CH678625A5 - - Google Patents

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CH678625A5
CH678625A5 CH1462/90A CH146290A CH678625A5 CH 678625 A5 CH678625 A5 CH 678625A5 CH 1462/90 A CH1462/90 A CH 1462/90A CH 146290 A CH146290 A CH 146290A CH 678625 A5 CH678625 A5 CH 678625A5
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CH
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substituted
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mmol
solution
alkyl
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CH1462/90A
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Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
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Squibb & Sons Inc
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Description

10 10

11 11

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

Description Description

L'invention décrit des composés de structure 11, The invention describes compounds of structure 11,

o o

X H X H

R^-P-CHj-Œ-CHj-COjalkyl *b ^^«=3)3 R ^ -P-CHj-Œ-CHj-COjalkyl * b ^^ "= 3) 3

c6®5 c6®5

15 y compris tous leurs stéréoisomères, où R1a est un radical alkoxy ou hydroxy; R1b est un radical hydroxy, alcoxy, Cl, -CfeC-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-0-Z, -CH=CH-Z ou CH2CH2-Z, où Z est une «ancre hydrophobe», Including all of their stereoisomers, where R1a is an alkoxy or hydroxy radical; R1b is hydroxy, alkoxy, Cl, -CfeC-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-0-Z, -CH = CH-Z or CH2CH2-Z, where Z is a "hydrophobic anchor ",

qui servent d'intermédiaires à des composés phosphorés qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglu-taryl-coenzyme-A-réductase (HMG-CoA-réductase) de formule I which serve as intermediates for phosphorus compounds which inhibit the enzyme 3-hydroxy-3-methylglu-taryl-coenzyme-A-reductase (HMG-CoA-reductase) of formula I

20 20

o h Oh

B * B *

I R-?-CE2-C-CH2-CD2Rx 25 |l I R -? - CE2-C-CH2-CD2Rx 25 | l

X ob X ob

1 1

30 utiles comme agents hypoeholestérolémiants, 30 useful as cholesterol lowering agents,

dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur; wherein R is OH or a lower alkoxy radical;

Rx est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué; Rx is H or a substituted or unsubstituted lower alkyl radical;

X est CH2, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CfeC- ou -CH20- (où O est lié à Z) X is CH2, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH = CH-, -CfeC- or -CH20- (where O is linked to Z)

Z est une «ancre hydrophobe»; Z is a "hydrophobic anchor";

35 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. As well as their pharmaceutically acceptable salts.

L'expression ancre hydrophobe, telle qu'utilisée ici, désigne un groupe lipophile qui, quand il est lié à la chaîne latérale supérieure du HMG de la molécule à l'aide de la liaison appropriée («X»), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme non utilisée pour lier le substrat HMG-CoA, ce qui donne une activité accrue par rapport aux composés où Z=H. The term hydrophobic anchor, as used herein, refers to a lipophilic group which, when linked to the upper side chain of the HMG of the molecule using the appropriate bond ("X"), attaches to a hydrophobic pocket of the enzyme not used to bind the HMG-CoA substrate, which gives increased activity compared to the compounds where Z = H.

40 Les termes «sel» et «sels» désignent des sels basiques, formés par des bases organiques et inorganiques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques, comme les sels du type amine, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, 45 les sels obtenus avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et analogues. On préfère les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, bien que l'on puisse aussi utiliser d'autres sels, par exemple pour isoler ou purifier le produit. The terms “salt” and “salts” designate basic salts, formed by organic and inorganic bases. These salts include ammonium salts, alkali metal salts, such as lithium, sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium salts, salts obtained with organic bases, such as the amine type salts, for example the dicyclohexylamine salt, the benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine salts, 45 the salts obtained with amino acids such as arginine, lysine and the like. Non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are preferred, although other salts can also be used, for example to isolate or purify the product.

Des exemples d'ancres hydrophobes pouvant être incorporées comprennent, sans y être limités, les composés suivants: Examples of hydrophobic anchors which can be incorporated include, but are not limited to, the following compounds:

55 55

60 60

65 65

2 2

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

r r

R R

R R

12 12

,23 , 23

R3v- ®Yr4 R3v- ®Yr4

r15 r16 r15 r16

A AT

R ^ Ç=Ç^ R ^ Ç = Ç ^

r23-^K r23- ^ K

«23a "23a

.22 .22

alkyl ou où les lignes en trait interrompu représentent des doubles liaisons facultatives, par exemple, alkyl or where the dashed lines represent optional double bonds, for example,

4 4

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

r ,5 r, 5

9xr 9xr

R R

I I

O O

G (r6% G (r6%

s q alkyl s3 (rsa) s q alkyl s3 (rsa)

-S 5 -S 5

alkyl alkyl alkyl alkyl

ÄT - cù ÄT - cù

aikyi aikyi

(r6a) (r6a)

fia ou fia or

« % "%

50 50

55 55

60 60

65 65

* {R6*)_ * {R6 *) _

où R1, R2, R23 et R20 peuvent être identiques ou différents et sont chacun, indépendamment les uns des autres, choisis entre H, les halogènes, les radicaux trifluorométhyle, alkyle inférieur substitué ou non substitué, halogènalkyle inférieur, phényie, phényie substitué ou ORy, où Ry est H ou un radical alca-noyle, benzoyle, phényie, halogènophényle, phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), alkyle inférieur substitué ou non substitué, cinnamyle, halogènalkyle, allyle, (cycloalkyl substitué ou non substi-tué-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), adamantyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) ou phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) substitué; where R1, R2, R23 and R20 may be the same or different and are each, independently of each other, chosen from H, halogens, trifluoromethyl radicals, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower halogenalkyl, phenylia, substituted phenylia or ORy , where Ry is H or an alka-nucleus, benzoyl, phenyl, halogenophenyl, phenyl- (substituted or unsubstituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkyl, cinnamyl, halogenalkyl, allyl, (substituted or unsubstituted cycloalkyl - (substituted or unsubstituted lower alkyl), adamantyl- (substituted or unsubstituted lower alkyl) or substituted phenyl- (substituted or unsubstituted lower alkyl);

5 5

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

quand Z est when Z is

10 10

15 15

alkyl alkyl

R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H, un radical alkyle inférieur substitué ou non 20 substitué ou OH; R5 and R5 'are the same or different and are each H, substituted or unsubstituted lower alkyl or OH;

o o

R6 est un radical (alkyl inférieur substitué ou non substitué) -fi tel R6 is a radical (substituted or unsubstituted lower alkyl) -fi such

25 25

30 30

o o

I« I "

ch-ch-c-c-, ch-ch-c-c-,

V'V. 7 V'V. 7

OtjV OtjV

35 35

ou arylCH2-; or arylCH2-;

R6a est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, hydroxy, oxo, halogéno ou trifluoromé-thyle, q vaut 0,1, 2 ou 3, et R6a is a substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, oxo, halo or trifluoromethyl-radical, q is 0.1, 2 or 3, and

R7 est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué; R7 is H or a substituted or unsubstituted lower alkyl radical;

quand Z est when Z is

40 40

45 45

50 50

55 55

a10 a10

60 60

65 65

l'un des deux radicaux R3 et R4 est one of the two radicals R3 and R4 is

& &

13 13

.14 .14

14a 14a

6 6

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

et l'autre est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényl-(CH2)p-, p vaut 0,1, 2, 3 ou 4; and the other is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or phenyl- (CH2) p-, p is 0.1, 2, 3 or 4;

où R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; where R13 is hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy (except tert-butoxy), halo, trifluoromethyl, phenoxy or benzyloxy radical;

5 RM est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; 5 RM is hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy, halo, trifluoromethyl, phenoxy or benzyloxy;

Ri4a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; et aux conditions que les deux radicaux RM et R14a soient tous les deux des hydrogènes quand R13 est un hydrogène, que le radical R14a soit un hydrogène quand RM est un hydrogène, 10 qu'au plus l'un de R13 et RM soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et RM soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et RM soit le radical benzyloxy; Ri4a is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy, halo or trifluoromethyl; and provided that the two radicals RM and R14a are both hydrogen when R13 is hydrogen, that the radical R14a is hydrogen when RM is hydrogen, that at most one of R13 and RM is the radical trifluoromethyl, that at most one of R13 and RM is the phenoxy radical, and that at most one of R13 and RM is the benzyloxy radical;

R8 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, cycloalkyle en C3-4, substitué ou non substitué, alcoxy en C1-4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy; R8 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, substituted or unsubstituted, C1-4 alkoxy (except tert-butoxy), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy;

15 R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical trifluorméthyle, qu'au plus l'un des radicaux R8 et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy; R9 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, provided that R9 is hydrogen when R8 is hydrogen, at most l one of R8 and R9 is the trifluormethyl radical, that at most one of the radicals R8 and R9 is the phenoxy radical, and that at most one of R8 and R9 is the benzyloxy radical;

rio et R11, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis chacun dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, 20 les groupes alkyle substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou rio and R11, independently of one another, are each selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, adamantyl-1 or

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

60 60

65 65

-(CH2,q-^^13 - (CH2, q - ^^ 13

r14 r14

s14a où R12, RM et R14a sont comme définis ci-dessus et q=0,1,2,3 ou 4; Y est O, S ou N-R10. s14a where R12, RM and R14a are as defined above and q = 0,1,2,3 or 4; Y is O, S or N-R10.

Quand Z est When Z is

Ra est H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-6 substitué ou non substitué; Ra is H or a substituted or unsubstituted primary or secondary C1-6 alkyl radical;

Rb est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-4 substitué ou non substitué; Rb is a substituted or unsubstituted C1-4 primary or secondary alkyl radical;

50 ou bien Ra + Rb forment (CH2)r ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2; 50 or Ra + Rb form (CH2) r or (cis) -CH2-CH = CH-CH2;

r = 2, 3, 4, 5 ou 6; r = 2, 3, 4, 5 or 6;

R12 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou R12 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl radical or

14 14

Ä a où R8, R9, R«, R14 et R14asont comme définis ci-dessus. Quand Z est Ä a where R8, R9, R ", R14 and R14as are as defined above. When Z is

7 7

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

15 15

40 40

45 45

50 50

55 55

10 R15 et R« sont chacun H, Cl, Br, CN, CF3 ou un radical phényie, alkyle en C1-4 substitué ou non substitué (alcoxy en C2-8)carbonyle,-CH20R17 ou -CH2OCONHR18; R15 and R "are each H, Cl, Br, CN, CF3 or a phenyl, substituted or unsubstituted C1-4 alkyl (C2-8 alkoxy) carbonyl, -CH20R17 or -CH2OCONHR18;

R17 est H ou un radical alcanoyle en C1-6; R17 is H or a C1-6 alkanoyl radical;

R18 est un radical alkyle substitué ou non substitué ou phényie éventuellement substitué par F, Cl, Br ou par un radical alkyle en C1-4, substitué ou non substitué; R18 is a substituted or unsubstituted alkyl radical or phenyl optionally substituted by F, Cl, Br or by a C1-4 alkyl radical, substituted or unsubstituted;

ou bien R15 et R16, pris ensemble, forment -(CH2)s-, -CH2OCH2-, -CON(Ri9)CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-; or R15 and R16, taken together, form - (CH2) s-, -CH2OCH2-, -CON (Ri9) CO-, or -CON-R20) N (R21) CO-;

s = 3 ou 4 ; s = 3 or 4;

R« est H ou un radical alkyle en C1-6 substitué ou non substitué, phényie ou benzyle; R "is H or a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl radical, phenyl or benzyl;

20 R20 et R21 sont chacun H, un radical alkyle en Ci_4 substitué ou non substitué ou benzyle; à la condition supplémentaire que, quand Z est R20 and R21 are each H, a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl radical or benzyl; with the additional condition that when Z is

I I

25 y H 25 y H

SX SX

5 / ^_1É 5 / ^ _1É

30 r15 r16 30 r15 r16

X ne puisse être que -GH2-, -GH2CH2-, -CH2CH2CH2-. X can only be -GH2-, -GH2CH2-, -CH2CH2CH2-.

