CH678626A5 - - Google Patents
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Description
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
Description Description
L'invention décrit des composés de structure II, The invention describes compounds of structure II,
5 5
alkyle- o-P-CH, -C-C^ -C02 alîcyle alkyl- o-P-CH, -C-C ^ -C02 alkyl
1 1 1 1
t t
Z Z
10 10
y compris tous leurs stéréoisomères, où X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-, et a vaut .1, 2 ou 3 et Z est une «ancre hydrophobe» qui servent d'intermédiaires des composés phosphorés qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A-réductase (HMG-CoA-réductase) de formule I including all of their stereoisomers, where X is - (CH2) a-, -CH = CH-, -C = C-, -CH2-O-, and a is .1, 2 or 3 and Z is a "hydrophobic anchor ”Which serve as intermediates for phosphorus compounds which inhibit the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase (HMG-CoA-reductase) of formula I
utiles comme agents hypocholestérolémiants, useful as cholesterol-lowering agents,
25 dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur; Wherein R is OH or a lower alkoxy radical;
Rx est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué; Rx is H or a substituted or unsubstituted lower alkyl radical;
X est CH2, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CfeC- ou -CH20- (où O est lié à Z) X is CH2, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -CH = CH-, -CfeC- or -CH20- (where O is linked to Z)
Z est une «ancre hydrophobe» ; Z is a "hydrophobic anchor";
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. as well as their pharmaceutically acceptable salts.
30 L'expression ancre hydrophobe, telle qu'utilisée ici, désigne un groupe lipophile qui, quand il est lié à la chaîne latérale supérieure du HMG de la molécule à l'aide de la liaison appropriée («X»), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme non utilisée pour lier le substrat HMG-CoA, ce qui donne une activité accrue par rapport aux composés où Z=H. The term hydrophobic anchor, as used herein, refers to a lipophilic group which, when linked to the upper side chain of the HMG of the molecule using the appropriate bond ("X"), binds to a hydrophobic pocket of the enzyme not used to bind the HMG-CoA substrate, which gives increased activity compared to the compounds where Z = H.
Les termes «sel» et «sels» désignent des sels basiques, formés par des bases organiques et inorga-35 niques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (qui sont préférés, les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques, comme les sels du type amine, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels obtenus avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et analogues. On préfère les sels 40 non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, bien que l'on puisse aussi utiliser d'autres sels, par exemple pour isoler ou purifier le produit. The terms "salt" and "salts" denote basic salts, formed by organic and inorganic bases. These salts include ammonium salts, alkali metal salts, such as lithium, sodium and potassium salts (which are preferred, alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium salts, salts obtained with organic bases, such as the amine type salts, for example the dicyclohexylamine salt, the benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine salts, the salts obtained with amino acids such as arginine, lysine and the like, non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are preferred, although other salts may also be used, for example to isolate or purify the product.
Des exemples d'ancres hydrophobes pouvant être incorporées comprennent, sans y être limités, les composés suivants: Examples of hydrophobic anchors which can be incorporated include, but are not limited to, the following compounds:
15 15
O » O "
8 T 8 T
20 20
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
2 2
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
R4 R4
XX XX
fis fis
16 16
R C=C R C = C
\22 \ 22
„23a ou alkyl où les lignes en trait interrompu, représentent des doubles liaisons facultatives, par exemple, „23a or alkyl where the dashed lines represent optional double bonds, for example,
4 4
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
alkyl alJcyl aUcyl alJcyl alkyl alJcyl aUcyl alJcyl
~-œr ~ -œr
(R64), * (R64), *
40 40
45 45
50 50
55 55
R" R "
AT AT
{»") {"")
60 60
65 65
où R1, R2, R2a et R2b peuvent être identiques ou différents et sont chacun, indépendamment les uns des autres, choisis entre H, les halogènes, les radicaux trifluorométhyle, alkyle, inférieur substitué ou non substitué, halogènalkyle inférieur, phényle, phényle substitué ou ORy, où Ry est H ou un radical alca-noyle, benzoyle, phényle, halogènophényle, phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), alkyle inférieur substitué ou non substitué, cinnamyie, halogènalkyle, ailyle, (cycloalkyl substitué ou non substi-tué-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), adamantyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) ou phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) substitué; where R1, R2, R2a and R2b may be the same or different and are each, independently of each other, chosen from H, halogens, trifluoromethyl, alkyl, substituted or unsubstituted lower radical, halogenated lower alkyl, phenyl, substituted phenyl or ORy, where Ry is H or an alka-nucleus, benzoyl, phenyl, halogenophenyl, phenyl- (substituted or unsubstituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkyl, cinnamyia, halogenalkyl, ailyl, (substituted or unsubstituted cycloalkyl killed- (substituted or unsubstituted lower alkyl), adamantyl- (substituted or unsubstituted lower alkyl) or substituted phenyl- (substituted or unsubstituted lower alkyl);
5 5
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
quand Z est alJcyl when Z is alJcyl
R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué ou OH: R5 and R5 'are identical or different and are each H, a substituted or unsubstituted lower alkyl radical or OH:
R6 est un radical (alkyl inférieur substitué ou non substitué) tel R6 is a radical (substituted or unsubstituted lower alkyl) such
O »• O "•
CH,-CR,-C-C-, CH, -CR, -C-C-,
3 V» v 7 3 V ”v 7
ŒjR' ŒjR '
ou arylCH2-; or arylCH2-;
R6a est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, hydroxy, oxo, halogéno ou trifluoromé-thyle; q vaut 0,1, 2, ou 3, et R6a is a substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, oxo, halo or trifluoromethyl radical; q is 0.1, 2, or 3, and
R7 est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué; R7 is H or a substituted or unsubstituted lower alkyl radical;
quand Z est when Z is
»• v »• v
^V^y^R4 H4 ^ V ^ y ^ R4 H4
y on l'un des deux radicaux R3 et R* est y one of the two radicals R3 and R * is
. pl3 . pl3
il4a il4a
M M
6 6
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
et l'autre est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényl-(CH2)p-, p vaut 0,1, 2, 3 ou 4; and the other is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or phenyl- (CH2) p-, p is 0.1, 2, 3 or 4;
où R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; where R13 is hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy (except tert-butoxy), halo, trifluoromethyl, phenoxy or benzyloxy radical;
5 R14 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno,.trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy, 5 R14 is a hydrogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy, halo, .trifluoromethyl, phenoxy or benzyloxy radical,
Ri4a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; et aux conditions que les deux radicaux R14 et R14a soient tous les deux des hydrogènes quand R13 est un hydrogène, que le radical R143 soit un hydrogène quand R14 est un hydrogène, 10 qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical benzyloxy; Ri4a is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy, halo or trifluoromethyl; and provided that the two radicals R14 and R14a are both hydrogen when R13 is hydrogen, that the radical R143 is hydrogen when R14 is hydrogen, that at most one of R13 and R14 is the radical trifluoromethyl, that at most one of R13 and R14 is the phenoxy radical, and that at most one of R13 and R14 is the benzyloxy radical;
R8 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, cycloalkyle en C3-4, substitué ou non substitué, alcoxy en Ci_4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy; R8 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, substituted or unsubstituted, C1-4 alkoxy (except tert-butoxy), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy;
15 R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R® et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy; 15 R9 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, provided that R9 is hydrogen when R8 is hydrogen, at most l one of R8 and R9 is the trifluoromethyl radical, that at most one of the radicals R® and R9 is the phenoxy radical, and that at most one of R8 and R9 is the benzyloxy radical;
rio et r11, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis chacun dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les groupes alkyle substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou rio and r11, independently of each other, are each chosen from the group comprising hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, adamantyl-1 or
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
50 50
-(CH - (CH
H14* H14 *
où R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus et q = 0,1, 2, 3 ou 4; Y est O, S ou N-R10. where R13, R14 and R14a are as defined above and q = 0.1, 2, 3 or 4; Y is O, S or N-R10.
Quand Z est When Z is
45 Raest H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-4 substitué ou non substitué; 45 Raest H or a substituted or unsubstituted C1-4 primary or secondary alkyl radical;
R6 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C-i_4 substitué ou non substitué; R6 is a substituted or unsubstituted primary or secondary C1-4 alkyl radical;
ou bien Ra + Rb forment (CH2V ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2; or Ra + Rb form (CH2V or (cis) -CH2-CH = CH-CH2;
r = 2,3, 4,5 ou 6; r = 2.3, 4.5 or 6;
R12 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou jû R12 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or radical
où R8, R9, R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus. 60 Qand Z est where R8, R9, R13, R14 and R14a are as defined above. 60 Qand Z is
65 65
7 7
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
R - R R - R
vr vr
R15 et R16 sont chacun H, Cl, Br, CN, CF3 ou un radical phényle, alkyle en Ci_4 substitué ou non substitué (alcoxy en C2-s)carbonyle, -CH2OR17 ou -CH2OCONHRI8; R15 and R16 are each H, Cl, Br, CN, CF3 or a phenyl, substituted or unsubstituted C1-4 alkyl (C2-alkoxy) carbonyl, -CH2OR17 or -CH2OCONHRI8;
R17 est H ou un radical alcanoyle en Ci_4; R17 is H or a C1-4 alkanoyl radical;
Ris est un radical alkyle substitué ou non substitué ou phényle éventuellement substitué par F, Ci, Br ou par un radical alkyle en Ci_4 substitué ou non substitué; Ris is a substituted or unsubstituted alkyl radical or phenyl optionally substituted by F, Ci, Br or by a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl radical;
ou bien R15 et R16, pris ensemble, forment -(CH2)5-, -CH2OCH2-, -CON(R19)CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-; or R15 and R16, taken together, form - (CH2) 5-, -CH2OCH2-, -CON (R19) CO-, or -CON-R20) N (R21) CO-;
s = 3 ou 4; s = 3 or 4;
R19 est H ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, phényle ou benzyle; R19 is H or a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl radical, phenyl or benzyl;
R2o et R21 sont chacun H, un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué ou benzyle; à la condition supplémentaire que, quand Z est R2o and R21 are each H, a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl radical or benzyl; with the additional condition that when Z is
R*,Bv*4 R *, Bv * 4
.15 .15
X ne puisse être que -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-. Quand Z est X can only be -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-. When Z is
oc oc
\ \
R R
22 22
R' R '
23a 23a
R22 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyi-1 ou R22 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, adamantyi-1 or
t = 1,2, 3 ou 4; t = 1,2, 3 or 4;
R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; et R23 and R23a are the same or different and are each, independently of the other, chosen from the group comprising hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy (except tert-butoxy), halo, trifluoromethyl, phenoxy radicals or benzyloxy; and
8 8
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical benzyloxy. provided that R23a is hydrogen when R23 is hydrogen, that at most one of the radicals R23 and R23a is the trifluoromethyl radical, that at most one of the radicals R23 and R23a is the phenoxy radical, and that at most one of the radicals R23 and R23a is the benzyloxy radical.
Quand X est -CH2O- (carbone fixé à P et O fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z est une ancre du type phényle ou naphthalène, comme When X is -CH2O- (carbon attached to P and O attached to Z), the hydrophobic anchor Z is an anchor of the phenyl or naphthalene type, as
R R
R R
2a 2a
R' R '
,2 , 2
ou or
Les composés de formule I englobent Compounds of formula I include
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
0 0
la R-P-CH2-ÇH-CH2-C02Râ C OH R-P-CH2-ÇH-CH2-C02Râ C OH
itt itt
C VS
1 1
z z
0 0
H •* H • *
Ib R-P -CHj-ÇH-CB^-COjR Ib R-P -CHj-ÇH-CB ^ -COjR
CH OH II CH OH II
CH (eis) CH (eis)
1 1
Z Z
O O
ÎC R-P-CH2-ÇH-Œ2-C02RX ÎC R-P-CH2-ÇH-Œ2-C02RX
CH GB CH GB
» "
CH (trans) CH (trans)
Z Z
O O
Id R-P-CHj-Œ-CHj-COjR' Id R-P-CHj-Œ-CHj-COjR '
x x
CH_ 0H CH_ 0H
« 2 "2
Z Z
le R-f-CHJ-CH-CH2-C02E't R-f-CHJ-CH-CH2-C02E't
CH. OS CH. BONE
I 2 Z I 2 Z
10 10
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
O O
If R-P-CEj-ÇB-CHj-COjS* If R-P-CEj-ÇB-CHj-COjS *
<K'3 ® <K'3 ®
10 T H 10 T H
Ig R-P-CH. Ig R-P-CH.
15 ? 15?
z z
, ■2-<?'CZ2'CQ2R , ■ 2 - <? 'CZ2'CQ2R
Œj ÖH Œj ÖH
20 Les expressions «alkyle inférieur substitué ou non substitué» ou «alkyle substitué ou non substitué» telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, comprennent les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne droite et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthyl-pentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, no-25 nyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs différents isomères à chaîne ramifiée, ainsi que les chaînes hydrocarbonées citées précédemment portant des substituants halogénés, comme F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénaryle, un substituant cycloalkyle substitué ou non substitué, un substituant alkylcycloalkyle, hydroxy, et un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un 30 substituant cyano, un substituant thiol ou un substituant alkylthio. The terms "substituted or unsubstituted lower alkyl" or "substituted or unsubstituted alkyl" as used herein, alone or as part of another group, include straight or branched chain hydrocarbons containing from 1 to 12 atoms carbon in the straight chain and preferably from 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethyl- pentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyle, no-25 nyle, décyle, undécyle, dodécyle, their various branched chain isomers, as well as the hydrocarbon chains mentioned above carrying halogenated substituents, like F, Br, Cl or I or CF3, an alkoxy substituent, an aryl substituent, an alkylaryl substituent, a halogenaryl substituent, a substituted or unsubstituted cycloalkyl substituent, an alkylcycloalkyl, hydroxy substituent and an alkylamino substituent, a subs the alkanoylamino substituent, an arylcarbonylamino substituent, a nitro substituent, a cyano substituent, a thiol substituent or an alkylthio substituent.
Le terme «cycloalkyle substitué ou non substitué», tel qu'utilisé ici, seul ou comme élément d'un autre groupe, comprend les groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, chacun de ces 35 groupes hydrocarbonés pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène ou trifluorométhyle, un ou deux groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, un ou deux groupes alcoxy inférieur, un ou deux groupes hydroxy, un ou deux groupes alkylamino, un ou deux groupes alcanoylamino, un ou deux groupes arylcarbonylamino, un ou deux groupes amino, un ou deux groupes nitro, un ou deux groupes cyano, un ou deux groupes thiol et/ou un ou deux groupes alkylthio. The term "substituted or unsubstituted cycloalkyl", as used herein, alone or as part of another group, includes saturated cyclic hydrocarbon groups containing from 3 to 12 carbon atoms, preferably from 3 to 8 carbon atoms , and which include the cyclopropyl, cyclobu-tyle, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and cyclododecyl groups, each of these hydrocarbon groups can be substituted by one or two halogen or trifluoromethyl atoms, one or two lower alkyl groups substituted or unsubstituted, one or two lower alkoxy groups, one or two hydroxy groups, one or two alkylamino groups, one or two alkanoylamino groups, one or two arylcarbonylamino groups, one or two amino groups, one or two nitro groups, one or two cyano groups, one or two thiol groups and / or one or two alkylthio groups.
