CN100486567C - 姜黄素乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了姜黄素口服乳剂和注射乳剂,乳剂含有姜黄素、油、乳化剂和水,注射乳剂还含有调等渗剂,本发明还提供了该乳剂的制备方法和在制备治疗或预防肿瘤、抗肿瘤转移、增强化疗药物治疗效果、减轻化疗毒副作用和提高肿瘤患者免疫功能方面的应用。
Description
发明领域
本发明涉及姜黄素乳剂及其制备方法和用途。
背景技术
广义的姜黄素通常称为姜黄色素,是由姜黄属常用中药姜黄(Curcuma long L.)、郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis S.G.Leeet C.F.Liang)或蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Val.)的干燥块根中分离提取的有效成分,包括姜黄素(curcumin)、脱甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin)和双脱甲氧基姜黄素(bis-demethoxycurcumin)[刘树兴,胡小军,陕西科技大学学报:自然科学版,2003]。以下未做特殊说明时,姜黄素即指广义的姜黄素,它们结构式如下:
I姜黄素 Curcumin R1=R2=CH3O
II脱甲氧基姜黄素 Demethoxycurcumin R1=H,R2=CH3O
III双脱甲氧基姜黄素 Bisdemethoxycurcumin R1=R2=H
姜黄素不溶于水,口服生物利用度很低,大部分以原形排出体外(约89%)[刘安昌,娄红祥,赵丽霞.姜黄素药理活性及体内代谢.国外医药·植物药分册.2004;19(1):1-5]。
一般情况下姜黄素的溶液不稳定,[中国药理学通报,1998,14(5):415-417]中描述了用DMSO做助溶剂后将姜黄素溶于D-hanks溶液中,在4℃放置在3天内体外抑瘤活性即明显下降。[中药材,2002,8(25):585-586]中描述了以DMSO助溶,以Hanks液溶解,制成的姜黄素注射液的有效期为0.2年,并得出不适宜将姜黄素开发成注射液的结论。
鉴于上述原因,制备生物利用度高且稳定的口服乳剂和制备稳定的姜黄素注射乳剂一直是人们长期以来渴望解决的难题。
发明内容
本发明提供了姜黄素乳剂,其可以是口服乳也可以是注射乳。
本发明提供了姜黄素乳剂的制备方法。
本发明提供了姜黄素乳剂在制备治疗或预防肿瘤、抗肿瘤转移、增强化疗药物治疗效果、减轻化疗毒副作用和提高肿瘤患者免疫功能方面的应用。
本发明提供的姜黄素乳剂含有姜黄素、油、乳化剂和水,以乳剂重量计,姜黄素用量为0.0001-5%,油用量为1-40%,乳化剂用量为0.1-10%,水用量为50-98%。
本发明提供的姜黄素乳剂以注射剂型存在时,其还含有调等渗剂,调等渗剂是甘油,其用量为0.1-5%。
本发明提供的乳剂,油可以是植物油或精油中的一种或几种,植物油选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、芝麻油、中链脂肪酸或棉子油;精油选自五味子油、沙棘油、桃仁油、杏仁油、红花油、茶油、月见草油、小麦胚芽油、紫苏油、山苍子油、鸦胆子油或莪术油;优选为富含长链脂肪酸甘油三酯和中链脂肪酸甘油三酯的的豆油。
