CN100356990C - 基于陶瓷的用来注入软组织的可注射植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于可生物降解、具有假塑性的触变性化合物的植入物，该植入物可以经皮下或皮内注入纤维组织。本发明的植入物包含至少一种生物兼容的陶瓷化合物，悬浮在载体液体中，该载体液体含有至少一种以透明质酸为基础的化合物和至少一种可生物降解的、具有假塑性的触变性化合物。本发明还涉及该植入物的即用型试剂盒、该植入物的制备方法和其注入皱纹和/或细纹和/或皮肤凹陷和/或疤痕的用途。

Description

基于陶瓷的用来注入软组织的可注射植入物
本发明涉及经皮下或皮内注入纤维组织的植入物。这些植入物用于人或动物的修补或整形手术；或在美容皮肤方面用于注入皱纹、细纹、皮肤凹陷和疤痕，包括在接受易导致脂肪代谢障碍的治疗后，将其注入皮肤缺陷处，而脂肪代谢障碍通常的特征就是面部脂肪萎缩。
相当数量的产品现在正在使用中。每种产品都有其优点和缺点。
被禁止注射的硅油是很容易使用的。然而，由于简单的重力作用，在注射后会观察到聚硅酮液珠移入注射点之下的组织中。不正确或大量地使用聚硅酮是导致聚硅酮病症(siliconoma)，甚至是迟发型过敏反应的原因。聚硅酮是非生物降解的。
Tetlon胶是聚四氟乙烯微粒(直径从10到100μm)的甘油悬浮液。在很多情况下，该产品导致严重和慢性的血清感染。几个月后，大多数病人不得不将其从真皮或真皮下组织中取出。同样现已发现肝脏中也有小的聚四氟乙烯微粒。
近十年来，胶原质悬浮液被广泛使用。既然胶原质是事实上用于治疗皮肤老化，并从市场认可中获益的唯一药物，它在很长时间内在治疗这些适应症的领域维持了主导地位。只在约3％的病人中有一些过敏反应。在大多数病人中，平均3到5个月会发生胶原质的再吸收，这就要求病人一年注射几次来获得一定水平的疗效。最后，应该注意到胶原质是来源于牛的。
生物学样品是取自病人自身。应该承认脂肪细胞再植这个想法是很令人感兴趣的，但临床经验证明它行不通。这些脂肪细胞在几周内就被吸收并消失了。另一个***包括将病人的血浆加入牛或猪来源的胶原质明胶中。结果是更令人失望的，并且产品是动物来源的。
透明质酸的大多数药学形式或医学仪器上的形式是透明质酸钠凝胶。由于其易于注射，使用安全而被广泛使用。并且因为它的生物兼容性和无毒的特点也给人们提供了一个不错的选择。此外，这些透明质酸钠凝胶也广泛使用在眼睛手术中。然而，它们快速的生物再吸收性(一般是在4到6个月之间)会让想将其注入皱纹或皮肤凹陷处的使用者失望，因为必须在很近并且固定的时间内反复注射。
生物塑料是分散在聚乙烯吡咯烷酮中的聚硅酮微粒(直径在70到140μ)。发现有排异反应。
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球直径在20到40μm，其悬浮液既可以是在明胶溶液中，也可以是在胶原质溶液或透明质酸溶液中。虽然PMMA以眼内植入物的形式广泛应用于眼科领域，但它是不能生物降解的。在皮肤美容领域，由于没有足够的历史，人们不知道在真皮内植入后5到6年后这些植入物有什么作用。此外，当载体是胶原质溶液时，有3％的过敏情况被报道。
多态的聚乳酸微粒(PLA)的直径是在40到63μm并悬浮在羧甲醚纤维素钠中。以Newfill为名字的产品代表了其有益的进展，它有相对较长的疗效并降低了注射间隔。所用的聚合物是L-PLA100(结晶形式的100％左旋PLA)，它有极慢的再吸收动力学(大于5年)。然而，组织内存在PLA晶体也是令人感到可怕的，在特定情况下，它在反复注射过程中会导致长期慢性发炎反应。使用CMC(纤维素衍生物)在一方面可以导致过敏反应，在另一方面体内没有可降解纤维素的酶***。进一步的是，CMC在使用前需要临时配制，要强烈摇匀以及极差的注射性能限制了它的使用，也丧失了很多用户。在两年时出现的肉芽肿瘤和囊瘤的情况已开始见报道了，这在大多数情况下需要做撕除手术。
本发明的目的是克服市场上现存产品的缺点，尤其是使用动物来源的产品，特别是牛来源的产品的缺点，以及定期注射的缺点(每几个月)、出现过敏反应的缺点和不易于注射的缺点。
