CN1628646A - 酒石酸托特罗定的分散片剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术，特别是一种酒石酸托特罗定的分散片剂型。本发明提供一种酒石酸托特罗定的分散片剂型，含酒石酸托特罗定主成分和崩解剂及辅助添加剂，崩解剂为制备分散片剂型的常用的分散片剂型崩解剂，辅助添加剂是制备分散片剂型常用的分散片剂型添加剂。该分散片剂型克服了酒石酸托特罗定常规制剂由于崩解慢导致溶出缓慢，从而影响药物的充分吸收及治疗效果等缺点，具有方便老人和儿童患者服用，且制剂稳定，吸收快，生物利用度高，不良反应少，作为一种治疗尿频、尿急、尿失禁的药物使用。
Description
所属技术领域
本发明属医药技术，特别是一种酒石酸托特罗定分散片剂型。
背景技术
近年来，随着生活节奏的加快，工作压力增大，老龄化社会人群的扩大，尿失禁患者越来越多，而且，患者越来越年轻化。据世界卫生组织(WHO)有关人员估计，全球约有10～15％中年人(50岁以下)和40～70％老年人不同程度受到尿失禁的困扰，妇女是男性的2倍。由于膀胱过度兴奋及充盈阶段毕尿肌不可控制的收缩而引起的尿频，尿急或急迫性尿失禁严重影响了人们的生活和工作。因此，适当的锻炼，合理的药物治疗都是非常重要的。
以往治疗膀胱过度兴奋(为老年型尿失禁的最常见病因)的药物主要有奥昔布宁(oxybutynin)，该药作为不稳定膀胱治疗首选药已应用多年，但由于其对M3受体的选择性高于M2受体，对腮腺中受体的选择性阻断作用强于膀胱中的该受体，导致较高的口干副作用。其他药物如溴丙胺太林、莨菪碱、黄酮哌酯和三环类抗抑郁药丙米嗪，虽都具有抗毒蕈碱作用，都由于不良反应，尤其是口干使应用受限。
酒石酸托特罗定是用于治疗膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急、尿失禁的一种新型的高效毒蕈碱受体拮抗剂。同奥昔布宁相比，具有以下优点：
1、口干副作用低。酒石酸托特罗定为高效毒蕈碱受体拮抗剂，其对膀胱中M3受体有高度选择性阻断，而对腮腺中M3受体阻断轻微，故因服药导致的口干副作用远低于其他同疗效药品，推荐剂量下酒石酸托特罗定引起的中至重度口干的发生率仅为17％，而奥昔布宁则为60％。在国外已作为一线药物，用作尿失禁的治疗。
2、抑制膀胱兴奋作用强，疗效与安全性俱佳。本品服用后吸收迅速，吸收率高于77％，与血浆蛋白结合率高，药效作用时间长。服用酒石酸托特罗定2mg，每天2次，可分别减少每天的排尿次数和尿失禁发作次数20％和47％，同时平均每次排尿量增加22％。酒石酸托特罗定的药效与奥昔布宁相当，但前者的耐受性明显比后者好。由于酒石酸托特罗定具有很好的耐受性，提高了病人的依从性，使得该品可用作长期治疗。
3、剂量小，副作用少。本品2mg/片，成人一天两次，一日一片，用量较少。本品与奥昔布宁比较，疗效相当，但副作用显著少于奥昔布宁，其与奥昔布宁副作用几率发生比为8％∶39％，是治疗膀胱活动过度的更安全、有效的药物。同时托特罗定对顽固性频繁发作膀胱痉挛的治疗亦安全有效，不良反应发生率远低于维拉帕米等传统药物，大大提高了患者的耐受性。
该品由Pharmacia&Upjohn公司开发，于1997年在瑞典首先上市，1998年5月在美国上市，它是美国20多年来批准的用于治疗膀胱控制障碍的第一个药物。现该品已在20多个国家上市。鲁南制药股份有限公司于2000年取得酒石酸托特罗定片新药证书，国药准字号为：X20000614。其规格为2mg/片，一日1～2次。
发明目的
本发明提供一种酒石酸托特罗定分散片剂型。对于酒石酸托特罗定的普通制剂，如普通片，其规格为2mg/片，因崩解和药物溶出较缓慢而影响药物的充分吸收，且本品对应患者以老年人居多，时常出现服用时吞咽困难的情况，同时在治疗过程中，尚存在轻微口干，消化不良，恶心、呕吐等不良反应。本发明的目的在于克服上述缺点。
技术方案
本发明酒石酸托特罗定剂型为分散片剂型，主药成分酒石酸托特罗定优化为0.1～20mg，更优化为1～4mg，最优化为2mg。
崩解剂是制备分散片剂型的常用分散片剂型崩解剂，本发明中崩解剂的含量优化为1～80％，更优化为10～30％。优化原则：在保证本发明崩解迅速溶出快的前提下，崩解剂的用量少。
发明优点
本发明酒石酸托特罗定分散片剂型的优点在于能够进一步改善主药溶解度，即遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解并分散，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通制剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，且方便患者服用，作为一种治疗尿频，尿急、尿失禁的药物。
经过大量的实验研究，确定了酒石酸托特罗定分散片的最终工艺处方，并在动物试验中证实本发明确具有上述优点。在试验中，我们选择了多种具有崩解特性的药用崩解剂进行比较，发现并不是所有的可用于分散片剂的崩解剂都能够应用于本发明。本发明解决的技术难题，也是技术特征是对崩解剂的选择，最终选出了崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。
在研究过程中，考察了酒石酸托特罗定分散片的制备工艺，确定了其制备工艺是先将处方中的药用辅料混合均匀，然后将处方量的酒石酸托特罗定与其按等量递加法混匀，得一均匀混合粉，然后制粒，烘干，整粒，加入润滑剂混匀，压片，即得。
附图说明
图1：处方A的体外溶出曲线：图2：处方B的体外溶出曲线：图3：处方C的体外溶出曲线：图4：处方D的体外溶出曲线：图5：处方E的体外溶出曲线：图6：处方F的体外溶出曲线
具体实施方式
实施例：(处方以1000片投料量计)
八种具体处方：
处方A：
酒石酸托特罗定 0.1g
微晶纤维素(填充剂) 0.5g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 47g
4％PVPK30水溶液(粘合剂) 50g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.4g
制备工艺：主药过160目筛，填充剂、崩解剂过100目筛，称取处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按等量递加法混匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为2.7min。
处方B：
酒石酸托特罗定 0.5g
微晶纤维素(填充剂) 91g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 5g
5％PVPK30水溶液(粘合剂) 60g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.5g
制备工艺同处方A。分散片分散时限为2.1min。
处方C
酒石酸托特罗定 1g
微晶纤维素(填充剂) 84g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 10g
5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 80g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同处方A。分散片分散时限为1.6min。
处方D：
酒石酸托特罗定 2g
乳糖(填充剂) 73g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 20g
5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 80g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同处方A。分散片分散时限为1.1min。
处方E
酒石酸托特罗定 4g
微晶纤维素(填充剂) 57g
羟丙基纤维素(崩解剂) 30g
10％淀粉浆(粘合剂) 80g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同处方A。分散片分散时限为0.8min。
处方F：
酒石酸托特罗定 8g
微晶纤维素(填充剂) 43g
羟丙基纤维素(崩解剂) 20g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 20g
