CH676847A5 - - Google Patents

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CH676847A5
CH676847A5 CH3626/88A CH362688A CH676847A5 CH 676847 A5 CH676847 A5 CH 676847A5 CH 3626/88 A CH3626/88 A CH 3626/88A CH 362688 A CH362688 A CH 362688A CH 676847 A5 CH676847 A5 CH 676847A5
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CH
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triazino
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compound
yield
compounds
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CH3626/88A
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Andras Dr Messmer
Gyoergy Dr Hajos
Zsuzsa-Riedl Dr Juhasz
Pal Dr Benko
Laszlo Dr Pallos
Lujza Dr Petocz
Eniko-Kiszelly Szirt
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Maria Hegedues
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/24—Antidepressants
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Description

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30
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40
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60
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CH 676 847 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue kondensierte Chinoiinium- und Isochinoliniumderivate, ein Verfahren zur Herstellung davon und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Verbindungen der allgemeinen Formel (!)
und Isomere davon - worin
Ri Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder Aralkyl bedeutet und
R2 für Hydroxy steht; oder
Rt und Rz zusammen eine chemische Bindung bilden;
R3 Wasserstoff, Ci_4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, C1-4 Alkylthio, Phenyl, Amino oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR7R8 bedeutet, und
R7 und Rß gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci^ Alkyl, Phenyl-Ci-4 alkyl, Hydroxy-Ci_4 alkyl oder niedere Alkylgruppen enthaltendes Di-alkylaminoalkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; oder Rz und R3 zusammen Oxo (=0) oderThioxo (=S) bilden;
R4 Wasserstoff, C1-4 Alkyl, oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogen- oder Nitro-Substi-tuenten substituiertes Phenyl darstellt;
Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b) ist; und A~ ein Anion darstellt.
Der Ausdruck «Ci_4 Alkyl» oder «niederes Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw). Unter dem Ausdruck «C1-4 Alkoxy» sind über ein Sauerstoffatom gebundene, die obendefinierten Alkylgruppen enthaltende Alkyläthergruppen zu verstehen. Die Aralkyl-gruppen sind durch eine Arylgruppe - insbesondere Phenylgruppe - substituierte niedere Alkylgruppen (z.B. Benzyl, ß-Phenyl- äthyl usw). Als vorteilhafte Vertreter der Alkylthiogruppen kann die Methylthio, Äthylthiogruppe usw. erwähnt werden. Die für -NR7R8 stehenden heterocyclischen Gruppen können z.B. Piperïdino, Morpholino, Piperazino, N-Methyl-piperazino oder N-Benzyl-piperazino sein.
A~ kann ein pharmazeutisch geeignetes anorganisches oder organisches Anion sein (z.B. Chlorid, Perchlorat, Tetrafluoroborat, Äthansulfonat usw).
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der Formel (a) ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:
2,3-Diphenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-chlorid;
2-Hydroxy-2-methyl-1,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat;
2-Amino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat;
2-Methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat;
2-Phenyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat;
2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon, in dem man
(I)
(a)
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CH676 847 A5
a) zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
^3 I
R,
Cla)
O
6 A
(worin R3, R4, Z und A~ die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
(worin R2 Hydroxy bedeutet und R3, R4 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)
H-A (VIII)
(worin A- die obige Bedeutung hat) und nötigenfalls mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt; oder b) zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
fV-N^r?8
(Ib)
© A&
(worin R4, R7, R8, Z und A~ die obige Bedeutung haben) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
Y-Alk
(XII)
(worin Y für -O- oder -S- steht; Alk niederes Alkyl bedeutet und Z, R4 und A~ die obige Bedeutung haben) mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX)
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R?>H (ix)
umsetzt, worin R7 und Ra die obige Bedeutung haben; oder c) zur Herstellung von nicht-aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Je)
worin Ri, R4, Z und A- die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R4 und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel behandelt;
und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein A~ Anion gegen ein anderes A" Anion austauscht und/oder erwünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
Nach der Verfahrensvarianta a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) und nötigenfalls mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer starken Säure der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt, entsteht unmittelbar die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (la). Failé man eine schwache Säure der allgemeinen Formel (VIII) verwendet, wird zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
erhalten (worin R3, R4, Z und A~ die obige Bedeutung haben), welche durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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CH 676 847 AS
^rvNH2
(il)
mit einer Dioxo-Verbindung der allgemeinen Formel (III)
5 « li 0 O
dix)
hergestellt (worin Z die obige Bedeutung hat und Rs und Re unabhängig voneinander für Wasserstoff, C-t-4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen).
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol, Benzol), cyclische Äther (z.B. Tetrahy-drofuran, Dioxan) oder Acetonitril eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 5-90°C, vorteilhaft 10-40°C.
Die Umsetzung der Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel (VII) mit dem Dehydratisierungsmittel wird im wasserfreien Medium unter Erwärmen durchgeführt. Als Dehydratisierungsmittel können anorganische Säureanhydride (z.B. Phosphorphentoxyd, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure) oder organische Carbonsäureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäure-anhydrid usw.) verwendet werden. Die Reaktion kann entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze verwirklicht werden. Ein Überschuss des Dehydratisierungsmittels kann ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als wasserfreie inerte organische Lösungsmittel können z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid oder Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol, Benzol), Dialkylamide (z.B. Dimethylform-amid), Dialkyjsulfoxyde (z.B. Dimethylsulfoxyd), cyclische Äther (z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran), aliphatische Äther (z.B. Diäthyläther), andere Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Hexan, Benzin) oder Acetonitril oder eine Mischung der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann unter Erwärmen - vorzugsweise bei einer Temperatur über 80°C - unter atmosphärischem oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Arbeitet man unter vermindertem Druck, verläuft die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur. Die Reaktionsdauer beträgt einige Stunden.
Nach der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt.