为达到这个目的，本发明的一个具体实施方式是使用一种可生物降解的具有假塑性的触变性化合物，它可用于本发明的可注射植入物中。这就可以稳定悬浮液，并显著促进任何物质的注射，而无论该物质是否可生物降解；使得生产上述植入物更方便，并使得上述植入物有更好的用25到30规格的细针注射的可注射性。这一般对皮肤和/或美容用途是优选的。
本发明的另一个具体实施方式是使用了一种可再吸收的陶瓷化合物。之所以选择它是因为其无害并且早已用于医学领域，尤其骨组织植入物领域。
现已知道一类包括专利EP-B1-0 627 899在内的专利和专利申请。该专利描述了包含生物兼容的陶瓷基质的可注射植入物组合物。该基质以药学上可接受的液体载体形式存在，选自缓冲的含水介质、可由注射点分散进组织的生物兼容的有机聚合物和它们的混合物。其中，陶瓷基质所含有的微粒粒径分布在50μm到250μm范围内。上述专利的植入物用于注入纤维腔中，主要是在接近骨组织或硬组织(hard tissue)的地方。虽然，所描述的植入物可以用规格大于20、更好是大于22的针注入软组织，但是(而且相反的是)，也有人指出这类应当帮助组织生长的注射优选采用规格20或更小的针，并在用于鼻修补或***修补时注射到接近骨头或软骨的地方。要进一步明确说明的是，应当允许用细针注射的陶瓷的尺寸是在50μm到250μm，优选在100μm到200μm。尺寸小于50μm的陶瓷颗粒有被过度吞噬的缺点。而大于200μm，该颗粒就难于注射了。在实施例中，被注射和分析的植入物包含有与胶原质混合的羟基磷灰石(HA)。它们均表现出开始钙化。另一个实施例不单单含有陶瓷。在专利的导言部分，已经清晰地阐明胶原质是用于填充皮下，而陶瓷颗粒是在靠近骨头和软骨的地方用于修补。然而按以上解释的，胶原质的存在是不希望有的。
Hubbard William G(例如WO-A-93/15721)和BIOform公司(例如WO-A-01/12247和EP-A-1 080 698)的文件已公知。它们描述了生物兼容的和永久(即非吸收的)的含有陶瓷颗粒基质的材料，这些材料用于增加软组织的体积。上述的颗粒实质上是球形的并有受控的尺寸。一般是在35μm到150μm，但也可以小于35，优选10μm到30μm。在WO-A-93/15721和WO-A-01/12247中，优选的陶瓷材料是羟基磷灰石或HAP，但磷酸三钙也是可用的。这些颗粒的载体是含有多糖的可再吸收的、生物兼容的润滑材料。WO-A-93/15721中提到的可能的多糖是羧甲基纤维素钠(CMC)和甘油，二者的联合使用则是特别优选的。在WO-A-01/12247中提到的可能的多糖是透明质酸，但是羧甲基纤维素钠(CMC)和甘油，以及二者的联合使用还是优选的。按照这个现有技术，这些植入物与本发明的本质区别在于植入物的永久性能。
本发明的可注射植入物克服了现有技术的缺点。它们使得将简单有效的产品注入皱纹、细纹、疤痕和/或皮肤凹陷处成为可能。而这些产品几乎是全部可生物再吸收的。
本发明首先涉及至少一种具有假塑性的、生物可降解的触变性化合物在经皮下或皮内注入纤维组织的植入物的用途。，优选至少一种具有假塑性体的、可生物再吸收的触变性化合物，更优选至少一种以黄原胶为基础的、有假塑性的触变性化合物。
按照本发明，将这样一种可生物降解、具有假塑性的触变性化合物用于可注射植入物中，使得悬浮液稳定，使得注射任何可生物降解或不可生物降解的物质变得显著方便，使得生产上述植入物更加方便，并使得用规格一般在25到30的细针注射上述植入物更加方便，这在皮肤和/或美容用途方面是优选的。
第二方面，本发明涉及一种经皮下或皮内注入纤维组织的植入物。它含有至少一种具有假塑性的、生物可降解的触变性化合物，优选至少一种具有假塑性的、可生物再吸收的触变性化合物，更优选的是至少一种以黄原胶为基础的、有假塑性的触变性化合物。