Quand Z est When Z is

35 35

O O

oc oc

\22 \ 22

s23» s23 »

R22 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou H R22 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, adamantyl-1 or H radical

t=1, 2,3 ou 4; t = 1, 2,3 or 4;

R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur 60 (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; et aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical benzyloxy.Quand X est -CH2O- (carbone fixé à P et O fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z est une ancre du type phényie ou naphthalène, comme R23 and R23a are identical or different and are each, independently of the other, chosen from the group comprising hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy 60 (except tert-butoxy), halo, trifluoromethyl, phenoxy or benzyloxy; and under the conditions that R23a is hydrogen when R23 is hydrogen, that at most one of the radicals R23 and R23a is the trifluoromethyl radical, that at most one of the radicals R23 and R23a is the phenoxy radical, and that qu '' at most one of the radicals R23 and R23a is the benzyloxy radical.When X is -CH2O- (carbon attached to P and O attached to Z), the hydrophobic anchor Z is an anchor of the phenyl or naphthalene type, such as

65 65

8 8

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

R R

R R

ou or

Les composés de formule I englobent la The compounds of formula I include the

0 0

r-p-ch2-çh-ch2-c02ra c oh m r-p-ch2-çh-ch2-c02ra c oh m

c vs

1 1

z ib o z ib o

r-p-ch2-çh-ch2-c02rx ch òh ch (eis) r-p-ch2-çh-ch2-c02rx ch òh ch (eis)

z z

O I« O I "

ic r-p-ch^-çh-ch2-co2r' ic r-p-ch ^ -çh-ch2-co2r '

ch ôh H ch ôh H

ÇH (trans) ÇH (trans)

z x z x

0 0

i' - i '-

id r-p-ch2-çh-ch2-c02rj ch- qh |2 id r-p-ch2-çh-ch2-c02rj ch- qh | 2

ch- ch-

1 2 1 2

z le R-f-CB.-p-C^-CO^ ch2 oh z z the R-f-CB.-p-C ^ -CO ^ ch2 oh z

9 9

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

O O

If R-P-Œ2-SH-CH2-C02Ra! If R-P-Œ2-SH-CH2-C02Ra!

(p2>3 °H (p2> 3 ° H

z z

10 _ _ H 10 _ _ H

ig R-p- ig R-p-

p-c^-aï-c^-ccye cb^ oh p-c ^ -aï-c ^ -ccye cb ^ oh

15 ? 15?

z z

20 Les expressions «alkyle inférieur substitué ou non substitué», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, comprennent les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne droite et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, hep-tyle, 4,4-diméthyl-pentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs dif-25 férents isomères à chaîne ramifiée, ainsi que les chaînes hydrocarbonées citées précédemment portant des substituants halogénés, comme F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénaryle, un substituant cycloalkyle substitué ou non substitué, un substituant alkylcycloalkyle, hydroxy, et un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol ou un 30 substituant alkylthio. The terms "substituted or unsubstituted lower alkyl", as used herein, alone or as part of another group, include straight and branched chain hydrocarbons containing from 1 to 12 carbon atoms in the straight chain and preferably from 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, hep-tyle, 4,4-dimethyl-pentyl, octyl, 2 radicals , 2,4-trimethylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, their different branched chain isomers, as well as the hydrocarbon chains mentioned above carrying halogenated substituents, like F, Br, Cl or I or CF3, a substituent alkoxy, an aryl substituent, an alkylaryl substituent, a halogenaryl substituent, a substituted or unsubstituted cycloalkyl substituent, an alkylcycloalkyl, hydroxy substituent and an alkylamino substituent, an alkanoylamino substituent, an ary substituent carbonylamino, a nitro substituent, a cyano substituent, a thiol substituent or an alkylthio substituent.

Le terme «cycloalkyle substitué ou non substitué», tel qu'utilisé ici, seul ou comme élément d'un autre groupe, comprend les groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyciododécyle, chacun de ces 35 groupes hydrocarbonés pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène ou trifluorométhyle, un ou deux groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, un ou deux groupes alcoxy inférieur, un ou deux groupes hydroxy, un ou deux groupes alkylamino, un ou deux groupes alcanoylamino, un ou deux groupes arylcarbonylamino, un pu deux groupes amino, un ou deux groupes nitro, un ou deux groupes cyano, un ou deux groupes thiol et/ou un ou deux groupes alkylthio. The term "substituted or unsubstituted cycloalkyl", as used herein, alone or as part of another group, includes saturated cyclic hydrocarbon groups containing from 3 to 12 carbon atoms, preferably from 3 to 8 carbon atoms , and which include the cyclopropyl, cyclobu-tyle, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and cyciododecyl groups, each of these hydrocarbon groups can be substituted by one or two halogen or trifluoromethyl atoms, one or two lower alkyl groups substituted or unsubstituted, one or two lower alkoxy groups, one or two hydroxy groups, one or two alkylamino groups, one or two alkanoylamino groups, one or two arylcarbonylamino groups, one or two amino groups, one or two nitro groups, one or two cyano groups, one or two thiol groups and / or one or two alkylthio groups.

40 Les termes «aryle» ou «Ar», tels qu'utilisés ici, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, comme les groupes phényie, naphtyle, phényie substitué ou naphtyle substitué, la substitution pouvant être 1, 2 ou 3 groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, des halogènes (Cl, Br ou F), 1, 2 ou 3 gorupes alcoxy inférieur, 1, 2 ou 3 groupes hydroxy, 1,2 ou 3 groupes phényie, 1,2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1,2 ou 3 groupes benzy-45 Ioxy, 1,2 ou 3 groupes halogènalkyle, 1,2 ou 3 groupes halogénophényle, 1,2 ou 3 gorupes allyle, 1,2 ou 3 groupes cycloalkylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1, 2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1, 2 ou 3 groupes amino, 1, 2 ou 3 groupes nitro, 1, 2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryle contenant de préférence 3 substituants. The terms “aryl” or “Ar”, as used herein, denote monocyclic or bicyclic aromatic groups containing from 6 to 10 carbon atoms in the cyclic part, such as the phenyl, naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl groups, the substitution can be 1, 2 or 3 substituted or unsubstituted lower alkyl groups, halogens (Cl, Br or F), 1, 2 or 3 gorupes lower alkoxy, 1, 2 or 3 hydroxy groups, 1,2 or 3 groups phenylia, 1,2 or 3 alkanoyloxy groups, 1,2 or 3 benzy-45 Ioxy groups, 1,2 or 3 halogenalkyl groups, 1,2 or 3 halophenyl groups, 1,2 or 3 allyl gorupes, 1,2 or 3 cycloalkylalkyl groups, 1, 2 or 3 adamantylalkyl groups, 1, 2 or 3 alkylamino groups, 1, 2 or 3 alkanoylamino groups, 1, 2 or 3 arylcarbonylamino groups, 1, 2 or 3 amino groups, 1, 2 or 3 nitro groups , 1, 2 or 3 cyano groups, 1, 2 or 3 thiol groups and / or 1, 2 or 3 alkylthio groups, the aryl group preferably containing 3 substituents s.

50 Les expressions «araikyle», «arylalkyle» ou «aryl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué)», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, comme discutés ci-dessus, et comportant un substituant aryle, par exemple benzyle. 50 The terms "araikyle", "arylalkyle" or "aryl- (substituted or unsubstituted lower alkyl)", as used herein, alone or as part of another group, denote substituted or unsubstituted lower alkyl groups, as discussed above, and having an aryl substituent, for example benzyl.

Les expressions «alcoxy inférieur», «alcoxy» ou «aryloxy» ou «aralcoxy», telles qu'utilisées ici, seu-55 les ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, araikyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome d'oxygène. The terms "lower alkoxy", "alkoxy" or "aryloxy" or "aralcoxy", as used herein, alone or as part of another group, include any of the substituted or unsubstituted lower alkyl groups substituted, substituted or unsubstituted alkyl, araikyl or aryl above, attached to an oxygen atom.

Les expressions «alkylthio inférieur», «alkylthio», «arylthio» ou «aralkylthio», telles qu'utilisées ici, ; seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur 60 substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, araikyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome de soufre. The terms "lower alkylthio", "alkylthio", "arylthio" or "aralkylthio", as used herein,; alone or as part of another group, includes any of the substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkyl, araikyl or aryl above groups attached to a sulfur atom.

Les expressions «alkylamino inférieur», «alkylamino», «arylamino», «aralkylamino», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes aryle, alkyle substitué ou non substitué, aryle ou aryl-(alkyle substitué ou non substitué) ci-dessus, fixés à un atome 65 d'azote. The terms "lower alkylamino", "alkylamino", "arylamino", "aralkylamino", as used herein, alone or as part of another group, include any of the aryl, substituted or unsubstituted alkyl groups, aryl or aryl- (substituted or unsubstituted alkyl) above, attached to a nitrogen atom 65.

10 10

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

Le terme «alcanoyle» tel qu'utilisé ici comme élément d'un autre groupe, désigne un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué fixé à un groupe carbonyle. The term "alkanoyl" as used herein as part of another group means a substituted or unsubstituted lower alkyl radical attached to a carbonyl group.

Les termes «halogènes» ou «halogéno», tels qu'utilisés ici désignent le chlore, le brome, le fluor, l'iode, le chlore et le fluor étant préférés. The terms "halogen" or "halo" as used herein mean chlorine, bromine, fluorine, iodine, chlorine and fluorine being preferred.

La présente invention a pour objet un composé intermédiaire des inhibiteurs de la HMG-CoA réduc-tase ayant la y compris tous ses stéréoisomères, où R1a est un radical alcoxy ou hydroxy; est un radical hydroxy, 20 alcoxy, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-0-Z, -CH=CH-Z ou CH2CH2-Z, où Z est un groupe lipophile. The subject of the present invention is an intermediate compound of HMG-CoA reductase inhibitors having all of its stereoisomers, where R1a is an alkoxy or hydroxy radical; is a hydroxy, alkoxy, Cl, -C = C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-0-Z, -CH = CH-Z or CH2CH2-Z radical, where Z is a lipophilic group.

Les composés de formule l peuvent être préparés par des séquences de réactions A ou B faisant intervenir divers composés intermédiaires isolables de structure II. The compounds of formula I can be prepared by reaction sequences A or B involving various isolatable intermediate compounds of structure II.

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

O O

15 15

10 10

II II

11 11

o> en o> o ai ai ai o o> in o> o ai ai ai o

4* ai o 4 * ai o

CO CO

ai co o have co o

N> N>

ai n> have n>

o o

Séquence de réactions A. Préparation de composés de formule I, dans laquelle X est -CH=CH- Sequence of reactions A. Preparation of compounds of formula I, in which X is -CH = CH-

0< 0 <

osi-ç(en 3)3 osi-ç (in 3) 3

|4% | 4%

I-CH2-CH-GH2-C02alkyl I-CH2-CH-GH2-C02alkyl

P(Oalkyl)^ III P (Oalkyl) ^ III

0 II 0 II

alkylO-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl alkylO-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl

^ ) Ôalkyl ÖSi-C(GH3)3 ^) Ôalkyl ÖSi-C (GH3) 3

Réaction d'Arbuzov X\ JJ Arbuzov X \ JJ reaction

C6H5 C6H5 C6H5 C6H5

IV IV

1. (CH3)3SiBr, CH2C12 1. (CH3) 3SiBr, CH2C12

2. H20 2. H20

Clivage de l'ester phosphonigue Cleavage of the phosphonic ester

0 0

alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2CO2alkyl alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2CO2alkyl

OH Ô i OH Ô i

^Si-C(CH3)3 C6H5 C6H5 ^ Si-C (CH3) 3 C6H5 C6H5

O H OH

iv (Structure II) iv (Structure II)

H0-^-CH2-CH-CH2-C02alkyl OH H0 - ^ - CH2-CH-CH2-C02alkyl OH

0 0

1 1

Si-C(CH~)- Si-C (CH ~) -

/ \ 33 / \ 33

C6H5 C6H5 C6H5 C6H5

V(Structure II) V (Structure II)

Alcanol-DCC Alcanol-DCC

Pyridine Pyridine

■» ■ »

o o

O) -j O) -j

00 O) NS 00 O) NS

01 > 01>

Ol Ol

VI (Stucture II) VI (Structure II)

Ol Ol

Ol Ol

Ol o Ol o

Ol Ol

Ji. O Ji. O

CO CO

cn co o cn co o

N> Ol ro o N> Ol ro o

VI VI

1. 1.

(CH3)jSiN(C2Hg)2(TMSNEt2) (CH3) jSiN (C2Hg) 2 (TMSNEt2)

2. (COCl)2/ CH2C12 2. (COCl) 2 / CH2C12

(Formation du chlorure d'acide ) 7 (Formation of acid chloride) 7

o alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2C02alkyl Cl O o alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2C02alkyl Cl O

Si-C (CH,). Si-C (CH,).

/ \ / \

C6H5 C6H5 C6H5 C6H5

VII (Structure II) VII (Structure II)

CHO I CHO I

Z Z

VIII VIII

CBr4, PhjP Wittig CBr4, PhjP Wittig

CH=CBr» I 4 Z CH = CBr »I 4 Z

IX IX

Déshydrohalogénation > Dehydrohalogenation>

1) n-BuLi 1) n-BuLi

2) H20 2) H20

C5CH I C5CH I

Z Z

1) 1)

2) 2)

Formation da l'anion Li (n-BuLi, THF) Anion formation Li (n-BuLi, THF)

Condensation avec le phosphono-chlorure VII Condensation with phosphono-chloride VII

O II O II

alkyl0-P-CH2~CH-CH2-C02alkyl alkyl0-P-CH2 ~ CH-CH2-C02alkyl

C-C ? Z ^Si^C(CII3)3 CC ? Z ^ Si ^ C (CII3) 3

C6»5 C6 »5

C6H5 C6H5

XI (Structure II) XI (Structure II)

o> o>

Ol a o Ol a o

Ol en ut o Ol en ut o

4^ O 4 ^ O

03 Ol 03 ol

CO O CO O

ro ro

Ol ro o Ol ro o

XI XI

XI XI

1) Clivage du silyléther <n-C4H9)4NF, CH3C00H, THF 1) Cleavage of silylether <n-C4H9) 4NF, CH3C00H, THF

2) Hydrolyse (LiOH, dioxanne) 2) Hydrolysis (LiOH, dioxane)

Réduction sélective Selective reduction

S S

0 »! 0 "!