40 Les termes «aryle» ou «Ar», tels qu'utilisés ici, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, comme les groupes phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, la substitution pouvant être 1, 2 ou 3 groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, des halogènes (Cl, Br ou F), 1, 2 ou 3 groupes alcoxy inférieur, 1, 2 ou 3 groupes hydroxy, 1,2 ou 3 groupes phényle, 1, 2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1, 2 ou 3 groupes benzyl-45 oxy, 1,2 ou 3 groupes halogènalkyle, 1,2 ou 3 groupes halogénophényle, 1,2 ou 3 groupes allyle, 1,2 ou 3 groupes cycloaikylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1, 2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1, 2 ou 3 groupes amino, 1, 2 ou 3 groupes nitro, 1, 2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryle contenant de préférence 3 substituants. The terms “aryl” or “Ar”, as used herein, denote monocyclic or bicyclic aromatic groups containing from 6 to 10 carbon atoms in the cyclic part, such as phenyl, naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl, the substitution possibly being 1, 2 or 3 substituted or unsubstituted lower alkyl groups, halogens (Cl, Br or F), 1, 2 or 3 lower alkoxy groups, 1, 2 or 3 hydroxy groups, 1,2 or 3 groups phenyl, 1, 2 or 3 alkanoyloxy groups, 1, 2 or 3 benzyl-45 oxy groups, 1,2 or 3 halogenalkyl groups, 1,2 or 3 halophenyl groups, 1,2 or 3 allyl groups, 1,2 or 3 cycloaikylalkyl groups, 1, 2 or 3 adamantylalkyl groups, 1, 2 or 3 alkylamino groups, 1, 2 or 3 alkanoylamino groups, 1, 2 or 3 arylcarbonylamino groups, 1, 2 or 3 amino groups, 1, 2 or 3 nitro groups , 1, 2 or 3 cyano groups, 1, 2 or 3 thiol groups and / or 1, 2 or 3 alkylthio groups, the aryl group preferably containing 3 substita nts.
50 Les expressions «aralkyle», «arylalkyle» ou «aryl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué)», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, comme discutés ci-dessus, et comportant un substituant aryle, par exemple benzyle. 50 The terms "aralkyl", "arylalkyl" or "aryl- (substituted or unsubstituted lower alkyl)", as used herein, alone or as part of another group, denote substituted or unsubstituted lower alkyl groups, as discussed above, and having an aryl substituent, for example benzyl.
Les expressions «alcoxy inférieur», «alcoxy» ou «aryloxy» ou «aralcoxy», telles qu'utilisées ici, 55 seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, aralkyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome d'oxygène. The terms "lower alkoxy", "alkoxy" or "aryloxy" or "aralcoxy", as used herein, alone or as part of another group, include any of the substituted or unsubstituted lower alkyl groups, substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl above, attached to an oxygen atom.
Les expressions «alkylthio inférieur», «alkylthio», «arylthio» ou «aralkylthio», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur 60 substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, aralkyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome de soufre. The terms "lower alkylthio", "alkylthio", "arylthio" or "aralkylthio", as used herein, alone or as part of another group, include any of the substituted or unsubstituted lower alkyl groups 60, substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl above, attached to a sulfur atom.
Les expressions «alkylamino inférieur», «alkylamino», «arylamino», «aralkylamino», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes aryle, alkyle substitué ou non substitué, aryle ou aryl-(alkyle substitué ou non substitué) ci-dessus, fixés à un atome 65 d'azote. The terms "lower alkylamino", "alkylamino", "arylamino", "aralkylamino", as used herein, alone or as part of another group, include any of the aryl, substituted or unsubstituted alkyl groups, aryl or aryl- (substituted or unsubstituted alkyl) above, attached to a nitrogen atom 65.
11 11
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
Le terme «alcanoyle», tel qu'utilisé ici comme élément d'un autre groupe, désigne un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué fixé à un groupe carbonyle. The term "alkanoyl", as used herein as part of another group, denotes a substituted or unsubstituted lower alkyl radical attached to a carbonyl group.
Les termes «halogènes» ou «halogéno», tels qu'utilisés ici désignent le chlore, le brome, le fluor, l'iode, le chlore et le fluor étant préférés. The terms "halogen" or "halo" as used herein mean chlorine, bromine, fluorine, iodine, chlorine and fluorine being preferred.
La présente invention a pour objet un composé intermédiaire des inhibiteurs de la HMG-CoA réduc-tase ayant la structure II The subject of the present invention is an intermediate compound of HMG-CoA reductase inhibitors having structure II
I I
Z Z
15 y compris tous ses stéréoisomères, où X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-, et a vaut 1, 2, ou 3 et Z est un groupe lipophile. Including all of its stereoisomers, where X is - (CH2) a-, -CH = CH-, -C = C-, -CH2-O-, and a is 1, 2, or 3 and Z is a lipophilic group .
Les composés de formule I peuvent être préparés par des séquences de réactions C, D ou E faisant intervenir divers composés intermédiaires isolables de structure II. The compounds of formula I can be prepared by reaction sequences C, D or E involving various isolatable intermediate compounds of structure II.
20 20
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
B B
10 10
II II
60 60
65 65
12 12
4 4
0> O 0> O
Ol Ol Ol Ol
Ol o Ol o
4* Ol o 4 * Ol o
CO Ol Cool
CO o CO o
N> Ol ro o N> Ol ro o
Séquence de réactions C. Autre mode de préparation du composé I dans lequel la liaison X Sequence of reactions C. Another mode of preparation of compound I in which the bond X
(-CH=CH-) est trans, c'est-à-dire du composé IC. (-CH = CH-) is trans, that is to say of compound IC.
CHO CHO
VIII VIII
Condensation Condensation
XXI XXI
insation ^ H(0alkyi> «^Elimination P (Oalkvl) _ VCH-CH_ p-TsOH insation ^ H (0alkyi> "^ Elimination P (Oalkvl) _ VCH-CH_ p-TsOH
LiCH2P (Oalkyl)2 XCH-CHj LiCH2P (Oalkyl) 2 XCH-CHj
2 2
THF, -78C THF, -78C
Hydrolyse aqueuse LiOH LiOH aqueous hydrolysis
1 " 1 "
dioxanne dioxane
XX XX
O O
altyJD-P-OH ^CH altyJD-P-OH ^ CH
^ (trans) Z ^ (trans) Z
XXII XXII
benzène benzene
A AT
Formation du chlorure d'acide 1. (CII3)3SiN(C2H5)2 Acid chloride formation 1. (CII3) 3SiN (C2H5) 2
(TMSHEt2) (TMSHEt2)
2. (C0C1)2, Cat. DMF » 2. (C0C1) 2, Cat. DMF »
CH2C12 CH2C12
alkylo-P-Cl alkylo-P-Cl
I I
iCH iCH
S S
P-(Oalkyl)2 ^CH P- (Oalkyl) 2 ^ CH
ÇH (trans) ÇH (trans)
Z Z
XXI XXI
O II O II
îH îH
Z Z
(trans) XXIII (trans) XXIII
o z o> -4 o z o> -4
00 O) N> 00 Y) N>
O) > O)>
01 01
55 en •#* 4». co co ro ro -«■ -j. /v, 55 in • # * 4 ”. co co ro ro - “■ -j. / v,
^otnotnocnocno^1 ^ otnotnocnocno ^ 1
Condensation 0 0 Condensation 0 0
XXI11 O8 0e alkylO-P-CH„-C-CH,.-C09alkyl Réduction l ^ A JL NaBH. XXI11 O8 0e alkylO-P-CH „-C-CH, .- C09alkyl Reduction l ^ A JL NaBH.
-^C%. XCH 4 \ - ^ C%. XCH 4 \
CH, CH Oalkyl P,< ^ CH, CH Oalkyl P, <^
4 v | CjjHgOH 4 v | CjjHgOH
THF, -78°C 2 THF, -78 ° C 2
XXIV (IsfrucWe 3p jj ?H 0 OH XXIV (IsfrucWe 3p dd? H 0 OH
alkyl0-P-CH2-CH-CH2CO2alkyl Hydrolyse HO-P-CHjj-CH-CHjCOjH alkyl0-P-CH2-CH-CH2CO2alkyl Hydrolysis HO-P-CHjj-CH-CHjCOjH
.CH OH" JfcH .CH OH "JfcH
CH ^ ÇH CH ^ ÇH
I dioxanne I I dioxane I
Z , SS Z, SS
ICA IC ICA IC
CD O CD O
Ol Ol Ol Ol
Ol O Ol O
Ol Ol
4*. O 4 *. O
CO Ol Cool
CO o CO o
IO Ol ro o IO Ol ro o
Séquence de réactions D. Préparation de composés de formule I dans laquelle X est Sequence of reactions D. Preparation of compounds of formula I in which X is
-CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- -CH2CH2- or -CH2CH2CH2-
CHO I CHO I
z z
VIII VIII
Cl I Cl I
<fH2>a <fH2> a
(a 1b 1, 2 or 3) (a 1b 1, 2 or 3)
XXV XXV
0 li 0 li
AlkylO-j?-Cl (CH,)_ AlkylO-j? -Cl (CH,) _
I 2 a I 2 a
Z Z
(AlkylO)3P III (AlkylO) 3P III
A AT
e e e e
CH, CH,
^ \ ^ \ ^ \ ^ \
CH CH
Oalkyl Oalkyl
XXVII XXVII
couplage THF, -78°C THF coupling, -78 ° C
0 II 0 II
(Oalkyl)2 (Oalkyl) 2
<fH2>a <fH2> a
Z Z
XXVI XXVI
1. OH 1. OH
2. TMSNEt, 2. TMSNEt,
3. (C0C1)2, Cat, 3. (C0C1) 2, Cat,
DMF DMF
(Formation du chlorure d ' acide) (Formation of acid chloride)
U U
alkyl0-ï-CH2-C-CH2-C02alkyl Réduction (ÇH2)a O alkyl0-ï-CH2-C-CH2-C02alkyl Reduction (ÇH2) a O
NaBH NaBH
XXVIII bruciore X) XXVIII bruciore X)
c2H5oh c2H5oh
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
X X
CN CN
O O
u u
cm cm
X X
o o
s s
SS SS
X X
O. O.
—u —U
N NOT
ta your
X X
*—„ * - „
o o
CM CM
1 1
X X
o o
—ai-cj- —Ai-cj-
i i
o o
X X
<n .-t m il n H <n. does he n H
4 d Q 4 d Q
a h at h
H H H H
En H In H
a> œ a> œ
i—! i—!
O O
u ■a s u ■ a s
>Nx o a) œ s a> p G4 (8 > Nx o a) œ s a> p G4 (8
r-f >v - r-f> v -
(—4 (—4
<8 CM <8 CM
O O O O
CN CN
S S
0 0
1 1
x s x s
O o CM H fl O o CM H fl
' II U II 'II U II
X^—T 13 <8 « U w I X X ^ —T 13 <8 "U w I X
0=(7'~H—N a a fa 0 = (7 '~ H — N a a fa
è « W H è «W H
H >i H> i
M M
16 16
OOjOl^^COCOfOM OOjOl ^^ COCOfOM
OUIOOIOOIOOIO OUIOOIOOIOOIO
Séquence de réactions E. Préparation des composés de formule I dans laquelle X est -CH Sequence of reactions E. Preparation of the compounds of formula I in which X is -CH
CHO 1. Oxydation de OH Alkylation CHO 1. Oxidation of OH Alkylation
• Baeyer-Villiger (MCPBA) ^ TsO-CH2-PO(Oalkyl)2 • Baeyer-Villiger (MCPBA) ^ TsO-CH2-PO (Oalkyl) 2
* *■ XXX ^ * * ■ XXX ^
2. Hydrolyse de base vm j>0 (Oalkyl) 2 /«2 2. Basic hydrolysis vm j> 0 (Oalkyl) 2 / “2
XXXI XXXI
Hydrolyse aqueuse Aqueous hydrolysis
( IiiOH ) > (IiiOH)>
dioxanne dioxane
8 8
alkylO-P-OH alkylO-P-OH
/»2 / »2
0 0
1 1
Z Z
Formation du chlorure d'acide Acid chloride formation
1) TMSNEt2 1) TMSNEt2
2) (C0C1), 2) (C0C1),
et. DMf, CHC1, > and. DMf, CHC1,>
XXXII XXXII
O) Ol o> o en en en o en O) Ol o> o en en en o en
4^ O 4 ^ O
CO en co o ro en CO in co o ro in
10 o oo o u alkyl-O-^-Cl /»2 10 o oo o or alkyl-O - ^ - Cl / »2
î î
Z Z
XXXIII XXXIII
)H ) H
Condensation Condensation
? ?
> >
0% 0%
CH2 CH Oalkyl CH2 CH Oalkyl
THF, -78°C THF, -78 ° C
^lkyl0^^-CH2-èri-CH2C02alkyl ^ lkyl0 ^^ - CH2-èri-CH2C02alkyl
S S
O II O II
alkyl0-^-CH2~C~CH2C02alkyl alkyl0 - ^ - CH2 ~ C ~ CH2C02alkyl
/CH2 / CH2
? ?
