un sólido blanco. LC/MS: MH+= 558 RMN descrita en la tabla (compuesto n° 1 3) Ejemplo 2: 2-{2-(S)-[2-(S)-hidroxi-(3,3-dimetil)butirilamino]pentanoil)am?no-5- [2-(feniltio)3-piridil]tiazol 4-carboxilato de metilo (compuesto n°19) Ejemplo 2.1 : (2-feniltio)-O,N-dimetilnicotamida El (2-feniltio)-O, N-dimetilnicotinamida puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .2 del ejemplo 1 . A partir de 20 g de ácido 2-feniltio-nicotínico, se obtienen 21 , 9 g de un aceite incoloro que se utiliza tal cual a continuación.

LC/MS: MH+= 275 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 3,35 (s ancho, 3H); 3,58 (s ancho, 3H); 7,35 (m , 3H); 7, 50 (m, 2H); 7,60 (d, 2H) ; 8,40 (d, 1 H) Ejemplo 2.2: (2-feniltio)nicotinaldehído El (2-feniltio)nicotinaldehído puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .3 del ejemplo 1 . A partir de 21 ,9 g de (2-feniltio)-O, N-dimetilnicotinamida (amida de Weinreb), obtenida en la etapa 2.1 y de 48 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en 300 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 16,6 g de un sólido blanco. RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 7, 1 8 (m, 1 H); 7,42 (m , 3H); 7,57 (m, 2H); 8,05 (d, 1 H); 8,46 (d, 1 H); 10,35 (s, 1 H). Ejemplo 2.3. 2-amino-5-[2-(feniltio)-3-piridil]tiazol 4-carboxilato de metilo El 2-amino-5-[2-(feniltio)-3-piridil]tiazol 4-carboxilato de metilo puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .4 del ejemplo 1 . A partir de 16,5 g de (2- feniltio)nicotinaldehído obtenido en la etapa 2.2, de 1 1 ,2 g de dicloroacetato de metilo y de 150 ml de metilato de sodio 0,5 M en 300 ml de éter dietílico, se obtienen 19 g de un sólido amarillo pálido.

LC/MS: MH+= 344 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 3,41 (s ancho, 2H); 3,60 (s, 3H); 7,20 (s ancho, 1 H); 7,38-7,48 (m, 5H); 7,65 (s ancho, 1 H); 8,30 (s ancho, 1 H); Ejemplo 2.4: 2-[2-(S)-pentanoilam?no]amino-5-[2-(feniltío)3-piridil]-tiazol 4-carboxilato de metilo El 2-[2-(S)-pentanoi lamín o]amino-5-[2-(f en iltio)3-piridiljtiazol 4-carboxilato de metilo puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .5 del ejemplo 1 . A partir de 5, 14 g de 2-amino-5-[2-(feniltio)-3-piridil]tiazol 4-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo 2.3, y de 3,58 g de (S)-BocNorvalina, en presencia de 8,58 g de PyBOP y de 1 ,66 g de N-metilmorfolina en la N,N-dimetilformamida a 0°C, se obtienen después la de cromatografía 3,5 g de un sólido amarillo pálido. LC/MS: MH+= 542 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 0, 87 (t, 3H); 1 ,45 (s, 9H); 1 ,70 (m, 2H); 1 ,97 (m , 2H); 3,72 (s, 3H); 4,45 (m, 1 H) ; 5,23 (m, 1 H) ; 7, 10 (m, 1 H); 7,30 (m, 3H) ; 7,42 (m, 2H); 7,50 (d, 1 H); 8, 39 (d, 1 H). Se disuelven 3,5 g de amina obtenido anteriormente en 150 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en 1 ,4-dioxano y 20 ml de metanol. Se agita 1 h 30 min. a temperatura ambiente, después se evapora. Se obtienen 3,2 g de un sólido amarillo pálido. LC/MS: MH+= 442 Ejemplo 2.5: 2-{2-(S)-[2-(S)-hidroxi-(3,3-dimetil)butirilamino]pentanoil}amino-5-[2-(feniltio)3-piridil]tiazol 4-carboxilato de metilo El 2-{2-(S)-[2-(S)-hidroxi-(3,3-dimetil)butirilamino]pentanoil}amino-5-[2-(feniltio) 3-piridil]tiazol 4-carboxilato de metilo puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .6 del ejemplo 1 . A partir de 0,9 g de 2-[2-(S)-pentanoilamino]amino-5-[2-(feniltio)3-piridil]-tiazol-4-carboxilato de metilo, obtenido en la etapa 2.4, y de 0,25 g de ácido (S)-2-hidrox¡- 3,3-dimetilbutírico, en presencia de 1 g de PyBOP y de 0,59 g de N-metilmorfolina en 90 ml de N, N-dimetilformamida a 0°C, se obtiene después de la cromatografía en columna de gel de sílice eluída con una mezcla acetato de etilo/éter de petróleo 7:3 (v:v), 0,5 g de un polvo blanco. LC/MS: MH+= 557 RMN descrita en la tabla (compuesto n° 19) Ejemplo 3: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamíno]pentanoil}amino-5-[2-(4'- trifluorometil)bifenil]tiazol 4-carboxilato de metilo (compuesto n° 5) Ejemplo 3.1 : 2-amino-5-[2-(4'-trifluorometil)bifenil]tiazol 4-carboxilato de metilo El 2-amino-5-[2-(4'-trifluorometil)bifenil]tiazol 4-carboxilato de metilo puede obtenerse según un método análogo al descrito en las etapas 1 .2 a 1 .4 del ejemplo 1 , a partir de 26,6 g de ácido 4-trifluorometil-2-bifenilcarboxílico. La amida de Weinreb de este ácido (28,2 g) se reduce en aldehido con el hidruro de litio y aluminio para dar 1 8,7 g de un aceite amarillo claro. El aldehido (1 8 g) reacciona con 10, 3 g de dicloroacetato de metilo en presencia de 144 m l de metilato de sodio 0,5 M, después de 4,7 g de tiourea en metanol a reflujo. Se obtienen 16 g de un sólido amarillo pálido.

