CN100443468C - 制备2-卤代苯甲酰胺化合物的方法 - Google Patents
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- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
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Abstract
制备2-卤代苯甲酰胺化合物的新方法，该化合物用作药品和农药的原料或活性组分。用于制备由通式(I)代表的2-卤代苯甲酰胺化合物的方法，(其中R1、R2、R3、R4和R6可以相同或不同，且每个表示氢或C1-6烷基；R5表示C1-6烷基；k是1或2；Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，且每个表示氢、卤素等等；且X表示氯、溴或碘)，其特征在于在钯催化剂的存在下苯甲酰胺化合物与卤化剂反应，获得取代的苯甲酰胺化合物，然后在分离出该取代的苯甲酰胺化合物之后或不用分离，使所得到的取代的苯甲酰胺化合物与氧化剂反应。
Description
技术领域
本发明涉及制备2-卤代苯甲酰胺化合物的新方法，该化合物用作药品和农用化学品的原料或活性组分。
背景技术
已知按照本发明的2-卤代苯甲酰胺化合物可以通过相应的苯甲酸衍生物或类似物质作为原料与合适的胺或苯胺衍生物连续反应来制备(见例如专利文献1，专利文献2，专利文献3，专利文献4和专利文献5)。然而，这些参考文献没有公开本发明的制备方法。此外，尽管制备相应的原料或中间体的方法是已知的(例如见专利文献6和专利文献7)，这些参考文献对于本发明的制备方法既没有描述也没有提出有用的建议。
专利文献1：JP-A-11-240857(“邻苯二甲酸二酰胺衍生物，农业和园艺的杀虫剂及其使用方法”)。
专利文献2：JP-A-2001-131141(“邻苯二甲酰胺衍生物或其盐，农业和园艺的杀虫剂及其使用方法”)。
专利文献3：JP-A-2001-335563(“邻苯二甲酰胺衍生物，其中间体，农业和园艺的杀虫剂及其使用方法”)。
专利文献4：JP-A-2003-034673(“取代的芳香酰胺衍生物，其中间体，农业和园艺的杀虫剂及其使用方法”)。
专利文献5：JP-A-2003-12638(“邻苯二甲酰胺衍生物，农业和园艺的杀虫剂及其使用方法”)。
专利文献6：JP-A-2002-338516(“制备2-卤代苯甲酸化合物的方法”)。
专利文献7：JP-A-2002-326989(“制备邻苯二甲酰异亚胺(phthalisoimide)衍生物的方法”)。
发明内容
本发明解决的问题
当通过熟知的方法制备按照本发明的2-卤代苯甲酰胺化合物时，除所需要的2-卤代苯甲酰胺化合物之外，在不希望的位置具有取代基的区域异构体(regioisomers)总是产生。结果，所需要的化合物的纯度常常降低。而且，在某些情况下，用于除去或减少区域异构体的一些处理方法导致产率显著的降低，并由此降低经济效益。
本发明目的在于提供一种新的和非常经济的方法，用于制备在其酰胺侧链上具有磺酰基的2-卤代苯甲酰胺化合物。
解决问题的方式
为了解决上述问题，本发明人认真地进行了研究，从而发现一种包括一系列步骤的制备方法，其特征在于：在制备由通式(I)代表的取代的苯甲酰胺化合物过程中，由通式(II)代表的苯甲酰胺化合物在催化数量钯催化剂存在下与卤化剂反应、通过区域选择性卤化而获得由通式(III)代表的卤代-苯甲酰胺衍生物，然后氧化通式(III)代表的卤代苯甲酰胺衍生物，由此完成本发明。
也就是说，本发明涉及制备由通式(I)代表的2-卤代苯甲酰胺化合物的方法
(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4和k如下面所定义)，其特征在于使卤化剂与下面通式(II)代表的苯甲酰胺化合物反应：
(其中R1、R2、R3、R4和R6可以相同或不同，每个是氢原子或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，k是1或2，m是0或1，且Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，每个是氢原子；卤素原子；氰基；硝基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基羰基；羧基；(C1-C12)烷氧羰基；苯基羰基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基羰基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；苄基羰基；在环上具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苄基羰基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
-CON(R7)R8(其中R7和R8可以相同或不同，每个是氢原子；(C1-C6)烷基；苯基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；吡啶基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的吡啶基：氢原子，卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；苄基；或在环上具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苄基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基)；-N(R7)-COR8(其中R7和R8如以上所定义)；苯基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
苯氧基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯氧基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，卤素(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；杂芳氧基；或具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的杂芳氧基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；由Y1、Y2、Y3和Y4构成的任何相邻的两个基团能够相互结合形成稠环，该稠环包括(C3-C4)亚烷基或(C3-C4)亚烯基，其在环上可以具有一个或多个相同或不同的、选自下列的取代基：卤素原子；氰基；硝基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基羰基；羧基；(C1-C12)烷氧羰基；苯基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；苄基；和在环上具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苄基：卤素原子，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基)；在钯催化剂的存在下进行反应，获得通式(III)代表的取代的苯甲酰胺化合物。
(其中X是氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、k和m如以上所定义)，
然后在分离该化合物之后或不用分离，使所获得的通式(III)的取代的苯甲酰胺化合物与氧化剂反应。
本发明的优点
按照本发明，可以以低成本很容易地制备和提供以高选择性在所需要的位置具有卤素原子取代基的取代的苯甲酰胺化合物。
本发明的最佳实施方式
下面将对本发明详细地说明。