XXXIV (fs^-ruefure IE) XXXIV (fs ^ -ruefure IE)
î î
Z Z
CH0 / 2 CH0 / 2
Hydrolyse oh" Hydrolysis oh "
dioxanne dioxane
IG IG
fi fi
T T
,-CIh , -CIh
Réduction MaBH. MaBH reduction.
c2h5oh c2h5oh
H0-^-CH2-CH^CH2C02 H H0 - ^ - CH2-CH ^ CH2C02 H
/«2 / "2
î î
z z
IG IG
0 X 0 X
O) O)
òo o> òo o>
IO IO
o> > o>>
01 01
4; <* 4; <*
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
10 10
Selon le procédé, tel que représenté par la séquence de réactions «C», on peut préparer les composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-CH=CH-, en soumettant l'aldéhyde VIII According to the process, as represented by the reaction sequence “C”, the compounds of formula I can be prepared, in which the linking group X between the phosphorus atom and the hydrophobic anchor Z is (trans) -CH = CH-, subjecting aldehyde VIII
CHO CHO
VIII Z VIII Z
à une réaction de condensation avec une solution refroidie (-90 à 0°C) de méthylphosphonate de dial-kyle et de butyllithium (LiCH2PO(alkyl)2) en présence d'un solvant organique tel que le tétrahydrofu-ranne ou l'éther éthylique, pour former le ß-hydroxyphosphonate XX a condensation reaction with a cooled solution (-90 to 0 ° C) of dialkyl methylphosphonate and butyllithium (LiCH2PO (alkyl) 2) in the presence of an organic solvent such as tetrahydrofuran or ether ethyl, to form ß-hydroxyphosphonate XX
15 « 15 "
20 20
XX HO-CH-CH, XX HO-CH-CH,
1 1
P(Oalkyl)2 P (Oalkyl) 2
Puis on traite le ß-hydroxyphosphonate XX avec de l'acide p-toluène sulfonique en présence de benzène ou de toluène, tout en chauffant à une température comprise entre environ 50 et environ 120°C, de 25 préférence au reflux, pour éliminer l'eau et former la trans-oléfine XXI The ß-hydroxyphosphonate XX is then treated with p-toluene sulfonic acid in the presence of benzene or toluene, while heating to a temperature between approximately 50 and approximately 120 ° C., preferably at reflux, to remove the and form the XXI trans-olefin
O O
30 P (Oalkyl) 2 30 P (Oalkyl) 2
XXI (trans) ^CH XXI (trans) ^ CH
CH I CH I
35 Z 35 Z
laquelle est hydrolysée par traitement par un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse, tel le LiOH, en présence de dioxanne ou d'un autre solvant organique inerte, puis avec un acide tel l'acide chiorhy-drique, pour former l'ester de monoacide XXII which is hydrolyzed by treatment with an alkali metal hydroxide in aqueous solution, such as LiOH, in the presence of dioxane or another inert organic solvent, then with an acid such as hydrochloric acid, to form the ester of monoacid XXII
40 40
O « O "
alkylO-P-OH alkylO-P-OH
45 XXII (trans) CSL 45 XXII (trans) CSL
CH CH
f f
Z Z
50 50
On traite par de la triméthylsilyidiéthylamine une solution de l'ester de monoacide XXII dans du chlorure de méthylène sec. On évapore le mélange, et l'huile obtenue est reprise dans du chlorure de méthylène sec refroidi à 0°C, et traitée par du chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de diméthylforma-mide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le phosphonochloridate XXIII A solution of the monoacid ester XXII in dry methylene chloride is treated with trimethylsilyidiethylamine. The mixture is evaporated, and the oil obtained is taken up in dry methylene chloride cooled to 0 ° C., and treated with oxalyl chloride and a catalytic amount of dimethylformamide, under an inert atmosphere, for example of argon, to form phosphonochloridate XXIII
55 55
O II O II
alkylo-P-cl alkylo-P-cl
60 XXIII (trans) CH 60 XXIII (trans) CH
yy yy
CH CH
k k
65 65
19 19
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
La préparation de l'intermédiaire XXIV peut s'effectuer selon le procécé suivant: The preparation of intermediary XXIV can be carried out according to the following process:
on condense le phosphonochloridate XXIII avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de méthyle, en présence d'un solvant organique inerte tel le tétrahydrofuranne, à une température réduite, de -90 à 40°C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate et le dianion compris entre environ 1:1 et environ 0,75:1, pour former le cétophosphate XXIV the phosphonochloridate XXIII is condensed with an alkyl acetoacetate dianion, such as methyl acetoacetate dianion, in the presence of an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, at a reduced temperature, from -90 to 40 ° C, using a ratio of moles between the phosphonochloridate and the dianion of between approximately 1: 1 and approximately 0.75: 1, to form the ketophosphate XXIV
XXIV XXIV
o o o o
H H H H
alkylO-P-CH2 -C-CHg -C02 alkyle alkylO-P-CH2 -C-CHg -C02 alkyl
(trans) CH (trans) CH
CH I CH I
Z Z
(un nouvel intermédiaire de structure II) (a new structure II intermediary)
que l'on réduit par traitement avec un agent réducteur tel le borohydrure de sodium en présence d'un al-canol tel l'éthanol, pour former le phosphinate IC1. which is reduced by treatment with a reducing agent such as sodium borohydride in the presence of an al-canol such as ethanol, to form the phosphinate IC1.
IC1 IC1
O O
H H
alkylO-P-CH-, -CH-CHg -C02 alkyle alkylO-P-CH-, -CH-CHg -C02 alkyl
(trans) ^CH (trans) ^ CH
CH l CH l
Z Z
On peut ensuite hydrolyser le diester IC1 comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2, The diester IC1 can then be hydrolyzed as described above, to form the basic salt IC2,
IC IC
l'acide IC3 IC3 acid
O O
alkylO-P-CH2 -CH-CBj C02 R* a ^ alkylO-P-CH2 -CH-CBj C02 R * a ^
(trans) CH OH // (trans) CH OH //
CH » CH »
Z Z
IC3 IC3
0 II 0 II
alkylO-P-CHj, -ÇH-C^ -C02 H } alkylO-P-CHj, -ÇH-C ^ -C02 H}
(trans) ^CH OH (trans) ^ CH OH
CH \ CH \
Z Z
le sel basique IC* basic salt IC *
O « O "
IC4 Rxa0-P-CH2-CH-CH2-C02Eî IC4 Rxa0-P-CH2-CH-CH2-C02Eî
(trans) CH OH (trans) CH OH
CH*' CH * '
i i
Z Z
ta et le diacide correspondant IC. ta and the corresponding diacid IC.
20 20
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
Par référence à la séquence de réactions D, on peut préparer des composés de formule I dans laquelle X est -(CH2)a-, et a vaut 1, 2 ou 3, c'est-à-dire -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2H2-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est converti en l'halogénure Villa par des techniques classiques. Par exemple, l'aldéhyde VIII peut être réduit avec du NaBH4 en présence d'éthanol et d'éther, pour former l'alcool 5 correspondant By reference to the reaction sequence D, it is possible to prepare compounds of formula I in which X is - (CH2) a-, and a is 1, 2 or 3, i.e. -CH2-, -CH2CH2 - or -CH2CH2H2-, starting from aldehyde VIII, which is converted to the Villa halide by conventional techniques. For example, aldehyde VIII can be reduced with NaBH4 in the presence of ethanol and ether, to form the corresponding alcohol.
Villa CHg OH Villa CHg OH
10 2 10 2
lequel est traité par du chlorure de mésyle en présence d'une base organique, telle la triéthylamine, et d'un solvant tel le chlorure de méthylène, pour former le chlorure XV (a = 1). which is treated with mesyl chloride in the presence of an organic base, such as triethylamine, and a solvent such as methylene chloride, to form chloride XV (a = 1).
Le chlorure XV est soumis à une réaction de condensation, au cours de laquelle on traite le composé XV avec le phosphite III en utilisant un rapport en moles entre les composés III et XXV compris entre en-15 viron 1:1 et environ 10:1, et à une température comprise entre environ 100 et environ 150°C, pour former le diester phosphonate XXVI. Une solution du diester phosphonate XXVI dans un solvant, tel le dioxanne, est traitée par une base forte, telle un hydroxyde de métal alcalin, par exemple LiOH, pour former le monoester correspondant, lequel est traité par du chlorure d'oxalyle en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, pour former le phosphonochloridate correspondant XXVII. Le 20 composé XXVII est condensé avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de mé-thyle, en présence d'un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, à des températures réduites, d'environ -90 à -40°C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate XXVII et le dianion compris entre environ 1:1 et 0,75:1, pour former le cétophosphinate XXVIII, lequel est un nouvel intermédiaire de structure II. Puis le cétophosphinate XXVIII peut être réduit en le phosphinate correspondant 25 ID1, IE1 et IF1, lequel peut être hydrolysé pour former les diacides correspondants ID, IE et IF, en faisant appel à des techniques telles que décrites à propos de la séquence de réactions C. Chloride XV is subjected to a condensation reaction, during which compound XV is treated with phosphite III using a mole ratio between compounds III and XXV of between about 1: 1 and about 10: 1 , and at a temperature between about 100 and about 150 ° C, to form the phosphonate diester XXVI. A solution of the phosphonate diester XXVI in a solvent, such as dioxane, is treated with a strong base, such as an alkali metal hydroxide, for example LiOH, to form the corresponding monoester, which is treated with oxalyl chloride in the presence of 'An inert organic solvent, such as dimethylformamide, to form the corresponding phosphonochloridate XXVII. Compound XXVII is condensed with an alkyl acetoacetate dianion, such as methyl acetoacetate dianion, in the presence of an organic solvent such as tetrahydrofuran, at reduced temperatures, from about -90 to -40 ° C., using a mole ratio between phosphonochloridate XXVII and dianion of between about 1: 1 and 0.75: 1, to form ketophosphinate XXVIII, which is a new intermediate in structure II. Then ketophosphinate XXVIII can be reduced to the corresponding phosphinate ID1, IE1 and IF1, which can be hydrolyzed to form the corresponding diacids ID, IE and IF, using techniques as described in connection with reaction sequence C .
Par référence à la séquence de réactions E, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle X est -CH2O-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est soumis à une oxydation de Baeyer-Villiger, par réaction du composé Vili sur l'acide méta-chloroperbenzoïque (MCPBA) en présence d'un solvant 30 organique inerte, tel le chlorure de méthylène, puis sur une base forte, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple KOH ou NaOH, et d'un solvant tel le tétrahydrofuranne, pour former l'alcool correspondant XXIX. On alkyle l'alcool XXIX en traitant le composé XXIX avec de l'hydrure de sodium en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, et d'une solution d'un tosyloxyméthylphosphonate de dialkyle XXX, en utilisant un rapport en 35 moles entre les composés XXX et XXIX compris entre environ 1:1 et environ 3:1, pour former l'ester dialkylique correspondant XXXI. Le reste de la synthèse, décrite dans la séquence de réactions E, et qui forme le monoester XXXII, le chlorure XXXIII, le cétophosphinate XXXIV (un nouvel intermédiaire de structure II), le diester 1G1 et le diacide IG, est analogue a ce qui est dit ci-cessus à propos de la séquence de réactions D. With reference to reaction sequence E, compounds of formula I can be prepared, in which X is -CH2O-, starting from aldehyde VIII, which is subjected to Baeyer-Villiger oxidation, by reaction of the compound Vili on meta-chloroperbenzoic acid (MCPBA) in the presence of an inert organic solvent, such as methylene chloride, then on a strong base, such as an alkali metal hydroxide, for example KOH or NaOH, and a solvent such as tetrahydrofuran, to form the corresponding alcohol XXIX. The alcohol XXIX is alkylated by treating the compound XXIX with sodium hydride in the presence of an inert organic solvent, such as dimethylformamide, under an inert atmosphere, for example argon, and a solution of a dialkyl tosyloxymethylphosphonate XXX, using a 35 mole ratio between compounds XXX and XXIX of between about 1: 1 and about 3: 1, to form the corresponding dialkyl ester XXXI. The rest of the synthesis, described in reaction sequence E, which forms the monoester XXXII, the chloride XXXIII, the ketophosphinate XXXIV (a new intermediate of structure II), the diester 1G1 and the diacid IG, is analogous to what is said above about the reaction sequence D.
40 i_es composés aldéhydes de départ VIII, c'est-à-dire 40 i_es starting aldehyde compounds VIII, i.e.
VIII CHO VIII CHO
45 Z 45 Z
sont des composés connus. are known compounds.
EXEMPLES EXAMPLES
50 50
SEQUENCE DE REACTION C REACTION SEQUENCE C
Ester diméthvliaue de l'acide r2-r4/-fluoro-3.3/.5-triméthvl-n.1,-biDhénvn-2-vll-2-hvdroxvéthvnDhosDhoniaue 55 (Intermédiaire XX) Dimethyl acid ester r2-r4 / -fluoro-3.3 / .5-trimethvl-n.1, -biDhénvn-2-vll-2-hvdroxvéthvnDhosDhoniaue 55 (Intermediate XX)
Une solution à-78°C (C02/acétone) de 1,8 ml (16,5 mmoles, 1,6 eq) de méthylphosphonate de diméthyle dans 20 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte en 20 minutes avec une solution 1,6 M de n-butylli-thium dans des hexanes (9,7 ml, 15,5 mmoles, 1,5 eq), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous 60 atmosphère d'argon à -78°C pendant 60 minutes. Puis on a ajouté goutte à goutte en 15 minutes à -78 °C, pour obtenir une suspension organée pâle, 2,5 g (10,3 mmoles, 1 eq) du 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-[1,1/-bi-phényl]-2-carboxaldéhyde dans 10 ml de THF sec. Au bout de 30 minutes à -78°C, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml d'une solution saturée de NH4CI, puis on a laissé le mélange réac-tionnel revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et du 65 H2O, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée A solution at -78 ° C (CO2 / acetone) of 1.8 ml (16.5 mmol, 1.6 eq) of dimethyl methylphosphonate in 20 ml of dry THF was treated dropwise in 20 minutes with a solution 1.6 M of n-butyllithium in hexanes (9.7 ml, 15.5 mmol, 1.5 eq), and the white suspension obtained was stirred under 60 argon atmosphere at -78 ° C for 60 minutes. Then, dropwise added over 15 minutes at -78 ° C, to obtain a pale, organically suspended suspension, 2.5 g (10.3 mmol, 1 eq) of 4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl - [1,1 / -bi-phenyl] -2-carboxaldehyde in 10 ml of dry THF. After 30 minutes at -78 ° C, the reaction was fixed by dropwise addition of 10 ml of a saturated NH4Cl solution, then the reaction mixture was allowed to return to room temperature. The mixture was partitioned between ethyl acetate and 65 H2O, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated
21 21
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
sous vide pour donner 2,127 g d'une huile jaune, qui a lentement cristallisé au repos. Les cristaux ont été triturés avec des hexanes pour donner, après filtration et séchage sous vide, 3,38 g (89,4%) de l'hy-droxyphosphonate pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P.f. 98-100°C. On a récupéré une quantité supplémentaire de 233 mg (total 3,613 g, rendement = 95,6%) du composé pur de l'intitulé, par 5 Chromatographie éclair de 603 mg de la liqueur mère sur un gel de silice LPS-1 (40:1) en éluant avec un mélange (7:3) d'hexane et d'actone. CCM (1:1 ) hexane-acétone, Rf = 0,33 UV + PMA. under vacuum to give 2.127 g of a yellow oil, which slowly crystallized on standing. The crystals were triturated with hexanes to give, after filtration and drying under vacuum, 3.38 g (89.4%) of the title's pure hy-droxyphosphonate in the form of white needles, m.p. 98-100 ° C. An additional 233 mg (total 3.613 g, yield = 95.6%) of the pure title compound was recovered by flash chromatography of 603 mg of the mother liquor on LPS-1 silica gel (40 : 1) eluting with a mixture (7: 3) of hexane and actone. TLC (1: 1) hexane-acetone, Rf = 0.33 UV + PMA.