本发明特别涉及上述植入物的一个具体实施方式，即一种经皮下或皮内注射入纤维组织的植入物。该植入物含有至少一种生物兼容的陶瓷化合物微粒在至少一种载体液体中的悬浮液；上述植入物的特点在于上述微粒是可生物降解的，优选的是可生物再吸收的，并且其尺寸在10μm到80μm，优选的在10μm到50μm，更优选的在10μm到45μm，再优选15μm到40μm；上述陶瓷化合物含有至少一种选自下组的成份：磷酸三钙(βTCP)和两相性产品(BPC)组成，包括比例可变的HAP和βTCP，上述的成份优选βTCP；其特点还在于上述载体液体含有至少一种以透明质酸为基础的化合物和至少一种具有假塑性的、生物降解的触变性化合物，优选至少一种具有假塑性体性能的、生物再吸收的触变性化合物，更优选的是至少一种以黄原胶为基础的、有假塑性体性能的触变性化合物。
按照本发明，术语“植入物”既指要用于移植的组合物，也指已植入人或动物体内的组合物。按照本发明，术语“载体液体”指这样的化合物：它是液体形式，并运输陶瓷化合物。术语“液体”在这里也指凝胶(例如，粘弹性的凝胶)。按照本发明，术语“凝胶”指具有粘性的、流变的和触变性的三维物理结构。这样的凝胶包含至少一种有假塑性的触变性化合物。按照本发明，术语“纤维组织”指能用纤维填充的、本质上是纤维性能的皮下空间。按照本发明，术语“皮下”指皮下的，即真皮以下的。按照本发明，术语“皮内”指在真皮厚度以内。按照本发明，术语“悬浮”是指一种粉末分散在液体中的形式或不溶物分散在上述液体中的形式。
按照本发明，术语“生物降解”或“降解”是指一种物质在生物环境中，由于细胞的、酶的、细菌的或病毒的活性导致的分解作用。生物降解与物理性能的损失是一致的。按照本发明，术语“生物再吸收”或“再吸收”是指导致物质完全消失的生物降解，降解产物一般由肾脏或代谢作用去除。
按照本发明，无论植入物是否是其优选的具体实施方式，都含有至少一种有假塑性的、可生物降解的触变性化合物，优选的是至少一种有假塑性、可生物再吸收的触变性化合物，更优选的是至少一个以黄原胶为基础的、有假塑性的触变性化合物。例如，来自CPKELCO公司的Xanthural 180化合物。
照本发明植入物的优选实施方式中，陶瓷化合物的微粒一旦被植入纤维组织，在2到36个月内，优选的是在3到24个月内，更优选的是在4到18个月内，一般是可再吸收的(或实质上是可再吸收的)。所以，这称为可再吸收陶瓷。不用说，所选择的载体液体自己也是可生物降解，优选是可生物再吸收的，并且与陶瓷化合物的再吸收性兼容。按照本发明，在任何情况下都应该小心以避免动物来源的载体(例如，牛胶原质)。
微粒的尺寸是用筛网(按照AFNOR，一般是利用标准筛网通过抽吸和震动的方法来进行)或激光粒度测定检得的平均尺寸。用筛网的方法的出错百分率一般大约是在10％，而用激光粒度测定的出错百分率一般大约是在2％。微粒的尺寸一般是在10μm到80μm，优选的话在10μm到50μm。再优选的是在10μm到45μm，更优选的是在15μm到40μm。
微粒的任何形式均包括在本发明内容中。按照一种派生的方式，微粒实质上可以是微球。
按照本发明，术语“微粒”是指被普通技术人员公知的生物兼容性赋形剂包裹或未被包裹的微粒。
那么，按照本发明，可再吸收的陶瓷微粒是一种既非有机的又非金属的物质。它通常经过一定温度和压力(烧结)下的固化处理。该陶瓷的一般结构是两相性的：透明相(基质)和晶体相(针状结晶)。通常的陶瓷是琉璃产品、瓷器、陶器和玻璃等。在本发明中更有利的、新颖的陶瓷有一些更好的特点，例如高度耐腐蚀性，稠密陶瓷(dense ceramics)的机械特性和可工业应用的电和离子性能。不同种类的陶瓷，包括磷酸钙，其组分不同。它们是生物活性陶瓷。
将可注射的植入物植入体内，其目的实质是要生长新的胶原质纤维组织，这一般称为新胶原生长(neocollagenesis)，它是用来注入细纹或皮肤凹陷处的。随后启动该机理，即合成新的胶原质纤维，但这不需要植入物在体内保留很长时间。明确地说，任何外来植入体都会导致非特异的外来体发炎反应。这在中期是需要的。选择一种如上所述的有一段再吸收时间的陶瓷化合物，能获得最大的疗效和最小的危险。
明确地说，不能再吸收的植入物是不需要的。那么，按照本发明，有利的是在皮下或真皮内注射后，构成矿物相的陶瓷化合物几乎全部降解或溶解了，然后几乎全部通过自然过程排出体外。
此外，按照本发明，该植入物结合了使用方便、产品的可注射性、一段控制时间后载体和陶瓷化合物的可再吸收性和产品的无过敏原性(因为没有动物来源的化合物)的优点。这使得初步测试不再需要。
