CN100374112C - 罗替戈汀鼻内组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有罗替戈汀的药物学可接受的酸加成盐和α-环糊精的液体鼻内组合物，其优选采用粘度为0.5～1.5mm2/s的缓冲的水溶液的形式。
Description
技术领域
本发明涉及含有罗替戈汀药物学可接受的盐的鼻内药物组合物。该鼻内组合物可用于治疗其中给药罗替戈汀有利的疾病，特别是治疗帕金森病和其它与多巴胺相关的病症。
背景技术
已知通常可用多巴胺D2激动剂如阿扑***或罗替戈汀治疗帕金森病和其它多巴胺水平提高有利的疾病如腿多动综合征(RLS)。然而，由于这些多巴胺激动剂中多数具有很强的首过效应，以及许多帕金森患者对这些药物形成某种药物耐受性的问题，因此研发安全有效、可以之给药控制量的药物的药物组合物非常有价值。
先前主要以透皮释药***形式向患者给药罗替戈汀(5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，有时还称做N-0923)和其药物学可接受的盐(见如WO 94/07468，WO 99/49852，EP-A-1256339)。然而，至少还有一次曾尝试鼻内给药该药物(Swart等，PharmaceuticalScience 1995，1：437-440)。Swart等向雄性Albino Wistar大鼠给药聚乙二醇(PEG)400与水1∶1的混合物中的盐酸罗替戈汀溶液。与大鼠口服给药相比，他们发现口腔、鼻或直肠给药后罗替戈汀的生物利用度提高，同时他们还发现当与其它亲脂性药物记载的结果相比时，鼻内给药的生物利用度“有些令人失望”。Swart等提出，可通过药物在鼻粘膜处吸收少或迅速代谢转化来解释他们观察到的相对低的生物利用度。这些作者还声明，到1995年为止没有关于罗替戈汀对鼻粘膜纤毛功能的影响的信息。在他们看来，经鼻给药会改变或甚至破坏上皮细胞，而根据所用药物需要几个小时到几个月的时间恢复。(Van Donk等，Rhinology18：93-104)。
由于这相当令人气馁的报道，也许从1995年直至完成本发明前未见罗替戈汀经鼻给药的进一步尝试并不是很意外。关于罗替戈汀对鼻粘膜纤毛功能的影响的认识状态自那时以来基本维持不变。
US-A-2003-0,124,191公开一种设计用于通过粘膜给药的粉末形式的药物组合物。其中包括罗替戈汀的多种活性成分可用作该组合物的活性成分，其还含有润湿剂、粘合剂、稀释剂、渗透促进剂和其它成分。此参考文献公开的许多渗透促进剂中包括环糊精。该申请中记载的给药途径也是多种多样的，包括经口腔粘膜、鼻粘膜、***粘膜及舌下给药。然而，此参考文献并未具体公开罗替戈汀的鼻内组合物，并且未提供关于该鼻内组合物的要求和必要/适宜成分的教导。
阿扑***是与罗替戈汀具有某些相同的功能特征而结构相异的药物。同罗替戈汀一样，阿扑***是多巴胺激动剂，并且因此已被用于治疗各种与多巴胺相关的病症，包括帕金森病。也曾尝试经鼻给药阿扑***。例如，WO 94/22445记载用于阿扑***、***及双氢麦角啡鼻内给药的药物组合物。这些药物可与糖类或高级糖醇联合应用。
J.Duarte等在J.Pharmacol.Technol.11：226-228(1995)中记载鼻内给药阿扑***在治疗帕金森病方面的研究。一方面，该报道声称，阿扑***的鼻内给药是皮下给药的舒适且有效的替代，但另一方面，该报道还提及一位患者在化学试验(chemical trial)过程中出现鼻前庭炎(“麻烦的鼻炎”)。虽然此位患者仍能继续阿扑***治疗，但是，当考虑到仅有四位患者参与到此项研究这一事实时，确实存在对该治疗形式的普遍适用性的疑虑。Ned Tijdschr Geneeskd 1992；136，nr 14，p.702记载一篇关于这种副作用的非常相似的报道。此参考文献的作者怀疑，阿扑***可作为半抗原与鼻粘膜中的蛋白结合，并且从而引起***反应。可见，即使就阿扑***而言，也不能认为已经圆满地解决了寻找安全有效的鼻内用药的问题。
最近，对阿扑***液体鼻内组合物相同的发现由Djupesland等在2002年六/七月的PFO期刊中再次证实。这些作者声称，在给药液体鼻内阿扑***显示对帕金森病有效的同时，还发现鼻结痂(nasal crusting)、发炎及感染形式的局部副作用。此外还发现阿扑***溶液会很快被氧化。为了克服这些问题，开发出鼻内粉末途径。
发明目的
本发明的首要目的是开发出稳定、安全及有效的罗替戈汀盐的液体鼻内组合物。期望的稳定性方面包括可接受的氧化稳定性及良好的温度稳定性。组合物的安全性方面其中包括，尽管根据需要可以添加具有潜在刺激作用的防腐剂如乙醇或苯扎氯胺，但在维持避免使用这些防腐剂的可能性的同时无可检测到微生物污染。然而，在本发明一个优选的方面，该鼻内组合物不含有任何防腐剂却保持抗菌活性。安全性的另一方面包括对鼻粘膜刺激小以及避免引起鼻前庭炎。组合物有效性方面包括能够向患有帕金森病的人类个体给药足够量的罗替戈汀，以获得(a)至少100pg/ml数量级的罗替戈汀血浆水平，以及(b)与安慰剂治疗相比，帕金森病症状可测量的改善至少为帕金森病统一评分量表(UPDRS)中的两个单位。在本申请上下文中，“安慰剂”是指以具有相同性质组分但不含活性成分的组合物治疗。