Analyse: Calculé pour CigH2404PF: Analysis: Calculated for CigH2404PF:
C, 62,29; H, 6,60; F, 5,19; P, 8,45 C, 62.29; H, 6.60; F, 5.19; P, 8.45
Trouvé: C, 62,66; H, 6,56; F, 5,03; P, 8,68 Found: C, 62.66; H, 6.56; F, 5.03; P, 8.68
10 10
Ester diméthvliaue de l'acide r2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-H. 1 '-bÌDhénvn-2-vnéthénvnDhosDhoniaue (Intermédiaire XXI) Dimethyl acid ester r2-r4'-fluoro-3.3'.5-trimethvl-H. 1 '-bÌDhénvn-2-vnéthénvnDhosDhoniaue (Intermediate XXI)
Une solution de 3,513 g (9,6 mmoles) de l'hydroxyphosphonate obtenu précédemment (Intermédiaire 15 XX) dans 15 ml de toluène sec (tamis moléculaire 4 Â) a été traitée avec 91 mg (0,48 mmole, 0,05 eq) de pTsOH.1 H2O, et chauffée au reflux dans un appareil de Soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 Â, sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de pTsOH.H2Û au cours de la réaction, aux instants suivants: 3,5 heures (91 mg), 5,0 heures (91 mg) et 6,5 heures (91 mg). Le mélange a été refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec du NaHC03 saturé pour donner 20 une phase aqueuse, une phase organique et une couche huileuse entre les phases. On a recueilli la phase aqueuse et la couche huileuse, on les a lavées à l'acétate d'éthyle, la couche acétate d'éthyle a été lavée avec du NaHCOs saturé et mise de côté. Les deux eaux de lavage bicarbonatées ont été acidifiées avec du HCl concentré, extraites à l'acétate d'éthyle, la phase organique a ét lavée avec une saumure, séché sur du Nâ2S04 anhydre et évaporée pour donner 520 mg de l'ester monométhylique de l'acide 25 phosphonique récupéré. Le diester a été régénéré par dissolution de l'huile dans 5 ml d'orthoformiate de triméthyle et chauffage du mélange au reflux sous argon pendant 4 heures. Le formiate en excès a été éliminé sous vide pour donner une huile jaune, qui a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et combinée à la phase organique neutre originale. La couche acétate d'éthyle a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 3,396 g d'une huile jaune. A solution of 3.513 g (9.6 mmol) of the hydroxyphosphonate obtained previously (Intermediate 15 XX) in 15 ml of dry toluene (4 A molecular sieve) was treated with 91 mg (0.48 mmol, 0.05 eq ) of pTsOH.1 H2O, and heated to reflux in a Soxhlet apparatus containing a 4 Å molecular sieve, under an argon atmosphere for 16 hours. Additional amounts of pTsOH.H2O were added during the reaction at the following times: 3.5 hours (91 mg), 5.0 hours (91 mg) and 6.5 hours (91 mg). The mixture was cooled, diluted with ethyl acetate and washed with saturated NaHCO3 to give an aqueous phase, an organic phase and an oily layer between the phases. The aqueous phase and the oily layer were collected, washed with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with saturated NaHCOs and set aside. The two bicarbonate washing waters were acidified with concentrated HCl, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous N 2 SO 4 and evaporated to give 520 mg of the monomethyl ester of phosphonic acid recovered. The diester was regenerated by dissolving the oil in 5 ml of trimethyl orthoformate and heating the mixture at reflux under argon for 4 hours. The excess formate was removed in vacuo to give a yellow oil, which was taken up in ethyl acetate and combined with the original neutral organic phase. The ethyl acetate layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to give 3.396 g of a yellow oil.
30 L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur un gel de silice LPS-1 (40:1 ), l'éluant étant un mélange (75:25) d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,987 g (89,4%) du phosphonate de diméthyle trans-vinylique de l'intitulé sous la forme d'une huile dorée. The crude oil was purified by flash chromatography on LPS-1 silica gel (40: 1), the eluent being a mixture (75:25) of hexane and acetone. The fractions obtained were evaporated to give 2.987 g (89.4%) of the trans-vinyl dimethyl phosphonate of the title in the form of a golden oil.
CCM (1:1 ) hex-acétone, Rf = 044, UV + PMA. TLC (1: 1) hex-acetone, Rf = 044, UV + PMA.
RMN-1H (CDCI3): 1 H NMR (CDCI3):
35 8 2,27 (3H, d, Jh-f = 1,6 Hz) 35 8 2.27 (3H, d, Jh-f = 1.6 Hz)
2,33 (3H, s) 2.33 (3H, s)
2,39 (3H, s) 2.39 (3H, s)
3,61 (6H, d, Jh-p = 11 Hz) 3.61 (6H, d, Jh-p = 11 Hz)
5,51 (1 H, dd, üh-h = 18 Hz, Jh-p = 20,6 Hz) 5.51 (1 H, dd, üh-h = 18 Hz, Jh-p = 20.6 Hz)
6,95-7,09 (5H, m) 6.95-7.09 (5H, m)
7,48 (1 H, dd, Jh-H = 17,9 Hz, Jh-p = 23,7 Hz) ppm 7.48 (1 H, dd, Jh-H = 17.9 Hz, Jh-p = 23.7 Hz) ppm
RMN-13C (CDCI3): RMN-13C (CDCI3):
8 14,4, 20,9, 52,0 (Jo-p = 5,7 Hz) 8 14.4, 20.9, 52.0 (Jo-p = 5.7 Hz)
45 114,4,114,7,119,2, (Jc-P = 185,5 Hz) 45 114.4, 114.7, 119.2, (Jc-P = 185.5 Hz)
124,3,124,5, 128,4,128,5,129,0,130,6, 124,3,124.5, 128,4,128,5,129,0,130,6,
132,6, 132,7,134,6, 137,1,141,0, 132.6, 132.7, 134.6, 137.1, 141.0,
148,2,148,2, (Jc-p = 5,7 Hz) 148,2,148,2, (Jc-p = 5.7 Hz)
160,5 (Jc-f = 244,1 Hz) 160.5 (Jc-f = 244.1 Hz)
50 50
Ester monométhylique de l'acide f2-f4'-fluoro-3.3,.5-triméthvl-n ■1,-biohénvll-2-vlléthénvllDhosDhoniaue (Intermédiaire XXII) Monomethyl ester of f2-f4'-fluoro-3.3, .5-trimethvl-n ■ 1, -biohénvll-2-vlléthénvllDhosDhoniaue (Intermediate XXII)
Une solution de 2,895 g (8,31 mmoles) du phosphonate de diméthyle obtenu précédemment 55 (Intermédiaire XXI) dans 20 ml de dioxanne a été traitée avec 12,5 ml (12,5 mmoles, 1,5 eq) d'une solution 1,0 N de LiOH et le mélange obtenu a été agité à 75?C (bain d'huile) pendant 70 min sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes de chauffage, le mélange est devenu homogène. Le mélange a été refroidi à la température ambiante, acidifié à pH 1 avec environ 15 ml de HCl 1,0 N, extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée 60 sous vide pour donner 2,663 g (95,8%) de l'ester monométhylique de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore limpide. A solution of 2.895 g (8.31 mmol) of the dimethyl phosphonate obtained previously 55 (Intermediate XXI) in 20 ml of dioxane was treated with 12.5 ml (12.5 mmol, 1.5 eq) of a solution 1.0 N LiOH and the mixture obtained was stirred at 75 ° C (oil bath) for 70 min under an argon atmosphere. After 15 minutes of heating, the mixture became homogeneous. The mixture was cooled to room temperature, acidified to pH 1 with about 15 ml of 1.0 N HCl, extracted twice with ethyl acetate, then the organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4 anhydrous and evaporated in vacuo to give 2.663 g (95.8%) of the monomethyl ester of the title, as a clear colorless oil.
CCM: (8:1:1 ) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,57, UV + PMA. TLC: (8: 1: 1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0.57, UV + PMA.
: Spectrométrie de masse (M + H+ = 335+ observé) : Mass spectrometry (M + H + = 335+ observed)
RMN-1H (CDCI3): 1 H NMR (CDCI3):
22 22
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
s 2,25 (3H, d, Jh-f = 1,6 Hz) s 2.25 (3H, d, Jh-f = 1.6 Hz)
2.33 (3H, s) 2.33 (3H, s)
2.39 (3H, s) 2.39 (3H, s)
3,53 (3H, d, Jh-p = 11 Hz) 3.53 (3H, d, Jh-p = 11 Hz)
5 5,61 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, JH-p = 20,6 Hz) 5 5.61 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, JH-p = 20.6 Hz)
6,90-7,12 (5H, m) 6.90-7.12 (5H, m)
7,38 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p = 24 Hz) ppm. 7.38 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p = 24 Hz) ppm.
Ester méthvliaue de l'acide 4-rr4,-fluoro-3.3/.5-triméthvl-H.1/-biDhénvn- Methyl ester of 4-rr4 acid, -fluoro-3.3 / .5-trimethvl-H.1 / -biDhénvn-
2-vlléthénvllméthoxvDhosDhinvn3-oxo-butanoïaue 2-vlléthénvllméthoxvDhosDhinvn3-oxo-butanoïaue
(Intermédiaire XXIV de structure II) (Intermediate XXIV of structure II)
420 |il (3,9 mmoles, 1,3 eq) d'acétoacétate de méthyle distillé ont été ajoutés goutte à goutte en 15 minutes à une suspension, sous agitation, à une dispersion de NaH à 60% dans 168 mg (4,2 mmoles, 1,4 eq) d'une huile minérale, dans 10 ml de THF sec, à 0°C (bain d'huile) et sous atmosphère d'argon. La solution limpide obtenue a été agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis traitée pendant 10 minutes avec une solution 1,6 M de n-butyllithium dans des hexanes (2,25 m (?), 3,6 mmoles, 1,2 eq). La solution dianionique jaune a été agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis refroidie à -78°C, en préparation au traitement par le phosphonochloridate. 420 μl (3.9 mmol, 1.3 eq) of distilled methyl acetoacetate were added dropwise over 15 minutes to a suspension, with stirring, to a dispersion of 60% NaH in 168 mg (4, 2 mmol, 1.4 eq) of a mineral oil, in 10 ml of dry THF, at 0 ° C (oil bath) and under an argon atmosphere. The clear solution obtained was stirred for 15 minutes at 0 ° C., then treated for 10 minutes with a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexanes (2.25 m (?), 3.6 mmol, 1, 2 eq). The yellow dianionic solution was stirred for 15 minutes at 0 ° C, then cooled to -78 ° C, in preparation for treatment with phosphonochloridate.
On a préparé le phosphonochloridate (Intermédiaire XXIII) à partir de l'ester monométhylique obtenu précédemment (Intermédiaire XXII) par le procédé suivant. Une solution de 960 mg (2,87 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique obtenu précédemment (Intermédiaire XXII) dans 8 ml de di-chlorpméthane sec a été traitée avec 750 I (5,98 mmoles, 2 eq) de triméthylsilyidiéthylamine distillée, et le mélange limpide a été agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange a été évaporé sous vide, mélangé à du benzène (2x15 ml) pour former un azéotrope, et l'huile visqueuse est restée sur la pompe à vide pendant 15 minutes. L'huile a été reprise dans 8 ml de CH2CI2 sec et une goutte de DMF sec, refroidie à 0°C (bain de glace) et traitée avec 290 (il (3,3 mmoles, 1,1 eq) de chlorure d'oxalyle distillé, goutte à goutte, en cinq minutes sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 minu-3Q tes à 0°C, le mélange a été agité à la température ambiante pendant 45 minutes, puis évaporé sous vide. L'huile brute a été mélangée à du benzène sec (2x15 ml) pour former un azéotrope et pour donner après évaporation et séchage sur la pompe à vide pendant 15 minutes le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune pâle. The phosphonochloridate (Intermediate XXIII) was prepared from the monomethyl ester obtained previously (Intermediate XXII) by the following method. A solution of 960 mg (2.87 mmol) of the monomethyl ester of phosphonic acid obtained previously (Intermediate XXII) in 8 ml of dry dichlorpmethane was treated with 750 I (5.98 mmol, 2 eq) of trimethylsilyidiethylamine distilled, and the clear mixture was stirred under an argon atmosphere for 1 hour at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo, mixed with benzene (2 x 15 ml) to form an azeotrope, and the viscous oil remained on the vacuum pump for 15 minutes. The oil was taken up in 8 ml of dry CH2Cl2 and a drop of dry DMF, cooled to 0 ° C. (ice bath) and treated with 290 (il (3.3 mmol, 1.1 eq) of chloride oxalyl distilled, drop by drop, in five minutes under an argon atmosphere After 15 min-3Q tes at 0 ° C, the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, then evaporated in vacuo. crude was mixed with dry benzene (2x15 ml) to form an azeotrope and to give, after evaporation and drying on the vacuum pump for 15 minutes, the crude phosphonochloridate in the form of a pale yellow oil.
Environ 2,9 mmoles (1 eq) du phosphonochloridate dans 8 ml de THF sec à -78°C ont été transvasés 35 goutte à goutte à l'aide d'une canule en 30 minutes, dans une solution à -78°C du dianion acétoacétate de méthyle. Au bout de 30 minutes à -78°C, le mélange réactionnel brun orangé a été fixé par addition goutte à goutte de 8 ml de NH4CI saturé et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec du NaHCÛ3 saturé et une saumure, puis séché sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporé sous vide pour donner 1,481 g d'une huile orangée. L'huile brute a été purifiée par 40 Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 9:1 d'hexane et d'acétone, puis un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 813 mg (62,9%) du diester vinylphosphinique de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle, visqueuse. About 2.9 mmol (1 eq) of phosphonochloridate in 8 ml of dry THF at -78 ° C was transferred dropwise using a cannula in 30 minutes, in a solution at -78 ° C methyl acetoacetate dianion. After 30 minutes at -78 ° C, the orange-brown reaction mixture was fixed by dropwise addition of 8 ml of saturated NH4Cl and allowed to return to room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO3 and brine, then dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated in vacuo to give 1.481 g of an orange oil. The crude oil was purified by flash chromatography on Merck silica gel, the eluent being a 9: 1 mixture of hexane and acetone, then a 1: 1 mixture of hexane and acetone. The fractions obtained were combined and evaporated to give 813 mg (62.9%) of the vinylphosphinic diester of the title, in the form of a pale yellow, viscous oil.
CCM (1:1 ) Hex-acétone, Rf = 0,42 UV + PMA. TLC (1: 1) Hex-acetone, Rf = 0.42 UV + PMA.