在按照本发明通式(I)的2-卤代苯甲酰胺化合物的定义中，术语“卤素原子”是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。术语“(C1-C6)烷基”是指1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异-丙基，正丁基，异-丁基，仲-丁基，叔丁基，正戊基，正己基等等。术语“卤代(C1-C6)烷基”是指1至6个碳原子的取代的直链或支链烷基，其具有一个或多个、可以相同或不同的卤素原子作为取代基。术语“(C3-C4)亚烷基”是指3至4个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚丙基，1，3-亚丙基，甲基亚丙基，1，4-亚丁基等等。术语“(C3-C4)亚烯基”是指在分子中具有一个双键的3至4个碳原子的直链或支链亚烯基。
术语“杂芳氧基“是指环上具有1至3个氮原子的6-元杂环氧基。杂芳氧基包括，例如，2-吡啶基氧基，3-吡啶基氧基，4-吡啶基氧基，3-哒嗪基氧基，4-哒嗪基氧基，2-嘧啶基氧基，4-嘧啶基氧基，5-嘧啶基氧基，2-吡嗪基氧基和2-三嗪基氧基。
下面用示意图表明制备本发明的2-卤代苯甲酰胺化合物的方法。
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、k和m如以上所定义。
也就是说，通式(II)代表的苯甲酰胺化合物在钯催化剂的存在下、在存在或不存在合适的惰性溶剂的条件下与卤化剂反应，获得通式(III)代表的取代的苯甲酰胺化合物，该取代的苯甲酰胺衍生物(III)在存在或不存在合适的惰性溶剂、在存在或不存在催化剂、在分离该衍生物之后或不用分离衍生物的条件下与氧化剂反应，由此制备通式(I)代表的取代的苯甲酰胺化合物。本发明特征在于使用酰胺侧链上具有硫醚或亚砜的苯甲酰胺化合物作为原料，将其苯环卤代，然后将硫醚或亚砜氧化。特别是在卤化步骤，可以得到高区域选择性、高催化剂利用率和高产率。
通式(II)→通式(III)
对于反应中可使用的钯催化剂，可以使用二价钯例如乙酸钯、氯化钯、碘化钯、硝酸钯、乙酰丙酮钯等等；并且通过任意这些二价钯与配体(例如乙腈、三苯基膦、苄腈等等)配位获得的钯配合物。这些钯催化剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。所使用的钯催化剂的量可以是相对于通式(II)的苯甲酰胺化合物的催化量，并且对于每当量的通式(II)的苯甲酰胺化合物，通常使用约1/100000当量至约1/2当量，优选约1/100000当量至约1/10当量，更优选约1/10000当量至约1/100当量。
对于反应中可使用的卤化剂，可以使用分子卤素例如I2、Cl2、BR2、ICl等等；以及具有与元素周期表的15族元素键合的卤素原子的化合物，例如N-氯代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺，1，3-二碘代-乙内酰脲，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲等等。对于卤化剂的使用量，每当量的通式(II)的苯甲酰胺化合物，可以使用1/2当量至过量当量数的卤化剂。每当量的通式(II)的苯甲酰胺化合物，该数量优选约1当量至约3当量，更优选约1当量至约1.5当量。
对于反应中可使用的惰性溶剂没有特别限制，并且可以是任何惰性溶剂，只要它不显著地抑制反应的进程。对于惰性溶剂，可以使用例如，有机酸溶剂例如乙酸等等；醚溶剂例如二噁烷，四氢呋喃，***等等；腈溶剂例如乙腈，丙腈等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；芳香溶剂例如甲苯等等；酯系溶剂例如乙酸乙酯等等；酮溶剂例如甲基乙基酮等等；卤代烃溶剂例如氯仿，二氯甲烷等等；和水。这些溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于上述反应的反应温度，该反应可以在室温至溶剂沸点的范围内进行。反应温度优选在约40℃至约200℃范围内，更优选约50℃至约120℃。如果需要的话，在反应中可以使用添加剂例如增溶剂、辅助催化剂、氧化剂、配合物、金属盐等等。添加剂包括，例如，乙酸钠，醋酸铜，苄腈，三苯基膦，高碘酸，过氧化氢和水。
反应完成之后，通过常规方法从含有所需要化合物的反应***中分离出所需要的化合物，如果需要的话，通过重结晶、柱色谱等等纯化，由此可以制备所需要的化合物。或者，如果需要的话，可以对所需要的化合物进行随后的步骤，而不用通过利用浓缩、提取、洗涤和/或分离等等纯化所需要的化合物来分离。
通式(III)→通式(I)
可在该反应中使用的氧化剂包括，例如，过酸(例如间氯过苯甲酸，过乙酸和过甲酸)，偏高碘酸钾，次氯酸钠，过硫酸氢钾(Oxon，商品名)，过硫酸钠，过硫酸钾，过硫酸铵，过氧化氢，过硼酸钠，N-氯代琥珀酰亚胺和N-溴代琥珀酰亚胺。氧化剂的使用量是根据在硫醚化合物和亚砜化合物之间所选作底物的化合物来变化的。当作为底物的化合物是硫醚化合物时，对于每当量通式(III)的取代的苯甲酰胺衍生物，可以使用的氧化剂数量最好选择在2至5当量范围内。当作为底物的化合物是亚砜化合物时，每当量通式(III)的取代的苯甲酰胺衍生物，可以使用的氧化剂的量最好选择在1至2当量范围内。
对于反应中可使用的惰性溶剂，可以使用任何惰性溶剂，只要它不显著地抑制反应的进程。可以使用例如卤代烃溶剂例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，氯苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；脂肪烃溶剂例如己烷，庚烷等等；芳烃溶剂例如甲苯，二甲苯等等；有机酸溶剂例如乙酸等等；醇溶剂例如甲醇，乙醇，丁醇等等；酯系溶剂例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和水。这些溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于在该反应中可使用的催化剂，可以使用钨酸、钼酸、钒酸、它们的盐、有机酸和无机酸。有机酸包括，例如，羧酸例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，草酸，己二酸，十二烷二酸(dodecanedicarboxylicacid)，月桂酸，硬脂酸，三氟乙酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，邻苯二甲酸等等；和磺酸例如甲磺酸，1，3-丙二磺酸，对甲苯磺酸，十二烷基苯磺酸等等。无机酸包括硫酸、硼酸等等。对于每当量通式(III)的苯甲酰胺化合物，催化剂的使用量通常约1/10000当量至约3当量，优选约1/1000当量至约1当量。上述举例说明的催化剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。也可以不使用任何催化剂来进行该反应。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用溶剂的沸点范围内进行。尽管反应时间根据反应规模、反应温度等等来改变，其通常在几分钟至48小时的范围内变化。反应完成之后，为了分离通式(I)的化合物，即所需要的化合物，将反应混合物中的该化合物充分结晶，而后过滤和/或用水洗涤。由此，获得通式(I)的化合物，即所需要的化合物。尽管获得的化合物在某些情况下可以具有符合要求的质量，如果需要的话，利用上述举例说明的反应中的溶剂、通过例如洗涤或重结晶方法将其纯化。
作为中间体，上述通式(II)的化合物可以按照熟知的方法制备。对于该化合物，其中Y4是-CON(R7)R8的通式(II-1)或(II-1′)的化合物，可以按照上述专利文件1至7等中的任一项所公开的方法或类似方法来制备，例如下面制备方法1和2中的任何一个。
制备方法1：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、k和m如以上所定义。
通式(IV)的邻苯二甲酸酐衍生物与通式(V)的胺在存在或不存在惰性溶剂和碱的条件下反应，获得通式(VI-1)的化合物。对于其中R6是氢原子的化合物(VI-1)，将该化合物(VI-1)在缩合剂的存在下、在惰性溶剂中、在存在或不存在碱的条件下、在分离该化合物之后或不用分离该化合物的条件下进行缩合，获得通式(VII-1)的化合物。在惰性溶剂的存在下、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离化合物(VII-1)之后或不用分离该化合物的条件下，使该化合物(VII-1)与通式(VIII)的胺衍生物反应，由此可以制备通式(II-1)的苯甲酰胺化合物。对于其中R6是非氢原子取代基的化合物(VI-1)，使该化合物(VI-1)在缩合剂的存在下、在惰性溶剂中、在存在或不存在碱的条件下、在分离化合物(VI-1)之后或不用分离该化合物的条件下，与通式(VIII)的胺进行缩合，由此可以制备通式(II-1)的苯甲酰胺化合物。