按照本发明，该陶瓷化合物的比表面积一般在0.5m2/g到100m2/g，优选2m2/g到27m2/g。比表面积一般用BET方法测定。
本发明还涉及这样的可注射植入物，其中的微粒存在于载体液体中，其重量/体积比严格地局限于大于0％并小于15％，优选在2％到12％之间。
按照本发明，该陶瓷化合物一般包含有至少一种选自下组的成份：由磷酸三钙(βTCP)和两相性产品(BPC)，其中BPC含有羟基磷灰石(HAP)和βTCP，并且二者比例可变。如果上述微粒是可生物降解的，优选是可生物再吸收的，则上述成份优选βTCP。那么，本发明的HAP就排除在外了。
羟基磷灰石(HAP)的分子通式是Ca10(PO4)6(OH)2，它最接近生物磷灰石晶体。它的Ca/P的原子比率(1.67)，一般比骨头低。磷酸三钙(βTCP)的分子式是Ca3(PO4)2。它的Ca/P的原子比率一般在1.5。两相性产品(BPC)以可变的比例组合了HAP和βTCP。应该注意到制备这些产品时有很多变化因素会影响它们的生物学行为：例如基本组成、矿物相的本质、微孔隙、大孔隙和杂质的存在。
按照本发明，在这个特别优选的具体实施例中，本发明的陶瓷化合物是有生物活性的，故而可与活组织进行化学交换。按照本发明，术语“生物活性”是指一种允许在植入物-受体接触面上发生化学反应的性能。这直接取决于该物质的化学和理化性能，并且与生物惰性(有生物兼容性却是惰性物质)是相反的。在注射植入后，该化合物一般是细胞外溶解和细胞源降解的位点，这一般取决于该物质的化学结构(βTCP，BCP)，物理结构(该物质的孔)和其所处的环境。包括载体液体在内的生物学液体占据了陶瓷化合物的微孔从而富集了钙。按照本发明，优选的降解作用是植入物的再吸收，一般应该不要太快以致于不发生非特异性的外来体发炎反应。而该反应是新胶原质纤维合成的原因。HAP是微溶的并且它在体内的降解速率一般是非常低的，但它有改变pH值的功能。βTCP溶解性比较好，并有较高的体内降解速率。两相产品有改变HAP和βTCP之间比率的功能。那么，移植的结果就取决于占据和再吸收的动力学。而按照本发明这些动力学以植入物的化学和理化性能为条件的。有利的是，按照本发明，这些标准可以由植入物的本质来控制。
例如，陶瓷微粒是由SBM公司以βTCP颗粒卖出来的Biosorb颗粒。
载体液体的可再吸收性一般有限，是在1到4个月。
生物兼容的凝胶是较好的载体液体，优选可生物再吸收的凝胶。
在本发明的一个优选的具体实施方式中，载体液体是以透明质酸为基础的化合物，该化合物含有占优势的透明质酸。按照本发明，术语“为基础”是指至少上述化合物中大多数是透明质酸，交联或非交联的，或其盐形式或其多聚糖衍生物。
在本发明的一个优选具体实施方式中，上述以透明质酸为基础的化合物包含分子量大于一百万道尔顿的透明质酸，优选分子量在一百万到五百万道尔顿。
载体液体还可以额外含有至少一种成份，该成份选自纤维素衍生物，例如除透明质酸以外的CMC(羧甲基纤维素)、HPMC(羟基丙基甲基纤维素)或HPC(羟基丙基纤维素)和葡糖胺基葡聚糖。
按照本发明，植入物是微粒形式的，任选以微球形式悬浮于运输上述微粒的载体液体中。这些微粒的直径应该大于10μm，以避免巨噬细胞的吞噬作用。其直径也应该小于45μm，以便能够用非常细的针(一般规格在25到30)注射。按照本发明，有利的是所选择的载体液体本质上有这样的特性粘度使之足以能用规格25到30的针注射(例如，在25℃时1500-4000m3/kg)，从而使其矿物相维持均匀。上述的相是指陶瓷化合物悬浮在液体相中，而该液体是载体液体。
按照本发明，陶瓷化合物可用公知的任何方法制备。两种类型的方法按照陶瓷化合物是合成来源还是自然(生物)来源来区分。以下描述了第一类制备方法，即合成来源的陶瓷化合物。基本产品用化学合成制得并且是粉末形式的。要形成用于皮下或皮内注射的(孔隙和形态)形式，需要在煅烧之后进行各种操作。煅烧的温度一般是在900℃以下。因此，粉末在加压下被压缩，然后加热到一般是1100到1500℃，这至少部分产生了粉末成份的烧结。然后上述成份发生熔合，接着微晶在冷却过程中团聚并保持相互连接。这些微粒之间的孔隙形成了微孔，即微粒尺寸至少部分是小于5μm。微孔取决于温度和压力。向粉末中加入诸如奈珠有利于大孔的形成，即微孔的尺寸一般至少部分大于100μm。大孔的直径取决于上述珠子的直径，而这些珠子在高温时会升华。