45 RMN-1H (CDCI3): 45 1 H NMR (CDCI3):
8 2,28 (3H, s) 8 2.28 (3H, s)
2.34 (3H, s) 2.34 (3H, s)
2.40 (3H, s) 2.40 (3H, s)
3,15 (2H, dd, Jh-h = 4,7 Hz, Jh-p = 18,2 Hz) 3.15 (2H, dd, Jh-h = 4.7 Hz, Jh-p = 18.2 Hz)
50 3,54 (3H,d,JH-p = 11,6 Hz) 50 3.54 (3H, d, JH-p = 11.6 Hz)
3,63 (2H, s) 3.63 (2H, s)
3,72 (3H, s) 3.72 (3H, s)
5,57 (1 H, dd, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 25,3 Hz) 5.57 (1 H, dd, Jh-h = 17.9 Hz, Jh-p = 25.3 Hz)
6,95-7,09 (5H, m) 6.95-7.09 (5H, m)
55 7,52 (1 H, dd, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 22,7 Hz) 55 7.52 (1 H, dd, Jh-h = 17.9 Hz, Jh-p = 22.7 Hz)
RMN13C (CDCI3): RMN13C (CDCI3):
s 14,0 (Jc-f = 3,9 Hz) s 14.0 (Jc-f = 3.9 Hz)
20,6,45,3 (Jc-p = 85,9 Hz) 20.6.45.3 (Jc-p = 85.9 Hz)
49,6, 50,9 (Jc-p = 5,8 Hz) 49.6, 50.9 (Jc-p = 5.8 Hz)
60 5,18,113,6,115,0,121,4 (Jc-p = 128,9 Hz) 60 5.18, 113.6, 115.05, 121.4 (Jc-p = 128.9 Hz)
123,6, 124,7, 128, 187,7,129,5, 130,3, 123.6, 124.7, 128, 187.7, 129.5, 130.3,
130,8, 132,1, 132,4, 136,4,136,8, 130.8, 132.1, 132.4, 136.4, 136.8,
138,2,140,7,149,2, (Jc-p = 4,9 Hz) 138.2,140.7,149.2, (Jc-p = 4.9 Hz)
65 1 60,3 (Jc-f = 245,1 Hz) 65 1 60.3 (Jc-f = 245.1 Hz)
23 23
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
166,7, 194,4, (Jc-p = 4,9 Hz) ppm. 166.7, 194.4, (Jc-p = 4.9 Hz) ppm.
Ester méthvliaue de l'acide (EV4-rr4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-n .l'-biphénvll- Methyl acid ester (EV4-rr4'-fluoro-3.3'.5-trimethvl-n .l'-biphenvll-
2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IC1 dé structure I) (Compound IC1 de structure I)
Une solution à 0°C (bain de glace) de 585 mg (1,35 mmole de la cétone obtenue précédemment (Intermédiaire XXIV) dans 4 ml de THF sec, a été traitée avec 51 mg (1,35 mmole, 1 eq molaire) de NaBH4 solide, traitement suivi de l'addition goutte à goutte de 1 ml de CH3OH sec (tamis moléculaire 3 Ä), et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à 0°C pendant 30 minutes. A solution at 0 ° C (ice bath) of 585 mg (1.35 mmol of the ketone obtained previously (Intermediate XXIV) in 4 ml of dry THF, was treated with 51 mg (1.35 mmol, 1 mol eq. ) of solid NaBH4, treatment followed by the dropwise addition of 1 ml of dry CH3OH (molecular sieve 3A), and the yellow mixture was stirred under an argon atmosphere at 0 ° C for 30 minutes.
La réaction a été fixé à 0°C par addition de 6,5 ml du réactif acétone, suivie de l'addition de 500 mg de gel de silice CC-4. La suspension a été ramenée à la température ambiante, filtrée sur du verre fritté, rincée à l'acétate d'éthyle et évaporée sous vide pour donner 607 mg d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck (30:1), l'élution s'effectuant avec de l'acétate d'éthyle pur. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 340 mg (57,6%) de l'alcool de l'initulé sous la forme d'une huile jaune pâle. The reaction was set at 0 ° C by adding 6.5 ml of the acetone reagent, followed by the addition of 500 mg of CC-4 silica gel. The suspension was brought to room temperature, filtered through sintered glass, rinsed with ethyl acetate and evaporated in vacuo to give 607 mg of a yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on Merck silica gel (30: 1), elution being carried out with pure ethyl acetate. The fractions obtained were evaporated to give 340 mg (57.6%) of the alcohol of the title in the form of a pale yellow oil.
CCM (EtOAc pur), Rf = 0,19, UV + PMA. TLC (pure EtOAc), Rf = 0.19, UV + PMA.
Spectrométrie de masse (M + H+ = 435 observé) Mass spectrometry (M + H + = 435 observed)
RMN-1H (CDCI3): 1 H NMR (CDCI3):
8 1,90 (2H, m) 8 1.90 (2H, m)
2.27 + 2,28 (3H, 2 singulets) 2.27 + 2.28 (3H, 2 singlets)
2,34 (3H, s) 2.34 (3H, s)
2,39 + 2,40 (3H, singulets) 2.39 + 2.40 (3H, singlets)
2,56 (2H, d) 2.56 (2H, d)
3,52 (3H,d, Jh-p = 11,1 Hz) 3.52 (3H, d, Jh-p = 11.1 Hz)
3,69 + 3,70 (3H, 2 singulets) 3.69 + 3.70 (3H, 2 singlets)
3,79+ 3,90(1 H, 2 doublets) 3.79 + 3.90 (1 H, 2 doublets)
5,52 + 5,54 (1 H, 2 dd, Jh-H = 18 Hz, Jh-p = 2,48 Hz) 5.52 + 5.54 (1 H, 2 dd, Jh-H = 18 Hz, Jh-p = 2.48 Hz)
6,95-7,02 (5H, m) 6.95-7.02 (5H, m)
7,52-7,54 (1 H, 2 dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p = 21,6 Hz) ppm 7.52-7.54 (1 H, 2 dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p = 21.6 Hz) ppm
RMN13C (CDCI3) (mélange R, S) RMN13C (CDCI3) (mixture R, S)
814,3 (Jc-f = 3,9 Hz) 814.3 (Jc-f = 3.9 Hz)
20,8, 35,4 + 35,8 (Jo-p = 100,6 Hz) 20.8, 35.4 + 35.8 (Jo-p = 100.6 Hz)
42,0 (Jc-p = 12,7 Hz) 42.0 (Jc-p = 12.7 Hz)
5,07 (Jc-p = 6,8 Hz) 5.07 (Jc-p = 6.8 Hz)
56,5, 63,2 (Je-p = 3,9 Hz) 56.5, 63.2 (Je-p = 3.9 Hz)
113,8,115,3,122,9 + 123,2 (Jc-p = 122,1 Hz) 113.8,115.3,122.9 + 123.2 (Jc-p = 122.1 Hz)
123,8,128,2,128,7, 129,0 130,4,131,4, 123.8,128.2,128.7, 129.0 130.4,131.4,
132,3,132,7,136,6,137,0, 138,2, 140,8, 132.3,132.7,136.6,137.0, 138.2, 140.8,
148,2 + 148,8 (Jc-p = 4,9 Hz) 148.2 + 148.8 (Jc-p = 4.9 Hz)
171,8 ppm. 171.8 ppm.
Sel de dilithium de l'acide CE)-4-rr2-r4/-fluoro-3.3/.5-triméthvl-f 1.1 '-biphénvll- EC acid dilithium salt) -4-rr2-r4 / -fluoro-3.3 / .5-trimethvl-f 1.1 '-biphenvll-
2-vnéthénvn-hvdroxvDhosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vnéthénvn-hvdroxvDhosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IC4 de structure I) (Compound IC4 of structure I)
Une solution de 339 mg (0,781 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé IC4) dans 8 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (2,3 ml, 2,3 mmoles, 3 eq) et le mélange a été chauffé à 50°C (bain d'huile) pendant 1,5 heure sous atmosphère d'argon. On a observé au bout de 15 minutes un précipité blanc. Encore chaud, le mélange a été dilué avec H2O jusqu'à dissolution de toutes les matières solides, puis filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide, repris dans une quantité minimale de H2O et chro-matographié sur une résine HP-20 en éluant selon un gradient linéaire H2O pur -4 CH3OH pur. Les fractions obtenues ont été évaporées, le résidu blanc a été repris dans 50 ml de H2O, filtré et lyophilisé pour donner 270 mg (82,7%) du sel de dilithium de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc, hygroscopique. CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,33, UV + PMA. A solution of 339 mg (0.781 mmol) of the diester obtained previously (Compound IC4) in 8 ml of dioxane was treated with an excess of 1.0 N LiOH (2.3 ml, 2.3 mmol, 3 eq) and the mixture was heated at 50 ° C (oil bath) for 1.5 hours under an argon atmosphere. A white precipitate was observed after 15 minutes. Still hot, the mixture was diluted with H2O until all the solids dissolved, then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo, taken up in a minimum quantity of H2O and chromatographed on an HP-20 resin, eluting according to a linear gradient pure H2O -4 pure CH3OH. The fractions obtained were evaporated, the white residue was taken up in 50 ml of H2O, filtered and lyophilized to give 270 mg (82.7%) of the dilithium salt of the title in the form of a white, hygroscopic lyophilisate . TLC (8: 1: 1) CH2Cl2-CH3OH-HOAC, Rf = 0.33, UV + PMA.
Analyse pour C21H22O5FP.2LÌ + 0,63 mole H2O (masse moléculaire 429,57): Analysis for C21H22O5FP.2LÌ + 0.63 mole H2O (molecular weight 429.57):
Calculé: C, 58,71 ; H, 5,46; F, 4,42; P, 7,21 Trouvé: C, 58,71; H, 5,70; F, 4,18; P, 6,96 RMN-1H (CDCI3): Calculated: C, 58.71; H, 5.46; F, 4.42; P, 7.21 Found: C, 58.71; H, 5.70; F, 4.18; P, 6.96 1 H NMR (CDCI3):
81,59 (1 H, multiplet) 81.59 (1 H, multiplet)
2,24-2,37 (2H, 3 multiplets, Jh-h = 8,5 Hz + 4,4 Hz) 2.24-2.37 (2H, 3 multiplets, Jh-h = 8.5 Hz + 4.4 Hz)
2.28 (3H, doublet, Jh-F = 1,8 Hz) 2.28 (3H, doublet, Jh-F = 1.8 Hz)
2,30 + 2,39 (6H, 2 singulets) 2.30 + 2.39 (6H, 2 singlets)
24 24
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
4,14 (1, multiplet) 4.14 (1, multiplet)
5,78 (1 H, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 20,5 Hz) 5.78 (1 H, Jh-h = 17.9 Hz, Jh-p = 20.5 Hz)
6,88-7,21 (6H, multiplet) 6.88-7.21 (6H, multiplet)
5 SEQUENCE DE REACTION D 5 REACTION SEQUENCE D
4/-Fluoro-3.3/.5-triméthvlH .1'-biDhénvn-2-méthanol 4 / -Fluoro-3.3 / .5-trimethvlH .1'-biDhénvn-2-methanol
On a ajouté à une solution de 0,12 g (3,18 mmoles) de NaBH dans 9 ml de EtOH absolu, 0,7 g (2,89 10 mmoles) de 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-carboxaldéhyde (Réf: Merck, brevet N° 4 375 475, pp. 37 et 38) sous la forme d'une solution dans EtzO-EtOH (4,5 ml/3,0 ml). Ce mélange réac-tionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 h, puis fixé avec une solution saturée de NH4CI. Le précipité solide obtenu a été éliminé par filtration. Le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et le solide obtenu a été dissous dans Et2Û et H2O. La couche aqueuse a été lavée deux 15 fois avec EtaO, et les solutions dans Et20, combinées, ont été séchées sur du MgSÛ4. To a solution of 0.12 g (3.18 mmol) of NaBH in 9 ml of absolute EtOH was added, 0.7 g (2.89 10 mmol) of 4'-fluoro-3,3 ', 5- trimethyl [1,1'-biphenyl] -2-carboxaldehyde (Ref: Merck, patent No. 4,375,475, pp. 37 and 38) in the form of a solution in EtzO-EtOH (4.5 ml / 3, 0 ml). This reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then fixed with a saturated NH4Cl solution. The solid precipitate obtained was removed by filtration. The filtrate was evaporated on a rotary evaporator to dryness, and the solid obtained was dissolved in Et2O and H2O. The aqueous layer was washed twice with EtaO, and the solutions in Et2O, combined, were dried over MgSO4.
Après filtration, et élimination du solvant, on a obtenu 0,70 g d'un solide blanc. Le solide a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 33% de Et20/hexane, pour donner 0,675 g (rendement 100%) de l'alcool de l'intitulé. After filtration and removal of the solvent, 0.70 g of a white solid was obtained. The solid was purified by flash chromatography, eluting with 33% Et2O / hexane, to give 0.675 g (100% yield) of the title alcohol.
CCM Rf = 0,11 (15% Et20/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.11 (15% Et20 / hexane, silica gel) PMA.
20 P. F. 101—102°C 20 mp 101—102 ° C
IR (KBr) 3351,3293,3267,3260,3024,3016,2980,2939,2921,1605,1601,1502,1451,1355,1243,1236, 1228,1189,1118, 99 cm"i. IR (KBr) 3351,3293,3267,3260,3024,3016,2980,2939,2921,1605,1601,1502,1451,1355,1243,1236, 1228,1189,1118, 99 cm "i.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3): 1 H NMR (270 MHz, CDCI3):
8 7,15 (m, 2) 8 7.15 (m, 2)
25 7,03 (m, 2) 25 7.03 (m, 2)
6,90 (s, 1) 6.90 (s, 1)
4,55 (d, 2, J = 6,0 Hz) 4.55 (d, 2, J = 6.0 Hz)
2,48 (s, 3) 2.48 (s, 3)
2,33 (s, 6) 2.33 (s, 6)
30 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 244 (M+), 227 (M+-OH) 30 Mass spectrometry (Cl) m / e 244 (M +), 227 (M + -OH)
Ester diéthvliaue de l'acide IT4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-ri ■1/-biDhénvll-2-vnméthvllDhosphoniaue (Intermédiaire XXVI) Diethyl acid ester IT4'-fluoro-3.3'.5-trimethvl-ri ■ 1 / -biDhénvll-2-vnméthvllDhosphoniaue (Intermediate XXVI)
35 On a refroidi à 0°C une solution de 1,94 g (7,95 mmoles) de l'alcool obtenu précédemment (4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-[1,1'-biphényl]-2-méthanol) dans 50 ml de dichlorométhane sous atmosphère d'argon. A solution of 1.94 g (7.95 mmol) of the alcohol obtained above (4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] was cooled to 0 ° C. -2-methanol) in 50 ml of dichloromethane under an argon atmosphere.
On a ajouté à cette solution refroidie 0,965 g (9,54 mmoles) de Et3N, puis on a ajouté goutte à goutte 1,00 g (8,75 mmoles) de MsCI. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 30 min, puis chauffée à la température ambiante et agitée jusqu'au lendemain. La réaction a été fixée avec une solution saturée 40 de NaHC03, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. La couche organique a été lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis séché sur du MgS04. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné sous la forme d'une huile limpide 2,1 g de 2-(chlorométhyl)-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-[1,1'-biphényle] (Intermédiaire XXV). To this cooled solution was added 0.965 g (9.54 mmol) of Et3N, then 1.00 g (8.75 mmol) of MsCl was added dropwise. The reaction mass was stirred at 0 ° C for 30 min, then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with saturated NaHCO3 solution, and the reaction mass was vigorously stirred. The organic layer was washed with saturated NaHCO3 solution, then dried over MgSO4. Filtration and removal of the solvent gave 2.1 g of 2- (chloromethyl) -4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'- as a clear oil. biphenyl] (Intermediate XXV).