此外，通式(IV)的邻苯二甲酸酐衍生物与通式(VIII)的胺在存在或不存在惰性溶剂和碱的条件下反应，获得通式(VI-2)的化合物。对于其中R8是氢原子的化合物(VI-2)，将化合物(VI-2)在缩合剂的存在下、在惰性溶剂中、在存在或不存在碱的条件下、在分离该化合物之后或不用分离该化合物的条件下进行缩合，获得通式(VII-2)的化合物。在惰性溶剂的存在下、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离化合物(VII-2)之后或不用分离该化合物的条件下，使化合物(VII-2)与通式(V)的胺衍生物反应，由此可以制备通式(II-1)的苯甲酰胺化合物。对于其中R8是非氢原子取代基的化合物(VI-2)，将化合物(VI-2)在缩合剂的存在下、在惰性溶剂中、在存在或不存在碱的条件下、在分离化合物(VI-2)之后或不用分离该化合物的条件下，与通式(V)的胺进行缩合，由此可以制备通式(II-1)的苯甲酰胺化合物。
此外，通式(II-1′)代表的化合物，其相当于其中m被定义为1的通式(II-1)，可以通过将其中m是0的通式(II-1)的化合物在惰性溶剂中、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离该化合物之后或不用分离该化合物的条件下，用氧化剂氧化来制备。通式(II-1′)的化合物也可以通过下列方式制备：在惰性溶剂的存在下、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离通式(VII-1)化合物之后或不用分离该化合物的条件下，使通式(VIII)的胺和氧化剂、同时或者交替地与其中m被定义为0的通式(VII-1)化合物反应来制备。此外，通式(II-1′)的化合物也可以通过下列方式制备：在惰性溶剂的存在下、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离通式(VII-2)化合物之后或不用分离该化合物的条件下，使其中m被定义为0的通式(V)的胺和氧化剂、同时或者交替地与通式(VII-2)化合物反应来制备。
1-1.通式(IV)→通式(VI-1)通式(VI-2)
对于该反应中可使用的惰性溶剂没有特别限制，只要它不直接参与反应。惰性溶剂包括，例如，芳烃溶剂例如苯，甲苯，二甲苯等等；酮溶剂例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等等；卤代烃溶剂例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等等；酯系溶剂例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等等；醚溶剂例如***，四氢呋喃，二噁烷等等；腈溶剂例如乙腈等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和极性溶剂例如二甲亚砜，水，吡啶等等。这些惰性溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
在该反应中可使用的碱包括，例如，碱金属氢化物，例如氢化钠等等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；和有机碱例如吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)，三乙胺等等。对于碱的使用量，每摩尔的式(IV)邻苯二甲酸酐，一般选择在催化量至摩尔过量范围内的量来进行该反应。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用惰性溶剂的沸点范围内恰当地进行。优选反应温度在0℃至60℃范围内。尽管反应时间根据反应规模和反应温度来变化，其在几分钟至48小时的范围。
由于该反应是等摩尔反应，以等摩尔量使用通式(IV)的酸酐和通式(V)或通式(VIII)的胺是足够的，然而可以过量使用任何一反应物。优选使用轻微过量的胺(V)或(VIII)。
反应之后，可以将反应溶液按照原状使用在随后的步骤中，不用分离出通式(VI-1)或(VI-2)的化合物。当需要分离和/或纯化所需要的化合物时，在反应完成之后，通过常规方法将所需要的化合物从含有所需要化合物的反应***中分离出来，并且如果需要的话，通过重结晶、柱色谱等等进行纯化，由此可以制备通式(VI-1)或(VI-2)的化合物。
可以按照JP-A-2001-163854或JP-A-2002-105046中公开的方法合成中间体化合物(V)。
1-2.通式(VI-1)或通式(VI-2)→通式(II-1)
对于该反应中可使用的惰性溶剂没有特别限制，只要它不直接参与反应。惰性溶剂包括，例如，芳烃溶剂例如苯，甲苯，二甲苯等等；酮溶剂例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等等；卤代烃溶剂例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等等；酯系溶剂例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等等；醚溶剂例如***，四氢呋喃，二噁烷等等；腈溶剂例如乙腈等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和极性溶剂例如二甲亚砜，吡啶等等。这些惰性溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于在该反应中使用的缩合剂，可以使用任何缩合剂，只要它能够在常规酰胺制备中使用。缩合剂包括，例如，Mukaiyama试剂(2-氯-N-甲基吡啶嗡碘化物)，DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)，CDI(羰基二咪唑)和DEPC(二乙基氰基磷酸酯)。对于缩合剂的使用量，每摩尔的通式(VI-1)或(VI-2)的酞酰胺化合物，可以在1摩尔至过量摩尔范围内适当选择的数量中使用缩合剂。在该反应中可使用的碱包括，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；和有机碱例如吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)，三乙胺等等。对于碱的使用量，每摩尔的通式(VI-1)或(VI-2)的酞酰胺化合物，一般可以选择1摩尔至过量摩尔范围内的数量来进行该反应。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用惰性溶剂的沸点范围内恰当地进行。优选反应温度在0℃至60℃范围内。尽管反应时间根据反应规模和反应温度来变化，其在几分钟至48小时的范围。
由于该反应是等摩尔反应，以等摩尔量使用通式(VI-1)或通式(VI-2)的酞酰胺化合物和通式(V)或通式(VIII)的胺是足够的，然而可以过量使用任何一反应物。
反应之后，可以将反应溶液按照原状使用在随后的步骤中，不用分离出通式(II-1)的化合物。当需要分离和/或纯化所需要的化合物时，在反应完成之后，通过常规方法将所需要的化合物从含有所需要化合物的反应***中分离出来，并且如果需要的话，通过重结晶、柱色谱等等进行纯化，由此可以制备通式(II-1)的化合物。
1-3.通式(VI-1)→通式(VII-1)，或通式(VI-2)→通式(VII-2)
至于该反应，可以按照例如J.Med.Chem.，10，982(1967)中描述的方法制备所需要的化合物。对于在该反应中可使用的脱水-缩合剂，可以使用例如酸酐，例如乙酸酐，三氟乙酸酐等等；和氯甲酸酯例如氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯等等。对于脱水-缩合剂的使用量，每摩尔的通式(VI-1)或(VI-2)的化合物，可以通过在1摩尔至过量摩尔范围内适当选择来进行该反应。