LC/MS: MH+= 379 Ejemplo 3.2: 2-[2-(S )-penta n oi lamín o] am i no-5-[2-(4-trif luorometil) bif enil] tiazol 4-carboxilato de metilo El 2-[2-(S)-pentanoilamino]amino-5-[2-(4'-trifluorometil)bifenil]tiazol 4-carboxilato de metilo puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .5 del ejemplo 1 . A partir de 2,26 g de 2-[2-(4'-trifluorometil)bifenil]tiazol 4-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 3.1 , y de 1 ,43 g de (S)-BocNorvalina, en presencia de 3,43 g de PyBOP y de 0,66 g de N-metilmorfolina en 120 ml de N , N-dimetilformamida a 0°C, se obtiene después de la cromatografía en columna de gel de sílice eluída con éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 (v:v), 2 g de un sólido amarillo pálido. LC/MS: MH+= 578 RMN 300 MHz (CDCI3) dppm : 0,92 (t, 3H); 1 ,45 (s, 9H); 1 , 70 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,40 (m, 1 H) ; 5, 10 (m, 1 H); 6,98 (m , 4H); 7,27 (m , 2H); 7,32 (d, 2H). El compuesto obtenido se desprotege a continuación con 50 ml de ácido trifluoracético según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 .5. Se obtiene 1 g de una espuma blanca. LC/MS: M H+= 478 Ejemplo 3.3: 2-{2-(S)-[2-(3, 5-dif Iuorofenil)acetilamino]pentanoil}amíno-5-[2-(4'-trifluorometil) bifeniljtiazol 4-carboxilato de metilo El 2-{2(S)-[2-(3,5-dif I uorof eni l)aceti la m i no]pentanoil}amino-5-[2-(4'-trif luorometil) bifeniljtiazol 4-carboxilato de metilo puede obtenerse según un método análogo al descrito en la etapa 1 .6 del ejemplo 1 . A partir de 0,94 g de 2-[2-(S)-pentanoilamino]amino-5-[2-(4'-trifluorometil)bifenil]-tiazol4-carboxilato de metilo, obtenido en la etapa 3.2, y de 0, 18 g de ácido S3,5-difluorofenilacético, en presencia de 0,55 g de PyBOP y de 0, 1 1 g de N-metilmorfolina en 50 ml de N, N-dimetilformam¡da a 0°C, se obtiene después de la cromatografía en columna de gel de sílice eluída con una mezcla acetato de etilo/éter de petróleo 7:3 (v:v), 0,45 g de un polvo blanco. LC/MS: MH+= 632 RMN descrita en la tabla (compuesto n° 5) La tabla I siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención.