CCM Rf = 0,68 (50% Et20/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.68 (50% Et20 / hexane, silica gel) PMA.
45 RMN-1H (CDCIs): 45 1 H NMR (CDCIs):
8 7,22 (m, 2) 8 7.22 (m, 2)
7,03 (m, 2) 7.03 (m, 2)
6,90 (s, 1) 6.90 (s, 1)
4,50 (s, 2) 4.50 (s, 2)
50 2,48 2, 3) 50 2.48 2, 3)
2,33 (s, 6) 2.33 (s, 6)
Sans effectuer une autre purification, le chlorure ci-dessus (2,1 g) a été agité pendant 3 h sous atmosphère d'argon à 150°C avec 30 ml de P(0C2Hs)3- La masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et l'excès de P(OC2Hs)3 a été chassé par distillation. Le produit brut a été purifié par chroma-55 tographie éclair, en éluant avec 70% de EtOAc/hexane. On a obtenu, sous la forme d'une huile limpide, 2,40 g (83%) du phosphonate de l'intitulé. Without carrying out another purification, the above chloride (2.1 g) was stirred for 3 h under an argon atmosphere at 150 ° C with 30 ml of P (0C2Hs) 3- The reaction mass was cooled to at room temperature, and the excess P (OC2Hs) 3 was distilled off. The crude product was purified by flash chroma-55, eluting with 70% EtOAc / hexane. 2.40 g (83%) of the title phosphonate was obtained in the form of a clear oil.
CCM Rf = 0,37 (70% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.37 (70% EtOAc / hexane, silica gel) PMA.
IR (CHCI3) 2992, 2928, 2909, 1501,1474,1455,1443,1392,1245, 1239, 1119,1053,1029, 970, 963 orrt IR (CHCI3) 2992, 2928, 2909, 1501,1474,1455,1443,1392,1245, 1239, 1119,1053,1029, 970, 963 orrt
RMN-1H (270 MHz, CDCI3): 1 H NMR (270 MHz, CDCI3):
60 8 7,15 (m, 2) 60 8 7.15 (m, 2)
7,00 (m, 2) 7.00 (m, 2)
6,83 (s, 1) 6.83 (s, 1)
3,83 (m, 4) 3.83 (m, 4)
R_ 3,22 (d, 2, J = 22,52 Hz) R_ 3.22 (d, 2, J = 22.52 Hz)
25 25
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
2,48 (s, 3) 2.48 (s, 3)
2,29 (s, 6) 2.29 (s, 6)
1,16 (t, 6, J =7,14 Hz) 1.16 (t, 6, J = 7.14 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 365 (M + H)+ Mass spectrometry (Cl) m / e 365 (M + H) +
5 5
Ester monoéthvliaue de l'acide rr4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-ri.1'-biDhénvH-2-vnméthvnDhosDhoniaue * Monoethyl ester of rr4'-fluoro-3.3'.5-trimethvl-ri.1'-biDhénvH-2-vnméthvnDhosDhoniaue acid *
On a agité dans 30 ml de dioxanne à la température ambiante, 2,4 g (6,59 mmoles) du diester phosphonate obtenu précédemment (Intermédiaire XXVI). © 10 On a ajouté à cette solution dans le dioxanne 9,9 ml de LiOH 1 N, et la masse réactionnelle a été chauffée au reflux. On a ajouté encore 9,9 ml de LiOH 1 N, à l'instant 18 h et à l'instant 44 h. Après 55 h au reflux, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé à l'éva-porateur rotatif. La solution aqueuse obtenue a été diluée à l'eau et extraite deux fois avec EtaO pour éliminer tout diester résiduel. La couche aqueuse a été ensuite refroidie dans un bain de glace et acidifiée 15 à pH env. 1 avec HCl 6N. La solution blanc laiteux a été extraite trois fois avec EtOAc, l'extrait EtOAc a été séché sur du MgS04, filtré, et le solvant a été éliminé pour donner 1,89 g d'une huile limpide, avec un rendement de 85%. 2.4 g (6.59 mmol) of the phosphonate diester obtained above (Intermediate XXVI) were stirred in 30 ml of dioxane at room temperature. To this dioxane solution was added 9.9 ml of 1 N LiOH, and the reaction mass was heated to reflux. A further 9.9 ml of 1 N LiOH was added at 18 h and 44 h. After 55 h at reflux, the reaction mass was cooled to room temperature, and the dioxane was removed with a rotary evaporator. The aqueous solution obtained was diluted with water and extracted twice with EtaO to remove any residual diester. The aqueous layer was then cooled in an ice bath and acidified to pH approx. 1 with 6N HCl. The milky white solution was extracted three times with EtOAc, the EtOAc extract was dried over MgSO4, filtered, and the solvent was removed to give 1.89 g of a clear oil, with a yield of 85%.
CCM Rf = 0,26 (9/0,5/0,5, CHaCla/MeOH/AcOH, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.26 (9 / 0.5 / 0.5, CHaCla / MeOH / AcOH, silica gel) PMA.
IR (CHCI3) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925,1710,1605,1500,1234,1042, 988 cm~i. IR (CHCI3) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925,1710,1605,1500,1234,1042, 988 cm ~ i.
20 RMN-1H (270 MHz, CDCIs): 20 1 H NMR (270 MHz, CDCIs):
5 11,07 (S, 1) 5 11.07 (S, 1)
7,05 (m, 2) 7.05 (m, 2)
6,95 (m, 2) 6.95 (m, 2)
6,80 (s, 1) 6.80 (s, 1)
25 3,71 (dq, 2, J = 7,15 Hz, 14,83 Hz) 25 3.71 (dq, 2, J = 7.15 Hz, 14.83 Hz)
3,13 (d, 2, J = 23,0) 3.13 (d, 2, J = 23.0)
2,38 (s, 3) 2.38 (s, 3)
2,27 (s, 6) 2.27 (s, 6)
1,13 (t, 3, J = 7,2 Hz) 1.13 (t, 3, J = 7.2 Hz)
30 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 337 (M + H)+ 30 Mass spectrometry (Cl) m / e 337 (M + H) +
Ester méthvliaue de l'acide 4-réthoxvfr4,-fluoro-3.3'.5-triméthvl-H .l'-biDhénvIl^-vnméthvnohosDhinvn-3-oxobutanoïaue Methyl ester of 4-rethoxvfr4, -fluoro-3.3'.5-trimethvl-H .l'-biDhénvIl ^ -vnméthvnohosDhinvn-3-oxobutanoïue acid
(Intermédiaire XXVIII de structure II) (Intermediate XXVIII of structure II)
35 35
Une solution, dans 50 ml de dichlorométhane, de 1,85 g (5,50 mmoles) du demi acide obtenu précédemment sous atmosphère d'argon a été agitée à la température ambiante pendant 1 h 15 min avec 1,60 g (11,0 mmoles) de (C2H5)2NSi(CH3)3. Le CH2CI2 a été éliminé du mélange réactionnel et l'huile jaune obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, et placée sous vide poussé 40 pendant 20 min. Cette huile, sous atmosphère d'argon, a été dissoute dans 50 ml de CH2CI2 sec et refroidie à 0°C. On a ajouté 2 gouttes de DMF sec à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 0,768 g (6,06 mmoles) de chlorure d'oxalyle: on a observé un dégagement gazeux. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 20 min, chauffée à la température ambiante et agitée pendant encore 1 h 40 min; la réaction a pris une teinte bourgogne foncé. Le CH2CI2 a été chassé de la réaction, et l'huile 45 obtenue a été mélangée deux fois avec du benzène sec pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 1 heure (phosphonochloridate, intermédiaire XXVI). A solution, in 50 ml of dichloromethane, of 1.85 g (5.50 mmol) of the half acid previously obtained under an argon atmosphere was stirred at room temperature for 1 h 15 min with 1.60 g (11, 0 mmol) of (C2H5) 2NSi (CH3) 3. The CH2Cl2 was removed from the reaction mixture and the yellow oil obtained was mixed once with benzene to form an azeotrope, and placed under high vacuum for 20 min. This oil, under an argon atmosphere, was dissolved in 50 ml of dry CH2Cl2 and cooled to 0 ° C. 2 drops of dry DMF were added to the cooled solution, then 0.768 g (6.06 mmol) of oxalyl chloride was added dropwise: evolution of gas was observed. The reaction mass was stirred at 0 ° C for 20 min, heated to room temperature and stirred for another 1 h 40 min; the reaction took on a dark burgundy hue. The CH2Cl2 was removed from the reaction, and the oil 45 obtained was mixed twice with dry benzene to form an azeotrope, then placed under high vacuum for 1 hour (phosphonochloridate, intermediate XXVI).
On a préparé comme suit le dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a refroidi à 0°C du NaH lavé au pentane (0,230 g d'une dispersion dans l'huile, 7,88 mmoles) dans 10 ml de THF sec sous atmosphère d'argon. 0,830 g (7,16 mmoles) d'acétoacétate de méthyle a été ajouté à la suspension de NaH, sous la forme 50 d'une solution dans 10 ml de THF, et agité pendant 20 min, puis on a ajouté 2,64 ml (6,59 mmoles) de n-bu-tyllïthium 2,5M dans l'hexane, puis on a agité pendant 45 min. The dianion of methyl acetoacetate was prepared as follows. NaH washed with pentane (0.230 g of an oil dispersion, 7.88 mmol) in 10 ml of dry THF was cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere. 0.830 g (7.16 mmol) of methyl acetoacetate was added to the NaH suspension, in the form of a solution in 10 ml of THF, and stirred for 20 min, then 2.64 ml was added (6.59 mmol) of 2.5M n-bu-tyllithium in hexane, then stirred for 45 min.
Le phosphonochloridate (intermédiaire XXVII) préparé ci-dessus, dans 10 ml de THF sec refroidi a -78°C, a été ajouté à l'aide d'une canule, en 20 min, à la solution du dianion de l'acétoacétate de méthyle, refroidie à -78°C. Après 40 min d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec une solu-55 tion saturée de NH4CI, et la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante; le mélange réactionnel a.été dilué à l'eau pour dissoudre les matières solides, et le THF a été éliminé à l'évaporateur „ The phosphonochloridate (intermediate XXVII) prepared above, in 10 ml of dry THF cooled to -78 ° C, was added using a cannula, in 20 min, to the dianion solution of acetoacetate of methyl, cooled to -78 ° C. After 40 min of stirring at -78 ° C, the reaction was fixed at -78 ° C with a solution saturated with NH4Cl, and the reaction mass was warmed to room temperature; the reaction mixture was diluted with water to dissolve the solids, and the THF was removed on an evaporator
rotatif. Le mélange obtenu a été extrait trois fois avec EtOAc. L'extrait EtOAc a été lavé une fois avec du NaHC03 saturé, une fois avec une saumure, séché sur du MgSÛ4 et filtré pour donner 2,6 g d'huile orangée brute après élimination du solvant. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair, en 60 éluant avec 75% de EtOAc/hexane. On a obtenu sous la forme d'une mousse orangée 0,43 g (23%) de |a * rotary. The mixture obtained was extracted three times with EtOAc. The EtOAc extract was washed once with saturated NaHCO3, once with brine, dried over MgSO4 and filtered to give 2.6 g of crude orange oil after removal of the solvent. The crude product was purified by flash chromatography, eluting with 75% EtOAc / hexane. 0.43 g (23%) of | a * was obtained in the form of an orange foam.
cétone. ketone.
CCM Rf = 0,32 (50% acétone/hexane, gel de silice), PMA. TLC Rf = 0.32 (50% acetone / hexane, silica gel), PMA.
1R (KBr) 2952, 2925,1739,1718,1654,1529,1503,1472,1234,1206,1166,1119,1035 cm~\ 1R (KBr) 2952, 2925,1739,1718,1654,1529,1503,1472,1234,1206,1166,1119,1035 cm ~ \
RMN-1H (270 MHz, CDCI3) 1 H NMR (270 MHz, CDCI3)
26 26
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
7,20-6,70 (H, aromatiques, 5) 7.20-6.70 (H, aromatic, 5)
4,00-3,70 (m, 2) 4.00-3.70 (m, 2)
3,70 + 3,55 (2 s, 3) 3.70 + 3.55 (2 s, 3)
3,35 (m, 2) 3.35 (m, 2)
5 3,35 (d, 2, J = 15 Hz) 5 3.35 (d, 2, J = 15 Hz)
2,92 (m, 1) 2.92 (m, 1)
2,45 + 2,35 (2 s, 3) 2.45 + 2.35 (2 s, 3)
2,25 (s, 6) 2.25 (s, 6)
1,15+ 0,95 (21, 3, J = 7,0 Hz) 1.15+ 0.95 (21.3, J = 7.0 Hz)
10 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 435 (M + H)+ 10 Mass spectrometry (Cl) m / e 435 (M + H) +
Ester méthvliaue de l'acide 4-éthoxvrr4,-fluoro-3.3,.5-triméthviri.1/-biphérivll-2-vl-méthvnphosohinvll- 4-ethoxvrr4, -fluoro-3.3, .5-trimethviri.1 / -bipherivll-2-vl-methvnphosohinvll- acid methyl ester
3-hvdroxvbutanoïaue 3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé ID1 de structure I) (Compound ID1 of structure I)
15 15
On a ajouté 0,035 g (0,92 mmole) de NaBH4 solide à une solution, dans 5 ml de THF, de 0,40 g (0,92 mmole) de la cétone obtenue précédemment (intermédiaire XXVIII) sous atmosphère d'argon. 0,8 ml de méthanol a été ajouté à la solution de THF, à la température ambiante. 0.035 g (0.92 mmol) of solid NaBH 4 was added to a solution, in 5 ml of THF, of 0.40 g (0.92 mmol) of the ketone obtained previously (intermediate XXVIII) under an argon atmosphere. 0.8 ml of methanol was added to the THF solution, at room temperature.
Au bout d'1 h à la température ambiante, la réaction a été fixée avec de l'acétone, puis on a ajouté 0,4 g 20 de gel de silice CC-4. Le mélange réactionnel a été filtré, et on a chassé le solvant. Le produit de la réaction contenait encore un peu de la cétone de départ; en conséquence, le produit de réaction ci-dessus a été de nouveau soumis aux mêmes conditions de réduction décrites ci-dessus; cependant, on a fait barboter du C02 gazeux dans la solution avant addition du NaBH4. Un traitement comme ci-dessus a donné 0,250 g d'une huile jaune, qui a été purifiée par Chromatographie éclair, en éluant avec EtOAc. On a ob-25 tenu, sous la forme d'une huile limpide, l'alcool de l'intitulé pur. . After 1 h at room temperature, the reaction was quenched with acetone and then 0.4 g of CC-4 silica gel was added. The reaction mixture was filtered, and the solvent was removed. The reaction product still contained some of the starting ketone; therefore, the above reaction product was again subjected to the same reduction conditions described above; however, CO 2 gas was bubbled through the solution before addition of NaBH 4. Treatment as above gave 0.250 g of a yellow oil, which was purified by flash chromatography, eluting with EtOAc. The pure title alcohol was obtained in the form of a clear oil. .