本发明提供的乳剂,乳化剂可以是两性表面活性剂、非离子表面活性剂中的一种或几种。其中两性表面活性剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂、氢化磷脂中的一种或几种;非离子表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯类(如蔗糖酯)、司盘类、吐温类、聚乙烯吡洛烷酮、聚氧乙烯脂肪酸酯类(如卖泽Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(如卞泽Brij)、Cetomacrogol类、Cremophore EL类或泊洛沙姆类(如poloxamer)中的一种或几种。优选为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段聚合物(泊洛沙姆)中的一种或几种。
本发明提供的乳剂,还可以含有添加剂,添加剂可以是pH调节剂,如氢氧化钠、盐酸;也可以是甘油,用量约为0-5%,还可以是甾醇,如胆固醇或长链(C14-C22)醇、油酸、亚油酸及其衍生物、环糊精及其衍生物,其用量为0-10%。
本发明所述的姜黄素乳剂的制备方法为:在制成姜黄素油溶液后,用乳化剂把该溶液分散到水中制成稳定水包油乳剂。具体为:将姜黄素溶解于醇溶液中,可以将添加剂、乳化剂加入到此醇溶液中,将该溶液加到油中并混合至澄明;用旋转蒸发或通氮气流蒸发除去醇;将乳化剂分散到水中,可以将添加剂甘油在制备过程中的任何时候加到水相中;在高速搅拌下把含有姜黄素的油溶液加到水相中形成粗乳剂(可直接分装成口服乳剂);所得的粗乳剂通过超声粉碎机、高压乳匀机进一步乳化,得适于注射使用的稳定、均匀、无毒的乳剂。
本发明提供的口服乳剂,解决了口服生物利用度低的缺陷。本发明人提供了姜黄素注射用乳剂,解决了人们长期以来无法将姜黄素制成注射剂的技术难题。本发明提供的乳剂姜黄素被包裹在油中或包裹在乳化剂的胶团中,降低与水分散相及外界环境的接触,明显提高了姜黄素的稳定性。该制剂也明显提高了姜黄素抗肿瘤的治疗效果,更加有效地抑制肿瘤细胞的转移。临床使用时,乳剂中生物可降解的乳化剂及提供能量的油相可以改善患者的生存质量,增加免疫功能。该乳剂稳定、可耐受高压灭菌,使用的辅料具有生物相容性,并显示较少的副作用。最大耐受量实验表明,小鼠尾静脉给予姜黄素乳剂500mg/kg,未观察到明显的毒副作用。本发明提供的乳剂高效、低毒,适于工业生产。
具体实施方式
制备例1:制备姜黄素口服乳剂
将姜黄素50mg、大豆磷脂2.0g、胆固醇0.5g用乙醇溶解后加入到精制大豆油10g中,混合至澄明,并通过旋转蒸发或通入氮气蒸发除去醇,得到含姜黄素5mg/g、豆磷脂200mg/g和50mg/g胆固醇的油溶液。
将泊洛沙姆1.0g分散至适量注射用水中,在高速搅拌条件下,慢慢滴加含有姜黄素的磷脂、胆固醇的油溶液到水分散体系中,制成粗乳剂,加水稀释至100ml。乳化结束后于100℃,30min灭菌,分装即得含姜黄素0.5mg/ml的乳剂。
制备例2:制备姜黄素注射乳剂
将姜黄素500mg、油酸500mg用乙醇溶解后加入到精制大豆油10g中,混合至澄明,并通过旋转蒸发或通入氮气蒸发除去醇,得到含姜黄素50mg/g和50mg/g油酸的大豆油溶液。
将泊洛沙姆3.0g,甘油2.25g加入至适量注射用水中,在高速搅拌条件下,慢慢滴加含有姜黄素、油酸的油溶液到上述水分散体系中,制成粗乳剂,以注射用水稀释到100ml。将所得到的粗乳剂在压力60Mpa的条件下,通过乳匀机进一步乳化,乳化结束后于100℃,30min灭菌,分装即得注射用姜黄素乳剂5mg/ml。