H0-P-CH~-CH-CHoC0„H H0-P-CH ~ -CH-CHoC0 „H

1 2*22 1 2 * 22

C ÔH C ÔH

m m

C VS

I I

Z Z

IA IA

H2, 10% Pd-C MeOH, 1 atm H2, 10% Pd-C MeOH, 1 atm

O il Where he

HO-j>-CH2-ÇH-CH2-C02H HO-j> -CH2-ÇH-CH2-C02H

// Z-CH // Z-CH

(eis) (eis)

CH CH

011 IB 011 IB

-) alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02alkyl -) alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02alkyl

.CH Ô ^ I .CH Ô ^ I

Z—CH Si-C(CH,), Z — CH Si-C (CH,),

(eis) / \ (eis) / \

lC1S' CgHg C*H lC1S 'CgHg C * H

1) Clivage du silyléther 1) Cleavage of the silylether

2) Hydrolyse > 2) Hydrolysis>

o o

X o> X o>

00 00

o> ro o> ro

01 > 01>

ai have

6 5 6 5

XII (Structure XI) XII (Structure XI)

1 1

0> o 0> o

Ol Ol

Ol Ol

Ol o Ol o

Ol o Ol o

CO Ol Cool

CO CO

o ro o ro

Ol Ol

PO o PO o

Réduction Reduction

XII XII

0 II 0 II

H0-I»-CH2~ÇH~CH2e02H ÖH H0-I "-CH2 ~ ÇH ~ CH2e02H ÖH

CH, CH,

I 2 I 2

Z Z

o o

II II

H2, 10% Pd-C MeOH, 350 kPa alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl clivage du silyléther yCH2 ? 2)Hydrolyse H2, 10% Pd-C MeOH, 350 kPa alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl cleavage of silylether yCH2? 2) Hydrolysis

CH, k~( CH, k ~ (

I I

-C(CH3) -C (CH3)

/\ / \

«5 1 "5 1

XIII (Structure II) XIII (Structure II)

C6H5 °6H5 C6H5 ° 6H5

o o

X m X m

00 <n io 00 <n io

01 > 01>

Ol Ol

ID ID

0> Ol o 0> Ol o

o o

Ol Ol

Ol Ol

Ol o Ol o

Si Yes

4*. O 4 *. O

co en co o co in co o

ro ro

Ol ro o Ol ro o

Séquence de réactions B. Préparation de composés ! dans lesquels la liaison X (-CH=CH-) est trans, c'est-à-dire Sequence of reactions B. Preparation of compounds! in which the bond X (-CH = CH-) is trans, that is to say

?. ?

H0-P-CH2-CH-CH2C02H H0-P-CH2-CH-CH2C02H

.CH ôil // .CH eye //

CH (trans) CH (trans)

Z Z

XC XC

H I H I

S ï Yes

Z Z

Hydroatannation (n-C^Hg)3SnH Hydroatannation (n-C ^ Hg) 3SnH

AIBN, 120°C AIBN, 120 ° C

// ç» // vs"

Z Z

SnCn-C4Hg)3 CH SnCn-C4Hg) 3 CH

XV XV

Xodation I2, Et2° Xodation I2, Et2 °

// CH I // CH I

Z Z

I t I t

CH CH

XVI XVI

1) n-C4H9U (Metallation) „ 1) n-C4H9U (Metallation) „

2) VII (Condensation) 2) VII (Condensation)

O x o> O x o>

-4 -4

00 O) IO 00 O) IO

01 > 01>

Ol Ol

A. AT.

Ol o Ol o

Ol o Ol o

CO Ü1 CO Ü1

CO o o CO o o

AlkylO-P-CH2 CH-CH2C02alkyl AlkylO-P-CH2 CH-CH2C02alkyl

Jn Jßi-C(CH3)3 Jn Jßi-C (CH3) 3

(trans) C6H5 C6H5 (trans) C6H5 C6H5

Z Z

XVII (structure II) XVII (structure II)

H0-|»-CH2-ÇH-CH2C02H CH ÖH H0- | »-CH2-ÇH-CH2C02H CH ÖH

ä » at "

CH (trans) CH (trans)

L L

IC IC

ro ro

CJ1 CJ1

ro o ro o

1*) Clivage du silyléther ^ 1 *) Cleavage of the silylether ^

2.) LiOH, Dioxanne (hydrolyse) 2.) LiOH, Dioxanne (hydrolysis)

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

Comme on le voit dans la séquence de réactions «A» ci-dessus, on peut préparer les composés de formule I en soumettant l'iodure A à une réaction de Arbuzov, en chauffant l'iodure A As seen in the reaction sequence "A" above, the compounds of formula I can be prepared by subjecting iodide A to an Arbuzov reaction, by heating iodide A

feH5 feH5

Q-fl-CCCHjJg C6H5 Q-fl-CCCHjJg C6H5

ï-CHj-c-Œj-cOjalkyl ï-CHj-c-Œj-cOjalkyl

H H

et le phosphite III III P(OalkyI)3 and phosphite III III P (OalkyI) 3

en faisant appel aux conditions et modes opératoires standards de la réaction d'Arbuzov, pour former le phosphonate IV using standard Arbuzov reaction conditions and procedures to form phosphonate IV

O It O It

IV IV

alkylO-P CH2 CH-CH2-C02 alkyl alkylO-P CH2 CH-CH2-C02 alkyl

Oalkyl ësi-C(CH3)3 Oalkyl ësi-C (CH3) 3

(un nouvel intermédiaire de structure II). (a new structure II intermediary).

Puis on soumet le phosphonate IV à un clivage de l'ester phosphorique, par traitement d'une solution de phosphonate IV dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, puis ultérieurement avec du bis(triméthyIsilyl)trifluoracétamide (BSTFA) et du bromure de triméthylsilyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'acide phosphonique V Then phosphonate IV is subjected to cleavage of the phosphoric ester, by treatment of a solution of phosphonate IV in an inert organic solvent, such as methylene chloride, then subsequently with bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA) and trimethylsilyl bromide, under an inert atmosphere, for example argon, to form phosphonic acid V

O O

V H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl V H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl

OH 5 OH 5

,Si-C(CH3)3 , Si-C (CH3) 3

C6^ C6 ^

(un nouvel intermédiaire de structure II). (a new structure II intermediary).

On estérifie l'acide phosphinique V en traitant le composé V, dans de la pyridine sèche, avec un alcool alkylique inférieur (comme le méthanol) et du dicyclohexyl-carbodiimide, puis le mélange réactionnel obtenu est agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'ester phosphonique mo-noalkylique VI (un nouvel intermédiaire de structure II). Le monoester phosphonique VI est ensuite dissous dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, le benzène ou le tétrahydrofu-ranne (THF), et traité avec de la triméthylsilyldiéthylamine, et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, puis le mélange est évaporé puis dissous dans du chlorure de méthylène (ou dans un autre solvant organique inerte) approprié). La solution obtenue est refroidie à une température comprise entre environ -10 et environ 0°C, traitée par du chlorure d'oxalyle et du diméthylformamide catalytique, The phosphinic acid V is esterified by treating the compound V, in dry pyridine, with a lower alkyl alcohol (such as methanol) and dicyclohexyl-carbodiimide, then the reaction mixture obtained is stirred under an inert atmosphere, for example d 'argon, to form the mo-noalkyl phosphonic ester VI (a new intermediate of structure II). The phosphonic monoester VI is then dissolved in an inert organic solvent, such as methylene chloride, benzene or tetrahydrofuran (THF), and treated with trimethylsilyldiethylamine, and stirred under an inert atmosphere, for example argon, then the mixture is evaporated and then dissolved in methylene chloride (or in another suitable inert organic solvent). The solution obtained is cooled to a temperature between approximately -10 and approximately 0 ° C., treated with oxalyl chloride and catalytic dimethylformamide,

puis évaporée pour donner le phosphonochloridate VII brut (un nouvel intermédiaire de structure II). Le phosphonochloridate VII est dissous dans un solvant organique inerte, tel le chlorure de méthylène, le benzène, la pyridine ou le THF, la solution est refroidie à une température comprise entre environ -90 et * then evaporated to give the crude phosphonochloridate VII (a new intermediate of structure II). Phosphonochloridate VII is dissolved in an inert organic solvent, such as methylene chloride, benzene, pyridine or THF, the solution is cooled to a temperature between about -90 and *

environ 0°C, et de préférence entre environ -85 et environ -30°C et traitée par une solution refroidie (sur le même intervalle de températures que la solution du phosphonochloridate VII) de l'anion lithiné de l'acétylène X, formé par traitement à l'aide d'une source de lithium, comme le N-butyllithium dans de l'hexane ou un autre solvant inerte, about 0 ° C, and preferably between about -85 and about -30 ° C and treated with a cooled solution (over the same temperature range as the phosphonochloridate solution VII) of the lithinated acetylene anion X, formed by treatment using a lithium source, such as N-butyllithium in hexane or another inert solvent,

X C=CH X C = CH

à at

18 18

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

10 10

en utilisant un rapport en moles, entre les composés VII et X, compris entre environ 3:1 et environ 1:1, de préférence entre environ 1,5:1 et environ 2:1, pour former le phosphinate acétylénique XI using a mole ratio, between compounds VII and X, of between approximately 3: 1 and approximately 1: 1, preferably between approximately 1.5: 1 and approximately 2: 1, to form the acetylenic phosphinate XI

O II O II

XI alkyio-p CH2 ÇH-CH2-C02alkyl XI alkyio-p CH2 ÇH-CH2-C02alkyl

C 5 C 5

(H I . (H I.

ç ^Si-cic^ ç ^ Si-cic ^

Z C6H5 C6H5 Z C6H5 C6H5

(un nouvel intermédiaire de structure II). (a new structure II intermediary).

15 On peut ensuite utiliser le phosphinate acétylénique XI pour préparer les différents composés de la présente invention, comme suit. The acetylenic phosphinate XI can then be used to prepare the various compounds of the present invention, as follows.

On convertit le phosphinate acétylénique XI en phosphinate acétylénique IA1 en soumettant le composé XI à un clivage du silyléther, par traitement du composé XI dans un solvant organique inerte, tel de té-trahydrofuranne avec de l'acide acétique glacial et du fluorure de tétrabutylammonium, pour former l'es-20 ter IA1 Acetylenic phosphinate XI is converted into acetylenic phosphinate IA1 by subjecting compound XI to cleavage of silylether, by treatment of compound XI in an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran with glacial acetic acid and tetrabutylammonium fluoride, to form the es-20 ter IA1

0 0

25 25

30 30

IA1 alkyl0-|-CH2-CH-CH2-C02 alkyl IA1 alkyl0- | -CH2-CH-CH2-C02 alkyl

C OH C OH

m C i m C i

Z Z

lequel peut être ensuite hydrolysé en le sel ou l'acide basique correspondant, c'est-à-dire quand Rx est Rxa, lequel représente l'ammonium, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, une amine et analogues, par traitement avec une base forte telle Phydroxyde de lithium, en présence de dioxanne, de tétrahydro-furanne ou d'un autre solvant organique inerte, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, à which can then be hydrolyzed to the corresponding salt or basic acid, i.e. when Rx is Rxa, which represents ammonium, an alkali metal, an alkaline earth metal, an amine and the like, by treatment with a strong base such as lithium hydroxide, in the presence of dioxane, tetrahydro-furan or another inert organic solvent, under an inert atmosphere, for example of argon, with

35 25°C, en utilisant un rapport en moles entre la base et l'ester IA1 compris entre environ 1:1 et environ 1,1:1, pour former le sel basique correspondant 25 ° C, using a mole ratio between the base and the ester IA1 of between about 1: 1 and about 1.1: 1, to form the corresponding basic salt

O O

40 IA2 alkyl0-|»-CH2-ÇH-CH2-C02-Rxa 40 IA2 alkyl0- | »-CH2-ÇH-CH2-C02-Rxa

C 05 C 05

lu read

C VS

45 I 45 I

Z Z

Le composé IA2 peut ensuite être traité par un acide fort, tel HCl, pour former l'acide correspondant 50 "A3 Compound IA2 can then be treated with a strong acid, such as HCl, to form the corresponding acid 50 "A3

55 55

60 60

65 65

IA3 alkyl0-^-CH2-ÇH-CH2-C02H IA3 alkyl0 - ^ - CH2-ÇH-CH2-C02H

C ÔH IH C I C ÔH IH C I

Z Z

L'ester IA1 peut être converti en le sel dibasique correspondant, par traitement de l'ester IA1 par une base forte à 50-60°C, avec un rapport en moles, entre la base et l'ester IA1, compris entre environ 2:1 et environ 4:1, pour former le composé IA* The IA1 ester can be converted into the corresponding dibasic salt, by treatment of the IA1 ester with a strong base at 50-60 ° C., with a molar ratio, between the base and the IA1 ester, of between approximately 2 : 1 and about 4: 1, to form compound IA *

19 19

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

10 10

20 20

25 25

40 40

45 45

50 50

55 55

0 0

IA4 RXa0-P-CH2-^-CH2-C02RXa IA4 RXa0-P-CH2 - ^ - CH2-C02RXa

C ÔH C ÔH

IH IH

C VS

1 1

Z Z

On peut convertir le sel dibasique IA* en l'acide correspondant, par traitement à l'aide d'un acide fort, tel HCl, pour former l'acide IA. The IA * dibasic salt can be converted to the corresponding acid, by treatment with a strong acid, such as HCl, to form the IA acid.