CCM Rf = 0,26 (50% acétone/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.26 (50% acetone / hexane, silica gel) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3): 1 H NMR (270 MHz, CDCI3):
5 7,10 (m, 2) 5 7.10 (m, 2)
7,00 (m, 2) 7.00 (m, 2)
30 6,85 (s, 1) 30 6.85 (s, 1)
4,28+ 4,03 (2 m, 1) 4.28+ 4.03 (2 m, 1)
4,10-3,70 (m, 2) 4.10-3.70 (m, 2)
3,67 (s, 3) 3.67 (s, 3)
3,33 (m, 2) 3.33 (m, 2)
35 2,47 (s, 3) 35 2.47 (s, 3)
2,40 (m, 2) 2.40 (m, 2)
2,30 (s, 6) 2.30 (s, 6)
1,63 (m, 2) 1.63 (m, 2)
1,17 (t, 3, J = 6,6 Hz) 1.17 (t, 3, J = 6.6 Hz)
40 40
Sel de dilithium de l'acide 4-riï4'-fluoro-3.3'.5-triméth viï1.1 '-biphénvn-2-vriméthvnhvdroxvDhosDhinvll- Acid dilithium salt 4-riï4'-fluoro-3.3'.5-trimeth viï1.1 '-biphénvn-2-vriméthvnhvdroxvDhosDhinvll-
3-hvdroxvbutanoïaue 3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé ID4 de structure I) (Compound ID4 of structure I)
45 0,110 g (0,252 mmole) du diester obtenu précédemment (composé ID1) dans 5,5 mi de dichlorométhane sec sous atmosphère d'argon a été refroidi à 0°C et traité avec 0,046 g (0,38 mmole) de collidine, puis on a ajouté goutte à goutte 0,182 g (0,88 mmole) d'iodure de triméthylsilyle (TMSI). La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 2 h, puis chauffé à la température ambiante. Au bout de 24 h, on a ajouté une aliquote supplémentaire, tant de collidine (0,023 g) que de TMSI (0,091 g). Après 48 h d'agitation à la tem-50 pérature ambiante, le CH2CI2 a été éliminé, et on a ajouté à l'huile 6 ml de dioxanne, puis 1,7 ml de LiOH 1 N. Ce mélange a été chauffé au reflux pendant 16 h, refroidi à la température ambiante, et on a éliminé le dioxanne pour laisser une gomme orangée. La gomme a été dissoute dans H2O et filtrée à travers du verre fritté, pour éliminer le solide. Le filtrat a été lyophilisé pour donner un lyophilisât blanc cassé, qui a été purifié sur une colonne 1,5 cm x 15 cm de HP-20. 45 0.110 g (0.252 mmol) of the diester obtained previously (compound ID1) in 5.5 ml of dry dichloromethane under an argon atmosphere was cooled to 0 ° C. and treated with 0.046 g (0.38 mmol) of collidine, then 0.182 g (0.88 mmol) of trimethylsilyl iodide (TMSI) was added dropwise. The reaction mass was stirred at 0 ° C for 2 h, then warmed to room temperature. After 24 h, an additional aliquot was added, both collidine (0.023 g) and TMSI (0.091 g). After 48 h of stirring at room temperature, the CH 2 Cl 2 was eliminated, and 6 ml of dioxane, then 1.7 ml of 1N LiOH, were added to the oil. This mixture was heated to reflux for 16 h, cooled to room temperature, and dioxane was removed to leave an orange gum. The gum was dissolved in H2O and filtered through sintered glass to remove the solid. The filtrate was lyophilized to give an off-white lyophilisate, which was purified on a 1.5 cm x 15 cm column of HP-20.
55 La colonne a été éluée d'abord avec 150 ml de H2O, puis avec 50% de MeOH/HaO. Les fractions contenant le produit ont été lyophilisées pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (88 mg, 80%). The column was eluted first with 150 ml of H2O, then with 50% MeOH / HaO. The product containing fractions were lyophilized to give the title compound as a white lyophilisate (88 mg, 80%).
CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice), PMA. TLC Rf = 0.38 (7: 2: 1 n-Pr0H / NH40H / H2O, silica gel), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923,1591,1501,1234,1147 cm"i. IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923,1591,1501,1234,1147 cm "i.
60 RMN-1H (270 MHz, D20) 60 1 H NMR (270 MHz, D20)
7,20-7,00 (m, 4) 7.20-7.00 (m, 4)
6,82 (s, 1) 6.82 (s, 1)
3,76 (m, 1) 3.76 (m, 1)
65 3'11(m'2) 65 3'11 (m'2)
27 27
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
2,35 (s, 3) 2.35 (s, 3)
2,22 (s, 3) 2.22 (s, 3)
2,21 (s, 3) 2.21 (s, 3)
2,05 (m, 2) 2.05 (m, 2)
5 1,16(dd,2,J = 12,32 Hz, 6,45 Hz) 5 1.16 (dd, 2, J = 12.32 Hz, 6.45 Hz)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 407 (M + H)+ Mass spectrometry (FAB) m / e 407 (M + H) +
Analyse: Calculé pour C20H22FO5PLÌ2 • 0,80 H2O: C, 57,1 ; H, 5,65; F, 4,52; P, 7,36 Trouvé: C, 57,11 ; H, 6,63; F, 4,44; P, 7,70 Analysis: Calculated for C20H22FO5PLÌ2 • 0.80 H2O: C, 57.1; H, 5.65; F, 4.52; P, 7.36 Found: C, 57.11; H, 6.63; F, 4.44; P, 7.70
10 SEQUENCE DE REACTION E 10 REACTION SEQUENCE E
4/-Fluoro-3.3'.5-triméthvl-H.1/-biDhénvn-2-méthanol (Intermédiaire XXIX) 4 / -Fluoro-3.3'.5-trimethvl-H.1 / -biDhénvn-2-methanol (Intermediate XXIX)
15 On a agité dans 30 ml de dichlorométhane sec sous atmosphère d'argon 1,03 g (4,26 mmoles) de 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-carboxaldéhyde (Réf: Merck, brevet N° 4 375 475, pp. 37 et 38). Une solution dans 20 ml de dichlorométhane, de 1,06 g (5,11 mmoles) d'acide m-CI-perbenzoïque a été ajoutée goutte à goutte en 15 min à la solution d'aldéhyde à la température ambiante. Après 58 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jus-20 qu'à la siccité, et le solide jaune obtenu a été dissous dans du THF et traité avec 6,4 ml de KOH 2N. Ce mélange a été agité à la température ambiante pendant 5,5 heures, puis le THF a été chassé de la masse réactionnelle. Le résidu obtenu a été dilué avec H2O, et la solution aqueuse a été extraite trois fois avec Et20, puis a été séchée sur du MgS04- L'huile jaune brute obtenue après filtration, et élimination du solvant, a été purifiée par Chromatographie éclair en éluant avec 5% de Et20/hexane. Le phénol de l'intitulé 25 a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,843 g, 100%). It was stirred in 30 ml of dry dichloromethane under an argon atmosphere 1.03 g (4.26 mmol) of 4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl [1,1'-biphenyl] -2- carboxaldehyde (Ref: Merck, patent No. 4,375,475, pp. 37 and 38). A solution in 20 ml of dichloromethane, 1.06 g (5.11 mmol) of m-CI-perbenzoic acid was added dropwise over 15 min to the aldehyde solution at room temperature. After 58 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator until dry, and the yellow solid obtained was dissolved in THF and treated with 6.4 ml of KOH 2N. This mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours, then the THF was removed from the reaction mass. The residue obtained was diluted with H2O, and the aqueous solution was extracted three times with Et20, then was dried over MgSO4- The crude yellow oil obtained after filtration, and removal of the solvent, was purified by flash chromatography in eluting with 5% Et20 / hexane. The phenol of title 25 was obtained as a white solid (0.843 g, 100%).
CCM Rf = 0,37 (10% Et20/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.37 (10% Et20 / hexane, silica gel) PMA.
P.F. 83-86°C. M.p. 83-86 ° C.
IR (KBr) 3512, 3500 (br) 2950,1504,1482,1238,1231,1215 orrl RMN-1H (270 MHz, CDCI3) IR (KBr) 3512, 3500 (br) 2950,1504,1482,1238,1231,1215 orrl 1 H NMR (270 MHz, CDCI3)
30 5 7,20 (m, 2) 30 5 7.20 (m, 2)
7,07 (t, 1, J = 9,0 Hz) 7.07 (t, 1, J = 9.0 Hz)
6,92 (s, 1) 6.92 (s, 1)
6,82 (s, 1) 6.82 (s, 1)
4.95 (s, 1) 4.95 (s, 1)
35 2,31 (s, 3) 35 2.31 (s, 3)
2,25 (s, 6) 2.25 (s, 6)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 231 (M + H)+ Mass spectrometry (Cl) m / e 231 (M + H) +
Ester méthvliaue de l'acide iïf4'-fiuoro-3.3'.5-triméthvl-n .V-biDhénvIl^-vnoxvlméthvllDhosphoniaue 40 (Intermédiaire XXXI) Methyl acid ester 4'-fiuoro-3.3'.5-trimethvl-n .V-biDhénvIl ^ -vnoxvlméthvllDhosphoniaue 40 (Intermediate XXXI)
On a refroidi dans un bain de glace une suspension de NaH lavé au pentane (0,3 g, dispersion dans l'huile à 80%, 10,3 mmoles) dans 15 ml de DMF sec sous atmosphère d'argon. Une solution, dans 10 ml de DMF, de 2,36 g (10,3 mmoles) du phénol obtenu précédemment (intermédiaire XXIX) a été ajoutée à la 45 suspension de NaH en 15 min, et l'on a observé un dégagement gazeux. Après achèvement de l'addition, la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante et agitée pendant 35 min. A suspension of pentane-washed NaH (0.3 g, 80% oil dispersion, 10.3 mmol) in 15 ml of dry DMF was cooled in an ice bath in an argon atmosphere. A solution, in 10 ml of DMF, of 2.36 g (10.3 mmol) of the phenol obtained previously (intermediate XXIX) was added to the NaH suspension over 15 min, and a gas evolution was observed. . After completion of the addition, the reaction mass was warmed to room temperature and stirred for 35 min.
A la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte en 10 min une solution, dans 11 ml de DMF, de 3,31 g (10,26 mmoles) de tosyloxyméthylphosphonate de diéthyle (pour sa préparation, voir Holy, A., Rosenberg, I., Collection Gzechoslovak Chem. Commun., vol. 47, 1982). Au bout de 22 h à la température 50 ambiante, la réaction a été fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, et le DMF a été éliminé sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans EtOAc et H2O, et la couche aqueuse a été lavée deux fois avec EtOAc. Les extraits EtOAc combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaHCÛ3 et une saumure, puis séchés sur du MgSÛ4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 4,3 g de l'éther brut de l'intitulé, qui a été purifié par Chromatographie éclair en éluant avec 70% 55 EtOAc/hexane. L'éther de l'intitulé (3,2 g, 80%) a été obtenu sous la forme d'une huile limpide. At room temperature, a solution, in 11 ml of DMF, of 3.31 g (10.26 mmol) of diethyl tosyloxymethylphosphonate was added dropwise over 10 min (for its preparation, see Holy, A., Rosenberg , I., Collection Gzechoslovak Chem. Commun., Vol. 47, 1982). After 22 h at room temperature, the reaction was quenched with a saturated aqueous NH4Cl solution, and the DMF was removed in vacuo. The solid obtained was dissolved in EtOAc and H2O, and the aqueous layer was washed twice with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, then dried over MgSO4. Filtration and removal of the solvent gave 4.3 g of the crude ether of the title, which was purified by flash chromatography eluting with 70% 55 EtOAc / hexane. The ether of the title (3.2 g, 80%) was obtained in the form of a clear oil.
CCM Rf = 0,52 (50% acétone/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.52 (50% acetone / hexane, silica gel) PMA.
IR (Film) 2983, 2925, 2910,1504,1474,1213,1032, 971 cnrt RMN-1H (270 MHz, CDCIs) IR (Film) 2983, 2925, 2910,1504,1474,1213,1032, 971 cnrt RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,33 (m, 2) 8 7.33 (m, 2)
60 7,01 (t, 1, J = 10,0 Hz) 60 7.01 (t, 1, J = 10.0 Hz)
6.96 (s, 1) 6.96 (s, 1)
6,91 (s, 1) 6.91 (s, 1)
4,07 (m, 4) 4.07 (m, 4)
3,69 (d, 2, J = 9,3 Hz) 3.69 (d, 2, J = 9.3 Hz)
28 28
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
2,34 (s, 3) 2.34 (s, 3)
2,31 (d, 3, J = 1,7 Hz) 2.31 (d, 3, J = 1.7 Hz)
2,29 (s, 3) 2.29 (s, 3)
1,31 (t, 6, J = 7,0 Hz) 1.31 (t, 6, J = 7.0 Hz)
5 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 381 (M + H)+, 242 (M+-C4HioP03)+ 5 Mass spectrometry (Cl) m / e 381 (M + H) +, 242 (M + -C4HioP03) +
Ester monoéthvliaue de l'acide iïr4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-M ■1/-biDhénvn-2-vnoxv1méthvllphosphoniaue (Intermédiaire XXXII) Monoethyl ester of acid 4'-fluoro-3.3'.5-trimethvl-M ■ 1 / -biDhénvn-2-vnoxv1méthvllphosphoniaue (Intermediate XXXII)
10 On a agité avec 12,7 ml (12,67 mmoles) de LiOH 1N, 3,21 g (8,45 mmoles) du diester obtenu précédemment (intermédiaire XXXI) dans 40 ml de dioxanne. Stirred with 12.7 ml (12.67 mmol) of 1N LiOH, 3.21 g (8.45 mmol) of the diester obtained previously (intermediate XXXI) in 40 ml of dioxane.
Après 3 h à 70°C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé sous vide. La solution aqueuse a été diluée à l'eau et refroidie dans un bain de glace, puis acidifiée à pH env. 1 avec HCl 6N, en laissant une solution blanc laiteux. Cette solution a été ensuite extraite 15 trois fois avec EtOAc; l'extrait EtOAc a été séché sur du MgS04 et filtré pour donner 3,12 g d'une gomme claire. After 3 h at 70 ° C, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the dioxane was removed in vacuo. The aqueous solution was diluted with water and cooled in an ice bath, then acidified to pH approx. 1 with HCl 6N, leaving a milky white solution. This solution was then extracted three times with EtOAc; the EtOAc extract was dried over MgSO4 and filtered to give 3.12 g of a clear gum.