Nach einer Alternative dieser Verfahrensvariante wird als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) verwendet, in welcher Y für -O- steht (d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Alk, Z und A~ die obige Bedeutung haben). Als Ausgangsstoff werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt, worin Alk für Methyl steht. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (IX) kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 30 Minuten und 3 Stunden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VI) können so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, das erhaltene
(VI),
(VI)
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Oxo-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) behandelt und das erhaltene Oxo-Derivat der allgemeinen Formel (V) alkyliert [in welchen Formeln Z, FU und A~ die obige Bedeutung haben; Rs die obige Bedeutung hat; Rß für niederes Alkoxy steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe (=0) bilden].
Im Laufe der Reaktion der Pseudobase der allgemeinen Formel (IV) und der Säure der allgemeinen Formel (VIII) entstehen Iniumsalze (Isochinolinium- bzw. Chinoiiniumsalze). Als Reaktionsmedium werden zweckmässig Lösungsmittel verwendet, welche einerseits zum Auflösen der das A- Anion enthaltenden Säure fähig sind und andererseits eine zur Bindung des Anions ausreichend hohe Basizität besitzen. Ais Reaktionsmedium eignen sich die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel. Man kann vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z.B. Acetonitrii) arbeiten.
Die Alkylierung - vorteilhaft Methylierung - der Oxo-Derivate der allgemeinen Formel (V) kann mit zu einer O-Alkylierung fähigen Alkylierungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können vorzugsweise Dialkylsulfate in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer beträgt einige Stunden. Ähnlicherweise mit guter Ausbeute kann die Alkylierung unter Anwendung von Alkyi-halogeniden (z.B. Methyljodid) in Acetonitrii beim Siedepunkt des Lösungsmittels vollzogen werden.
Nach einer anderen Alternative der Verfahrensvariante b) werden als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) verwendet, in welchen Y für -S- steht (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
S-Alk
CXI),
worin Alk, R4, Z und A- die obige Bedeutung haben. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) und (IX) kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Erwärmen verwirklicht werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XI) können so hergestellt werden, dass man eine Oxo-verbindung der allgemeinen Formel (V) thioniert, die erhaltene Thionverbindung der allgemeinen Formet (X)
S
worin R4 und Z die obige Bedeutung haben, alkyliert und danach mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) behandelt.
Bei der Thionierung der Oxoverbindung der allgemeinen Formel (V) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) erhalten, welche das Thionanalog der Pseudobase der allgemeinen Formel (IV) darstellt. Die Reaktion kann mit einem entsprechenden Sulfid durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Reihe Sulfide von kalkogenen Elementen (z.B. Phosphorpentasulfid). Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in basischem Medium (z. B. in Gegenwart von Pyridin, Chinolin usw.) durchgeführt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zum entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (XI) (vorzugsweise zum Methylderivat) alkyliert. Die Reaktion kann in analoger Weise zur Verfahrensvarianta bt) durchgeführt werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird ein Oxoderivat der allgemeinen Formel (V) alkyliert. Bei dieser Reaktion können die bei der Verfahrensvariante bi) beschriebenen Alkylierungsmittel, Methoden und Reaktionsbedingungen verwendet werden.
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Die bei den obigen Reaktionen erhaltenen Reaktionsgemische können in an sich bekannter Weise (z.B. Einengen, Filtrieren, Extraktion, Destillation usw.) aufgearbeitet werden.
Eine so erhaltene Isomerenmischung kann in an sich bekannter Weise zu den einzelnen Isomeren der allgemeinen Formel (I) aufgetrennt werden.
in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann das A~ Anion gegen ein anderes A~ Anion ausgetauscht werden. Diese Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Säure bzw. dem Salz, welche oder welches das gewünschte Anion enthält, verwirklicht werden. Ein Äthansulfonat der allgemeinen Formel (I) kann z.B. durch Umsetzung einer, ein anderes Anion (z.B. Perchlorat) enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) und Athansulfonsäure hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii) sind bekannt. Das 1,2-Diamino-isochinolinium-tosyiat kann z.B. wie in J. Org. Chem. 46, 843 (1981) beschrieben, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII), (X) und (XI) sind neue Verbindungen.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, und üben insbesondere eine charakteristische lokalanästetische, antidepressive, tranquillant-sedatlve und giattmuskelrelaxante Wirkung aus, welche mit einer schwächeren analgetischen Wirkung verbunden sind.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird anhand der nachstehenden Testversuche nachgewiesen.
1. Akute Toxizität an Mäusen
Methode
Zum Versuch werden dem CFLP Stamm angehörende, männliche und weibliche weisse Mäuse mit einem Körpergewicht von 18-22 g, und zwar 10 Tiere je Dosis, eingesetzt. Die Testverbindungen werden oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln bei Raumtemperatur gehalten. Die Mäuse erhalten ein standardes Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitätswerte werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet und in der Tabelle 1 zusammengefasst.
7
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fin
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Tabelle 1
Testverbindung, Beispiel Nr.
LDso mg/kg p.o.
16
650
9
900
11
2000
1
440
34
1200
36
1400
5
2000
6
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8
340
38
380
4
380
39
500
40
90
37
750
2
450
3
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9
400
21
700
17
1000
18
2000
24
130
25
500
26
450
2. Lokalanästetische Wirkung Methode
Die Versuche werden nach der Methode von Truant d'Amato durchgeführt.
Die Testverbindung wird in einem Volumen von 0,2 ml um das Nervus ischiadicus in das Zentrum des Femurs mit Hilfe einer 1 cm langen Nadel injiziert. Als Kriterium der Anästhesie wird das Fehlen der Motorkontrolle der Fussmuskel betrachtet. Die Wirkungsdauer wird registriert und die 50%-ige wirksame Konzentration (ECso%) auf Grund der Dose-Wirkung Kurve berechnet.
Als Referenzsubstanz dient Lidocain. Die Ergebnisse sind der Tabelle 2 zu entnehmen.