On forme les composés phosphinates de l'invention, dans lesquels X est (cis)-CH=CH-, c'est-à-dire IB, en soumettant le phosphinate acétylénique XI à une réduction sélective, par exemple en traitant le co-15 posé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, par exemple du palladium sur charbon, du palladium sur carbonate de baryum et un solvant organique inerte, tel le méthanol, pour former le silyléther XII The phosphinate compounds of the invention, in which X is (cis) -CH = CH-, that is to say IB, are formed by subjecting acetylenic phosphinate XI to a selective reduction, for example by treating the co- 15 placed XI with H2 in the presence of a reduction catalyst, for example palladium on carbon, palladium on barium carbonate and an inert organic solvent, such as methanol, to form the silylether XII

XII " XII "

alkylO-P-C^—ÇH-CH2C02-aI]qrl CH O alkylO-P-C ^ —ÇH-CH2C02-aI] qrl CH O

ÇH ài-età^) ' ÇH here and there ^) '

2 C6H5 2 C6H5

(un nouvel intermédiaire de structure II). (a new structure II intermediary).

30 On peut ensuite soumettre le silyléther XII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse, comme décrit ci-dessus, pour former l'ester IB1 Silylether XII can then be subjected to cleavage of the silylether and to hydrolysis, as described above, to form the ester IB1

35 IB 35 IB

Q Q

1 ,. _ » 1,. _ "

alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl , alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl,

CH OH (eis) ÇH Z CH OH (eis) ÇH Z

le sel basique IB2 IB2 basic salt

IB IB

O O

2 ... H 2 ... H

alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02Rxa , alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02Rxa,

(eis) ÇH Z (eis) ÇH Z

CH OH CH OH

l'acide IB3 IB3 acid

O O

IB3 alkyl0-3»-CH2-ÇH-CH2-C02H IB3 alkyl0-3 "-CH2-ÇH-CH2-C02H

60 CH ÔH 60 CH ÔH

H H

(eis) CH (eis) CH

Z Z

65 65

20 20

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

le sel métallique dibasique IB* IB * dibasic metal salt

10 10

20 20

25 25

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

O O

iß4 -ch-ch2-c02rxa iß4 -ch-ch2-c02rxa

CH ÖE CH ÖE

il he

(eis) ÇH Z (eis) ÇH Z

et le diacide correspondant IB. and the corresponding diacid IB.

On forme les composés phosphinates de l'invention dans lesquels X est -CH2-CH2-, c'est-à-dire ID, en soumettant le phosphinate acétylénique XII à une réduction catalytique, par exemple en traitant le 15 composé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, tel le palladium sur charbon, et dans un solvant organique inerte, tel le méthanol, sous une pression de 350 kPa (50 psi), pour former le silyléther XIII The phosphinate compounds of the invention in which X is -CH2-CH2-, i.e. ID, are formed by subjecting acetylenic phosphinate XII to catalytic reduction, for example by treating compound XI with H2 to presence of a reduction catalyst, such as palladium on carbon, and in an inert organic solvent, such as methanol, at a pressure of 350 kPa (50 psi), to form silylether XIII

O H OH

XIII alky 10-P-CH2—ÇH-CE^CC^ - alkyl XIII alky 10-P-CH2 — ÇH-CE ^ CC ^ - alkyl

?*2 ? ? * 2?

ÇHj z c6h5 c6h5 ÇHj z c6h5 c6h5

(un nouvel intermédiaire de structure II). (a new structure II intermediary).

30 On peut ensuite soumettre le silyléther XIII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse comme décrit ci-dessus, pour former l'ester ID1 The silylether XIII can then be subjected to cleavage of the silylether and to hydrolysis as described above, to form the ester ID1

O II O II

ID1 alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02-alkyl ID1 alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02-alkyl

CH2 ÔH CH2 ÔH

H H

z le sel basique ID2 z basic salt ID2

u u

ID alkyl0-t-ch2-çh-œ2-C02rxa , ID alkyl0-t-ch2-çh-œ2-C02rxa,

l'acide ID3 ID3 acid

ID" ID "

ÇE2 OH ÇE2 OH

ch., ch.,

I 2 I 2

z z

0 II 0 II

alkyl0-p-Œ2-ch-ch2-C02h ch, oh alkyl0-p-Œ2-ch-ch2-C02h ch, oh

1 2 1 2

F* F *

Z Z

21 21

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

le sel dibasique ID* dibasic salt ID *

10 10

20 20

25 25

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

O O

ID4 RXa0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa ID4 RXa0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa

ÇHj OH ÇHj OH

^2 Z ^ 2 Z

et le diacide correspondant ID. and the corresponding diacid ID.

Si l'on se réfère maintenant à la séquence de réactions B, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-15 CH=CH-, en traitant un mélange de l'acétylène X et de n-C^gSnH avec un promoteur radicalaire, tel l'azobisisobutyronitrile (AIBN), le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de benzoyle et analogues, et en chauffant la solution obtenue à une température comprise entre environ 100 et environ 140°C, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le vinylstannane XV Referring now to reaction sequence B, compounds of formula I can be prepared in which the linking group X between the phosphorus atom and the hydrophobic anchor Z is (trans) -15 CH = CH-, by treating a mixture of acetylene X and nC ^ gSnH with a radical promoter, such as azobisisobutyronitrile (AIBN), hydrogen peroxide, benzoyl peroxide and the like, and heating the solution obtained to a temperature between approximately 100 and approximately 140 ° C., under an inert atmosphere, for example of argon, to form vinylstannane XV

Sn(n-C, Ho )3 Sn (n-C, Ho) 3

i i

XV CH XV CH

// //

CH CH

Le vinyistannane XV, dissous dans un solvant organique, par exemple l'éther éthylique, le chlorure de 30 méthylène ou le chloroforme, est traité à l'iode et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure de vinyle XVI Vinyistannan XV, dissolved in an organic solvent, for example ethyl ether, methylene chloride or chloroform, is treated with iodine and stirred under an inert atmosphere, for example argon, to form iodide vinyl XVI

ï ï

XVI CH XVI CH

// //

CH I CH I

Z Z

La préparation de l'intermédiaire XVII peut s'effectuer selon le procédé suivant: The preparation of intermediate XVII can be carried out according to the following process:

une solution refroidie de l'iodure de vinyle XVI (-78 à -40°C) dans un solvant organique sec, tei le té-trahydrofuranne ou l'éther éthylique, est traitée par un agent de métallation, tel le N-butyllithium, dans un solvant organique inerte tel Phexane, et le mélange est refroidi à une température de -78 à -40°C sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon. L'anion est ajouté à une solution refroidie (-78 à -40°G) du phosphonochlorurate VII, selon un rapport en moles, entre le composé XVI et le composé VII, compris entre environ 1:1 et environ 2:1, et de préférence entre environ 1:1 et environ 1,5:1, dans un solvant organique inerte sec tel le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, pour former le silyléther XVII a cooled solution of vinyl iodide XVI (-78 to -40 ° C) in a dry organic solvent, such as t-trahydrofuran or ethyl ether, is treated with a metallating agent, such as N-butyllithium, in an inert organic solvent such as hexane, and the mixture is cooled to a temperature of -78 to -40 ° C under an inert atmosphere, for example argon. The anion is added to a cooled solution (-78 to -40 ° G) of phosphonochlorurate VII, in a molar ratio, between compound XVI and compound VII, comprised between approximately 1: 1 and approximately 2: 1, and preferably between about 1: 1 and about 1.5: 1, in a dry inert organic solvent such as tetrahydrofuran or ethyl ether, to form silylether XVII

O II O II

XVII alkylO-I»-CH2 -ÇH-CB^-CO^alkyl ( trans )^CH ^Ößi-C (CEL^)3 XVII alkylO-I "-CH2 -ÇH-CB ^ -CO ^ alkyl (trans) ^ CH ^ Ößi-C (CEL ^) 3

<ß C6H5N'C6aS <ß C6H5N'C6aS

2 2

(un nouvel intermédiaire de structure II). (a new structure II intermediary).

Le silyléther XVII est soumis à un clivage du silyléther par traitement d'une solution du composé XVII dans un solvant organique inerte, tel le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, avec de l'acide acétique glacial et une solution de (n-C4Hg)4NF dans un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, pour former 65 l'hydroxy diester 1C1 Silylether XVII is subjected to cleavage of silylether by treatment of a solution of compound XVII in an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran or acetonitrile, with glacial acetic acid and a solution of (n-C4Hg) 4NF in an organic solvent such as tetrahydrofuran, to form 65 the hydroxy diester 1C1

22 22

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

ICJ ICJ

O O

» "

alky!0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl OH alky! 0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl OH

(trans) CH (trans) CH

CH I CH I

Z Z

Le diester IC1 peut être ensuite hydroiysé comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2, The diester IC1 can then be hydrolyzed as described above, to form the basic salt IC2,

l'acide IC3 IC3 acid

le sel basique IC4 basic salt IC4

IC IC

IC IC

IC" IC "

et le diacide correspondant IC and the corresponding diacid IC

IC IC

O O

fl fa alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02RXâ ( trans )^CH OH fl fa alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02RXâ (trans) ^ CH OH

CH CH

k alkylO-i-e^-CH-c^-co^ k alkylO-i-e ^ -CH-c ^ -co ^

.CH ÔH .CH ÔH

CE Z CE Z

,xa, , xa,

RÄÄ0-P-CH2-CH-CH2-C02R' RÄÄ0-P-CH2-CH-CH2-C02R '

xa xa

-CH -CH

OH OH

s/ s /

CH l CH l

Z Z

O O

H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02H H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02H

CH OH // CH OH //

HC HC

k k

La matière de départ acétylène X peut être préparée à partir de l'aldéhyde correspondant VIII Acetylene starting material X can be prepared from the corresponding aldehyde VIII

VIII VIII

CHO 1 CHO 1

Z Z

23 23

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

10 10

20 20

30 30

40 40

45 45

55 55

en soumettant le composé VIII à une réaction de Wittig, par exemple en traitant une solution refroidie du composé VIII (-25 à 0°C) dans de la triphénylphosphine, et un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, avec une solution de tétrabromométhane (CHBu) dans un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, pour former le dibromure de vinyle IX by subjecting compound VIII to a Wittig reaction, for example by treating a cooled solution of compound VIII (-25 to 0 ° C) in triphenylphosphine, and an inert organic solvent such as methylene chloride, with a solution of tetrabromomethane (CHBu) in an inert organic solvent such as methylene chloride, to form vinyl dibromide IX

IX CH=CBr2 IX CH = CBr2

I I

On soumet le composé IX à une déshydrohalogénation, en le traitant avec du N-butyllithium dans un solvant organique inerte, tel Phexane, sous atmosphère inerte, pour donner le composé X. Compound IX is subjected to dehydrohalogenation, treating it with N-butyllithium in an inert organic solvent, such as hexane, under an inert atmosphere, to give compound X.

Ou bien encore, l'aldéhyde VIII peut être converti directement en l'acétylène X, par traitement avec du diazométhylphosphonate de diméthyle en présence de tert-butylate de potassium dans un solvant 15 inerte tel le tétrahydrofuranne (-78 à 25°C) sous atmosphère inerte. Alternatively, aldehyde VIII can be converted directly to acetylene X, by treatment with dimethyl diazomethylphosphonate in the presence of potassium tert-butoxide in an inert solvent such as tetrahydrofuran (-78 to 25 ° C) under inert atmosphere.

On peut préparer la matière de départ iodure A en partant du bromure Ç The iodide A starting material can be prepared starting from the bromide Ç

OH l Oh

Br-Cï^ -CH-CHj CO alkyle Br-Cï ^ -CH-CHj CO alkyl

[que l'on pépare en utilisant les techniques décrites dans Tetrahedron Lett. 26, 2951 (1985)], qui est dissous dans une solution dans du diméthylformamide (DMF) avec de l'imidazole et de la 4-diméthylamino-25 pyridine, et la solution obtenue est traitée avec du chlorure de tert-butyldiphényl-silyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le silyléther D [which we prepare using the techniques described in Tetrahedron Lett. 26, 2951 (1985)], which is dissolved in a solution in dimethylformamide (DMF) with imidazole and 4-dimethylamino-pyridine, and the solution obtained is treated with tert-butyldiphenyl-silyl chloride , under an inert atmosphere, for example argon, to form silylether D

OSi-C(CHj)3 D Br-CH-, -CH-CHj C02 alkyle OSi-C (CHj) 3 D Br-CH-, -CH-CHj C02 alkyl

35 Une solution du silyléther D dans un solvant organique inerte, tel la méthyléthylcétone ou le DMF, est traitée par de l'iodure de sodium sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure A. A solution of silylether D in an inert organic solvent, such as methyl ethyl ketone or DMF, is treated with sodium iodide under an inert atmosphere, for example argon, to form iodide A.