制备例3:制备姜黄素口服乳剂
将姜黄素5000mg、蛋黄磷脂3.0g用乙醇溶解后加入到玉米油40g中,混合至澄明,并通过旋转蒸发除去醇,得到含姜黄素125mg/g、蛋黄磷脂75mg/g的玉米油溶液。
在高速搅拌条件下,慢慢滴加含有姜黄素的磷脂的油溶液加入适量1%羟丙基β环糊精的水溶液中,制成粗乳剂,加入纯水至100ml,分装即得姜黄素乳剂50mg/ml。
制备例4:制备姜黄素注射乳剂
将姜黄素200mg、氢化卵磷脂2.0g用乙醇溶解后加入到大豆油10g中,混合至澄明,并通过旋转蒸发除去醇,得到含姜黄素20mg/g、氢化卵磷脂200mg/g的大豆油溶液。
将甘油2.25g加入至适量注射用水,在高速搅拌条件下,慢慢滴加含有姜黄素和氢化卵磷脂的油溶液加入上述到水相中,制成粗乳剂,以注射用水稀释至100ml。将所得到的粗乳剂在压力60Mpa的条件下,通过乳匀机进一步乳化,乳化结束后于115℃,30min灭菌,分装即得注射用姜黄素乳剂2mg/ml。
制备例5:制备姜黄素口服乳剂
将姜黄素50mg、大豆磷脂2.0g用乙醇溶解后加入到精制大豆油10g中,混合至澄明,并通过旋转蒸发或通入氮气蒸发除去醇,得到含姜黄素5mg/g、豆磷脂200mg/g油溶液。
将泊洛沙姆1.0g分散至适量注射用水中,在高速搅拌条件下,慢慢滴加含有姜黄素的磷脂的油溶液到水分散体系中,制成粗乳剂,加水稀释至100ml。乳化结束后于100℃,30min灭菌,分装即得含姜黄素0.5mg/ml的乳剂。
以制备例4为例,检测不同温度下姜黄素乳剂的降解情况,检测方法:HPLC法
表1:不同温度下乳剂中姜黄素的降解
由表1的/lnC/与t的关系式可求得相应温度下的降解速度常数k。见表2
表2:不同温度下姜黄素乳剂的降解速率常数
以lnk对1×1000/T线性回归得回归方程,
lnk=-10.83*×(1×1000/T)+24.937 r=0.9835
活化能Ea=90.07kJ/mol
k25℃=1.098×10-5d-1,t0.9=399.8d
根据计算,姜黄素乳剂中药物含量降到原药物浓度90%所需的时间约为400天。
以制备例3为例,将姜黄素乳剂于30℃,相对湿度RH75%的条件下放置3个月,检测乳剂的粒径分布、外观、pH值、粘度、含量等指标,检测结果显示,在上述条件下放置,乳剂的各相检测指标均未见明显变化,说明乳剂的理化性质在上述条件下较稳定。结果见表3。
表3 姜黄素乳剂的加速试验考察
实验例1 姜黄素静脉乳剂和其注射液的抑瘤作用比较
按文献[谭俊,蔡卓凡,王诗明.姜黄素制剂稳定性试验研究.中药材,2002,8(25):585-586]方法制备姜黄素注射液,按制备例2方法制备姜黄素乳剂。灭菌后室温放置。注射液现配现用,姜黄素乳剂配好后使用时间不超过1个月。
昆明种小鼠由山东省天然药物工程技术研究中心动物中心提供,C57BL/6纯系鼠购自中国医学科学院动物中心。H22小鼠肝癌和Lewis肺癌瘤株引自北京药物所药理室。