发明内容
出乎意料的是，已经发现一种含有罗替戈汀的药物学可接受的酸加成盐和α-环糊精的液体鼻内药物组合物可达到上述目的。最优选的罗替戈汀的药物学可接受的酸加成盐是盐酸盐。还可以使用的药物学可接受的酸加成盐包括urotrate、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐。在所附从属权利要求以及以下具体实施方式中提供本发明鼻内组合物其他优选的方面。
具体实施方式
根据本发明优选的方面，所述液体鼻内组合物还包括缓冲盐，如磷酸盐或乙酸盐，且因此可以缓冲的水溶液形式存在。在一个优选的具体实施方案中，该鼻内组合物含有磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)作为缓冲***。
本发明鼻内组合物还可优选地包含增粘(viscosity enhancing)物质。甘油及羧甲基纤维素(CMC)是特别适用的增粘剂，但本发明并不限于此。因甘油对鼻粘膜还具有缓和(soothing)作用而特别优选。本发明的鼻内组合物的粘度应优选介于0.8到1.5mm2/s之间，最优选为约1.2mm2/s。可根据DIN 51562第1部分，通过带有用以测定动力学粘度的浮球液位(suspending ball-level)的Ubbelohde毛细管粘度计测量粘度。此外，以刚屠宰的牛的鼻粘膜进行的体外渗透试验表明，组合物中的甘油意外地起增加罗替戈汀经鼻粘膜吸收的作用。
本发明组合物的pH值应优选在4.5到6.5范围内，更优选为约5.8±0.3。如体外渗透试验所示，5.8的pH值获得最佳的药物吸收。出乎意料的是，组合物较高的pH值6.5和较低的pH值4.5均导致罗替戈汀经刚屠宰牛鼻粘膜组织的吸收显著降低。该鼻内组合物的pH值可在其制备期间或之后用药物学可接受的酸或碱调节。最优选柠檬酸用于该目的。
在本发明的一个优选方面，该鼻内组合物不含其它吸收促进剂、防腐剂、增溶剂和/或抗氧化剂。虽然这些物质通常应用于许多商品鼻内给药制剂中，但本发明的组合物可以不含它们而维持安全性和有效性、或甚至因不包括这些物质而改善安全性和有效性。
然而，根据本发明的一个较不优选的方面，该鼻内组合物可含有其它吸收促进剂。该促进剂可适当地选自表面活性剂和/或乳化剂，特别是非离子型表面活性剂如TWEEN 80或聚氧乙烯氢化蓖麻油(cremophor)RH40。该组合物可含有如抗坏血酸或山梨酸酯的抗氧化剂。已知的可以但不必需用于该组合物中的防腐剂包括如苯扎氯胺的抗微生物物质。不需要这些抗微生物防腐剂是本发明组合物的特别有益及出人意料的特征之一，由此，在另一方面本发明涉及如上所定义的不含防腐剂的鼻内组合物。不含如苯扎氯胺的防腐剂可提供额外的益处是因为该物质显示显著的纤毛毒性。申请人进行的试验证明，甚至不含防腐剂的本发明组合物也显示无微生物污染，并且符合Ph.Eur.，4 Ed中局部给药剂型的标准。
α-环糊精是本发明特别重要的成分。发明人意外地发现，即使与β-环糊精相比，α-环糊精亦显著地增加鼻内组合物的贮存稳定性。此外，α-环糊精似乎具有较β-环糊精更强的增加盐酸罗替戈汀溶解度的作用。溶液中α-环糊精的浓度不必高于0.5g/ml，并且优选在0.001-0.1g/ml、更优选在0.05到0.1g/ml以及最优选在0.05-0.085g/ml的范围内。
之前，已经提出将包括环糊精本身在内的许多其它物质用于药物传递，见如Merkus等，Advanced Drug Delivery reviews 36(1999)41-57。然而，Merkus的综述并未具体涉及罗替戈汀，并且总体而言似乎优选β-环糊精以及特别优选甲基化β-环糊精。该文章还记载由于种间差异大而不能盲目将大鼠研究结果转移至人类的警告。
在本发明一个优选方面，该鼻内组合物可包含1-6mg/ml的盐酸罗替戈汀的水性缓冲溶液。在本发明的另一个独立的方面，该鼻内组合物在溶液中包含介于0.03和0.1g/ml之间的α-环糊精。
本发明的特别优选的鼻内组合物由在如磷酸缓冲盐溶液(PBS)的缓冲水溶液中的2-5mg/ml盐酸罗替戈汀、0.05-0.1g/ml α-环糊精以及2.2-3体积％甘油组成。
实施例
以下实施例用于说明而非限制本发明。除非另有说明，所有的分数和百分数都是以体积为单位。
实施例1
制备如下的本发明鼻内组合物：
2.5g/L 盐酸罗替戈汀
85g/L α-环糊精
8g/L NaCl
0.2g/L KCl
1.44g/L Na2HPO4×2H2O
0.2g/L KH2PO4
31.2g/L 甘油(87％的水溶液)
添加水至最终体积
用柠檬酸调节pH
溶液pH为5.8
用柠檬酸将610ml水的pH调节至3，并且加入α-环糊精、甘油和盐酸罗替戈汀以得到分别为85mg/ml、2.6体积％及2.5mg/ml的浓度。然后，加入250ml 4×PBS缓冲溶液(标准PBS缓冲溶液浓度的4倍，即将32g/L NaCl、0.8g/LKCl、5.76g/L Na2HPO4×2H2O、0.8g/LKH2PO4溶于水中的浓度)，随后逐滴加入1M的柠檬酸直至pH达到5.8。补充水至最终体积为1000ml。