Tabelle 2
Testverbindung, Beispiel Nr.
EC50 Konzentration, %
1
0,22
4
0,26
38
0,26
39
0,18
40
0,25
37
0,30
3
0,70
9
0,19
17
0,55
Lidocain
0,21
8
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15
20
25
30
35
40
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Die wirksame Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist der gleichen Grössenord-nung, wie dieselbe des Lidocains. Die Mehrheit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigt in gleicher Konzentration eine wesentlich längere Wirkungsdauer (etwa 2,3-5,6-mal länger), als das Lidocain.
3. Tetrabenazin Antagonismus an Mäusen
Methode
Der Versuch wird nach der an Mäusen adaptierten Methode von Hoffmeister und seinen Mitarbeitern durchgeführt. Jede Gruppe besteht aus 10 Mäusen je Dosis.
Die Tiere werden mit den Testverbindungen und die Kontrollgruppe nur mit dem Träger oral behandelt. 30 Minuten nach der Behandlung wird den Tieren eine 50 mg/kg i.p. Dosis von Tetrabenazin verabreicht. Die Tiere mit geschlossener Augenspalte werden nach 30, 60, 90 und 120 Minuten in jeder Gruppe gezählt.
Bewertung
Auf Grund sämtlicher Messungen wird die durchschnittliche Ptose für jede Gruppe berechnet und als % der Abweichung von der Kontrollgruppe (Hemmung) ausgedrückt. Auf Grund der so erhaltenen Ergebnisse werden die ECso Werte berechnet. Die Ergebnisse sind der Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3
Testverbindung Beispiel Nr.
Tetrabenazinptose Antagonismus ÊD50 mg/kg
Therapeutischer Index
36
20,0
70,0
38
9,2
41,3
4
9,2
41,3
3
50,0
10,0
Amitriptylin
12,0
18,7
In Hinsicht der therapeutischen Breite sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Referenzsubstanz Amitriptylin signifikant überlegen.
4. Antagonismus der Reserpinptose an Mäusen
Methode
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit einer 6 mg/kg s.c. Dosis von Reserpin behandelt. Nach 60 Minuten wird den Versuchstieren die entsprechende Wirkstoffdosis und den Kontrolltieren der Träger verabreicht. Nach 60 und 120 Minuten werden die Tiere mit einer geschlossenen Augenspalte in jeder Gruppe gezählt. Die Bewertung erfolgt auf die bei dem Versuch Nr. 3 beschriebene Weise. Die Ergebnisse sind der Tabelle 4 zu entnehmen.
Tabelle 4
Testverbindung Beispiel Nr.
Antagonismus der Reserpinptose an Mäusen ÊD50 mg/kg Therapeutischer Index
11
33
60,6
8
31
11,0
17
40
25,0
18
40
50,0
Amitriptylin
65
3,5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind der Referenzsubstanz Amitriptylin in Hinsicht sowohl der absoluten Dosis als auch der therapeutischen Breite klar überlegen.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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5. Hexobarbitalnarkose an Mäusen Methode
Die Versuche werden mit aus je 6 Mäusen bestehenden Gruppen durchgeführt.
Eine Stunde nach der oralen Behandlung wird der Schlaf sowohl bei der Testgruppe als auch bei der Kontrollgruppe durch Verabreichung einer 40 mg/kg i.v. Dosis von Hexobarbital hervorgerufen.
Bewertung
Tiere, deren durchschnittliche Schlafzeit mehr als 2,5mal länger als dieselbe der Kontrollgruppe ist, werden als eine positive Reaktion aufweisend betrachtet. Die ED50 Werte werden mit den so transformierten Angaben berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5
Testverbindung Beispiet Nr.
Narkosepotenzierende Wirkung
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index
9
56
16,1
6
35
24,3
38
17
22,4
4
17
22,4
Meprobamat
260
4,2
Es ist aus der obigen Tabelle ersichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (!) der Referenzsubstanz Meprobamat sowohl in Hinsicht der absoluten Dosis als auch im Hinblick auf den therapeutischen Index überlegen sind, d.h. eine höhere sedative Wirksamkeit besitzen.
Die narkosepotenzierende Wirkung ist mit einer schwächeren motilitäthemmenden Wirkung verbunden.
6. Analgetische Wirkung. Essigsäure Writhinotest an Mäusen Methode
Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g wird 0,75%ige Essigsäure in einem Volumen von 20 ml/kg Lp. verabreicht und zwischen der fünften und zehnten Minute danach werden bei jedem Tier die charakteristische «Writhing»-Reaktion gemäss der Methode von Neubold gezählt Die während fünf Minuten ermittelte gesamte «writhing-Nummer» wird als % der bei den Kontrolltieren erhaltenen Werte ausgedrückt.
Die Versuche werden oral, mit einer Vorbereitungszeit von 60 Minuten, an 10 Mäusen je Dosis durchgeführt- Die Ergebnisse sind der Tabelle 6 zu entnehmen.
Tabelle 6
Testverbindung Beispiel Nr. Analgetische Wirkung
ED50 mg/kg Therapeutischer Index
27
23,8
42,8
4
33,0
5,5
9
107,3
8,4
1
60,0
7,3
6
120,0
7,1
38
65,0
5,8
4
65,0
5,8
Paracetamol
180,0
2,8
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (l) sind sowohl in Hinsicht der absoluten Dosis als auch im Hinblick auf den therapeutischen Index der Referenzsubstanz Paracetamol überlegen.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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7. Auf die gastroduodenale Peristaltik ausgeübte Wirkung
Die antiperistaltische Wirkung der Testverbindungen wird nach der Methode von Stickney und Mitarbeiter an weissen männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g bestimmt. Die entsprechende Dosis der Testverbindung wird bei der 60. Minute vor der Zugabe einer 10%-igen Kohlensuspension verabreicht. Jede Gruppe besteht aus 10 Tieren. Die Mäuse der Kontrollgruppe werden im gleichen Zeitpunkt und auf dieselbe Weise mit dem Träger behandelt Die Mäuse werden 20 Minuten nach der Verabreichung der Kohlensuspension getötet und die Länge des Dünndarmes bzw. des mit Kohle gefüllten Teiles davon wird gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7
Testverbindung Beispiel Nr.