在该反应中可使用的碱包括，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；和有机碱例如吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)，三乙胺等等。对于碱的使用量，每摩尔的通式(VI-1)或(VI-2)的化合物，可以通过在1摩尔至过量摩尔范围内选择数量来进行该反应。
对于该反应中可使用的惰性溶剂没有特别限制，只要它不直接参与反应。惰性溶剂包括，例如，芳烃溶剂例如苯，甲苯，二甲苯等等；酮溶剂例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等等；卤代烃溶剂例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等等；酯系溶剂例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等等；醚溶剂例如***，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等等；腈溶剂例如乙腈等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和极性溶剂例如二甲亚砜，水，吡啶等等。这些惰性溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用惰性溶剂的沸点范围内进行。优选反应温度在0℃至60℃范围内。尽管反应时间根据反应规模和反应温度来变化，其通常在几分钟至48小时的范围改变。
反应完成之后，可以在随后的步骤中按照原状使用反应溶液，不用分离出通式(VII-1)或(VII-2)的化合物。当需要分离和/或纯化所需要的化合物时，在反应完成之后，通过常规方法将所需要的化合物从含有所需要化合物的反应***中分离出来，并且如果需要的话，通过重结晶、柱色谱等等进行纯化，由此可以制备通式(VII-1)或(VII-2)的化合物。
1-4.通式(VII-1)或通式(VII-2)→通式(II-1)
对于该反应中可使用的惰性溶剂没有特别限制，只要它不直接参与反应。惰性溶剂包括，例如，芳烃溶剂例如苯，甲苯，二甲苯等等；酮溶剂例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等等；卤代烃溶剂例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等等；酯系溶剂例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等等；醚溶剂例如***，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等等；腈溶剂例如乙腈等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和极性溶剂例如二甲亚砜，水，吡啶等等。这些惰性溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于在该反应中可使用的催化剂，可以使用有机酸和无机酸。有机酸包括，例如，羧酸例如乙酸，丙酸，丁酸，草酸，己二酸，十二烷二酸，月桂酸，硬脂酸，三氟乙酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，邻苯二甲酸等等；和磺酸例如甲磺酸，1，3-丙二磺酸，对甲苯磺酸，十二烷基苯磺酸等等。无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、碳酸等等。对于催化剂的使用量，对于每摩尔的式(VII-1)或式(VII-2)的化合物，可以一般在催化量至摩尔过量范围内选择数量来进行该反应。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用惰性溶剂的沸点范围内恰当地进行。优选反应温度在0℃至60℃范围内。尽管反应时间根据反应规模和反应温度来变化，其在几分钟至48小时的范围。
由于该反应是等摩尔反应，以等摩尔量使用通式(VII-1)或通式(VII-2)的化合物和通式(V)或通式(VIII)的胺是足够的，然而可以过量使用任何一反应物。
反应完成之后，可以将反应溶液按照原状使用在随后的步骤中，不用分离出通式(II-1)的化合物，即所需要的化合物。当需要分离和/或纯化所需要的化合物时，将反应混合物中的所需要化合物结晶，而后过滤和/或水-洗涤。由此，可以获得通式(II-1)的化合物，即所需要的化合物。尽管获得的化合物在某些情况下可以具有符合要求的质量，如果需要的话，利用上述举例说明的反应中的溶剂、通过例如洗涤或重结晶方法将其纯化。
1-5.通式(II-1)→通式(II-1′)
对于该反应中可使用该惰性溶剂，可以使用任何惰性溶剂，只要它不显著地抑制反应进程。可以使用例如，卤代烃溶剂例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，氯苯等等；腈溶剂例如乙腈，丙腈等等；脂肪烃溶剂例如己烷，庚烷等等；芳烃溶剂例如甲苯，二甲苯等等；有机酸溶剂例如乙酸等等；醇溶剂例如甲醇，乙醇，丁醇等等；酯系溶剂例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和水。这些溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
氧化剂包括，例如，过酸(例如间氯过苯甲酸，过乙酸和过甲酸)，偏高碘酸钾，次氯酸钠，过硫酸氢钾(Oxon)，过硫酸钠，过硫酸钾，过硫酸铵，过氧化氢，过硼酸钠，N-氯代琥珀酰亚胺和N-溴代琥珀酰亚胺。对于氧化剂的使用量，每当量的通式(II-1)(其中m被定义为0)的化合物，可以使用的氧化剂的量最好选择在1至2当量范围内。
对于催化剂，可以使用钨酸，钼酸，钒酸，它们的盐，有机酸和无机酸。有机酸包括，例如，羧酸例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，草酸，己二酸，十二烷二酸，月桂酸，硬脂酸，三氟乙酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，邻苯二甲酸等等；和磺酸例如甲磺酸，1，3-丙二磺酸，对甲苯磺酸，十二烷基苯磺酸等等。无机酸包括硫酸、硼酸等等。对于每当量通式(II-1)的化合物，催化剂的使用量通常约1/10000当量至约3当量，优选约1/1000当量至约1当量。上述举例说明的催化剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用溶剂的沸点范围内进行。尽管反应时间根据反应规模、反应温度等等来变化，其通常在几分钟至48小时的范围改变。
反应完成之后，可以在随后的步骤中按照原状使用反应溶液，不用分离出通式(II-1′)的化合物，即所需要的化合物。当需要分离和/或纯化所需要的化合物时，将反应混合物中的所需要化合物结晶，而后过滤和/或水-洗涤。由此，可以获得通式(II-1′)的化合物，即所需要的化合物。尽管获得的化合物在某些情况下可以具有符合要求的质量，如果需要的话，利用上述举例说明的反应中的溶剂、通过例如洗涤或重结晶方法将其纯化。
1-6.通式(VII-1)或通式(VII-2)→通式(II-1′)
对于该反应中可使用该惰性溶剂，可以使用任何惰性溶剂，只要它不显著地抑制反应进程。可以使用例如，卤代烃溶剂例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，氯苯等等；腈溶剂例如乙腈，丙腈等等；芳烃溶剂例如甲苯，二甲苯等等；有机酸溶剂例如乙酸等等；醇溶剂例如甲醇，乙醇，丁醇等等；酯系溶剂例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等等；酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；和水。这些溶剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