EXEMPLES EXAMPLES

SEQUENCE DE REACTION A REACTION SEQUENCE A

Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-4-(diéthoxvphosDhinvl)-3-iï(1 .l-diméthvIéthvndiDhénvIsilvnoxvlbutanoïaue (Intermédiaire IV de structure II) Methyl ester of acid (SÎ-4- (diethoxvphosDhinvl) -3-iï (1 .l-diméthvIéthvndiDhénvIsilvnoxvlbutanoïaue (Intermediate IV of structure II)

On a chauffé à 155°C (bain d'huile) pendant 3,5 heures sous atmosphère d'argon, une solution de 7,691 g d'ester méthylique de l'acide (S)-4-iodo-3-[[2(1,1-diméthyléthyl)-diphénylsilyl]oxy]butanoïque (iodure A) dans 20 ml de phosphite de triéthyle. Le mélange a été refroidi, et le phosphite en excès a été chassé par distillation sous vide (0,5 mm Hg, 75°C) pour laisser une huile jaune (8,0 g). A solution of 7.691 g of methyl ester of (S) -4-iodo-3 acid - [[2] was heated at 155 ° C. (oil bath) for 3.5 hours under an argon atmosphere. (1,1-dimethylethyl) -diphenylsilyl] oxy] butanoic (iodide A) in 20 ml of triethyl phosphite. The mixture was cooled, and the excess phosphite was distilled off in vacuo (0.5 mm Hg, 75 ° C) to leave a yellow oil (8.0 g).

50 L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur 400 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'hexane-acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 3,222 g (41,1%) du phosphonate de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse, incolore et limpide. CCM (1:1) Hex-acé-tone, Rf=0,51, U.V. et PMA. En outre, on a récupéré 2,519 g (rendement corrigé 61,1%) de l'iodure de départ A. The crude oil was purified by flash chromatography on 400 g of silica gel, eluting with a 4: 1 mixture of hexane-acetone. The fractions obtained were evaporated to give 3.222 g (41.1%) of the title phosphonate in the form of a viscous, colorless and clear oil. CCM (1: 1) Hex-acé-tone, Rf = 0.51, U.V. and PMA. In addition, 2.519 g (corrected yield 61.1%) of the starting iodide A were recovered.

Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-nY1.1-diméthvléthvfl-diDhénvlsilvlloxv1-4-Dhosphonobutanoïaue (Intermédiaire V de structure II) Methyl acid ester (SÎ-3-nY1.1-dimethvlethvfl-diDhénvlsilvlloxv1-4-Dhosphonobutanoïue (Intermediate V of structure II)

On a traité successivement par 5,31 ml (32,0 mmoles, 1,6 éq.) de bistriméthylsilyltrifluoracétamide 60 (BSTFA) et 6,60 ml (50,0 mmoles, 2,5 éq.) de bromure de triméthylsilyle (TMSBr) une solution de 9,85 g (20,0 mmoles) du phosphonate obtenu précédemment (Intermédiaire IV) dans 20 ml de dichlorométhane sec, et le mélange limpide a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. On a ajouté 80 ml de KHSO4 à 5%, et le mélange a été extrait à l'aide de EtOAc. La phase aqueuse a été saturée par du NaCI, et extraite de nouveau à l'aide de EtOAc. Les couches organiques combinées 65 ont été lavées à la saumure, séchées sur du Na2S04 anhydre et évaporées sous vide pour donner Treated with 5.31 ml (32.0 mmol, 1.6 eq.) Of bistrimethylsilyltrifluoracetamide 60 (BSTFA) and 6.60 ml (50.0 mmol, 2.5 eq.) With trimethylsilyl bromide (TMSBr ) a solution of 9.85 g (20.0 mmol) of the phosphonate obtained previously (Intermediate IV) in 20 ml of dry dichloromethane, and the clear mixture was stirred overnight under an argon atmosphere at room temperature. 80 ml of 5% KHSO4 was added, and the mixture was extracted using EtOAc. The aqueous phase was saturated with NaCl, and extracted again using EtOAc. The combined organic layers 65 were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated in vacuo to give

24 24

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

l'acide phosphonique brut de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse. CCM (7:2:1) iPrOH-NHU 0H-H20, Rf=0,30, U.V. et PMA. the crude phosphonic acid of the title in the form of a viscous oil. TLC (7: 2: 1) iPrOH-NHU 0H-H2O, Rf = 0.30, U.V. and PMA.

Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-fiï1.1-diméthvléthvli-diphénvlsilvnoxvl-5 4-(hvdroxvméthoxvphosphinvnbutanoïaue (Intermédiaire VI de structure 11) Acid methvlia ester (SÎ-3-fiï1.1-diméthvléthvli-diphénvlsilvnoxvl-5 4- (hvdroxvméthoxvphosphinvnbutanoïaue (Intermediate VI of structure 11)

Environ 20,0 mmoles de l'acide phosphonique brut obtenu précédemment (Intermédiaire V) dans 25 ml de pyridine sèche, ont été traités avec 1,62 ml (40,0 mmoles, 2,0 éq.) de CH3OH séché sur tamis molécu-10 laire de 3 Â, et 4,54 g (22,0 mmoles, 1,10 éq.) de dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à ia température ambiante jusqu'au lendemain. La pyridine a été éliminée sous vide, puis on l'a utilisée pour réaliser un azéotrope avec le benzène (2 x 15 ml). L'huile résiduelle a été dissoute dans du EtOAC, filtrée et lavée avec HCl 1,0 N et une saumure, séchée sur du Na2SCU anhydre et évaporée sous vide pour donner 8,272 g de l'ester brut de l'intitulé 15 sous la forme d'une huile contenant une faible quantité de dicyclohexylurée (DCU) précipitée. CCM (7:2:1) iPrOH-NH4-OH H20, Rf=0,60, U.V. et PMA. About 20.0 mmol of the crude phosphonic acid obtained previously (Intermediate V) in 25 ml of dry pyridine, were treated with 1.62 ml (40.0 mmol, 2.0 eq.) Of dried CH3OH on molecular sieve -10 ml of 3 Å, and 4.54 g (22.0 mmol, 1.10 eq.) Of dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), and the white suspension obtained was stirred under an argon atmosphere at room temperature until room temperature 'on the next day. The pyridine was removed in vacuo, then used to make an azeotrope with benzene (2 x 15 ml). The residual oil was dissolved in EtOAC, filtered and washed with 1.0 N HCl and brine, dried over anhydrous Na2SCU and evaporated in vacuo to give 8.272 g of the crude ester of title 15 in the form an oil containing a small amount of precipitated dicyclohexylurea (DCU). TLC (7: 2: 1) iPrOH-NH4-OH H20, Rf = 0.60, U.V. and PMA.

Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-iïn.1-diméthvléthvfl-diphénvlsilvrioxv]-4-(chlorométhoxvphosphinvDbutanoïaue 20 (Intermédiaire VII de structure II) Methyl acid ester (SÎ-3-iïn.1-diméthvléthvfl-diphénvlsilvrioxv] -4- (chlorométhoxvphosphinvDbutanoïaue 20 (Intermediate VII of structure II)

6,595 g (environ 14,7 mmoles) de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique brut obtenu précédemment (Intermédiaire VI) ont été dissous dans 30 ml de dichlorométhane sec, traités avec 5,60 ml (29,4 mmoles, 2,0 éq.) de triméthylsilyldiéthylamine distillées, et agités sous atmosphère d'argon à la 25 température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide. L'huile visqueuse jaune clair a été dissoute dans 30 ml de dichlorométhane sec et deux gouttes de DMF (séché sur tamis moléculaire de 4Â), la solution limpide a été refroidie à -10°C (sel/bain de glace) et traitée goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec 1,41 ml (16,2 mmoles, 1,1 éq.) de chlorure d'oxalyle distillé. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution a pris une 30 couleur jaune plus profond. On a agité le mélange sous atmosphère d'argon à -10°C pendant 15 min, puis on l'a laissé sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide pour donner le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune. 6.595 g (approximately 14.7 mmol) of the monomethyl ester of the crude phosphonic acid obtained previously (Intermediate VI) were dissolved in 30 ml of dry dichloromethane, treated with 5.60 ml (29.4 mmol, 2, 0 eq.) Of trimethylsilyldiethylamine distilled, and stirred under an argon atmosphere at room temperature for 1 hour. The mixture was evaporated in vacuo, removed with 1 x 30 ml of benzene and dried in vacuo. The light yellow viscous oil was dissolved in 30 ml of dry dichloromethane and two drops of DMF (dried on a 4A molecular sieve), the clear solution was cooled to -10 ° C (salt / ice bath) and treated dropwise dropwise, using a syringe, with 1.41 ml (16.2 mmol, 1.1 eq.) of distilled oxalyl chloride. Strong gas evolution was observed, and the solution took on a deeper yellow color. The mixture was stirred under an argon atmosphere at -10 ° C for 15 min, then allowed to stir at room temperature for 1 hour. The mixture was evaporated in vacuo, removed with 1 x 30 ml of benzene and dried in vacuo to give the crude phosphonochloridate as a yellow oil.

35 Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'-biphénvn-2-vnéthvnvnméthoxvDhosohinvn3-5-butvldiphénvlsilvloxvbutano'iaue (Intermédiaire XI de structure II) 35 Acid methvlia ester fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-trimethviï1.1'-biphenvn-2-vnéthvnvnméthoxvDhosohinvn3-5-butvldiphénvlsilvloxvbutano'iaue (Intermediate XI of structure II)

On a traité goutte à goutte avec une solution 1,5 M de n-BuLi dans des hexanes (7 ml, 11,2 mmoles, 40 1,0 éq.) une solution à -78°C (C02/acétone) de 2,678 g (11,2 mmoles) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-trimé-thyl[1,1'-biphényl] dans 20 ml de THF sec. Le mélange pourpre a été agité sous atmosphère d'argon à —78°C pendant 1 heure, rapidement chauffé à 0°C, refroidi à -78°C, transféré à l'aide d'une canule dans un entonnoir pour addition, et ajouté goutte à goutte à une solution à -78°C (C02/acétone) de 8,27 g (18,4 mmoles, 1,6 éq.) du phosphonochloridate obtenu précédemment (Intermédiaire VII) dans 20 ml 45 de THF. Au bout d'une heure à -78°C, le mélange a été bloqué à l'aide de NH4CI saturé, puis on l'a laissé remonter à la température ambiante, et extrait à l'aide de Et2Û. La couche éthérée a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchée sur du MgS04 anhydre et évaporée pour donner 11,705 g d'une huile brune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 7:3 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour don-50 ner 4,246 g (56%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile brun clair. En outre, on a récupéré 457 mg (rendement corrigé 68%) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphé-nylj. CCM (7:3) Hex-acétone, Rf=0,20, U.V. et PMA. A solution at -78 ° C (CO 2 / acetone) of 2.678 was treated dropwise with a 1.5 M solution of n-BuLi in hexanes (7 ml, 11.2 mmol, 40 1.0 eq.) g (11.2 mmol) of 2-ethynyl-4'-fluoro-3,3 ', 5-trimé-thyl [1,1'-biphenyl] in 20 ml of dry THF. The purple mixture was stirred under an argon atmosphere at -78 ° C for 1 hour, rapidly heated to 0 ° C, cooled to -78 ° C, transferred using a cannula to a funnel for addition, and added dropwise to a solution at -78 ° C (CO 2 / acetone) of 8.27 g (18.4 mmol, 1.6 eq.) of the phosphonochloridate obtained previously (Intermediate VII) in 20 ml 45 of THF. After one hour at -78 ° C, the mixture was blocked with saturated NH4Cl, then allowed to warm to room temperature, and extracted with Et2O. The ethereal layer was washed with saturated NaHCO3 and brine, then dried over anhydrous MgSO4 and evaporated to give 11.705 g of a brown oil. The crude oil was purified by flash chromatography on silica gel, the eluent being a 7: 3 mixture of hexane and EtOAc. The fractions obtained were combined and evaporated to give 4.246 g (56%) of the acetylenic phosphinate of the title, in the form of a light brown oil. In addition, 457 mg (corrected yield 68%) of 2-ethynyl-4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl [1,1'-biphé-nylj were recovered. TLC (7: 3) Hex-acetone, Rf = 0.20, U.V. and PMA.