取已经传代一周生长状态良好的H22腹水传代小鼠,取腹水后,加入三倍体积的注射用生理盐水稀释,接种于80只昆明鼠腋下,每只0.2ml。取于腋下传代接种后第十天且生长状态良好的Lewis肺癌瘤组织,加入五倍量的生理盐水,组织研磨器匀浆后过100目筛网,所得瘤细胞悬液接种于80只C57BL/6纯系鼠腋下,0.2ml/只。接瘤后第二天,分别按体重将小鼠随机分为8组,每组10只。分别为模型组、阳性药组(环磷酰胺20mg/kg)、姜黄素注射液高(50mg/kg)、中(25mg/kg)、低(12.5mg/kg)剂量组和姜黄素乳剂高(50mg/kg)、中(25mg/kg)、低(12.5mg/kg)剂量组。每天尾静脉给药一次,连续给药10天。于末次给药后24小时处死动物,称体重,剥取瘤组织称重,计算各给药组抑瘤率。采用学生t测验对姜黄素乳剂组与注射液组瘤重进行比较。
表4.姜黄素注射液与姜黄素乳剂的抑瘤作用
与相同剂量注射液组瘤重比较:*,P<0.05;**,P<0.01。
结果见表4,姜黄素静脉乳剂和注射液均呈剂量依赖性地抑制了小鼠H22肝癌和Lewis肺癌的生长,但相同剂量的姜黄素乳剂的抑瘤作用优于注射液组,统计学结果表明高(50mg/kg)、中剂量(25mg/kg)下有显著性差别。说明同样剂量下姜黄素乳剂抗肿瘤效果优于普通姜黄素注射液。
实验例2 姜黄素乳剂对肿瘤细胞转移的影响
如实验例1 制备姜黄素注射液和姜黄素乳剂。
C57BL/6小鼠80只,体重18~22g。各小鼠于尾静脉注射B16/BL6肿瘤细胞(购自中国医学科学院北京药物研究所)悬液1×106/只。第二天将小鼠按体重随机分为7组,分别为模型组、姜黄素注射液高(50mg/kg)、中(25mg/kg)、低(12.5mg/kg)剂量组和姜黄素乳剂(50mg/kg)、中(25mg/kg)、低(12.5mg/kg)。各组尾静脉给予相应药物,模型组给以注射用生理盐水,给药量0.2ml/10g体重。连续给药21天。末次给药后24小时,断颈处死小鼠,剥取小鼠全肺,解剖镜下观察计数转移肺结节数,计算各组小鼠肺转移灶均数,并利用学生t测验进行组间统计学比较。
实验结果表明,姜黄素乳剂高中低剂量组均可明显抑制肿瘤的转移,注射液组高剂量与中剂量亦可明显抑制肿瘤的肺转移。相同剂量下,乳剂较注射液具有更强的抗转移作用。
表5 姜黄素乳剂与注射剂对小鼠黑素瘤B16/BL6肺转移的影响
与模型组比较:#,P<0.05;##,P<0.01。与相同剂量注射液组比较:*,P<0.05;**,P<0.01。
实验例3 姜黄素乳剂对荷瘤小鼠化疗减毒作用
按制备例4方法制备姜黄素乳剂。灭菌后室温放置。昆明种小鼠由山东省天然药物工程技术研究中心动物中心提供。H22小鼠肝癌瘤株引自北京药物所药理室。
取已经传代一周生长状态良好的H22腹水传代小鼠,取腹水后,加入三倍体积的注射用生理盐水稀释,接种于80只昆明鼠腋下,每只0.2ml。接瘤后第二天,分别按体重将小鼠随机分为8组,每组10只。分别为模型组、化疗组(环磷酰胺100mg/kg×2次)、姜黄色素组(姜黄色素50mg/kg/日),化疗合并姜黄素乳剂高(环磷酰胺100mg/kg/5日,姜黄色素50mg/kg/日)、中(环磷酰胺100mg/kg/5日,姜黄色素25mg/kg/日)、低(环磷酰胺100mg/kg/5日,姜黄色素12.5mg/kg/日)剂量组。环磷酰胺组每5天腹腔给药一次,姜黄素组每天尾静脉给药一次,连续给药10天。于末次给药后24小时,称体重,眼眶采血,利用全自动血细胞测定仪测定白细胞数。采用学生t测验对姜黄素乳剂组与注射液组瘤重进行比较。
表6.姜黄素乳剂对化疗药物的减毒作用
与模型组比较:**,P<0.01。与环磷酰胺组比较:#,P<0.05;##,P<0.01