对于在该反应中可使用的催化剂，可以使用钨酸、钼酸、钒酸、它们的盐、有机酸和无机酸。有机酸包括，例如，羧酸例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，草酸，己二酸，十二烷二酸，月桂酸，硬脂酸，三氟乙酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，邻苯二甲酸等等；和磺酸例如甲磺酸，1，3-丙二磺酸，对甲苯磺酸，十二烷基苯磺酸等等。无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、硼酸等等。通常，每当量的式(VII-1)或式(VII-2)的化合物，催化剂的使用量通常约为1/10000当量至约3当量，优选约1/1000当量至约1当量。上述举例说明的催化剂可以单独地或以其两种或多种的混合物形式使用。
氧化剂包括，例如，过酸(例如间氯过苯甲酸，过乙酸和过甲酸)，偏高碘酸钾，次氯酸钠，过硫酸氢钾(Oxon)，过硫酸钠，过硫酸钾，过硫酸铵，过氧化氢，过硼酸钠，N-氯代琥珀酰亚胺和N-溴代琥珀酰亚胺。对于氧化剂的使用量，每当量的通式(VII-1)或通式(VII-2)的化合物，可以使用的氧化剂的量最好选择在1至2当量范围内。
对于反应温度，反应可以在-50℃至所使用溶剂的沸点范围内进行。尽管反应时间根据反应规模、反应温度等等来变化，其通常在几分钟至48小时的范围内改变。
由于该反应是等摩尔反应，以等摩尔量使用通式(VII-1)或通式(VII-2)的化合物和通式(V)或通式(VIII)的胺是足够的，然而可以过量使用任何一反应物。
反应完成之后，反应溶液可以按照原状使用在随后的步骤中，不用分离出通式(II-1′)的化合物，即所需要的化合物。当需要分离和/或纯化所需要的化合物时，将反应混合物中的所需要化合物结晶，而后过滤和/或水-洗涤。由此，可以获得通式(II-1′)的化合物，即所需要的化合物。尽管获得的化合物在某些情况下可以具有符合要求的质量，如果需要的话，利用上述举例说明的反应中的溶剂、通过例如洗涤或重结晶方法将其纯化。
制备方法2：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、k和m如以上所定义，hal是卤素原子。
在反应中用作原料的通式(IX)的邻苯二甲酰二卤化物，可以通过熟知的方法、由相应的邻苯二甲酸酐来制备。邻苯二甲酰二卤化物可以按照例如在Organic Syntheses Coll.Vol.2，528，J.Org.Chem.，1973，38，2557等等中描述的方法来合成。
通式(IX)的邻苯二甲酰二卤化物与其中R6被定义为氢原子的通式(V)的胺，在存在或不存在惰性溶剂和碱的条件下反应，获得通式(VII-1)的化合物，该化合物(VII-1)与通式(VIII)的胺衍生物，在惰性溶剂的存在下和在存在或不存在催化剂的条件下、在分离化合物(VII-1)之后或不用分离的条件下反应，由此可以制备通式(II-1)的苯甲酰胺化合物。
此外，通式(IX)的邻苯二甲酰二卤化物与其中R8被定义为氢原子的通式(VIII)的胺，在存在或不存在惰性溶剂和碱的条件下反应，获得通式(VII-2)的化合物，该化合物(VII-2)与通式(V)的胺衍生物，在惰性溶剂的存在下和在存在或不存在催化剂的条件下、在分离化合物(VII-2)之后或不用分离的条件下反应，由此可以制备通式(II-1)的苯甲酰胺化合物。
此外，通式(II-1′)代表的化合物，其相当于其中m被定义为1的通式(II-1)，可以通过将其中m是0的通式(II-1)的化合物在惰性溶剂中、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离该化合物之后或不用分离该化合物的条件下，用氧化剂氧化来制备。通式(II-1′)的化合物也可以通过下列方式制备：在惰性溶剂的存在下、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离通式(VII-1)化合物之后或不用分离该化合物的条件下，使通式(VIII)的胺和氧化剂、同时或者交替地与其中m被定义为0的通式(VII-1)化合物反应来制备。此外，通式(II-1′)的化合物也可以通过下列方式制备：在惰性溶剂中、在存在或不存在催化剂的条件下、在分离通式(VII-2)化合物之后或不用分离该化合物的条件下，使其中m被定义为0的通式(V)的胺和氧化剂、同时或者交替地与通式(VII-2)化合物反应来制备。
2-1.通式(IX)→通式(VII-1)或通式(VII-2)
至于该反应，可以按照例如JP-A-2002-326989中公开的方法制备所需要的化合物。
2-2.通式(VII-1)或通式(VII-2)→通式(II-1)
至于该反应，可以按照制备方法1-4的同样的方法制备所需要的化合物。
2-3.通式(II-1)→通式(II-1′)
至于该反应，可以按照制备方法1-5的同样的方法制备所需要的化合物。
2-4.通式(VII-1)或通式(VII-2)→通式(II-1′)
至于该反应，可以按照制备方法1-6的同样的方法制备所需要的化合物。
实施例
用下面的实施例和参考实施例来更具体地说明本发明，不应该将其理解为限制本发明的范围。
实施例1
制备2-碘代-6-甲基-N-[1，1-二甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
在70℃，将2-甲基-N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]苯甲酰胺(2.37克)、四氢呋喃(20毫升)、N-碘代琥珀酰亚胺(2.30克)和乙酸钯(0.22克)的混合物搅拌并加热2小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于1，2-二氯乙烷(20mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有2-碘代-6-甲基-N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]苯甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。向该溶液中加入乙酸(0.60克)和浓硫酸(0.20克)，并向得到的混合物中加入35％过氧化氢(1.17g)。在60℃搅拌1小时之后，在相同温度下向其中逐滴加入35％过氧化氢(1.46g)，搅拌3小时。然后，在相同温度下，向该反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。将反应混合物冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和。浓缩溶剂之后，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得3.24g(产率82％)的标题化合物。
物理性质：熔点134-136℃。
实施例2
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-(2-甲基-4-五氟乙基-苯基)-1，2-苯二甲酰胺
在70℃，将N2-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-N1-(2-甲基-4-五氟乙基苯基)-1，2-苯二甲酰胺(2.37克)、四氢呋喃(20毫升)、N-碘代琥珀酰亚胺(1.13克)和乙酸钯(0.11克)的混合物搅拌并加热2小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于1，2-二氯乙烷(20mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-(2-甲基-4-五氟乙基苯基)-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。向该溶液中加入乙酸(0.30克)和浓硫酸(0.10克)，并向得到的混合物中加入35％过氧化氢(0.58g)。在60℃搅拌1小时之后，在相同温度下向其中逐滴加入35％过氧化氢(0.73g)，搅拌3小时。然后，在相同温度下，向该反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。将反应混合物冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和。浓缩溶剂之后，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得2.56g(产率81％)的标题化合物。