第二类制备方法，即自然来源的陶瓷化合物，大体就是第一类的制备过程，即进行同样的热处理。但是它是从生物学结构开始的，该结构通常是原始有孔的磷酸钙结构(珊瑚或骨头)。上述热处理破坏了有机成份并使磷酸钙骨架陶瓷化。
按照本发明，陶瓷化合物的理化性能一般已为本领域的技术人员所知晓。可通过元素分析(例如，分析钙、磷和微量元素)，检测可能存在的重元素(污染)和/或测定Ca/P比率来分析其理化性能。除了元素分析，还可进行X射线衍射，例如测定其矿物状态(HAP、βTCP)，测定其晶体性能(晶体的大小或形状)和/或测定晶体的缺陷来分析其理化性能。除了元素分析和/或X射线衍射，还可测定其红外光谱，例如测定其官能团(碳酸盐、是否存在水、有机成份、离子取代等)，测定其结构(测定表明态或微孔和大孔)。
本发明还涉及制备本发明可注射植入物的方法。它包含下列步骤：
-在初步步骤中制备上述微粒形式的生物兼容的陶瓷化合物，
-在另一个与上述初步步骤分离的步骤中，制备载体液体溶液，该溶液包含至少一种以透明质酸为基础的化合物和至少一种有假塑性的、可生物降解的触变性化合物，
-在最后一步，将自初步步骤所得的陶瓷化合物导入得自另一步骤的载体液体中，以得到基本均匀的悬浮液，这一般是采用混合类型的匀化方式实现的。
按照本发明，术语“载体液体溶液”是指任选在溶剂中的载体液体的混合物，优选含水溶剂。
按照本发明，可注射植入物可以是即用型预填充针筒，也可是即用型预填充瓶，或是要临时重新配制的冻干形式。
本发明还涉及本发明植入物的临时使用试剂盒，该试剂盒包含有至少一种生物兼容的陶瓷化合物和至少一种载体液体。
按照本发明，试剂盒一般包括在第一部分中的陶瓷化合物和在第二部分中的载体，然后在使用时按照本发明重新配制可注射植入物。
本发明涉及本发明的可注射植入物注入皱纹和/或细纹和/或皮肤凹陷处和/或疤痕的用途，也包括这种植入物的皮下注射用途。该用途既可应用于人体，也可应用于动物体。所以，它的用途主要在修补或整形外科领域，或美容皮肤领域。
实施例
以下以具体例子形式列出了本发明制品所包括的各种化合物：
βTCP
透明质酸钠
黄原胶
之所以选择它们是由于其在悬浮液中的可再吸收性能，增稠性和稳定性。
制剂的实例“
βTCP        10％(W/V)    βTCP        7％(W/V)
透明质酸钠   2％          透明质酸钠   2.2％
黄原胶       0.5％        黄原胶       0.5％
βTCP        10％(W/V)    βTCP        7％(W/V)
透明质酸钠   2.2％        透明质酸钠   2.2％
黄原胶       0.6％        黄原胶       0.6％
βTCP        10％(W/V)    βTCP        7％(W/V)
透明质酸钠   1.8％        透明质酸钠   1.8％
黄原胶       1％          黄原胶       1％
βTCP        10％(W/V)    βTCP        7％(W/V)
透明质酸钠   1.6％        透明质酸钠   1.6％
黄原胶       0.8％        黄原胶       0.8％
用于这些实施例中的陶瓷微粒是由SBM公司以TCP颗粒卖出来的Biosorb颗粒。
它们是完全耐受的和由此生物兼容的。
按照ISO标准10993，在动物中进行了细胞毒性，致敏型，刺激性和移植学的研究，结果显示本发明实施例中的制剂有优秀的耐受性。腹膜内注射进行的急性毒性研究显示小鼠的致死剂量是大于10ml/kg；测试产品(βTCP悬浮在透明质酸和黄原胶的凝胶中)在ISO标准10993测试中未显示出毒性并满足该测试。
βTCP不像生物惰性的陶瓷(氧化铝、氧化锆)，它是一种有生物活性的陶瓷，并因此可以与活组织进行化学交换。