结果见表6,高剂量的环磷酰胺给药两次后,小鼠体重明显低于模型组,而环磷酰胺与姜黄素合并给药后,小鼠体重明显高于单给环磷酰胺组。白细胞计数结果表明,高剂量环磷酰胺可致小鼠白细胞数明显降低,但姜黄色素静脉乳剂联合治疗后,白细胞数明显高于单纯的环磷酰胺治疗组。单纯给予姜黄色素乳剂对小鼠体重和白细胞数未见明显影响。这些结果表明姜黄素乳剂可明显减轻化疗药对肿瘤患者的毒副作用。
实验例4 姜黄素乳剂对荷瘤小鼠免疫功能的影响
按制备例4方法制备姜黄素乳剂。灭菌后室温放置。昆明种小鼠由山东省天然药物工程技术研究中心动物中心提供。H22小鼠肝癌瘤株引自北京药物所药理室。取已经传代一周生长状态良好的H22腹水传代小鼠,取腹水后,加入三倍体积的注射用生理盐水稀释,接种于4只昆明鼠腋下,每只0.2ml。另10只小鼠不接肿瘤作正常对照。接瘤后第二天,分别按体重将小鼠随机分为5组,每组10只。分别为正常组、模型组、姜黄素乳剂高(50mg/kg/日)、中(25mg/kg/日)、低(12.5mg/kg/日)组。姜黄素乳剂组每天尾静脉给药一次,连续给药10天。末次给药后24小时,无菌取脾,放置在无血清的1640培养液中,用注射器芯研磨至单个细胞,过200目尼龙网,滤液1000rmp×10min离心。于沉淀细胞细胞中加入1ml灭菌超纯水裂解红细胞,用1ml 2倍D-hanks液调整渗透压后离心收集脾细胞。用1640培养液洗三次。
NK细胞毒活性:各实验组脾细胞为效应细胞,以含10%小牛血清的1640培养基调整为2×107细胞/ml,每孔加入100μl脾细胞悬液。以小鼠YAC-1淋巴瘤细胞作为靶细胞,以含10%小牛血清的1640培养基调整为2×106细胞/ml,每孔加入靶细胞悬液100μl,每组设3个平行。自然释放管加YAC-1细胞悬液100μl,含10%小牛血清的1640培养基100μl。最大释放管每管加YAC-1细胞悬液100μl,含1%TritonX 100和10%小牛血清的1640培养液100μl。上述各试验组置37℃,5%CO2的培养箱中,饱和湿度培养18h,1000转/分,离心5min,取上清液。以乳酸胶氢酶试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,北京)测定上清的乳酸脱氢酶活性。计算NK细胞杀伤活性。
脾淋巴细胞转化反应:上述脾细胞悬液,以含10%小牛血清的1640培养基调整为1×106细胞/ml。于96孔细胞培养板中每孔加入脾胞悬液100μl,另外含ConA的1640培养液,使ConA终浓度为10μg/ml,另设不加ConA组作为对照。每处理设三个平行孔。培养板置5% CO2培养箱68h后,每也加入含10mg/ml的MTT溶液。继续培养4h。1000rpm×10min,弃上清,加入100μ lDMSO溶解生成的蓝紫色结晶,酶标仪(Synergy HT,Bio-Tek,USA)570nm处读取OD值。结果以转化指数表示。
血清IL—2水平测定:上述给药荷瘤小鼠,末次给药后24小时,眼眶采血0.5ml,3000rpm×10min离心收集血清。以IL—2ELISA测定试剂盒(Genzyme,USA)检测血清中IL-2水平。根据标准曲线计算出IL-2含量。
表7.姜黄素乳剂对荷瘤小鼠免疫功能影响
与正常组比较:**,P<0.01。与模型组比较:#,P<0.05;##,P<0.01。
结果表明,荷瘤小鼠NK细胞活性、淋巴细胞转化率和IL-2水平均较正常组小鼠明显降低,而给予姜黄色素乳剂后,上述状况均有明显改善。说明姜黄色素乳剂可以增强肿瘤患者免疫功能。
实验例5 姜黄色素乳注射液对环磷酰胺的增效作用.