8％PVPK30水溶液(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺：主药过160目筛，填充剂、崩解剂过100目筛，称取处方量的主药、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为0.6min。
处方G：
酒石酸托特罗定 10g
甘露醇(填充剂) 24g
羟丙基纤维素(崩解剂) 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 30g
5％PVPK30水溶液(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.6g
制备工艺同处方F。分散片分散时限为0.4min。
处方H：
酒石酸托特罗定 20g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 56g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 56g
7％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同处方F。分散片分散时限为0.2min。
酒石酸托特罗定分散片的动物实验
本发明的动物体内药代动力学实验方法如下：实验分为两组，每组6只beagle犬；对照组给予口服鲁南制药股份有限公司的酒石酸托特罗定片(2mg/片，商品名为宁通)，一日总量1～4mg，分1～2次服用；实验组给予口服本发明(处方A～H，2mg/片)一日总量1～4mg，分1～2次服用；分别在给药1、2、3、4、5、6、7小时后，取血清测定酒石酸托特罗定的血药浓度，结果表明：对照组和实验组在各个时间点的药时曲线下面积(AUC)均无显著差别，提示本发明按照一日总量1～4mg，分1～2次服用能够达到理想的血药浓度，具有良好的治疗效果。
酒石酸托特罗定分散片分散均匀性及体外溶出度检查
1、酒石酸托特罗定分散片分散均匀性检查
酒石酸托特罗定分散片(处方A～H)，其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。详见表1～8。
2、酒石酸托特罗定分散片体外溶出度的测定酒石酸托特罗定分散片(处方A～H)，其体外溶出度实验方法如下：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇：0.02mol/L甲酸胺溶液(用甲酸调节pH值至3.0)(60∶40)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为283nm，理论塔板数按酒石酸托特罗定峰计算应不低于2000。
取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以100ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取在105℃干燥至恒重的酒石酸托特罗定对照品适量，精密称定，用水溶解并制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液的续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。详见附图说明1～6。
表1：处方A的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 62 | 73 | 84 | 95 | 97 | 99 |
| 分散时限 | 2.7min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表2：处方B的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 66 | 74 | 85 | 95 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 2.1min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表3：处方C的体外累积溶出度
表3：处方C的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 71 | 85 | 94 | 97 | 97 | 97 |
| 分散时限 | 1.6min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表4：处方D的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 78 | 89 | 95 | 95 | 97 | 97 |
| 分散时限 | 1.1min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表5：处方E的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 83 | 91 | 95 | 99 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.8min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表6：处方F的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 85 | 93 | 97 | 97 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.6min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表7：处方G的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 89 | 94 | 95 | 97 | 97 | 97 |
| 分散时限 | 0.4min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表8：处方H的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 91 | 95 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.2min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
Claims (7)
1、一种酒石酸托特罗定分散片剂型，其特征在于为分散片剂型，其中含有：
(1)酒石酸托特罗定，化学名称为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L(±)-酒石酸盐，分子式为C22H31NO·C4H6O6，结构式为：
(2)崩解剂
(3)可药用的辅助添加剂是制备分散片剂型常用的可药用分散片剂型添加剂。
2、权利要求1所述的酒石酸托特罗定分散片剂型，其特征在于所述的崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。
3、权利要求1所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的酒石酸托特罗定分散片中酒石酸托特罗定的量优化为0.1～20mg。
4、权利要求1所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的酒石酸托特罗定分散片中酒石酸托特罗定的量更优化为1～8mg。
5、权利要求1所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的酒石酸托特罗定分散片中酒石酸托特罗定的量最优化为2mg。
6、权利要求1、2所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的崩解剂的含量为1～80％。
7、权利要求1、2所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的崩解剂的含量为10～30％。
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