Ester méthvliaue de l'acide (SÌ-4-rf2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvlf1.1/-biphénvn-55 2-vnéthvnméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiphénvlsilvloxvbutano"iaue (Intermédiaire XIII de structure II) Acid methvlia ester (SÌ-4-rf2-r4, -fluoro-3.3, .5-trimethvlf1.1 / -biphénvn-55 2-vnéthvnméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiphénvlsilvloxvbutano "iaue (Intermediate XIII of structure II)

Une solution purgée à l'argon, de 330 mg du phosphinate acétylénique obtenu précédemment (Intermédiaire XI) dans 5 ml de méthanol a été traitée avec du Pd à 10%/C (121 mg, 36% en poids) et se-60 couée sur un appareil Parr sous une pression d'hydrogène de 280 kPa (40 psi) pendant 30 heures. Le catalyseur a été enlevé par filtration sur un filtre garni de Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur du gel de silice, l'éluant étant un mélange 1:1 EtOAc-Hex. Les fractions du produit ont été évaporées pour donner 250 mg (75%) du phosphinate saturé de l'intitulé, sous ia forme d'une huile claire. A solution purged with argon, 330 mg of the acetylene phosphinate obtained previously (Intermediate XI) in 5 ml of methanol was treated with Pd at 10% / C (121 mg, 36% by weight) and se-60 couée on a Parr device under a hydrogen pressure of 280 kPa (40 psi) for 30 hours. The catalyst was removed by filtration on a filter packed with Celite, and the filtrate was evaporated to give a pale yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on silica gel, the eluent being a 1: 1 EtOAc-Hex mixture. The product fractions were evaporated to give 250 mg (75%) of the title's saturated phosphinate, as a clear oil.

65 CCM (4:1 ) EtOAc-Hex, Rf=0,33, UV et PMA. 65 TLC (4: 1) EtOAc-Hex, Rf = 0.33, UV and PMA.

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CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

Ester méthvliaue de l'acide (SV4-rf2-f4'-fluoro-3.3'.5-triméthvlH.1'-biphénvn- Methyl acid ester (SV4-rf2-f4'-fluoro-3.3'.5-trimethvlH.1'-biphenvn-

2-vlléthvllméthoxvDhosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vlléthvllméthoxvDhosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue

(Composé ID1 de structure I) (Compound ID1 of structure I)

5 Une solution de 330 mg (0,489 mmole) du silyléther obtenu précédemment (Intermédiaire XIII) dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 115 ni (1,96 mmole, 4,0 éq.) de HOAc glacial, puis une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans 1,47 ml (1,47 mmole, 3,0 éq.) de THF, et le mélange obtenu a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé 10 et une saumure, puis séché sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 364 mg d'une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange (6:4) acétone-hexane. Les fractions obtenus ont été évaporées pour donner 205 mg (96%) de l'alcool libre souhaité de l'intitulé, sous la forme d'une huile claire, qui a lentement cristallisé au repos. 5 A solution of 330 mg (0.489 mmol) of the previously obtained silylether (Intermediate XIII) in 6 ml of dry THF was treated with 115 μl (1.96 mmol, 4.0 eq.) Of glacial HOAc, then a solution of 1.0 M tetrabutylammonium fluoride in 1.47 ml (1.47 mmol, 3.0 eq.) THF, and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere. The mixture was diluted with 10 ml of ice water, and extracted twice with EtOAc. The organic phase was washed with saturated NaHCO3 and brine, then dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to give 364 mg of a pale yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on silica gel, the eluent being a (6: 4) acetone-hexane mixture. The fractions obtained were evaporated to give 205 mg (96%) of the desired free alcohol of the title, in the form of a clear oil, which slowly crystallized on standing.

CCM (7:3) acétone-hexane, Rf=0,28, UV et PMA. TLC (7: 3) acetone-hexane, Rf = 0.28, UV and PMA.

15 15

Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.3,.5-triméthviri.1/-biphénvn- FSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.3, .5-trimethviri.1 / -biphenvn- acid methvlia ester

2-vnéthvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vnéthvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue

(Composé ID4 de structure I) (Compound ID4 of structure I)

20 Une solution de 187 mg (0,429 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé ID1) dans 5 ml de dioxanne a été traitée avec 1,29 ml (1,29 mmole, 3,0 éq.) d'une solution de LiOH, 1,0N, et le mélange a été chauffé a 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 2,5 heures. Le mélange a été refroidi, dilué a l'eau, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne diamètre 25 mm, lit environ 15 cm), en éluant avec H2O 25 puis un mélange 1:1 de CH3OH-H2O. Les fractions recueillies ont été évaporées, dissoutes dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 175 mg (91% par rapport au poids de l'hydrate) du sel de dili-thium de l'intitulé, sous la forme d'une solide blanc, électrostatique. A solution of 187 mg (0.429 mmol) of the diester obtained previously (Compound ID1) in 5 ml of dioxane was treated with 1.29 ml (1.29 mmol, 3.0 eq.) Of a LiOH solution, 1.0N, and the mixture was heated to 55 ° C (oil bath) under an argon atmosphere for 2.5 hours. The mixture was cooled, diluted with water, filtered and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a minimum quantity of H2O and chromatographed on an HP-20 resin (25 mm diameter column, bed approximately 15 cm), eluting with H2O 25 then a 1: 1 mixture of CH3OH-H2O. The collected fractions were evaporated, dissolved in 50 ml of H2O, filtered and lyophilized to give 175 mg (91% relative to the weight of the hydrate) of the dili-thium salt of the title, in the form of a white solid, electrostatic.

CCM (8:1:1)- CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf=0,1, UV et PMA, et (7:2:1) iPr0H-NH4-0H-H20, Rf=0,45, UV et PMA. TLC (8: 1: 1) - CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0.1, UV and PMA, and (7: 2: 1) iPr0H-NH4-0H-H20, Rf = 0.45, UV and PMA .

30 Microanalyse pour G21H24O5FPLÌ2 et 1,7 mole de H2O (masse moléculaire 450,90). 30 Microanalysis for G21H24O5FPLÌ2 and 1.7 moles of H2O (molecular weight 450.90).

Calculé: C, 55,93; H, 6,13; F, 4,21 ; P, 6,87 Calculated: C, 55.93; H, 6.13; F, 4.21; P, 6.87

Trouvé: C, 55,91 ; H, 5,84; F, 3,92; P, 6,89. Found: C, 55.91; H, 5.84; F, 3.92; P, 6.89.

RMN1H (400 MHz, CD3OD) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD)

S 1,34-1,56 ppm (4H, multiplet) S 1.34-1.56 ppm (4H, multiplet)

35 2,22-2,31 ppm (2H, multiplet) 35 2.22-2.31 ppm (2H, multiplet)

2,25+2,37 ppm (6H, deux singulets) 2.25 + 2.37 ppm (6H, two singlets)

2,29 ppm (3H, doublet, Jh-f = 1,4 Hz) 2.29 ppm (3H, doublet, Jh-f = 1.4 Hz)

2,75 ppm (2H, multiplet) 2.75 ppm (2H, multiplet)

4,13 ppm (1 H, multiplet) 4.13 ppm (1 H, multiplet)

40 6,73-7,10 ppm (5H, multiplet) 40 6.73-7.10 ppm (5H, multiplet)

Ester méthvliaue de l'acide fSV4-rr2-r4/-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1'-biphénvn- FSV4-rr2-r4 / -fluoro-3.3, .5-trimethvin.1'-biphenvn- acid methvlia ester

2-vnéthvnvllméthoxvphosDhinvll-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vnéthvnvllméthoxvphosDhinvll-3-hvdroxvbutanoïaue

(Composé IA1 de structure I) (Compound IA1 of structure I)

45 45

Un mélange de 455 mg (0,678 mmole) de l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-trimé-thyl[1,1'-biphényl]-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphényisilyloxybutanoïque (Intermédiaire XI) et de 155 ni (2,71 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial dans 7 ml de THF sec a été traité avec 2,0 ml (2,0 mmoles, 3,0 éq.) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0M dans du THF, et la so-50 lution obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été versé dans 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 498 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:2 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées 55 pour donner 217 mg (74%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. A mixture of 455 mg (0.678 mmol) of the methyl ester of acid (S) -4 - [[2- [4'-fluoro-3,3 ', 5-trimé-thyl [1,1'- biphenyl] -2-yl] ethynyl] methoxyphosphinyl] -3-t-butyldiphenyisilyloxybutanoic (Intermediate XI) and 155 µl (2.71 mmol, 4.0 eq.) of glacial acetic acid in 7 ml of dry THF was treated with 2.0 ml (2.0 mmol, 3.0 eq.) of a solution of 1.0M tetrabutylammonium fluoride in THF, and the resulting solution was stirred overnight in a d argon at room temperature. The mixture was poured into 10 ml of ice water, and extracted twice with EtOAc. The organic phase was washed with saturated NaHCO3 and brine, then dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to give 498 mg of a yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a 3: 2 mixture of hexane and acetone. The fractions obtained were evaporated to give 217 mg (74%) of the title alcohol, in the form of a colorless oil.

CCM (7:3) hexane-acétone, Rf=0,10, UV et PMA. TLC (7: 3) hexane-acetone, Rf = 0.10, UV and PMA.

Sel de dilithium de l'acide (S)-4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvïï1.1'-biphénvn-2-vlléthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 60 (Composé IA4 de structure I) Acid dilithium salt (S) -4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-trimethvïï1.1'-biphenvn-2-vlléthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 60 (Compound IA4 of structure I)

Un mélange de 203 mg (0,469 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé IA1) dans 6 ml de dioxanne a été traité avec 1,6 ml (1,6 mmole, 3,5 éq.) de LiOH 1,0 N, et la solution a été chauffée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré, A mixture of 203 mg (0.469 mmol) of the diester obtained previously (Compound IA1) in 6 ml of dioxane was treated with 1.6 ml (1.6 mmol, 3.5 eq.) Of 1.0 N LiOH, and the solution was heated to 55 ° C (oil bath) under an argon atmosphere for 30 minutes. The mixture was cooled, diluted with water, filtered,

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26 26

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

évaporé, repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé. Le lyophilisât blanc a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne de diamètre 25 mm, lit de résine 10 cm), en éluant à l'eau puis par un mélange 50:50 H2:CH30H. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, et le résidu a été repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé pour donner 199 mg (97% par rapport 5 à l'hydrate, masse moléculaire 435,36), du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme'd'une solide blanc. evaporated, taken up in 30 ml of H2O and lyophilized. The white lyophilisate was dissolved in a minimum quantity of H2O and chromatographed on an HP-20 resin (column 25 mm in diameter, 10 cm resin bed), eluting with water and then with a 50:50 mixture H2: CH30H . The fractions obtained were combined and evaporated, and the residue was taken up in 30 ml of H2O and lyophilized to give 199 mg (97% relative to the hydrate, molecular weight 435.36), of the dilithium salt of 1 titled, in the form of a white solid.

CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf=0,13, UV et PMA. TLC (8: 1: 1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0.13, UV and PMA.

Microanalyse pour C21H20O5FPLÌ2+1,06 mole de H2O (masse moléculaire 435,36) Microanalysis for C21H20O5FPLÌ2 + 1.06 mole of H2O (molecular mass 435.36)

Calculé: C, 57,93: H, 5,12; F, 4,36; P, 7,11 Calculated: C, 57.93: H, 5.12; F, 4.36; P, 7.11

Trouvé: C, 57,91 ; H, 4,89; F, 4,22; P, 6,89 10 RMN-1H (400 MHz CD3OD): Found: C, 57.91; H, 4.89; F, 4.22; P, 6.89 10 1 H NMR (400 MHz CD3OD):

5 176-182 ppm (2H, multiplet) 5 176-182 ppm (2H, multiplet)

2,32 (3H, doublet, Jhf=1,8 Hz) 2.32 (3H, doublet, Jhf = 1.8 Hz)

2,34 (3H, singulet) 2.34 (3H, singlet)

2,37 (1 H, dd, J=8,4 Hz) 2.37 (1 H, dd, J = 8.4 Hz)

15 2,41 (1H, dd, J=4,1 Hz) 15 2.41 (1H, dd, J = 4.1 Hz)

2,49 (3H, singulet) 2.49 (3H, singlet)

4,27 (1 H, multiplet) 4.27 (1 H, multiplet)

6,98-7,37 (5H, m) 6.98-7.37 (5H, m)

20 Ester méthvliaue de l'acide fS.ZM-[T2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviri .1 '-biphénvll-2-vnéthénvllméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiDhénvlsilvloxv-butanoïaue (Intermédiaire XII de structure II) 20 Acid methvlia ester fS.ZM- [T2-r4'-fluoro-3.3'.5-trimethviri .1 '-biphénvll-2-vnéthénvllméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiDhénvlsilvloxv-butanoïue (Intermediate XII of structure II)

Une solution dégazée de 498 mg (0,742 mmole) d'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-25 3,3',5-triméthyl[1,1 '-biphényl]-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphénylsilyloxybutanoïque (Intermédiaire XI) dans 10 ml de CH3OH a été traitée avec du Pd à 10%/C (50 mg, 10% en poids), et la suspension noire a été agitée sous atmosphère d'hydrogène sous une pression de 1 atm. pendant 2 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 500 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un 30 mélange 3:2 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 498 mg (100%) de l'oléfine recherchée, sous la forme d'une huile incolore. A degassed solution of 498 mg (0.742 mmol) of methyl acid ester (S) -4 - [[2- [4'-fluoro-25 3,3 ', 5-trimethyl [1,1' -biphenyl ] -2-yl] ethynyl] methoxyphosphinyl] -3-t-butyldiphenylsilyloxybutanoic (Intermediate XI) in 10 ml of CH3OH was treated with 10% Pd / C (50 mg, 10% by weight), and the suspension black was stirred under a hydrogen atmosphere at a pressure of 1 atm. during 2 hours. The catalyst was removed by filtration through Celite, and the filtrate was evaporated to give 500 mg of a yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a 3: 2 mixture of hexane and EtOAc. The fractions obtained were combined and evaporated to give 498 mg (100%) of the desired olefin, in the form of a colorless oil.