将获得的溶液通过0.22μm的PES过滤器过滤。此溶液可装入适宜的药物容器如8ml体积的深色瓶中，并准备好用于包括人类的哺乳动物的鼻内给药。
实施例2
使用α-环糊精(α-CD)可以显著改善盐酸罗替戈汀在室温(20℃)下水溶液中的(最大)溶解度，而当使用β-环糊精时罗替戈汀的溶解度却无明显增加。在接近两种CD类型各自最大溶解度的环糊精浓度时，0.1g/ml α-CD溶液可溶解5.03mg/ml的盐酸罗替戈汀，但0.015g/ml的β-CD溶液仅能溶解1.57mg/ml的盐酸罗替戈汀。
通过等度洗脱HPLC分析测定该浓度。HPLC色谱柱：LiChroCART75×4mm，Superspher 60 RP-select B 5μm(Merck)，柱温：30℃，流动相：水/乙腈/甲磺酸(65/35/0.05v/v/v)，流速：2mL/min，进样体积：50μl，220nm处检测，保留时间约1.5分钟。通过使用已知浓度的溶液作为外标测定该浓度。
结果如下表1所示：
表1
| CD浓度[g/mL] | 盐酸罗替戈汀[mg/ml] | 罗替戈汀碱[mg/ml] | ||
| α-CD | β-CD | α-CD | β-CD | |
| 0 | 1.05 | 1.05 | 0.15 | 0.15 |
| 0.005 | n.d. | 1.34 | n.d | 0.21 |
| 0.01 | 1.39 | 1.40 | 0.19 | 0.22 |
| 0.015 | n.d. | 1.57 | n.d | 0.22 |
| 0.05 | 3.0 | * | 0.34 | * |
| 0.1 | 5.03 | * | 0.57 | * |
n.d.＝未获得数据
*＝超过β-CD在受试溶液中的最大溶解度
非常意外的是，显示添加0.1g/ml的α-环糊精(α-CD)盐酸罗替戈汀的溶解度增加5倍，而β-CD的最大溶解度增加作用仅非常一般(系数1.6)。罗替戈汀碱基本上既不溶于水溶液也不溶于含α-或β-环糊精的水溶液。由此，只有通过使用α-环糊精才可获得本发明全部有利的效果。基于从罗替戈汀获得的数据，该作用是意外及不可预知的。
实施例3
制备下列组合物以评价盐酸罗替戈汀潜在的经鼻给药组合物的贮存稳定性：
组合物供试品A(比较例)
2.5g/L 盐酸罗替戈汀
0.5％(v/v) Tween 80
8g/L NaCl
0.2g/L KCl
1.44g/L Na2HPO4×2H2O
0.2g/L KH2PO4
添加水至最终体积
柠檬酸调节pH，pH 5.8
用柠檬酸将470ml水的pH调节至3，并且加入Tween 80和盐酸罗替戈汀以得到分别为0.5体积％及2.5mg/ml的浓度。然后，加入200ml4×PBS缓冲溶液，随后逐滴加入1M的柠檬酸直至pH为5.8。补充水至最终体积为800ml。
组合物供试品B(本发明组合物)：
2.5g/L 盐酸罗替戈汀
85g/L α-环糊精
8g/L NaCl
0.2g/L KCl
1.44g/L Na2HPO4×2H2O
0.2g/L KH2PO4
添加水至最终体积
用柠檬酸调节pH，pH 5.8
用柠檬酸将470ml水的pH调节至3，并且加入α-环糊精和盐酸罗替戈汀以得到分别为85mg/ml及2.5mg/ml的浓度。然后，加入200ml4×PBS缓冲溶液，随后逐滴加入1M的柠檬酸直至pH为5.8。补充水至最终体积为800ml。
通过使用HPLC梯度洗脱分析测量罗替戈汀随时间的浓度以测定稳定性。HPLC色谱柱：Lichrospher 100CN，5μm，125×4.6mm(Bidhoff)，预柱过滤器：2μm，流动相A：水/甲磺酸(1000/0.5(v/v))，流动相B：乙腈/甲磺酸(1000/0.5(v/v))，流速1.0mL/min，梯度分布：0分钟95％A/5％B；2分钟95％A/5％B；35分钟40％A/60％B；38分钟40％A/60％B；39分钟95％A/5％B；开始压力接近90bar，进样体积80μl，在220nm和272nm处检测，保留时间约18分钟。对色谱图中保留时间35分钟内的所有峰面积＞0.05％的峰积分，以计算药物的纯度。采用相对纯度计算盐酸罗替戈汀的降解。结果如表2所示。
表2：
| 供试品A(Tween 80，无α-CD) | 供试品B(含有α-CD) | |||
| 220nm | 272nm | 220nm | 272nm | |
| 罗替戈汀降解<sup>*</sup>6周60℃ | -5.6 | -11.1 | -1.0 | -5.6 |
| 罗替戈汀降解<sup>*</sup>1年40℃ | -6.0 | -9.1 | -0.4 | -2.0 |
| 罗替戈汀降解<sup>*</sup>1年25℃ | -2.6 | -3.1 | ±0.0 | +0.2<sup>**</sup> |
*这些数值反映给定条件下实际试验点罗替戈汀的吸收值相对开始值的减少。