实验方法:取已接种10天的U14***腹水的传代小鼠,消毒腹部后用无菌注射器取乳白色腹水,加入3倍体积的注射用生理盐水稀释。小鼠80只,消毒右侧腋下皮肤后,皮下接种上述瘤细胞悬液0.2ml。接瘤后次日将荷瘤小鼠按体重随机分为8组,每组10只。分别为模型组、环磷酰胺组、姜黄素乳注射液高中低剂量组、姜黄色素乳注射液高中低剂量与环磷酰胺合用组。小鼠常规饲养至荷瘤第6日,已可触及皮下肿瘤时,按表8所示剂量给予相应药物。环磷酰胺仅于腹腔给药一次,姜黄素乳注射液每日尾静脉注射给药,连续给药5天,给药体积为25ml/kg体重。末次给药24h后,脱颈椎处死小鼠,剥取瘤组织称重,计算抑瘤率。
利用双因素方差分析进行统计学分析,确定姜黄素乳注射液与环磷酰胺联合应用的增效作用。实验结果:
表8 姜黄素乳注射液对环磷酰胺的增效作用
与模型组比较:*,P<0.05;*,**,P<0.01。
实验结果见表8,结果表明,当姜黄素乳注射液与环磷酰胺联合应用时,抑瘤活性明显提高。可重复双因素方差分析结果表明,高中剂量姜黄素乳注射液与环磷酰胺联合应用表现出明显的增效作用(P<0.05)。
实验例6 姜黄素乳注射液对顺铂抑瘤的增效作用
实验方法:取已接种10天的U14***腹水的传代小鼠,消毒腹部皮腹后用无菌注射器取乳白色腹水,加入3倍体积的注射用生理盐水稀释。小鼠80只,消毒右侧腋下皮肤后,皮下接种上述瘤细胞悬液0.2ml。接瘤后次日将荷瘤小鼠按体重随机分为8组,每组10只。分别为模型组、顺铂组(CP)、姜黄素乳注射液高中低剂量组、姜黄素乳注射液高中低剂量与顺铂联合应用组。小鼠常规饲养至荷瘤第6日,已可触及皮下肿瘤时,按表9所示剂量给予相应药物。顺铂每日腹腔给药,1mg/kg。姜黄素乳注射液每日尾静脉给药,连续给药5天,给药体积均为25ml/kg体重。末次给药24h后,脱颈椎处死小鼠,剥取瘤组织称重,计算抑瘤率。利用双因素方差分析进行统计学分析,确定姜黄素乳注射液与环磷酰胺联合应用的增效作用。实验结果:
表9 姜黄素乳注射液对顺铂的增效作用
与模型组比较:*,P<0.05;**,P<0.05;。
实验结果见表9。结果表明,姜黄素乳注射液与顺铂联合应用时,可明显提高顺铂的抑瘤活性。双因素方差分析结果表明,高中剂量姜黄素乳注射液与环磷酰胺联合应用表现出明显的增效作用(P<0.05)。
Claims (2)
1.一种姜黄素乳剂,由50mg姜黄素、2.0g大豆磷脂、0.5g胆固醇、10g大豆油、1.0g泊洛沙姆、注射用水加至100ml组成。
2.权利要求1所述的乳剂的制备方法,将姜黄素50mg、大豆磷脂2.0g、胆固醇0.5g用乙醇溶解后加入到精制大豆油10g中,混合至澄明,并通过旋转蒸发或通入氮气蒸发除去醇,得到含姜黄素5mg/g、豆磷脂200mg/g和50mg/g胆固醇的油溶液;将泊洛沙姆1.0g分散至适量注射用水中,在高速搅拌条件下,慢慢滴加含有姜黄素的磷脂、胆固醇的油溶液到水分散体系中,制成粗乳剂,加水稀释至100ml,乳化结束后于100℃,30min灭菌,分装即得含姜黄素0.5mg/ml的乳剂。
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