βTCP不像羟基磷灰石(HAP)，它更易溶并有较高的体内降解。
照本发明的植入物的再吸收不应该太快而使巨噬细胞不能占据微孔。然后非特异的外来体发炎反应开始，这导致纤维组织的包裹化。
因此，临床结果就取决于以植入物的化学和理化性能为条件的，占据和再吸收的动力学；这些标准一般是可以很好地控制的。
对将βTCP注入皱纹(真皮内注射)还未有评价。然而，在人和动物的软组织(牙周和导向组织再生)和骨组织中的很多应用，证明βTCP有令人满意的耐受性。用大鼠进行了局部应用制剂的测试。没有显示出任何致激性和致敏型状况。
在植入后，该物质是细胞外溶解和细胞源降解的位点。
用大鼠进行了3个月的移植学研究来评估本发明的制剂在皮内注射中的作用。这些制剂在注射期间和之后均显示出该产品完全无害(无痛和无致激性)。在皮下移植3个月的时间间隔之后进行的组织学研究表明，不管所使用的βTCP的浓度是多少，都未发现肉眼可见的损害。
按照文献数据，是可以观察到非特异性外来体发炎反应的。更进一步的是，这些局部单独与该物质接触的反应显示出测试产品的完全耐受性。在这些植入物周围未发现脓肿或组织坏死。
1个月时，在植入物周围观察到了血管化的连接组织被膜。该被膜主要由相连的细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、外来体巨细胞(foreign-body giant cell)和肥大细胞组成。
3个月时，观察到该相连被膜的细胞密度和厚度明显降低。这反映出随着植入物的降解，非特异性的外来体发炎反应的强度逐渐降低。在3个月时植入物约为50％，按照已知的降解模型，这说明该产品将在8到16个月之间完全消失。只有肥大细胞的数目没有变化。在另一方面，观察到了胶原质纤维的沉降增加了。
开发原理
对各种含有或不含有黄原胶的制剂进行评估，然后使其经历灭菌过程(121℃，20分钟)来评估黄原胶多稳定悬浮液的作用。一些制剂用水配制成可注射的制剂，其它用0.9％的氯化钠溶液来测定盐溶液对所配制的、经历蒸汽灭菌过程后的凝胶粘度的影响。这些研究表明黄原胶有很好的悬浮能力并且在浓度为0.9％的盐溶液中有更好的耐热性。现有的稳定性和预稳定性(prestability)数据文件证实了灭菌悬浮液的稳定性，该悬浮液是用在2％透明质酸凝胶中的0.5％和0.6％黄原胶配制的。
由于黄原胶有极高的流动阈值(或剪切应力)，它可对抗分散物的沉淀作用。该特点和其诱导出的粘性比那些用植物胶(胍尔豆胶或刺槐豆胶)，接枝纤维素或海藻酸盐的高很多。
不管黄原胶是用来稳定液体(乳化液)，固体(悬浮液)还是气体(泡沫)的物质，它的基本性能是对控制含水***的流变学产生作用和对稳定含水多相***产生作用。
此外，黄原胶的流变学行为有一种高度的假塑性体性能，即相对于剪切力的可逆粘性行为，这比诸如上述的透明质酸等多糖高。
它能抵抗酶的水解作用，这些酶包括半乳糖甘露聚糖酶、淀粉酶、纤维素酶、果胶酶、蛋白酶等。
黄原胶的所有这些特点使之成为用于美容和皮肤学目的的可注射制剂的选择佐剂。
我们要求将黄原胶用于美容和皮肤学的可注射制剂中，和用作人和动物医药领域的可注射制剂的一种配剂的权益。

Claims (20)

1.一种经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，它含有至少一种生物兼容的陶瓷化合物微粒悬浮在至少一种载体液体中；上述植入物的特征在于所述微粒是可生物降解的，粒径为10μm到80μm；上述陶瓷化合物含有至少一种选自β-磷酸三钙和两相性产品的成份，包含可变比例的羟基磷灰石和β-磷酸三钙；其特征还在于上述载体液体中含有至少一种以透明质酸为基础的化合物和至少一种具有假塑性、可生物降解的触变性化合物。
2.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中所述的微粒的粒径为15μm-50μm。
3.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中所述陶瓷化合物所包含的成份是β-磷酸三钙。