**可通过分析方法的测量精密度解释纯度的明显增加。结果应解释为纯度相对t＝0的开始数值没有显著变化。
从表2易见，α-环糊精(供试品B)相对Tween 80组合物(供试品A)明显增加盐酸罗替戈汀的稳定性。从罗替戈汀水溶液的对比试验亦明显可见α-环糊精的稳定作用。60℃贮存8周后，含α-环糊精的1.6mg/ml的罗替戈汀溶液显示罗替戈汀浓度降低0.07mg/ml，同时，不含α-环糊精的1.9mg/ml的罗替戈汀溶液显示罗替戈汀浓度降低0.22mg/ml。
实施例4
2.5g/L 盐酸罗替戈汀
50g/L α-环糊精
4g/L NaCl
0.1g/L KCl
0.72g/L Na2HPO4×2H2O
0.1g/L KH2PO4
31.2g/L 甘油(87％的水溶液)
用柠檬酸将470ml水的pH调节至3，并且加入α-环糊精、甘油和盐酸罗替戈汀以得到分别为50mg/ml及2.5mg/ml的浓度。
然后，加入200ml 2×PBS缓冲溶液，随后逐滴加入1M的柠檬酸直至pH为5.8。补充水至最终体积为800ml。
Claims (18)
1.一种液体鼻内药物组合物，其包含罗替戈汀的药物学可接受的酸加成盐和α-环糊精。
2.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为还包含缓冲***。
3.如权利要求2所述的鼻内组合物，其特征为所述缓冲***是磷酸盐缓冲盐溶液。
4.如前述任一权利要求所述的鼻内组合物，其特征为还包含增粘物质以提供0.5-1.5mm2/s的粘度。
5.如权利要求4所述的鼻内组合物，其特征为所述增粘物质为甘油。
6.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为pH值在5-6.5的范围内。
7.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为还包含用以调节pH值的药物学可接受的酸。
8.如权利要求7所述的鼻内组合物，其特征为所述药物学可接受的酸是柠檬酸。
9.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为该组合物不含增溶剂。
10.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为其不含任何防腐剂。
11.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为其不含任何抗氧化剂。
12.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为其还包含选自非离子型表面活性剂的吸收促进剂。
13.如权利要求12所述的鼻内组合物，其特征为所述吸收促进剂是TWEEN80或聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40。
14.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为所述罗替戈汀的药物学可接受的酸加成盐是盐酸罗替戈汀。
15.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为在缓冲水溶液中含有1-6mg/ml的盐酸罗替戈汀。
16.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为该组合物溶液中含有0.03-0.1g/ml的α-环糊精。
17.如权利要求1所述的鼻内组合物，其特征为其由磷酸盐缓冲盐溶液中的2-5mg/ml盐酸罗替戈汀、0.05-0.1g/mlα-环糊精和2.2-3体积％甘油组成。
18.如权利要求17所述的鼻内组合物，其特征为其还包含柠檬酸以调节pH值介于5到6.5之间。
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| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| NZ584363A (en) | 2007-11-28 | 2012-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Drug formulations of Rotigotine which comprise the thermodynamically stable polymorphic form 2 |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| ME03053B (me) | 2009-12-22 | 2018-10-20 | Ucb Biopharma Sprl | Polivinilpirolidon za stabilizaciju čvrste disperzije nekristalnog oblika rotigotina |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| WO2013075822A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system (tts) with rotigotine |