CCM (4:1 ) EtOAc-hexane, Rf diastéréo-isomères = 0,44 et 0,51, UV et PMA. TLC (4: 1) EtOAc-hexane, Rf diastereoisomers = 0.44 and 0.51, UV and PMA.

Ester méthvliaue de l'acide (S.ZÌ-4-fr2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1'-bÌPhénvn-35 2-vnéthénvnméthoxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue (Composé IBI de structure I) Methyl acid ester (S.ZÌ-4-fr2-r4, -fluoro-3.3, .5-trimethvin.1'-bÌPhénvn-35 2-vnéthénvnméthoxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue (Compound IBI of structure I)

Une solution de 498 mg (0,74 mmole) du silyléther obtenu précédemment (Intermédiaire XII) dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 170 p.l (2,96 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial, puis une solution 1,0 40 M de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (2,2 ml, 2,2 mmoles, 3,0 éq.), et le mélange incolore et limpide a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. Une CCM a indiqué qu'il restait une faible quantité de la matière de départ. On a ajouté une nouvelle quantité de 40 fil (1,0 éq.) de HOAc et de 0,74 ml (1,0 éq.) de n-Bu4NF, et on a prolongé l'agitation pendant encore 6 heures. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, et extrait à deux reprises avec EtOAc. Les ex-45 traits combinés ont été lavés avec du NaHC03 saturé et une saumure, séchés sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporés pour donner 468 mg d'une huile jaune pâle. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 7:3 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 243 mg (76%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. A solution of 498 mg (0.74 mmol) of the silylether obtained previously (Intermediate XII) in 6 ml of dry THF was treated with 170 μl (2.96 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid, then a 1.0 40 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (2.2 ml, 2.2 mmol, 3.0 eq.), and the colorless and clear mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 16 hours. A CCM indicated that a small amount of the starting material remained. A further 40 µl (1.0 eq.) Of HOAc and 0.74 ml (1.0 eq.) Of n-Bu4NF were added, and stirring was continued for a further 6 hours. The mixture was diluted with 10 ml of ice water, and extracted twice with EtOAc. The combined ex-45 lines were washed with saturated NaHCO3 and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to give 468 mg of a pale yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a 7: 3 mixture of hexane and acetone. The fractions obtained were combined and evaporated to give 243 mg (76%) of the title alcohol, in the form of a colorless oil.

50 CCM (7:3) hexane-acétone, Rf=0,19, UV et PMA. 50 TLC (7: 3) hexane-acetone, Rf = 0.19, UV and PMA.

Sel de dilithium de l'acide (S.ZÌ-4-rr2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvlH.1'-biphénvn- Acid dilithium salt (S.ZÌ-4-rr2-r4, -fluoro-3.3, .5-trimethvlH.1'-biphenvn-

2-vnéthénvllméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vnéthénvllméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue

(Composé IB4 de structure I) (Compound IB4 of structure I)

55 55

Une solution de 140 mg (0,552 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé IB1) dans 7 ml de dioxanne a été traitée avec 1,9 mmole, 3,5 éq.) d'une solution de LiOH 1,0 N, et le mélange agité a été chauffé sous atmosphère d'argon à 50°C (bain d'huile) pendant 3 heures. On a pu observer un précipité blanc. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide blanc. Le 60 solide brut a été dissous dans un quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau, puis un mélange 50:50 H20:CH30H. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, reprises dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 255 mg (100% par rapport au poids de l'hydrate, masse moléculaire 457,58) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide électrostatique blanc. A solution of 140 mg (0.552 mmol) of the diester obtained previously (Compound IB1) in 7 ml of dioxane was treated with 1.9 mmol, 3.5 eq.) Of a solution of 1.0 N LiOH, and the The stirred mixture was heated under an argon atmosphere at 50 ° C (oil bath) for 3 hours. We could see a white precipitate. The mixture was cooled, diluted with water, filtered and evaporated in vacuo to give a white solid. The crude solid 60 was dissolved in a minimum quantity of H2O and chromatographed on an HP-20 resin, eluting with water, then a 50:50 H20: CH30H mixture. The fractions obtained were combined and evaporated, taken up in 50 ml of H2O, filtered and lyophilized to give 255 mg (100% relative to the weight of the hydrate, molecular mass 457.58) of the dilithium salt of the title, in the form of a white electrostatic solid.

65 65

27 27

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

CCM (8:1:1 ) CH2CI2-CH3OH-HOAc, Rf: 0,26, UV et TMA. TLC (8: 1: 1) CH2CI2-CH3OH-HOAc, Rf: 0.26, UV and TMA.

Microanalyse pour C21H22O5FPLÌ2 + 2,18 moles H2O (457,58): Microanalysis for C21H22O5FPLÌ2 + 2.18 moles H2O (457.58):

Calculé: C, 55,12; H, 5,81; F, 4,15; P, 6,77 Trouvé: C, 55,35; H, 5,68; F, 4,27; P, 7,09 RMN-1H (400 MHz, CD3OD): Calculated: C, 55.12; H, 5.81; F, 4.15; P, 6.77 Found: C, 55.35; H, 5.68; F, 4.27; P, 7.09 1 H NMR (400 MHz, CD3OD):

51,24 ppm (2H, multiplet) 51.24 ppm (2H, multiplet)

2,09 (2H, doublet, H=6,2 Hz) 2.09 (2H, doublet, H = 6.2 Hz)

2,27 (3H, doublet, Jhf=1,8 Hz) 2.27 (3H, doublet, Jhf = 1.8 Hz)

2,30 (3H, singulet) 2.30 (3H, singlet)

2,38 (3H, singulet) 2.38 (3H, singlet)

4,06 (1 H, multiplet) 4.06 (1 H, multiplet)

5,87 (1 H, d doublet, Jhh=1 2,4 Hz, Jhp=1 4,3 H) 5.87 (1 H, d doublet, Jhh = 1 2.4 Hz, Jhp = 1 4.3 H)

6,87(1 H, s) 6.87 (1 H, s)

6,91 (1 H, d doublet, Jhp=43,4 Hz) 6.91 (1 H, d doublet, Jhp = 43.4 Hz)

6,98 (2H, triplet) 6.98 (2H, triplet)

7,22 (2H, multiplet) 7.22 (2H, multiplet)

SEQUENCE DE REACTION B REACTION B SEQUENCE

(E)-Tributvir2-r4/-fluoro-3.3>.5-triméthvin.1/-biphénvll-2-vl1éthénvnétain (Intermédiaire XV) (E) -Tributvir2-r4 / -fluoro-3.3> .5-trimethvin.1 / -biphénvll-2-vl1éthénvnétain (Intermediate XV)

Réf. Miftakov; M.A. et al., Synthesis (Comm.) pp. 496-499 (1985) Ref. Miftakov; M.A. et al., Synthesis (Comm.) Pp. 496-499 (1985)

Un mélange de 1,7 g (7,13 mmoles) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényle] et de 2,9 ml (10,7 mmoles, 1,5 éq.) de (n-C-tHg^ SnH a été traité avec 7,0 mg (0,426 mmole) de AIBN, et la solution a été rapidement chauffée à 120°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 min à 120 °C, on a ajouté une quantité supplémentaire de (n-C4Hg)3 SnH (0,39 ml, 1,43 mmole, 0,2 éq.), et on a poursuivi le chauffage pendant en tout 3 heures. Le mélange jaune a été refroidi et purifié par distillation de Kugel-rohr sous 0,1 mm Hg et à une température de 240°C pour donner 3,73 g (81%) du stannane vinylique de l'intitulé, sous la forme d'un liquide incolore. A mixture of 1.7 g (7.13 mmol) of 2-ethynyl-4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl [1,1'-biphenyl] and 2.9 ml (10.7 mmol , 1.5 eq.) Of (nC-tHg ^ SnH was treated with 7.0 mg (0.426 mmol) of AIBN, and the solution was rapidly heated to 120 ° C (oil bath) under an atmosphere of argon. After 15 min at 120 ° C, an additional amount of (n-C4Hg) 3 SnH (0.39 ml, 1.43 mmol, 0.2 eq.) was added, and heating was continued. for a total of 3 hours The yellow mixture was cooled and purified by distillation of Kugel-rohr at 0.1 mm Hg and at a temperature of 240 ° C to give 3.73 g (81%) of the vinyl stannane of the titled, in the form of a colorless liquid.

CCM hexane, Rf produit = 0,45, UV et PMA. Le produit est instable sur gel de silice (bandes sur la ligne de base). TLC hexane, Rf product = 0.45, UV and PMA. The product is unstable on silica gel (bands on the baseline).

RMN-13C (67,5 MHz, CDCÌ3): 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4,133,0, 135,6,136,1, 138,1,140,0,144,4, 160,3 (Jcf=244 H2) ppm. NMR-13C (67.5 MHz, CDCÌ3): 9.5, 13.6, 14.5, 20.9, 21.1, 27.2, 27.6, 114.0, 114.3, 123, 6, 123.9, 128.8, 130.4, 133.0, 135.6, 136.1, 138.1, 140.0, 144.4, 160.3 (Jcf = 244 H2) ppm.

RMN-1H: 1 H NMR:

8 0,8-1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)3) 8 0.8-1.5 ppm (27 H, m, Sn (Bu) 3)

2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques) 2.27, 2.31, 2.36 (9H, 3 singlets, aromatic CH3 radicals)

6,05 (1H, d, J=20 Hz, PhÇH=CHSn) 6.05 (1H, d, J = 20 Hz, PhÇH = CHSn)

6,68 (1H, d, J=20 Hz, PhCH=CHSn) 6.68 (1H, d, J = 20 Hz, PhCH = CHSn)

6,90-7,13 (5H, m, protons aromatiques) 6.90-7.13 (5H, m, aromatic protons)

(EÌ-4'-Fluoro-2-(2-iodoéthénvlV3.5'.5-triméthvlf1.1'-bÌDhénvl1 (Intermédiaire XVI) (EÌ-4'-Fluoro-2- (2-iodoéthénvlV3.5'.5-triméthvlf1.1'-bÌDhénvl1 (Intermediate XVI)

Une solution de 1 ,537 g (2,89 mmoles) du stannane vinylique obtenu précédemment (Intermédiaire XV) dans 20 ml d'éther sec a été traitée avec 734 mg (2,9 mmoles, 1 éq.) d'iode, et la solution brunâtre a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 2 heures. Le mélange a été lavé avec du thiosulfate de sodium en solution saturée, du NH4OH à 10% et une saumure, séché sur du MgS04 anhydre et évaporé pour donner 1,639 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur 160 g de gel de silice, l'éluant étant l'hexane. Les fractions obtenues, combinées, ont donné 832 mg (65%) de l'iodure transvinylique trans pur de l'intitulé, sous la forme d'une huile pâle, qui a lentement cristallisé au repos, p.f.=53-55°C. A solution of 1.537 g (2.89 mmol) of the vinyl stannane obtained previously (Intermediate XV) in 20 ml of dry ether was treated with 734 mg (2.9 mmol, 1 eq.) Of iodine, and the brownish solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours. The mixture was washed with sodium thiosulfate in saturated solution, 10% NH4OH and brine, dried over anhydrous MgSO4 and evaporated to give 1.639 g of a yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on 160 g of silica gel, the eluent being hexane. The fractions obtained, combined, gave 832 mg (65%) of the pure transvinyl iodide of the title, in the form of a pale oil, which slowly crystallized on standing, mp = 53-55 ° C.

CCM (hexane), Rf oléfine trans = 0,31 (Rf oléfine eis = 0,26), UV et PMA. TLC (hexane), Rf trans olefin = 0.31 (Rf olefin eis = 0.26), UV and PMA.

RMN-1H (270 MHz) 1 H NMR (270 MHz)

5 2,30 et 2,32 ppm (9H, 2 singulets, radicaux méthyle aromatiques) 5 2.30 and 2.32 ppm (9H, 2 singlets, aromatic methyl radicals)

6,05 (1 H, d, J=15 Hz, -HC=ÇHI) 6.05 (1 H, d, J = 15 Hz, -HC = ÇHI)

6,927,10 (5H, m, H aromatiques) 6,927.10 (5H, m, aromatic H)

7,24 (1 H, d, J=15 Hz, PhÇH=CHI) 7.24 (1 H, d, J = 15 Hz, PhCH = CHI)

RMN-13C (67,5 MHz): 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 (=ÇH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2,135,8,137,2,140,1, 143,1 (PhÇH=CHI), 161,0, (Jcf=244 Hz) ppm. RMN-13C (67.5 MHz): 14.6, 21.0, 21.1, 81.0 (= ÇH-I), 114.4, 114.7, 124.2, 124.5, 128, 5, 128.7, 130.5, 132.7, 132.8, 133.2, 135.8, 137.2, 140.1, 143.1 (PhCH = CHI), 161.0, (Jcf = 244 Hz) ppm.