CCM Rf = 0,20 (9/0,5/0,5 CH2CI2/AcOH/MeOH, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.20 (9 / 0.5 / 0.5 CH2Cl2 / AcOH / MeOH, silica gel) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs) 1 H NMR (270 MHz, CDCIs)
8 10,26 (s, 1) 8 10.26 (s, 1)
20 7,35 (2) 20 7.35 (2)
6,96 (m, 3) 6.96 (m, 3)
4,05 (dq, 2, J = 7,14 Hz, 14,8 Hz) 4.05 (dq, 2, J = 7.14 Hz, 14.8 Hz)
3,63 (d, 2, J = 9,34 Hz) 3.63 (d, 2, J = 9.34 Hz)
2,31 (s, 3) 2.31 (s, 3)
25 2,29 (s, 3) 25 2.29 (s, 3)
2,28 (d, 3, J = 2,2 Hz) 2.28 (d, 3, J = 2.2 Hz)
1,28 (t, 3, J = 7,14 Hz) 1.28 (t, 3, J = 7.14 Hz)
Ester méthvliaue dé l'acide 4-réthoxvlïï4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-H.1/-biphénvn-30 2-vlloxv1méthvnphosDhinvn-3-oxobutanoTaue (Intermédiaire XXXIV de structure II) 4-Rethoxvlïï acid 4'-fluoro-3.3'.5-trimethvl-H.1 / -biphénvn-30 2-vlloxv1méthvnphosDhinvn-3-oxobutanoTaue (Intermediate XXXIV of structure II)
On a agité à la température ambiante, sous atmosphère d'argon, 2,96 g (8,42 mmoles) de l'acide phos-phonique obtenu précédemment (intermédiaire XXXII) dans 75 ml de dichlorométhane sec, avec 2,44 g 35 (16,84 mmoles) de (C2Hs)2Si(CH)3. Après 1 h 10 min d'agitation, le CH2CI2 a été éliminé sous vide, et l'huile obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 15 min. Cette huile a été dissoute dans 75 ml de CH2CI2 sec et refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon. 3 gouttes de DMF sec ont été ajoutées à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 1,18 g (9,26 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pen-40 dant 20 min, chauffée à la température ambiante, et agitée pendant encore 1 h. Le solvant de la réaction a été enlevé sous vide, et le phosphonochloridate (intermédiaire XXXIII), sous forme d'une huile marron, a été mélangé deux fois à du benzène pour former un azéotrope, puis placé sous vide poussé pendant 1 heure. 2.96 g (8.42 mmol) of the phosphonic acid obtained above (intermediate XXXII) in 75 ml of dry dichloromethane was stirred at room temperature, under an argon atmosphere, with 2.44 g. (16.84 mmol) of (C2Hs) 2Si (CH) 3. After 1 h 10 min of stirring, the CH 2 Cl 2 was removed in vacuo, and the oil obtained was mixed once with benzene to form an azeotrope, then placed under high vacuum for 15 min. This oil was dissolved in 75 ml of dry CH2Cl2 and cooled to 0 ° C under an argon atmosphere. 3 drops of dry DMF were added to the cooled solution, then 1.18 g (9.26 mmol) of oxalyl chloride was added dropwise. The reaction mass was stirred at 0 ° C for 40 min, heated to room temperature, and stirred for an additional 1 h. The reaction solvent was removed in vacuo, and the phosphonochloridate (intermediate XXXIII), as a brown oil, was mixed twice with benzene to form an azeotrope, then placed under high vacuum for 1 hour.
On a préparé comme suit le dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a refroidi à 0°C du NaH lavé au 45 pentane (0,350 g d'une dispersion dans l'huile, 12,05 mmoles) dans 20 ml de THF sec sous atmosphère d'argon. 1,27 g (10,95 mmoles) d'acétoacétate de méthyle a été ajouté à la suspension de NaH, sous la forme d'une solution dans 15 ml de THF, et agité pendant 20 min, puis on a ajouté 4,0 ml (10,07 mmoles) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane, puis on a agité pendant 45 min. The dianion of methyl acetoacetate was prepared as follows. NaH washed with pentane (0.350 g of an oil dispersion, 12.05 mmol) in 20 ml of dry THF was cooled to 0 ° C under an argon atmosphere. 1.27 g (10.95 mmol) of methyl acetoacetate was added to the NaH suspension, as a solution in 15 ml of THF, and stirred for 20 min, then 4.0 was added ml (10.07 mmol) of 2.5M n-butyllithium in hexane, then stirred for 45 min.
Le phosphonochloridate préparé comme ci-dessus (intermédiaire XXXIII), dans 10 ml de THF, et re-50 froidi à —78°C, a été ajouté goutte à goutte en 20 min à la solution du dianion, elle aussi à -78°C. The phosphonochloridate prepared as above (intermediate XXXIII), in 10 ml of THF, and re-50 cooled at -78 ° C, was added dropwise in 20 min to the dianion solution, also at -78 ° vs.
Après 40 min d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec du NH4CI en solution aqueuse saturée, et on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le THF a été éliminé sous vide, et le résidu obtenu a été dissous dans EtOAc et H2O. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec EtOAc, et la totalité des solutions dans EtOAc ont été combinées et lavées une fois avec une solution saturée de 55 NaHC03 et une fois avec une saumure, puis séchées sur du Na2SÛ4. Le phosphinate brut de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'une huile orangée (4,0 g), qui a été purifiée par Chromatographie éclair, en éluant avec 75% de EtOAc/hexane, Le phosphinate de l'intitulé (1,4 g, 42%) a été obtenu sous la forme d'une huile jaune. After 40 min of stirring at -78 ° C, the reaction was fixed at -78 ° C with NH4Cl in saturated aqueous solution, and allowed to return to room temperature. The THF was removed in vacuo, and the residue obtained was dissolved in EtOAc and H2O. The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, and all of the solutions in EtOAc were combined and washed once with saturated 55 NaHCO3 solution and once with brine, then dried over Na2SO4. The crude phosphinate of the title was obtained in the form of an orange oil (4.0 g), which was purified by flash chromatography, eluting with 75% EtOAc / hexane, The phosphinate of the title ( 1.4 g, 42%) was obtained in the form of a yellow oil.
CCM Rf = 0,25 (75% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.25 (75% EtOAc / hexane, silica gel) PMA.
60 IR (CHCI3) 3004, 2954, 2935,1744,1718,1643,1541,1503,1472,1449,1438,1425,1236,1037 cm"i. 60 IR (CHCI3) 3004, 2954, 2935,1744,1718,1643,1541,1503,1472,1449,1438,1425,1236,1037 cm "i.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3) 1 H NMR (270 MHz, CDCI3)
8 7,30 (m, 2) 8 7.30 (m, 2)
6,95 (m, 3) 6.95 (m, 3)
4,05 + 3,90 (2 m, 2) 4.05 + 3.90 (2 m, 2)
29 29
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
3,75 (m, 2) 3.75 (m, 2)
3,73 + 3,66 (2 s, 3) 3.73 + 3.66 (2 s, 3)
3,55 (m, 1) 3.55 (m, 1)
3,25 (m, 1) 3.25 (m, 1)
5 2,33 + 2,29 (2 s (br), 9) 5 2.33 + 2.29 (2 s (br), 9)
1,28 +1,12 (21, 3, J = 7,1 Hz) 1.28 +1.12 (21.3, J = 7.1 Hz)
Spectrométrie de masse (CI) m/e 451 (M + H)+ Mass spectrometry (CI) m / e 451 (M + H) +
Ester méthviiaue de l'acide 4-iïf4,-fluoro-3.3'.5-triméthvlf1 .l'-biphérivll-10 2-vnoxv1méthvlléthoxvDhosDhinvn3-hvdroxvbutanoïaue (Composé IG1 de structure I) 4-iïf4, -fluoro-3.3'.5-trimethvlf1 .l'-biphérivll-10 2-vnoxv1méthvlléthoxvDhosDhinvn3-hvdroxvbutanoïue (Compound IG1 of structure I)
On a refroidi à 0°C une solution de 1,39 g (3,09 mmoles) de la cétone obtenu précédemment (intermédiaire XXXIV) dans 15 ml de THF, sous atmosphère d'argon. On a ajouté à la solution refroidie 15 0,12 g (3,09 mmoles) de NaBH-t, puis on a lentement ajouté goutte à goutte 2,8 ml de méthanol. A solution of 1.39 g (3.09 mmol) of the previously obtained ketone (intermediate XXXIV) in 15 ml of THF was cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere. 0.12 g (3.09 mmol) of NaBH-t was added to the cooled solution, then 2.8 ml of methanol was added dropwise slowly.
Au bout d'une heure à 0°C, la réaction a été fixée par de l'acétone, puis par 1,4 g de gel de silice CC-4, et on a chauffé la masse réactionnelle à la température ambiante. La masse réactionnelle a été filtrée, et le filtrat a été évaporé à Pévaporateur rotatif pour donner une huile jaune. L'huile a subi une Chromatographie éclair, l'éluant étant 90% de EtOAc/hexane, et les fractions contenant le produit ont été combi-20 nées, et le solvant a été chassé sous vide. L'huile jaune obtenue a été cristallisée dans un mélange EfeO/hexane, et les cristaux obtenus ont été triturés avec un mélange Et2Û/hexane pour donner 0,320 g de cristaux blancs de l'alcool de l'intitulé. After 1 hour at 0 ° C, the reaction was quenched with acetone, then 1.4 g of CC-4 silica gel, and the reaction mass was warmed to room temperature. The reaction mass was filtered, and the filtrate was evaporated on a rotary evaporator to give a yellow oil. The oil was subjected to flash chromatography, the eluent being 90% EtOAc / hexane, and the product-containing fractions were combined, and the solvent was removed in vacuo. The yellow oil obtained was crystallized from an EfeO / hexane mixture, and the crystals obtained were triturated with an Et2O / hexane mixture to give 0.320 g of white crystals of the alcohol of the title.
CCM Rf = 0,38 (90% EtaO/hexane, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.38 (90% EtaO / hexane, silica gel) PMA.
P.F. 116—119°C M.p. 116—119 ° C
25 |R (KBr) 3288 (br), 3000, 2950,2920,1735,1503,1473,1440,1311,1232,1195 cm"i. 25 | R (KBr) 3288 (br), 3000, 2950,2920,1735,1503,1473,1440,1311,1232,1195 cm "i.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs) 1 H NMR (270 MHz, CDCIs)
8 7,28 (m, 2) 8 7.28 (m, 2)
7,05 (t, 1, J = 6,0 Mz) 7.05 (t, 1, J = 6.0 Mz)
6,98 (s, 1) 6.98 (s, 1)
30 6,90 (s, 1) 30 6.90 (s, 1)
4,42 (m, 1) 4.42 (m, 1)
4,05 + 3,85 (m, 2) 4.05 + 3.85 (m, 2)
3,75 (d, 2, J = 6,0 Hz) 3.75 (d, 2, J = 6.0 Hz)
3,70 (s, 3) 3.70 (s, 3)
35 2,55 (m, 2) 35 2.55 (m, 2)
2,32 (s, 6) 2.32 (s, 6)
2,30 (s, 3) 2.30 (s, 3)
2,00 (m, 2) 2.00 (m, 2)
1,30 (t, 3, J = 7,0 Hz) 1.30 (t, 3, J = 7.0 Hz)
40 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 453 (M + H)+, 435 (M-H20)+ 40 Mass spectrometry (Cl) m / e 453 (M + H) +, 435 (M-H20) +
Sel de dilithium de l'acide 4-riï4,-fluoro-3.3,.5-triméthvlH.1'-biDhénvn-2-vnioxvlméthvnhvdroxvphosDhinvn3-hvdroxvbutanoïQue (Composé IG4 de structure I) Dilithium salt of 4-riï4 acid, -fluoro-3.3, .5-trimethvlH.1'-biDhénvn-2-vnioxvlméthvnhvdroxvphosDhinvn3-hvdroxvbutanoïQue (Compound IG4 of structure I)
45 45
A la température ambiante, on a ajouté 2,0 ml de LiOH 1N à une solution, dans 13 ml de dioxanne, de 0,293 g (0,65 mmole) du diester obtenu précédemment (composé IG1). Le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la sicccité, et a donné un solide blanc, qui a été ensuite placé sous vide poussé pendant 10 min. Le produit brut a été purifié par Chromatographie sur une colonne de 15 cm x 50 3,0 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H2O, puis avec 50% de CH3OH/H2O. On a obtenu le sel de dilithium pur de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (0,295 g, 88%). At room temperature, 2.0 ml of 1N LiOH was added to a solution, in 13 ml of dioxane, of 0.293 g (0.65 mmol) of the diester obtained previously (compound IG1). The reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator to dryness, and gave a white solid, which was then placed under high vacuum for 10 min. The crude product was purified by chromatography on a column of 15 cm x 50 3.0 cm of HP-20 resin, eluting first with 100 ml of H2O, then with 50% CH3OH / H2O. The pure dilithium salt of the title was obtained in the form of a white lyophilisate (0.295 g, 88%).
CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice) PMA. TLC Rf = 0.38 (7: 2: 1 n-Pr0H / NH40H / H2O, silica gel) PMA.
IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 1575,1503, 1475, 1446, 1430,1401,1231,1175, 1087 cm-1. IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 1575,1503, 1475, 1446, 1430,1401,1231,1175, 1087 cm-1.
55 RMN-1H (270 MHz, DaO 5 7,20 (m, 2) 55 1 H NMR (270 MHz, DaO 5 7.20 (m, 2)
7,07 (d, 1, J = 9,9 Hz) 7.07 (d, 1, J = 9.9 Hz)
7,03 (s, 1) 7.03 (s, 1)
6,86 (s, 1) 6.86 (s, 1)
60 4,03 (m, 1) 60 4.03 (m, 1)
3,40 (d, 2, J = 8,3 Hz) 3.40 (d, 2, J = 8.3 Hz)
2,24 (s, 3) 2.24 (s, 3)
2,21 (s, 3) 2.21 (s, 3)
2,20 (m, 2) 2.20 (m, 2)
65 65
30 30
CH 678 626 A5 CH 678 626 A5
2,17 (s, 3) 2.17 (s, 3)
1,45 (m, 2) 1.45 (m, 2)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 423 (M + H)+. Mass spectrometry (FAB) m / e 423 (M + H) +.
Analyse: Cale, pour C2oH2206FPLÌ2.0,95 H2O: Analysis: Wedge, for C2oH2206FPLÌ2.0.95 H2O:
5 C, 54,67; H, 5,48; F, 4,32; P, 7,05 5 C, 54.67; H, 5.48; F, 4.32; P, 7.05
Trouvé: C 54,37; H, 5,03; F, 4,31 ; P, 7,55 Found: C 54.37; H, 5.03; F, 4.31; P, 7.55
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