物理性质：熔点143-144℃。
实施例3
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-(2，3，4-三氯苯基)-1，2-苯二甲酰胺
在80℃，将N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-(2，3，4-三氯苯基)-1，2-苯二甲酰胺(195.0克)、N，N-二甲基乙酰胺(780毫升)、1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲(91.44克)和乙酸钯(1.90克)的混合物搅拌并加热3小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于1，2-二氯乙烷(780mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-3-碘代-N1-(2，3，4-三氯苯基)-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。在60℃，向该溶液中加入甲酸(19.44克)和浓硫酸(16.57克)，并向得到的混合物中逐滴加入35％过氧化氢(49.25g)。在相同温度下搅拌1小时之后，将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，以分解过量的氧化剂。将反应混合物冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得211.45g(产率83％)的标题化合物。
物理性质：熔点239-241℃。
实施例4
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在80℃，将N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺(2.80克)、N，N-二甲基乙酰胺(12毫升)、1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲(1.1克)和乙酸钯(2.5毫克)的混合物搅拌并加热2小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于1，2-二氯乙烷(12mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。在60℃，向该溶液中加入甲酸(0.24克)和浓硫酸(0.10克)，并向得到的混合物中逐滴加入35％过氧化氢(0.60g)。在相同温度下搅拌1小时之后，将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，以分解过量的氧化剂。将反应混合物冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得3.07g(产率87％)的标题化合物。
物理性质：熔点213-217℃。
实施例5
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在80℃，将N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺(7.00克)、N，N-二甲基乙酰胺(28毫升)、1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲(2.81克)和乙酸钯(8.7毫克)的混合物搅拌并加热3小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于氯苯(21mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。在80℃，向该溶液中加入甲酸(0.60克)和浓硫酸(0.52克)，并向得到的混合物中逐滴加入35％过氧化氢(1.51g)。在相同温度下搅拌3小时之后，将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，以分解过量的氧化剂。将反应混合物慢慢地冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得7.73g(产率87％)的标题化合物。
实施例6
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在80℃，将N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺(3.5克)、N，N-二甲基乙酰胺(14毫升)、1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲(1.4克)和乙酸钯(4.4毫克)的混合物搅拌并加热4小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于氯苯(11mL)中。将得到的溶液用亚硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟-甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。在70℃，向此溶液加入N，N-二甲基乙酰胺(2毫升)、甲酸(0.3克)和浓硫酸(0.25克)，并向得到的混合物中逐滴加入35％的过氧化氢(0.76克)。在相同温度下搅拌3小时之后，将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，以分解过量的氧化剂。将反应混合物慢慢地冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得3.90g(产率88％)的标题化合物。
实施例7
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在70℃，N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺(4克)、四氢呋喃(50毫升)、乙酸钯(5.1毫克)和1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲(1.54克)的混合物搅拌并加热2.5小时。反应完成之后，减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于1，2-二氯乙烷(16mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠溶液、然后用饱和氯化钠溶液洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。在60℃，向该溶液中加入甲酸(0.34克)和浓硫酸(0.15克)，并向得到的混合物中逐滴加入35％的过氧化氢(0.86g)。在相同温度下搅拌3小时之后，将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，以分解过量的氧化剂。将反应混合物慢慢地冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得4.21g(产率83％)的标题化合物。
实施例8
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在80℃，将N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺(10.00克)、N，N-二甲基乙酰胺(40毫升)、1，3-二碘代-5，5-二甲基乙内酰脲(3.90克)和乙酸钯(12.0毫克)的混合物搅拌并加热3小时。减压蒸馏出溶剂，并将得到的浓缩物溶于甲苯(23mL)中。将得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，由此获得的含有N2-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺的有机层按照原状在随后的步骤中使用。在60℃，向该溶液中加入甲酸(0.80克)和浓硫酸(0.41克)，并向得到的混合物中逐滴加入35％的过氧化氢(2.03g)。在相同温度下搅拌4小时之后，将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，以分解过量的氧化剂。将反应混合物慢慢地冷却，然后用氢氧化钠水溶液中和，将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得10.85g(理论值的87％)的标题化合物。