Note: Une RMN-1H (CDCI3, 270 MHz) sur des fractions mélangées à indiqué que l'impureté correspondant à la fraction la plus proche était le cis-iodure de vinyle. Note: A 1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) on mixed fractions indicated that the impurity corresponding to the closest fraction was cis-vinyl iodide.

5 6,54 ppm [1 H, d, JHaHb=7,9 Hz (PhCHb=CHa-l)] 5 6.54 ppm [1 H, d, JHaHb = 7.9 Hz (PhCHb = CHa-l)]

28 28

CH 678 625 A5 CH 678 625 A5

Ester méthvliaue de l'acide (RV3-nT1.1-diméthvléthvhdiphénvlsilvlloxvl-4-nYE-r4,-fluoro-3.3/.5-triméthvll'1.1/-biDhénvll-2-vnéthénvnméthoxvphosphinvnbutanoïaue (Intermédiaire XVII de structure II) Methyl ester of acid (RV3-nT1.1-dimethvlethvhdiphenvlsilvlloxvl-4-nYE-r4, -fluoro-3.3 / .5-trimethvll'1.1 / -biDhénvll-2-vnéthénvnméthoxvphosphinvnbutanoïue II)

5 Une solution à -78°C (neige carbonique/acétone) de 812 mg (2,22 mmoles) de l'iodure de vinyle obtenu précédemment (Intermédiaire XVI) dans 6 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte à l'aide d'une seringue, avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,4 ml, 2,2 mmoles, 1 éq.), et le mélange jaune pâle a été agité sous atmosphère d'argon à -78°C pendant 45 min. Puis l'anion a été transféré goutte à goutte à l'aide d'une canule, sur une période de 10 min, directement dans une solution à -78°C 5 A solution at -78 ° C (dry ice / acetone) of 812 mg (2.22 mmol) of the vinyl iodide obtained previously (Intermediate XVI) in 6 ml of dry THF was treated dropwise using a syringe, with a 1.6 M solution of n-BuLi in hexanes (1.4 ml, 2.2 mmol, 1 eq.), and the pale yellow mixture was stirred under an argon atmosphere at -78 ° C for 45 min. Then the anion was transferred dropwise using a cannula, over a period of 10 min, directly into a solution at -78 ° C.

10 d'ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1'-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-(chlorométhoxyphosphinyl)-butanoïque (Intermédiaire VII) (environ 3,5 mmoles, 1,5 éq.) dans 6 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 30 min à -78°C, puis ramené à la température ambiante. La réaction a été fixée à la température ambiante par addition de 5 ml de NH4CI saturé. Le mélange a été dilué avec Et20, la couche éthé-rée a été lavée avec du NH4CI saturé et une saumure, puis séchée sur du MgS04 anhydre et évaporée (3) -3 - [[(1,1'-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4- (chloromethoxyphosphinyl) -butanoic acid methyl ester (Intermediate VII) (about 3.5 mmol, 1, 5 eq.) In 6 ml of dry THF. The yellow mixture was stirred for 30 min at -78 ° C, then brought to room temperature. The reaction was fixed at room temperature by the addition of 5 ml of saturated NH4Cl. The mixture was diluted with Et20, the ethereal layer was washed with saturated NH4Cl and brine, then dried over anhydrous MgSO4 and evaporated

15 pour donner 2,083 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 85:15 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 249 mg (17%) du phosphinate oléfinique trans souhaité, sous la forme d'une huile jaune pâle. La RMN a indiqué un mélange approximativement 1:1 de diastéréoisomères au niveau du phosphore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf=0,35, UV et PMA. 15 to give 2.083 g of a yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel, the eluent being an 85:15 mixture of hexane and acetone. The fractions obtained were combined and evaporated to give 249 mg (17%) of the desired trans olefinic phosphinate, in the form of a pale yellow oil. NMR indicated an approximately 1: 1 mixture of diastereoisomers at the phosphorus level. TLC (7: 3) hexane-acetone, Rf = 0.35, UV and PMA.

20 RMN-1H: 20 1 H NMR:

O O

5 3,27 ppm (3H, d, JH-p=11,6 Hz, -POCH, 5 3.27 ppm (3H, d, JH-p = 11.6 Hz, -POCH,

25 3,57 et 3,60 (3H, 2 singulets, diastéréoisomères, -CO2ÇH3) 25 3.57 and 3.60 (3H, 2 singlets, diastereoisomers, -CO2ÇH3)

4,33 et 4,50 (1 H, 2 multiplets, diastéréoisomères, -CHpCHfÒSiRaìCHp-ì 4,84 et 5,25 (1 H, 2 dd, diastéréoisomères, ÜHaHb=17,9 Hz, ÜHa-P=25,3 Hz, 4.33 and 4.50 (1 H, 2 multiplets, diastereoisomers, -CHpCHfÒSiRaìCHp-ì 4.84 and 5.25 (1 H, 2 dd, diastereoisomers, ÜHaHb = 17.9 Hz, ÜHa-P = 25.3 Hz,

O O

30 PhCHb=ÇHa -P- 30 PhCHb = ÇHa -P-

Ester méthvliaue de l'acide (RÎ-4-IÏÏEV2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1/-biphénvn- Methyl acid ester (RÎ-4-IÏÏEV2-r4'-fluoro-3.3'.5-trimethviï1.1 / -biphénvn-

2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue

(Composé IC1 de structure I) (Compound IC1 of structure I)

OO OO

Une solution de 249 mg (0,370 mmole) du silyléther obtenu précédemment (Intermédiaire XVII) dans 5,0 ml de THF a été traitée successivement avec 85 ni (1,48 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial et une solution 1,0M de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (1,1 ml, 1,1 mmole, 3,0 éq.), et le mélange jaune a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml de H2O froide et extrait avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 243 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 55:45 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 121 mg (75%) de l'hydroxy-diester de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. A solution of 249 mg (0.370 mmol) of the silylether obtained previously (Intermediate XVII) in 5.0 ml of THF was treated successively with 85 μl (1.48 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid and a 1.0M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (1.1 ml, 1.1 mmol, 3.0 eq.), and the yellow mixture was stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere. The mixture was diluted with 10 ml of cold H2O and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with saturated NaHCOs and brine, then dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to give 243 mg of a yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel, the eluent being a 55:45 mixture of hexane and acetone. The fractions obtained were combined and evaporated to give 121 mg (75%) of the hydroxy-diester of the title, in the form of a colorless viscous oil.

CCM (6:4) acétone-hexane, Rf: 0,26, UV et PMA. TLC (6: 4) acetone-hexane, Rf: 0.26, UV and PMA.

RMN-1H: 1 H NMR:

O U OR

50 81,8-2,06 ppm (2H, m, CH3 O-PCH. -) 50 81.8-2.06 ppm (2H, m, CH3 O-PCH. -)

2,30, 2,35, 2,40, (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques) 2.30, 2.35, 2.40, (9H, 3 singlets, CH3 aromatic radicals)

2,40-2,60 (2H, m, -CH(0H)ÇH2C02CH3) 2.40-2.60 (2H, m, -CH (0H) ÇH2C02CH3)

3,50+3,55 (3H, 2 doublets, diastéréoisomères, 3.50 + 3.55 (3H, 2 doublets, diastereoisomers,

55 O 55 O

11 11

—POCH. , Jh-p = 12 Hz) —POCH. , Jh-p = 12 Hz)

3,64 (3H, s, -CO2ÇH3) 3.64 (3H, s, -CO2ÇH3)

60 3,77 + 3,84 (1 H, 2 doublets, diastéréoisomères, -CH(OH)-) 60 3.77 + 3.84 (1 H, 2 doublets, diastereoisomers, -CH (OH) -)

4,28 + 4,38 (1 H, 2 multiplets larges, -ÇH(OH)-) 4.28 + 4.38 (1 H, 2 large multiplets, -ÇH (OH) -)

5,52 (1 H, 2 dd, diastéréoisomères, couplage Jhh et couplage Jhp 5.52 (1 H, 2 dd, diastereoisomers, Jhh coupling and Jhp coupling

29 29

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 625 A5 O CH 678 625 A5 O

PhCH=ÇH-P (OCHj ) -) PhCH = ÇH-P (OCHj) -)

6,90-7,10 (5H, protons aromatiques) 6.90-7.10 (5H, aromatic protons)

7,50 (1 H, multiplet, diastéréoisomères et couplage Jhh, couplage Jhp 7.50 (1 H, multiplet, diastereoisomers and Jhh coupling, Jhp coupling

O II O II

PhCH=CH-P- (OCHj ) -) PhCH = CH-P- (OCHj) -)

Sel de dilithium de l'acide (RÎ-4-riïEÎ-2-f4'-fluoro-3.3/.5-triméthvin.1'-biphénvll- Acid dilithium salt (RÎ-4-riïEÎ-2-f4'-fluoro-3.3 / .5-trimethvin.1'-biphenvll-

2-vnéthénvnméthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 2-vnéthénvnméthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue

(Composé IC4 de structure I) (Compound IC4 of structure I)

Une solution de 121 mg (0,279 mmole) de l'hydroxy diester obtenu précédemment (Composé IC) dans 2 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (0,98 mg, 0,98 mmole, 3,5 éq.), et le mélange jaune pâle clair a été agité sous atmosphère d'argon à50°C (bain d'huile) pendant 1,5 h. Le mélange a été refroidi, dilué avec de l'eau, filtré et évaporé sous vide. A solution of 121 mg (0.279 mmol) of the hydroxy diester obtained previously (Compound IC) in 2 ml of dioxane was treated with an excess of 1.0 N LiOH (0.98 mg, 0.98 mmol, 3, 5 eq.), And the pale yellow mixture was stirred under an argon atmosphere at 50 ° C (oil bath) for 1.5 h. The mixture was cooled, diluted with water, filtered and evaporated in vacuo.

Le résidu a été repris dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 8 cm, colonne diamètre 25 mm), en éluant successivement avec 200 ml de H2O, un mélange 80:20 H2O-CH3OH, et enfin un mélange 60:40 H2O-CH3OH. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 91 mg du produit sel de dilithium pur de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc hygroscopi-que. The residue was taken up in a minimum quantity of H2O and chromatographed on an HP-20 resin (bed 8 cm, column diameter 25 mm), eluting successively with 200 ml of H2O, an 80:20 mixture H2O-CH3OH, and finally a 60:40 mixture H2O-CH3OH. The fractions obtained were evaporated to give 91 mg of the pure dilithium salt product of the title, in the form of a hygroscopic white lyophilisate.

CCM (8:1:1) CH2CH2-CH3OH-HOAC, Rf=0,19, UV et PMA. TLC (8: 1: 1) CH2CH2-CH3OH-HOAC, Rf = 0.19, UV and PMA.

Claims (2)

RevendicationsClaims 1. Composé ayant la formule II1. Compound having formula II OO R*-P-CH_-CH-CH3-C02alkyleR * -P-CH_-CH-CH3-C02alkyl 11 OSi-CtCH^ )311 OSi-CtCH ^) 3 C6H5 C6®5C6H5 C6®5 y compris tous ses stéréoisomères, où R1a est un radical alcoxy ou hydroxy; R1b est un radical hydroxy, alcoxy, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-O-Z, -CH=CH-Z ou -CH2CH2-Z, où Z est un groupe lipophile.including all of its stereoisomers, where R1a is an alkoxy or hydroxy radical; R1b is a hydroxy, alkoxy, Cl, -C = C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-O-Z, -CH = CH-Z or -CH2CH2-Z radical, where Z is a lipophilic group. 2. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, dans lequel R1a est O-alkyle et R1b est -CH=CH-Z qui consiste à traiter l'iodure de vinyle (trans)2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, in which R1a is O-alkyl and R1b is -CH = CH-Z which consists in treating vinyl iodide (trans) I II I CHCH II ZZ avec un agent de métallation en présence d'un solvant organique inerte, et à faire réagir l'anion obtenu sur une solution refroidie d'un chlorophosphonate ayant la formulewith a metallating agent in the presence of an inert organic solvent, and reacting the anion obtained on a cooled solution of a chlorophosphonate having the formula 3030 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535 4040 4545 5050 5555 6060 6565 CH 678 625 A5CH 678 625 A5 alkyle- O-^-C^-CH-CHjC^ alkyle Cl falkyl- O - ^ - C ^ -CH-CHjC ^ alkyl Cl f «i-c(ca-)3"I-c (ca-) 3 /\ CA Vs en présence d'un solvant organique inerte./ \ CA Vs in the presence of an inert organic solvent. 3131
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