4.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，所述的陶瓷化合物的比表面积一般在0.5m2/g到100m2/g。
5.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中所述的陶瓷化合物的比表面积是2m2/g到27m2/g。
6.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中的微粒是可生物再吸收的，一旦被植入纤维组织内，在2到36个月的期间内被再吸收。
7.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中的微粒是可生物再吸收的，一旦被植入纤维组织内，在3到24个月的期间内被再吸收。
8.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中的微粒是可生物再吸收的，一旦被植入纤维组织内，在4到18个月的期间内被再吸收。
9.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中存在于载体液体中的微粒的重量/体积比严格地大于0％并小于15％。
10.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中存在于载体液体中的微粒的重量/体积比为2％到12％。
11.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中植入物的载体液体是一种生物兼容凝胶。
12.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中以透明质酸为基础的化合物中主要含有透明质酸。
13.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中以透明质酸为基础的化合物包含分子量大于一百万道尔顿的透明质酸。
14.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中以透明质酸为基础的化合物包含分子量在一百万到五百万道尔顿的透明质酸。
15.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其形式是即用型预填充注射器，即用型预填充瓶，或是要重新配制的冻干形式。
16.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中所述的载体液体包含至少一种选自纤维素衍生物的成分，作为具有假塑性的、可生物降解的触变性化合物。
17.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中所述的载体液体包含至少一种选自以下的纤维素衍生物的成分，作为具有假塑性的、可生物降解的触变性化合物：羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基纤维素。
18.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物，其中所述的载体液体包含羧甲基纤维素，作为具有假塑性的、可生物降解的触变性化合物。
19.权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物的制备方法，包括下列步骤：
-在第一步骤中制备微粒形式的、在权利要求1中所述的生物兼容的陶瓷化合物，
-在另一个相对于上述第一步骤独立的步骤中，制备载体液体溶液，该溶液包含至少一种以透明质酸为基础的化合物和至少一种具有假塑性的、可生物降解的触变性化合物，
-在最后一个步骤中，将自第一步骤所得的陶瓷化合物引入得自另一步骤的载体液体中，以得到均匀的悬浮液。
20.如权利要求1所述的经皮下或皮内注入纤维组织的植入物的临时使用试剂盒，包括在第一部分中的陶瓷化合物和在第二部分中的载体液体。
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