作为中间体，上述通式(II)的化合物可以按照熟知的方法制备。通式(II)化合物中的通式(II-1)或(II-1′)化合物(其中Y4是-CON(R7)R8)的制备，如下面参考实施例中所描述。
参考实施例1
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在50℃，将2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(11.61克)和三乙胺(1.97克)的混合物逐滴加入到邻苯二甲酸酐(14.42克)和1，2-二氯乙烷(58毫升)的混合物中。得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸(phthalamicacid)。在40℃，向该混合物中逐滴加入碳酸氢钠水溶液(9.81g/101mL)，然后在相同温度下向其中逐滴加入氯甲酸甲酯(11.04g)。逐滴加入完成之后，将反应混合物在50℃搅拌1小时，并分离有机层，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]异苯二甲酰亚胺(isophthalimide)的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃，将此溶液逐滴加入到2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟-甲基)乙基]苯胺(25.45克)、浓盐酸(0.49克)和1，2-二氯乙烷(14.4毫升)的混合物中，然后在65℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却，然后用碳酸氢钠水溶液中和，而后分离有机层。将获得的有机层减压浓缩，并过滤沉淀的晶体，用水洗涤，然后干燥，获得47.06g(产率92％)的标题化合物。
参考实施例2
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在50℃，将2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(11.61克)和三乙胺(1.97克)的混合物逐滴加入到邻苯二甲酸酐(14.42克)和1，2-二氯乙烷(58毫升)的混合物中。在相同温度下搅拌得到的混合物30分钟，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸。在40℃，向该混合物中逐滴加入碳酸氢钠水溶液(9.81g/101mL)，然后在相同温度下向其中逐滴加入氯甲酸甲酯(11.04g)。逐滴加入完成之后，将反应混合物在50℃搅拌1小时，并分离有机层，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]异苯邻二甲酰亚胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃，将此溶液逐滴加入到2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟-甲基)乙基]苯胺(25.45克)，浓盐酸(0.49克)和1，2-二氯乙烷(14.4毫升)的混合物中，然后在65℃搅拌30分钟，以制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-{1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃，将甲酸(0.94g)加入到此溶液中，而后向其中逐滴加入35％的过氧化氢(10.41g)。逐滴加入完成之后，将得到的混合物在60℃搅拌1小时，并在相同温度下向由此获得的反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。然后，用碳酸氢钠水溶液中和得到的混合物，而后分离有机层。将获得的有机层慢慢地冷却至20℃。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得43.89g(产率83％)的标题化合物。
参考实施例3
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-(2，3，4-三氯苯基)-1，2-苯二甲酰胺
在25℃或更低的温度下，将邻苯二甲酰二氯(100.0克)逐滴加入到氢氧化钠水溶液(40.39克/300毫升)、2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(61.66克)和氯仿(300毫升)的混合物中。逐滴加入完成之后，将得到的混合物在20℃搅拌30分钟，并分离有机层，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]异苯二甲酰亚胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃，将预先制备的异苯二甲酰亚胺溶液逐滴加入到2，3，4-三氯苯胺(91.93克)、对甲苯磺酸一水合物(2.34克)和氯仿(75毫升)的混合物中，然后搅拌30分钟。随后，向其中加入甲酸(2.27g)，然后向其中慢慢地滴加入35％的过氧化氢(52.66g)，同时回流加热。而后，将得到的混合物在60℃下搅拌3小时。在相同温度下，向由此获得的反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。然后，用碳酸氢钠水溶液中和得到的混合物，而后分离有机层。将获得的有机层在60℃加热。向其中逐滴加入庚烷(800mL)，并将得到的混合物慢慢地冷却至20℃。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得202.44g(产率89％)的标题化合物。
参考实施例4
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
在40℃或更低的温度下，将邻苯二甲酰二氯(18.78克)逐滴加入到氢氧化钠水溶液(7.59克/55毫升)、2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(11.03克)和1，2-二氯乙烷(55毫升)的混合物中。逐滴加入完成之后，将得到的混合物在40℃搅拌30分钟，并分离有机层，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]异苯二甲酰亚胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃，将预先制备的异苯二甲酰亚胺溶液和35％过氧化氢(9.89克)同时慢慢地滴入2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(24.18克)、对甲苯磺酸一水合物(0.44克)和1，2-二氯乙烷(13.75毫升)的混合物中，然后在60℃搅拌1小时。在相同温度下，向由此获得的反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。然后，用碳酸氢钠水溶液中和得到的混合物，而后分离有机层。将获得的有机层慢慢地冷却至20℃。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得41.70g(产率83％)的标题化合物。
参考实施例5
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