(I) Tabla o o co co Cú 4^ o cn ? O) co CD En la tabla: - (S) o (R) en las columnas «R3» y «R2, R2'» indican la estereoquímica del carbono asimétrico, que llevan R3 o R2, en la fórmula (I). Para el carbono que lleva R5, la indicación (S) o (R) no concierne al caso en que R5 y R5' juntos forman un grupo oxo. MH+ es el valor de la masa del compuesto protonado por un átomo de hidrógeno (masa del compuesto + 1 ), determinada por LC-MS. Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como sustancias activas en terapéutica. En particular, se han ensayado en cuanto a sus efectos de inhibición de la producción del péptido ß-amiloide (ß-A4). El péptido ß-amiloide (ß-A4) es un fragmento de una proteína precursora más importante llamada APP (por sus siglas en inglés, Amyloid Precursor Protein). Esta última es producida y está presente en diferentes células de tejido animal o humano. No obstante, su escisión, en el tejido cerebral, por enzimas de tipo proteasa, conduce e la formación del péptido ß-A4 que se acumula en forma de placa amiloide. Las dos proteasas responsables de la producción del péptido amiloide se conocen por el nombre de beta y gamma-secretasas (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem. , Jun. 2001 , 44(13):2039-60). Ahora bien, se ha demostrado que este depósito progresivo de péptido ß-A4 es neurotóxico y podría desempeñar una función importante en la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, así como el inhibidor de la producción del péptido ß- amiloide (ß-A4) por inhibición de la gamma secretase, pueden utilizarse en el tratamiento de patolog ías como la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson, la angiopatía amiloide y/o los trastornos cerebro-vasculares, las demencias fronto-temporales y la enfermedad de Pick, las demencias postraumáticas, las patologías asociadas a procesos de neuroinflamación, la enfermedad de Huntington y el síndrome de Korsakov. Los ensayos se han realizado siguiendo el protocolo descrito más adelante. Para el ensayo celular ß-amiloide, se utiliza la línea CHO-K1 que expresa conjuntamente CT1 00 de APP y PS 1 M 146L clon 30-12. La línea se dirige a la inhibición de gamma secretasa. La presenilina está asociada a la actividad gamma-secretasa (Wolfe MS, Haass C , The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem. , 2001 , 276(8), 5413-6) y su coexpresión con la proteína amiloide o su fragmento N-terminal entraña un aumento de secreción del péptido A1 -42 (ß-A4) generando así una herramienta farmacológica que permite evaluar la inhibición de la producción de péptido ß-A4 por los compuestos de fórmula (I). La siembra de las placas de cultivo de 96 pocilios se realiza a razón de 1 x105 células por pocilio en 1 50 µl de medio de incubación. La presencia de un porcentaje mínimo (1 ,3% final) de suero permite la adherencia celular al plástico después de 2 a 3 horas de incubación a 37°C, en presencia de CO2 al 5% . Los productos (1 5 µl) se ensayan en DMSO 1 0 µM 1 % final y se incuban durante 24 a 25h a 37°C en presencia de CO2 al 5% y de 100% de humedad. Después de esta incubación de 24 a 25 h, los sobrenadantes celulares (100 µl) se transfieren a las placas ELISA, tratadas con los anticuerpos de captura 6E1 0 (6E1 0, epítopo: aa1 -17, I NTERCH IM/SENETEK 320-1 0), para determinar la tasa de péptidos amiloides segregados por las células en presencia de compuestos según la ¡nvención. Paralelamente se trata una gama de péptido de referencia «péptido 1 -40», sintético a 5 y 1 0 ng/ml. Las placas ELISA se incuban durante una noche a 4°C. La cantidad de péptido fijado se detecta de manera indirecta en presencia de un competidor correspondiente al péptido truncado, el péptido 1 -28 acoplado a la biotina que a continuación es detectado por la estreptavidina acoplada a la fosfatasa alcalina. El sustrato, fosfato de p-nitrofenilo (pNPP FAST p-Nitrofenil Phosphate, Sigma N2770), da un producto de reacción soluble amarillo, detectable a 405 nm. La reacción se detiene con una solución de EDTA 0, 1 M. Para ello, después de fijar el péptido amiloide en la placa ELISA, se añaden 50 µl de péptido 1 -28 biotinilado a 100 µl de sobrenadante celular y se incuban 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas ELISA se lavan 3 veces.

Después del secado por inversión sobre papel absorbente, se añaden 100 µl de estreptavidina-fosfatasa alcalina (Interchitn/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) , a cada pocilio y se incuban 1 hora a temperatura ambiente. Se lavan de nuevo las placas y, a continuación, se añade el sustrato de la fosfatasa alcalina (pNPP 1 mg/ml) a razón de 1 00 µ l por pocilio. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe mediante la adición de 100 µl de EDTA 0, 1 M a cada pocilio y se efectúa la lectura a 405 nm. Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención más activos han presentado una CE50 (concentración eficaz al 50%) inferior a 500 nM, más particularmente inferior a 1 00 nM. Por ejemplo el compuesto n° 1 3 de la tabla ha presentado una CE50 de 6 nM. Los resultados de los ensayos biológicos muestran que los compuestos son inhibidores de la formación del péptido ß-amiloide (ß-A4). Por consiguiente, estos compuestos se pueden emplear en el tratamiento de patologías en las que un inhibidor de la formación del péptido ß-amiloide (ß-A4) aporta un beneficio terapéutico. Particularmente de dichas patologías son la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson, la angiopatía amiloide, los trastornos cerebro-vasculares, las demencias fronto-temporales y la enferrnedad de Pick, las demencias postraumáticas, las patologías asociadas a procesos de neuroinflamación, la enfermedad de Huntington y el síndrome de Korsakov.