ED50 mg/kg Therapeutischer Index
11
etwa 220 9,1
40
6,5 13,85
Papaverin
über 280 mg/kg (36,1%ige Hemmung) ED50 kann nicht bestimmt werden.
Die erfindungsgemässen neuen kondensierten cyclischen as-Triazin-Derivate sind von den bekannten Derivaten auch qualitativ verschieden. Diese neuen Verbindungen sind von der antiarrhythmischen und antitremorin Wirkung praktisch frei, und gleichzeitig tritt bei einem Teil dieser Derivate eine wesentliche narkosepotentierende und eine schwächere motilitätshemmende Wirkung auf. Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist mehr spezifisch. Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch eine antidepressive Wirkung mit einer sedativen Wirkungskomponente oder nur durch eine trankvillante-sedative, lokalanästhetische Wirkung und eine schwächere analgetische Wirkung charakterisiert werden. Die Verbindung, welche als Spasmolitikum am wirksamsten ist, besitzt auch eine wesentliche antianginaie Wirksamkeit.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Isomer davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées), halbfester (z.B. Salben) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Emulsionen oder Suspensioneh) Form konfektioniert werden. Die pharmazeutischen Präparate können zu einer oralen (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen), rektalen (z.B. Suppositorien) oder parenteralen (z.B. injizierbare Lösungen) Verabreichung geeignet sein. Die Präparate können geeignete inerte feste oder flüssige Träger (z.B. Stärke, Magnesium-stearat, Calciumcarbonat, Talk, Wasser, Polyole usw.) und weitere Hilfsstoffe (z.B. Emulgier-, Disper-gierung-, Netzmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, geschmackverbessernde Zusätze, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes usw.) und/oder erwünschtenfalls weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und hängt von mehreren Faktoren (z.B. Aktivität des verwendeten Wirkstoffes, Art und Weise der Verabreichung, Schwere der Krankheit, Zustand und Alter des Patienten usw.) ab. Die tägliche Dosis kann bei oraler Verabreichung etwa 0,3-10 mg/kg, insbesondere 1-5 mg/kg und bei intraperitonealen Verabreichung vorteilhaft etwa 0,05-4 mg/kg, insbesondere 0,5-1 mg/kg sein. Diese Werte sind jedoch bloss informativen Charakters und die zu verwendende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Isomeren davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit lokalanästhetischer, antidepressiver, trankvillo-sedativer, glattmuskelrelaxanter und analgetischer Wirkung.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
2I3-Dimethyl-2-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-[3,2-a]isoquinolinium-äthansulfonat
0,6 g (0,0026 Mol) 2,3-Dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin wird in 5 ml Acetonitrii mit 0,29 g Äthansulfonsäure bei 40°C vermischt. Nach einer halben Stunde wird die erhaltene Lösung gekühlt, das kristalline Produkt wird filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
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Ausbeute: 46%.
F.: 75-78 °C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Zu 1,0 g (0,003 Mol) 1,2-Diamino-isochinolinium-tosylat werden 3 ml einer 5%igen Natriumhydroxydlösung gegeben; die entstandene Suspension wird bei 25°C 30 Minuten lang gerührt. Aus der vorübergehend gebildeten Lösung scheidet ein Niederschlag aus, welcher filtriert wird. Es werden 0,39 g des 2-Amino-isocarbostyryl-imins erhatten.
Ausbeute: 81%.
F.; 79-81 °C.
Einer Lösung von 0,8 g (0,005 Mol) des obigen Produktes und 20 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 0,5 Mol Diacetyl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,7 g des 2,3-Dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolins erhalten.
Ausbeute: 62%.
F.: 69-71 °C.
Beispiel 2
2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isoquinoiinium-äthansulfonat
10 g (0,027 Mol) 2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinoiinium-perchlorat werden in 170 ml Äthyl-acetat unter Erwärmen mit einer Lösung von 15 g Tetrabutylammoniumäthansulfonat in Äthylacetat vermischt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Der ausgeschiedene weisse Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 80%.
F.; 186—187°C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) as-Triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on
15,9 g (0,1 Mol) 2-Amino-isocarbostyryl-imin werden in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur mit 12,4 g (0,12 Mol) Glioxylsäureäthylester vermischt. Nach Abkühlen mit eiskaltem Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Es werden 16,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 84%.
F.: 226°C
b)2-Methoxy-as-triazinoi3,2-a]isochinolinium-perchlorat
19,7 g (0,1 Mol) des nach Absatz a) hergestellten Produktes werden in 150 ml Dimethylsulfat bei 120-130°C 4 Stunden lang unter Rühren erwärmt. Das Dimethylsulfat wird unter vermindertem Druck abdestilliert; dem Rückstand werden 100 ml Wasser und 20 ml 70%ige Perchlorsäure zugegeben. Die gebildete kristalline Substanz wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 26,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute; 85%.
F.: 198-199°C.
c) 2-MorphoIino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat
13,3 g (0,043 Mol) des nach Absatz b) erhaltenen Produktes werden in 70 ml Acetonitrii gelöst und unter Kühlen mit 7,8 ml Morpholin vermischt. Nach Abkühlen mit eiskaltem Wasser wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 15,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 94%.
F.: 253—254-C.
Beispiel 3
2-(2-Hydroxyäthylamino)-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
8,7 g (0,038 Mol) 2-(2-Hydroxyäthylimino)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoIin werden in 60 ml Acetonitrii mit 3,13 g Äthansulfonsäure umgesetzt. Nach einer halben Stunde wird der unter Kühlen ausgeschiedene weisse Niederschlag filtriert. Es werden 8,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 62%.