| CN103768043B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-12-09 | 苏州药明康德新药开发股份有限公司 | 采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法 |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
| CN106456566B (zh) | 2014-05-20 | 2020-06-16 | Lts勒曼治疗***股份公司 | 含罗替戈汀的经皮递送*** |
| CN106456568B (zh) | 2014-05-20 | 2020-03-27 | Lts勒曼治疗***股份公司 | 包含界面调节剂的经皮递送*** |
| US11426359B2 (en) | 2014-05-20 | 2022-08-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
| CN110917125B (zh) * | 2020-01-02 | 2022-08-12 | 安徽中医药大学 | 一种罗替戈汀鼻用胶束温敏凝胶的制备方法 |
| AU2023205128A1 (en) * | 2022-01-06 | 2024-07-25 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Improved nasal administration of parkinson's therapeutics |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756483A (en) * | 1993-03-26 | 1998-05-26 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5108991A (en) | 1975-06-19 | 1992-04-28 | Whitby Research, Inc. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4992422A (en) | 1986-01-31 | 1991-02-12 | Whitby Research, Inc. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes |
| WO1987004594A1 (en) | 1986-01-31 | 1987-08-13 | Nelson Research And Development Company | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses |
| US5218113A (en) | 1986-01-31 | 1993-06-08 | Whitby Research, Inc. | N-substituted thiolactams |
| US4755535A (en) | 1986-04-23 | 1988-07-05 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkenes |
| US5073544A (en) | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
| US4902676A (en) | 1986-09-29 | 1990-02-20 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising N,N-dialkylalkanamides |
| ES2032570T3 (es) | 1987-11-20 | 1993-02-16 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Derivados antiparkinson de ergolina. (reserva del art. 167.2 cpe). |
| US5472946A (en) | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
| US5073844A (en) * | 1991-01-11 | 1991-12-17 | The Annlouise Partnership | Lighted baggage piece |
| US6086905A (en) | 1991-03-21 | 2000-07-11 | Peck; James V. | Topical compositions useful as skin penetration barriers |