La utilización de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías anteriormente mencionadas forma parte integrante de la invención. La invención también tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patolog ías mencionadas anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente ¡nvención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la ¡nvención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, ¡ntraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en las cremas, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50, 0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg A fin de obtener el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar entre 0, 1 mg y 200 • mg por kg de peso corporal al día. Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones medias, se pueden dar casos concretos en los que las dosificaciones más elevadas o más flojas sean las adecuadas, y tales dosificaciones pertenecen igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. Cada dosis unitaria puede contener de 0, 1 a 1 000 mg, con preferencia de 0, 1 a 500 mg , de principio activo en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos. Esta dosis unitaria se puede administrar 1 a 5 veces al día, de manera que se administre una dosis diaria de 0,5 a 5000 mg, con preferencia de 0,5 a 2500 mg. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere asimismo a ún método de tratamiento de las patolog ías indicadas anteriormente, que comprende la administración de un compuesto según la invención de una sal farmacéuticamente aceptable o de un hidrato de dicho compuesto.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1 . Compuesto que responde a la fórmula general(l)
2. (I) en la que: - RT representa: ya sea un alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C1 -6, un tioalquilo C1 -6, un tiofeno o un fenilo; ya sea un cicloalquilo C3-7, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo; estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo C1 -6, un alcoxi C1 -6, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi o un benciloxi o un trifluorometilo; R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1 -3, un alquilo C1 -3, un cicloalquilo C3-7, un grupo alquilo O-C(O)-C1 -6 , o R2 y R'2 forman en conjunto un grupo oxo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi, un cicloalquilo C1 -6 u un alcoxi C1 -3; el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo Z y el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6; G representa un enlace sencillo o un grupo -CH2-; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno C1 -4 o -N(W)-, estando el grupo alquileno C1 - opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi C1 -3; W representa ya sea un átomo de hidrógeno, ya sea un alquilo C1 -3 opcionalmente sustituido por un fenilo, ya sea un fenilo; A y B representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo C -3, alcoxi C1 -3, trifluorometilo, trifluorometoxi o -O-CHF2; con la condición de que si Y es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y si el grupo Z es del tipo entonces A es diferente de un átomo de hidrógeno; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R6 representa un grupo alcoxi C?-6, hidroxi o -NR7R8; estando el grupo alcoxi C1 -6 opcionalmente sustituido por un fenilo; R7 y R8 representa, independientemente uno del otro: ya sea un átomo de hidrógeno; ya sea un grupo alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-7, un cicloalquenilo C3.7, un alcoxi C1 -3, un fenilo, un morfolinilo o un piridinilo; ya sea un grupo cicloalquilo C3-7, alcoxi C1 -6 o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C3-7, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo C -3 o alcoxi C1 -3; o R7 y R8, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridinio, azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, morfolinio o benzopiperidinio. en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato. 2. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por que RT representa un alquilo C1 -6 o un fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno; en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2 caracterizado por que R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un hidroxi o R2 y R'2 forman en conjunto un grupo oxo; en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
4. 4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 representa un alquilo C1-6; en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
5. 5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que: el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo Z y el uno o el otro de R4 o R5 representa un grupo -C(X)R6; G representa un enlace sencillo; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno C?-4; A y B representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi; con la condición de que si Y es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y si el grupo Z es del tipo entonces A es diferente de un átomo de hidrógeno; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R6 representa un grupo alcoxi C1-6; en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
6. 6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa que consiste en realizar un acoplamiento peptídico del 2-amino-tiazol de fórmula (l l l) con el acilaminoácido de fórmula (I I) en las que R-i , R2, R'2, R3, R4, R son tales como las definidas en la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. 7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa consistente en realizar un acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (IV) (IV) con la amina de fórmula (VI) en las que R^ R2, R'2, R3, R4, R5 son tales como las definidas en la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. 8. Medicamento caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable.
9. 9. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. 10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar una patología en la que un inhibidor de la formación del péptido ß-amiloide ß-A4 aporta un beneficio terapéutico. 1 1 . Utilización de un compuesto de fórmula (l) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson, la angiopatía amiloide, los trastornos cerebro-vasculares, las demencias fronto-temporales y la enfermedad de Pick, las demencias postraumáticas, las patologías asociadas procesos de neuroinflamación, la enfermedad de Huntington y/o el síndrome de Korsakov.