F.: 162—163°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat,
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Ausbeute: 80%.
F.: 180-181 °C.
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]-isochino[inium-äthansulfonat,
Ausbeute: 82%.
F.: 160-161 °C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
13,3 g (0,045 Mol) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat werden in 70 ml Acetonitrii gelöst und unter Kühlung mit 5,32 g Äthanolamin 2 Stunden lang umgesetzt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,7 g des 2-(2-Hydroxyäthylimino)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]-isochinolins erhalten.
Ausbeute: 85%.
F.: 185—186°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochino!in.
Ausbeute: 90%.
F.: 143—144°C.
2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazrno[3,2-a]isochinolin.
Ausbeute: 85%.
F.: 141-142°C.
Beispiel 4
2-Amino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
5,8 g (0,03 Mol) 2-lmino-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isüchinoIin werden in 40 ml Acetonitrii mit 2,44 g Äthansulfonsäure vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und aus Acetonitrii umkristallisiert. Es werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 78%.
F.: 216-217°C.
In analoger Welse werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat,
Ausbeute: 80%.
F.: 221—222°C.
2-Amino-3-phenyI-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat,
Ausbeute: 85%.
F.:214-215°C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 13,3 g (0,044 Mol) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]-isochinolinium-perchlorat werden in 70 ml Acetonitrii gelöst und in der Kälte mit 4,4 ml einer 25%-igen Ammoniumhydroxydlösung umgesetzt. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene gelbe Produkt abfiltriert. Es werden 5,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 67%.
F.: 120-121 °C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Imino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin,
Ausbeute: 76%.
F.: 168-169°C.
2-Imino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoIin,
Ausbeute: 72%.
F.; 166-167°C.
Beispiel 5
2-(3-Dimethylaminopropylamino)-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinlum-äthansuIfonat
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2-(3-Dimethyl-aminopropylimino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet.
Ausbeute: 69%.
F.: 136—137°G,
Beispiel 6
2-(3-Dimethylaminopropylamino)-3-phenyl-3-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansuIfonat Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-(3-Dimethyl-
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aminopropylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet.
Ausbeute: 75%.
F.: 194-195°C.
Beispiel 7
2-BenzyIamino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt in analoger Weise zum Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2-Ben-zylimino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet wird.
Ausbeute: 85%.
F.: 145-146°G.
Beispiel 8
2-Benzy[amino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt in analoger Weise zum Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2-Ben-zyIimino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet wird.
F.: 123—124°C.
Beispiel 9
3-Methyl-2(1H)-oxo-as-triazino[3,2-a]isochinolin-5-ium-äthansulfonat
8,2 g (0,04 Mol) 3-Methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on werden in 50 ml Acetonitrii mit 4,4 g (0,04 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt. Die Ausscheidung des entstandenen kristallinen Produktes wird durch Zugabe von Äther beschleunigt. Es werden 11,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 90%.
F.: 131-132°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 3-Methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on
15,0 g (0,094 Mol) 1-Amino-'rsocarbostyry!-imin werden in 100 ml Methanol mit 12,4 ml (0,11 Mol) Brenz-traubensäureäthylester bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches mit Eis wird das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit kaltem Acetonitrii gewaschen. Es werden 8,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 44%.
F.: 206-208°G.
Beispiel 10
2-Methoxy-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-hexafluoroborat
0,21 g (0,001 Mol) 3-Methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on werden in 5 ml Dichlormethan mit 0,21 g Trimethyloxonium-hexafluoroborat bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis eine Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht gerührt, die gebildeten Kristalle werden filtriert. Es werden 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 94%,
F.: 190-191 °C.
Beispiel 11
3-Phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on
9,0 g (0,057 Mol) 2-Amino-isocarbostiryl-imin werden in 80 ml Methanol bei Raumtemperatur mit 12,1 g (0,068 Mol) Phenylglioxylsäureäthylester gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt, und der gebildete Niederschlag wird filtriert. Es werden 11,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 72%.
F.: 240-241»C.
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Beispiel 12
2,3-Diphenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolìnium-tetrafluoroborat
0,4 g (0,0012 Mol) 1,2-Diamino-isochinoliniumtosylatund 0,27 g (0,0013 Mol) Benzyl werden in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Nach Zugabe von Fluoroborsäure wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 0,36 g der im Titel genannten Verbindung erhalten,
Ausbeute: 72%.
F.: 266-267°G.
Beispiel 13
2,3-Dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat
7,7 g (0,048 Mol) 2-Amino-isocarbostiryl-imin werden in 190 ml Dichlormethan gelöst, worauf unter starker Kühlung 5,37 g (0,0623 Mol) Diacetyl zugegeben werden. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, und in einer mit Acetonitrii gebildeten Suspension mit 7 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Das Produkt wird mit Äther ausgefällt. Es werden 9,18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 61%.
F.:21i-212°C.
Beispiel 14
2.3-Dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-bisulfat
9,5 g (0,033 Mol) 2,3-Dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat werden in Acetonitrii mit 26 g Tetrabutyl-ammonium-bisulfat bei Raumtemperatur umgesetzt. Es werden 9,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 96,5%.
F.: 190°C (Zersetzung).
In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt: 3-Phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-bromid,
Ausbeute: 66%.
F.: 235°C.
Beispiel 15
2-Hydroxy-3-(p-chlor-phenyl)-1,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Das 2-Hydroxy-3-(p-ehlor-phenyl)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin wird in analoger Weise zum Beispiel 1 in das Äthansulfonatsalz überführt.
Ausbeute: 90%.
F.: 129—130°C.
Der Ausgangsstoff wird in analoger Weise zum Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-Amino-isocarbostiryl-imin und p-Chlor-phenyl-glioxylsäure hergestellt.
Ausbeute: 70%.
F.: 70-71 °C.
Beispiel 16
2-Hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 4,2 g (0,021 Mol) 2-Hy-droxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet werden.
