CH683100A5 - Processo per la preparazione di benzotiazepina per ciclizzazione con acido fosfonico. - Google Patents

Processo per la preparazione di benzotiazepina per ciclizzazione con acido fosfonico. Download PDF

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CH683100A5
CH683100A5 CH1419/92A CH141992A CH683100A5 CH 683100 A5 CH683100 A5 CH 683100A5 CH 1419/92 A CH1419/92 A CH 1419/92A CH 141992 A CH141992 A CH 141992A CH 683100 A5 CH683100 A5 CH 683100A5
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phosphonic acid
phosphonic
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acid
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Maurizio Paiocchi
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Zambon Spa
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Description

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CH 683 100 A5
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one di formula och3
in cui gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici; un intermedio utile per la sintesi del Diltiazem.
Diltiazem è la denominazione comune internazionale (INN) del composto (2S,3S)-5-[2-(dimetilammi-no)-etil]-3-acetossi-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one cloridrato (Merck Index, XI Ed., n° 3188, pag. 505) ed è un noto farmaco ad attività calcio-antagonista. Sono noti in letteratura diversi metodi di preparazione del Diltiazem. La maggior parte di questi prevedono la preparazione di un intermedio di formula
OCHa
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in cui R rappresenta un alchile C1-C3 e gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici;
che viene ciclizzato per ottenere il composto di formula I. Quest'ultimo per alchilazione ed acetilazio-ne fornisce il Diltiazem (domanda di brevetto inglese n° 2 139 620 a nome Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha).
Generalmente l'estere di formula II, prima di essere ciclizzato a composto di formula I, viene idrolizzato all'acido libero corrispondente [domanda di brevetto giapponese n° 61/145 159 a nome Nippon Chemiphar K.K. (C.A. 106:4672aì1.
Tuttavia sarebbe conveniente disporre di metodi che permettano la diretta ciclizzazione dell'estere di formula 11.
In questa maniera infatti, il numero di passaggi necessari alla preparazione del Diltiazem risulterebbe minore e l'intero processo economicamente più conveniente.
E' stato descritto un metodo che impiega un acido solfonico 0 acido fosforico, quale ad esempio l'acido metansolfonico, per ottenere la ciclizzazione diretta dell'estere di formula II senza isolare l'acido corrispondente (domanda di brevetto europeo n° 378 455 a nome Synthelabo). Tuttavia, l'acido fosforico non risulta adatto poiché durante la reazione non è in fase omogenea, mentre l'acido solfonico fornisce un prodotto di ciclizzazione che non è sufficientemente puro, ed appare colorato. Pertanto deve essere purificato per ottenere un composto utile per la preparazione del Diltiazem avente le caratteristiche richieste dalla farmacopea e ciò comporta una perdita in resa.
Abbiamo ora trovato e costituisce oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one di formula
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in cui gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici; che comprende la diretta ciclizzazione del composto di formula in cui R rappresenta un alchile C1-C3 e gli asterischi indicano gli atomi di carbonio, asimmetrici;
con una quantità catalitica di un acido fosfonico di formula
R1-PO3H2 (III)
in cui Ri rappresenta un alchile C1-C5 o un alchenile C2-C5 in un solvente inerte.
Il processo oggetto della presente invenzione è utile per preparare composti ad attività calcio-antagonista.
I composti di formula II vengono preparati secondo tecniche note in letteratura.
Ad esempio nel brevetto europeo n° 59 335 a nome Tanabe Seiyaku Co. Ltd. viene descritta la preparazione del composto di formula II per reazione di un estere dell'acido 3-(4-metossifenil)-glicidico con 2-nitrofenolo e successiva riduzione del nitrogruppo.
II composto di formula II preferito e quello in cui R rappresenta un metile.
Esempi di acidi fosfonici di formula III sono acido metilfosfonico, vinil-fosfonico, cis-1-propenil-fosfoni-co, isobutil-fosfonico, n-pentil-fosfonicco.
Gli acidi fosfonici di formula III sono noti 0 preparabili secondo tecniche note [ad esempio C.A. SQ:53972u (domanda di brevetto giapponese n° 58/52 299 a nome Meiji Seika Kaisha Ltd.); J. Chem. Soc. Perkin I, n° 5, 1150, (1980)].
Tra questi l'acido cis-1-propenil-fosfonico è quello preferito.
Generalmente, è preferibile usare l'acido in rapporto molare 0,01-0,5 rispetto al composto II e preferibilmente in rapporto molare 0,05-0,1. La reazione di ciclizzazione viene eseguita in un solvente inerte quale ad esempio un idrocarburo aromatico, in particolare xilene, toluene, clorobenzene, 0 un idrocarburo clorurato, in particolare 1,1,2,2-tetracloroetano e preferibilmente a temperature di riflusso.
Al termine della reazione il composto di formula I può essere isolato come prodotto puro mediante semplice e facile lavorazione.
li processo oggetto della presente invenzione fornisce il prodotto desiderato con buone rese, leggermente più alte di quelle del processo de scritto nell'EP 378 455, per ciclizzazione diretta dell'estere di formula II.