将氢氧化钠(17.78克)和碳酸氢钠(35.57克)溶于水(253毫升)中，而后向其中加入2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(53克)和1，2-二氯乙烷(253毫升)，并在40℃或更低的温度下向得到的混合物中逐滴加入邻苯二甲酰二氯(85.95g)。逐滴加入完成之后，将得到的混合物在40℃搅拌30分钟，并分离有机层，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]异苯二甲酰亚胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃，将预先制备的异苯二甲酰亚胺溶液和35％过氧化氢(45.27克)同时慢慢地滴入2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-苯胺(110.7克)、对甲苯磺酸一水合物(2.01克)和1，2-二氯乙烷(40毫升)的混合物中，然后在60℃搅拌3小时。在相同温度下，向由此获得的反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。然后，用碳酸氢钠水溶液中和得到的混合物，而后分离有机层。将获得的有机层慢慢地冷却至20℃。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得184.11g(产率80％)的标题化合物。
参考实施例6
制备N2-[1，1-二甲基-2-(甲基-亚硫酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-1，2-苯二甲酰胺
将氢氧化钠(0.83克)和碳酸氢钠(1.66克)溶于水(12毫升)中，而后向其中加入2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(2.62克)和氯苯(12毫升)，并在40℃或更低的温度下向得到的混合物中逐滴加入邻苯二甲酰二氯(4g)。逐滴加入完成之后，在40℃搅拌得到的混合物30分钟，并向其中加入氯化钠(1.73g)。而后，分离有机层，以制备N-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]异苯二甲酰亚胺的氯苯溶液。在50℃，将预先制备的异苯二甲酰亚胺溶液和15％过氧化氢(4.9克)交替和慢慢地滴入2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(5.15克)、对甲苯磺酸一水合物(0.09克)和氯苯(3毫升)的混合物中，然后在60℃搅拌3小时。在相同温度下，向由此获得的反应混合物中逐滴加入亚硫酸钠水溶液，以分解过量的氧化剂。用碳酸氢钠水溶液中和之后，将得到的混合物慢慢地冷却至20℃。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，获得9.06g(产率85％)的标题化合物。
Claims (4)
1.制备通式(I)代表的2-卤代苯甲酰胺化合物的方法
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4和k如下面所定义，其特征在于使卤化剂与通式(II)代表的苯甲酰胺化合物反应
其中R1、R2、R3、R4和R6可以相同或不同，每个是氢原子或C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基，k是1或2，m是1，且Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，每个是氢原子；卤素原子；氰基；硝基；C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C12烷氧羰基；苯基羰基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基羰基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；苄基羰基；在环上具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苄基羰基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；-CON(R7)R8，其中R7和R8可以相同或不同，每个是氢原子，C1-C6烷基，苯基，具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，吡啶基，具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的吡啶基：氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，苄基，或在环上具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苄基：卤素原子、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；-N(R7)-COR8，其中R7和R8如以上所定义；苯基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；苯氧基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯氧基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；杂芳氧基；或具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的杂芳氧基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；由Y1、Y2、Y3和Y4构成的组中任何相邻的两个基团，能够相互结合形成稠环，该稠环包括C3-C4亚烷基或C3-C4亚烯基，其在环上可以具有一个或多个相同或不同的、选自下列的取代基：卤素原子；氰基；硝基；C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C12烷氧羰基；苯基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；苄基；和在环上具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苄基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；
反应在钯催化剂的存在下进行，获得通式(III)代表的取代的苯甲酰胺化合物：
其中X是氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、k和m如以上所定义，
然后在分离取代的苯甲酰胺化合物之后或不用分离，使所获得的通式(III)的取代的苯甲酰胺化合物与氧化剂反应。
2.按照权利要求1的制备方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，每个是氢原子；卤素原子；氰基；硝基；C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C12烷氧羰基；-CON(R7)R8，其中R7和R8如权利要求1所定义；苯基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的苯基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；苯氧基；具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列取代基的取代的苯氧基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；杂芳氧基；或具有一个或多个可以相同或不同的、选自下列的取代基的取代的杂芳氧基：卤素原子，氰基，硝基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基。
3.按照权利要求1的制备方法，其中每个Y1、Y2和Y3是氢原子，且Y4是-CON(R7)R8，其中R7和R8如权利要求1所定义。
4.按照权利要求1至3的任一项的制备方法，其中X是碘原子。
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