Ausbeute: 5,8 g (95%).
F.: 144-145°C.
Beispiel 17
2.4-Dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat
10 g (0,03 Mol) 2,4-DimethyI-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-perchIorat werden in 20 ml Acetonitrii mit einer Lösung von 16 g Tetrabutylammoniumäthansulfonat und Äthylacetat umgesetzt. In Form von weissen Kristallen werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
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Ausbeute: 71%.
F.: 156—157°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
Zu einer Suspension von 8,7 g (0,041 Mol) 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11 H)-on und Acetonitrii werden 30 ml Dimethylsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 9 ml 70%-iger Perchlorsäure scheiden weisse Kristalle aus. Es werden 10,2 g des 2,4-Dimethyi-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-perchlorats erhalten.
Ausbeute- 76%.
F.: 190-192°C.
Beispiel 18
2-Pheny!-4-methyI-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2-Phenyl-as-triazi-no[2,3-a]chinolin-11-3(11 H)-on verwendet wird. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 83% erhalten.
F.: 204—205°G.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-fluoroborat wird mit einer Ausbeute von 72% erhalten.
F.; 298—299°C.
Beispiel 19
as-Triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
5,6 g (0,027 Mol) as-Triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitrii mit 2,23 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Aus der erhaltenen gelben Lösung wird das Produkt durch Zugabe von Äther ausgefällt. Es werden 7,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 135-136°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes:
5.4 g (0,034 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden mit 6,3 ml (0,037 Mol) 30%igem Glyoxal gerührt. Aus der Lösung scheiden in Form von weissen Kristallen 5,6 g des as-Triazino[2,3-a]chinolins aus.
Ausbeute: 81%.
F.: 113-114°C.
Beispiel 20
2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
6.5 g (0,0306 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoIin werden in Acetonitrii mit 2,51 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Der Lösung wird Äther zugegeben. Nach Kühlung mit eiskaltem Wasser scheiden Kristalle aus. Es werden 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 54%.
F.: 145—146°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
8 g (0,05 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in Acetonitrii mit einer 40%-igen wässrigen Lösung von 9,4 ml (0,058 Mol) Methylglyoxal vermischt. Die Lösung wird mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene weisse kristalline Produkt wird filtriert. Es werden 6,5 g des 2-MethyI-3-hydroxy-3,11»dihy-dro-as-triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 61%.
F.: 152—153°C (Zersetzung).
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Beispiel 21
2-Methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinoiin-11-ium-äthansulfonat
Einer Lösung von 1,05 g (0,005 Mol) 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und 5 ml Aetonitril wird 0,5 ml Äthansulfonsäure zugegeben. Es werden in Form von weissen Kristallen 1,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute; 86%.
F.: 171—172°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
3,18 g (0,002 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 20 ml Acetonitrii gelöst, worauf unter Rühren 2,6 ml (0,0024 Mol) Brenztraubensäureäthylester zugegeben werden. Ein dicker Niederschlag fällt aus. Das Gemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt und danach filtriert. Es werden 2,22 g des 2-Methyi-as-triazino[2I3-a]chinolin-3(11 H)-ons erhalten.
Ausbeute: 53%.
F.: 242—244°C.
Beispiel 22
Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 17 nach einer alternativen Methode
0,21 g (0,001 Mol) 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on werden in 6 ml Acetonitrii gelöst. Der Lösung wird tropfenweise 1,0 ml Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird weitere 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 0,3 g des 2,4-DimethyI-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]-chinolin-11-ium-jodids erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.: 248-249°G.
Beispiel 23
2-Phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
2,0 g (0,00126 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 50 ml Acetonitrii gelöst, worauf unter Rühren 1,9 g (0,00126 Mol) Phenylglyoxal-monohydrat zugegeben werden. Nach Ausscheidung des Niederschlages wird das Gemisch 20 Minuten lang gerührt, worauf 1 ml 70%-ige Perchlorsäure zugegeben wird. Der Niederschlag geht in Lösung. Nach Zugabe von Äther fällt das Produkt aus. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 57%.
F.: 247—248°C.
Beispiel 24
2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
6,5 g (0,0025 Mol) 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylimino)-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in 50 ml Acetonitrii suspendiert. Nach Zugabe von 2,1 ml Äthansulfonsäure scheidet das Produkt in Form von weissen Kristallen aus.
Ausbeute: 7,2 g (79%).
F.: 184-185°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
10 g (9,0028 Mol) 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-ajchinolinium-perchlorat werden in 20 ml Äthanol suspendiert, worauf 10 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 6,9 g des 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylimino)-as-triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 96%.
F.: 211-212°C.
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Beispiel 25
3-(2-Hydroxyäthylamino)-2-phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
7,0 g (0,0022 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylimino)-2-phenyl-3,11 -dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitrii mit 1,8 mt Äthansulfonsäure umgesetzt. Aus der entstandenen Lösung scheiden weisse Kristalle aus. Es werden 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 83%.
F.: 181—182°C,
Herstellung des Ausgangsstoffes
10,4 g (0,0025 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylamino)-2-phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in 40 ml Äthanol suspendiert, worauf 10 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die Substanz geht zuerst in Lösung, wonach in Form von gelben Kristallen 7,2 g 3-(2-Hydroxyäthyl-imino)-2-phenyI-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin ausscheiden.
Ausbeute: 91%.
F.: 172—174°C.
Beispiel 26
3(4H)-oxo-as-trlazino[2,3-a]chinolin-11 -ium-äthansulfonat
Einer Suspension von 4,5 g (0,0023 Mol) as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und Acetonitrii werden 1,88 ml Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Aus der entstandenen Lösung scheiden weisse Kristalle aus. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 180-181 °C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
15,9 g (0,01 Mol) 1-Amino-carbostyryl-imin werden in 100 ml Acetonitrii gelöst, worauf 12,4 g (0,012 Mol) Glioxylsäureäthylester zugegeben werden. Während der Zugabe scheidet ein weisser Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 12,8g des as-Triazino[2,3-a]chinolin3(11 H)-ons erhalten.