E' importante sottolineare come le condizioni operative impiegate per la reazione di ciclizzazione permettano di ottenere il composto I otticamente attivo con elevata purezza enantiomerica direttamente dal composto II otticamente attivo evitando così ulteriori passggi di risoluzione.
Inoltre, il prodotto così ottenuto è purissimo e non necessita di purificazioni per ottenere il Diltiazem avente le caratteristiche richieste dalla farmacopea.
Quindi, il numero limitato di passaggi richiesti, la possibilità di isolare il prodotto mediante semplici e
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facili operazioni, le buone rese e le elevate purezze ottenute rendono il processo oggetto delia presente invenzione particolarmente conveniente dal punto di vista industriale. Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di (2S.3SV2.3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenin-1.5-benzotiazepin-4(5H)-one
Una miscela di estere metilico dell'acido (2S,3S)-2-idrossi-3-(2-ammino-feniltio)-3-(4-metossifenil)-pro-pionico (5 g; 15 mmoli) ([a]zoD = +99°; c = 1% in CHCI3) ed acido cis-1-propenil-fosfonico (0,183 g; 1,5 mmoii) in xilene (35 mi) viene scaldata a riflusso e sotto agitazione per 5,5 ore. La miscela viene quindi distillata raccogliendo una miscela di xilene e metanolo (circa 3%).
La miscela di reazione viene poi raffreddata fino a 15°C.
Si ottiene un precipitato che viene filtrato sotto vuoto, lavato con xilene (2x5 mi) ed essiccato in stufa (65°C).
Si ottiene (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (4,2 g; titolo HPLC 98%; resa 89,6%).
Esempio 2
Preparazione di (2S.3SÌ-2.3-diidro-3-idrossi-2-f4-metossifenifl-1.5-benzotiazepin-4(5HVone
Una miscela di estere metilico dell'acido (2S,3S)-2-idrossi-3-(2-ammino-feniltio)-3-(4-metossifenil)-pro-pionico (5 g; 15 mmoli) ([a]20D = +99°; c = 1% in CHCI3) ed acido cis-1-propenil-fosfonico (0,091 g; 0,75 mmoii) in xilene (35 mi) viene scaldata a riflusso e sotto agitazione per 5,5 ore. La miscela viene quindi distillata raccogliendo una miscela di xilene e metanolo.
La miscela di reazione viene poi raffreddata fino a 15°C.
Si ottiene un precipitato che viene filtrato sotto vuoto, lavato con xilene (2x5 mi) ed essiccato in stufa (65°C).
Si ottiene (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (4 g; titolo HPLC 99,5%; resa 88,45%).
Esempio 3
Preparazione di (2S-3SV2.3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenin-1.5-benzotiazepin-4C5HVone
Una miscela di estere metilico dell'acido (2S,3S)-2-idrossi-3-(2-ammino-feniltio)-3-(4-metossifenil)-pro-pionico (200 g; 600 mmoli) ([a]20D = +99°; c = 1% in CHCÌ3) ed acido cis-1-propenil-fosfonico (2,93 g; 24 mmoli) in xilene (1340 mi) viene scaldata a riflusso, sotto agitazione.
La miscela è posta a distillare, raccogliendo una miscela di xilene e metanolo (circa 50 mi) in 11 ore. La miscela di reazione viene poi raffreddata fino a 15°C.
Si ottiene un precipitato che viene filtrato, lavato con xilene (100 mi + 50 mi) ed essiccato in stufa (65°C) sotto vuoto.
Si ottiene (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (163 g; titolo HPLC 100%; resa 90,3%).
In base all'analisi HPLC le acque madri contengono ancora (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (2,35 g).
Esempio 4
Preparazione di (2S.3Sì-2.3-diidro-3-idrossi-2-f4-metossifenih-1.5-benzotiazepin-4(SHl-one
Una miscela di estere metilico dell'acido (2S,3S)-2-idrossi-3-(2-ammino-feniltio)-3-(4-metossifenil)-pro-pionico (50 g; 150 mmoli) ([a]20D = +99°; c = 1% in CHCI3) ed acido isobutil-fosfonico (0,415 g; 3 mmoli) in xilene (167 mi) viene scaldata a riflusso e sotto agitazione per 12 ore.
La miscela viene quindi distillata raccogliendo una miscela di xilene e metanolo. La miscela di reazione viene poi raffreddata fino a 15°C.
Si ottiene un precipitato che viene filtrato sotto vuoto, lavato con xilene (2 x 20 mi) ed essiccato in stufa (65°C).
Si ottengono 41,77 g di un grezzo che in base all'analisi HPLC contengono (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (30,7 g).
Viene raccolto anche il prodotto di partenza (11 g).
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Claims (4)

Rivendicazioni
1. Un processo per la preparazione di (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiaze-pin-4(5H)-one di formula in cui gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici; che comprende la diretta ciclizzazione del composto di formula in cui R rappresenta un alchile C1-C3 e gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici;
con una quantità catalitica di un acido fosfonico di formula
R1-PO3H2 (III)
in cui Ri rappresenta un alchile C1-C5 0 un alchenile C2-C5 in un solvente inerte.
2. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'acido fosfonico di formula III e scelto tra acido metil-fosfonico, vinil-fosfonico, cis-1-propenil-fosfonico, isobutil-fosfonico, n-pentil-fosfonico.
3. Un processo secondo la rivendicazione 1 0 2 in cui l'acido fosfonico di formula III è l'acido cis-1-propenil-fosfonico.
4. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene condotta alla temperatura di riflusso dei solvente inerte.
(I)
NH2 C00R
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CH1419/92A 1991-05-23 1992-05-04 Processo per la preparazione di benzotiazepina per ciclizzazione con acido fosfonico. CH683100A5 (it)

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