| US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
| US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| GB9324018D0 (en) | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| PT766578E (pt) | 1994-06-24 | 2001-01-31 | Cygnus Therapeutic Systems | Dispositivo de colheita iontoforetica de amostras |
| US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| AUPQ969800A0 (en) | 2000-08-28 | 2000-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| ES2204780T3 (es) | 2001-05-08 | 2004-05-01 | Schwarz Pharma Ag | Sistema terapeutico transdermico para la enfermedad de parkinson que induce altos niveles de rotigotina en plasma. |
| FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
| HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2834212B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| EP1494664A2 (en) | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
| CA2503381A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Stereoisomers of p-hydroxy-milnacipran, and methods of use thereof |
| US9102726B2 (en) | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| US20050032873A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| CA2554616A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
| MX2007001341A (es) | 2004-08-02 | 2007-04-23 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Carboxamidas de indolizina y sus derivados aza y diaza. |
| DE102004054634A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Azaindolcarboxamide |
-
2003
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2006
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- 2006-05-26 IS IS8487A patent/IS2310B/is unknown
- 2006-07-07 HR HR20060240T patent/HRP20060240T3/xx unknown
- 2006-08-09 CY CY20061101113T patent/CY1105131T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756483A (en) * | 1993-03-26 | 1998-05-26 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
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| US20050255048A1 (en) | Sprayable formulations for the treatment of acute inflammatory skin conditions | |
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