Ausbeute: 65%.
F.: 191—192°C.
Beispiel 27
2-PhenyI-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat
Einer Lösung von 9,5 g (0,035 Mol) 2-Phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und 50 ml Äthanol werden unter Rühren 2,9 ml Äthansulfonsäure zugegeben. Aus der entstandenen Lösung wird die im Titel genannte Verbindung durch Zugabe von Äther ausgefällt.
Ausbeute: 11,2 g, 84%.
F.: 145—146°G.
Herstellung des Ausgangsstoffes:
9,0 g (0,0057 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 80 ml Acetonitrii suspendiert. Unter Rühren werden 12,1 g (0,00581 Mol) Phenylglioxylsäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die Substanz geht vorübergehend in Lösung, wonach die Ausscheidung eines Niederschlages beginnt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 9,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 60%.
F.: 232—233°C.
Beispiel 28
2,3-DimethyI-as-triazino[2,3-a]chinolinium-bisulfat
Eine Lösung von 5,0 g (0,0061 Mol) 2,3-Dimethyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat in Acetonitrii wird mit einer Lösung von 13,7 g (0,04 Mol) Tetrabutylbisuifat und 40 ml Acetonitrii vermischt. Das Reäktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
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CH 676 847 A5
Ausbeute: 60%.
F.: 166-167°C.
Beispiel 29
2,3-DimethyI-as-triazino[2,3-a]chinoIinium-perchlorat
Einer Lösung von 10,0 g (0,0628 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin und Acetonitrii werden unter Rühren 7 ml (0,0806 Mol) Diacetyl zugegeben. Ein gelblichweisser Niederschlag scheidet aus. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von 8 ml 70%iger Perchlorsäure wird das Produkt mit Äther ausgefällt. Es werden 11,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 57%.
F.: 210-211°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
1,0 g (0,0029 Mol) 1,2-Diamino-chinolinÌum-tosylat werden mit 5 ml einer 5%igen Natriumhydroxydlö-sung vermischt. Es bildet sich vorläufig eine Lösung, aus welcher ein kristalliner Niederschlag ausscheidet. Es werden 0,4 g des 1-Amino-carbostiryl-imines erhalten,
Ausbeute: 85%.
F.: 78-79°C.
Beispiel 30
3-Morpholino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
3,3 g (0,01 Mol) 3-Methylthio-as-triazino-[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitrii suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von 1,8 ml Morpholin wird die entstandene Lösung eine Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 79%.
F.: 207—208°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes a) 10,0 g (0,05 Mol) as-Triazinof2,3-a]chinolin-3(11 H)-on werden in Pyridin suspendiert, worauf 14 g Phosphorpentasulfid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 60°C gerührt, wonach die Mischung ins Wasser gegossen wird. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,3 g des as-Triazino[2,3-a]chinoIin-3(11H)-thions erhalten.
Ausbeute: 78%.
F.: 261-262°C.
b) 7,5 g (0,035 Mol) des obigen Produktes werden in 70 ml Acetonitrii suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von 7 ml Dimethylsulfat wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann eingeengt, der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst und 7,5 ml 70%ige Perchlorsäure werden zugegeben. Es werden 10,9 g des 3-MethyIthio-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchIorats erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 244—245°C.
Beispiel 31
3-Morpholino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
1,7 g (0,05 Mol) 3-Morpholino-as-triazino[2,3-a]chinoiin)um-perchlorat werden in Acetonitrii mit einer Lösung von 2 g Tetrabutylammoniumäthansulfonat und Äthylacetat vermischt. Die bald ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 1,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 75 %.
F.: 191—193°C.
Beispiel 32
3-(2-Hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
Einer Suspension von 5,7 g (0,024 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]-chinolin und Acetonitrii werden 2,0 ml Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert. Es werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
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Ausbeute: 86%.
F.: 155—156°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes a) 9,8 g (0,03 Mol) 3-Methylthio-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitrii suspendiert, wonach 3,6 ml Äthanolamin zugegeben werden. Aus der Lösung scheiden binnen kurzer Zeit Kristalle aus. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, worauf Athylacetet zugegeben wird. Die ausgeschiedene Substanz wird filtriert. Es werden 8,8 g des 3-(2-Hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-a]-chinolinium-perchiorats erhalten.
Ausbeute: 83%.
F.: 173-174°C.
b) 8,6 g (0,025 Mol) des nach Absatz a) erhaltenen Produktes werden mit Äthanol vermischt, wonach 20 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden filtriert. Es werden 5,7 g des 3-(2-Hydroxyäthylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinoIins erhalten.
Ausbeute: 95%,
F.: 115—116°C.
Beispiel 33
3-Amino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
1 g (0,005 Mol) 3-lmino-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin wird mit 10 ml Acetonitrii vermischt. Nach tropfenweiser Zugabe von 0,8 ml Äthansulfonsäure wird das Produkt mit Äthylacetat ausgeschieden. Es werden 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 82%.
F.: 249—250°C.
Herstellung des Ausaanasstoffes a) 3,3 g (0,01 Mol) 3-MethyIthio-as-triazino[2,3-a]chinoiinium-perchlorat werden in Acetonitrii mit 1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung vermischt. Die gebildete Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. 2,4 g des 3-Amino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchIorats scheiden aus.
Ausbeute: 81%,
F.: 257-258°G.
b) 1,5 g (0,005 Mol) des nach Absatz a) hergestellten Produktes werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung vermischt. Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert. Es werden 0,8 g des 3-Imino-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 81%.
F.: 106—107°C.
Beispiel 34
2-MorphoIino-3-methyI-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2-Morpholino-3-methyl-as-iriazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat verwendet wird.
Ausbeute: 75%.
F.: 156—157°C.
Beispiel 35
2-MorphoIino-3-phenyI-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat
Man verfährt wie im Beispiel 2c, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2-Methoxy-3-phenyl-as-triazino[3,2-alisochinolinium-perchlorat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65% erhalten.
F.; 277—268°C.
Beispiel 36
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-methyi-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 3 aus 3-Methyl-2-(2-hydroxyäthyI-imi-no)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
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Ausbeute: 80%.
F.: 179-180°C.
Beispiel 37
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-phenyl-as-triazino[3)2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-(2-Hydroxyäthyl-imino)-
3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin mit einer Ausbeute von 76% hergestellt.
F.: 214-215°C.
Beispiel 38
2-Amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinoIinium-äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 2-lmino-3-methyl-2,5-dihydro~ as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
Ausbeute: 82%.
F.: 222-223°G.
Beispiel 39
2-Amino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird aus 2-lmino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
Ausbeute: 87%.
F.: 214—215°C.
Beispiel 40
2-Benzylamino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2-benzylimino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinoIin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
F.: 145—146°C.
Beispiel 41
2-Methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 30 b) aus 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]-chinolin-3(11 H)-thion hergestellt.
Ausbeute: 94%.
F.: 219—220°C.
Beispiel 42
2-Phenyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinoiinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 30b) aus 2-Phenyl-as-triazino[2,3-aJ-chinolin-3(11 H)-thion hergestellt.
Ausbeute: 90%.
F.: 251—252°C.
Beispiel 43
2-Methyl-3-morpholino-as-triazino[2,3~a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 30 aus 2-Methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat hergestellt.
Ausbeute: 91%.
F.: 238—239°C.
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Beispiel 44
2-Phenyl-3-morphoIino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 30 aus 2-Phenyl-3-methylthio-as-trfazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat hergestellt.
Ausbeute: 84%.
F.: 285—286°C.
Beispiel 45
2-Methyl-3-(3-dimethylaminopropylamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 6 aus 2-Methyl-3-(3-dimethylamino-propylimino)-as-triazino[2,3-a]chinolin hergestellt.
Ausbeute: 87%.
F.: 183-184°C.
Beispiel 46
2-Phenyl-3-(3-dimethylaminopropyiamino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 6 aus 2-Pheny!-3-(3-dimethylamino-propylimino)-as-triazinof2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 82% hergestellt.
F.: 172-173°C.
Beispiel 47
2-Methyl-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-benzylimino-as-triazino[2,3-a]chinoIin mit einer Ausbeute von 79% hergestellt.
F.: 241—242°C.
Beispiel 48
2-PhenyI-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-PhenyI-3-benzyl-imino-as-triazino[2,3-a]chinolin mît einer Ausbeute von 84% hergestellt.
F.: 179—180°G»
Beispiel 49
3-Amino-2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 3-lmtno-2-methyl-3,5-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 82% hergestellt.
Beispiel 50
3-Amino-2-phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 3-lmino-2-phenyl-3,5-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 92% hergestellt.
Beispiel 51
2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat
Eine Suspension von 19,7 g (0,1 Mol) as-Triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on und 15 ml Dimethylsulfat wird bei 120-130°C 4 Stunden lang gerührt, worauf das Dimethylsulfat abdestiliiert wird. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und 20 ml 70%ige Perchlorsäure werden zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 26,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 89%.
F.: 198—199°C.
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CH 676 847 A5

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel (!)
    (I)
    und Isomere davon - worin
    Ri Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder Aralkyl bedeutet und
    R2 für Hydroxy steht; oder
    Rt und R2 zusammen eine chemische Bindung bilden;
    Ra Wasserstoff, Ci_4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, C1-4 Alkylthio, Phenyl, Amino oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR7R8 bedeutet, und
    R7 und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Phenyl-C-t-4 alkyl, Hydroxy-Ci-4 alkyl oder niedere Alkylgruppen enthaltendes Dialkylaminoalkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; oder R2 und R3 zusammen Oxo oder Thioxo bilden;
    R4 Wasserstoff, C1-4 Alkyl, oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogen- oder Nitrosubstituen-ten substituiertes Phenyl darstellt;
    Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b) ist; und A~ ein Anion darstellt.
    2.2,3-Diphenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-chlorid; 2-Hydroxy-2-methyl-1,2-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat; 2-Amino-3-phenyi-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthan-sulfonat; 2-Methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat; 2-Phenyl-3(4H)-oxo-as-trrazino[2,3-a]chinolin-11 -ium-äthansulfonat; 2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat nach Anspruch 1.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (la)
    (la),
    worin Ra, R4, Z und A" die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Forme! (I V)
    (IV),
    worin R2 Hydroxy bedeutet und R3, FU und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)
    23
    5
    10
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    20
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    30
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    45
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    60
    CE
    CH 676 847 A5
    H-A (VIII),
    worin A~ die obige Bedeutung hat, und nötigenfalls mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt. 4» Verfahren zur Herstellung von heteroaromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
    (Ib),
    N© A°
    worin FÌ4, R7, Rs, Z und A- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
    Y- Alk
    (XII)
    worin Y für -O- oder -S- steht; Alk niederes Alkyl bedeutet und Z, R4 und A~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX)
    R,
    NH
    (IX)
    R
    8
    umsetzt, worin R7 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    O-Alk
    (VI)
    ,e mit einem Amin der Formel (IX) umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    24
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
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    45
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    55
    GH 676 847 A5
    S-Alk
    (XI)
    mit einem Amin der Formel (IX) umsetzt.
    7. Verfahren zur Herstellung von nicht-aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
    worin Ri, R4, Z und A~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    mit einem Alkylierungsmittel behandelt.
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anion A~ gegen ein anderes Anion austauscht.
    9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ri, R2, R3, R4, Z und A- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Isomer davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger enthalten.
    O
    0
    (V)
    25
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