CH673460A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen. The present invention relates to a new process for the production of cephalosporins.

Es wurde bereits früher gefunden, dass Cephalosporine der weiter unten angegebenen Formel I bzw. deren Salze sehr nützli-35 che Verbindungen sind, die in den japanischen Kokai-Patentan-meldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82, 93 085/84 und 193 893/84 und den japanischen Patentanmeldungen Nr. 113 565/83 und 114 313/83 beschrieben sind. It has previously been found that cephalosporins of the formula I given below or their salts are very useful compounds which are described in Japanese Kokai patent applications (laid-open publication) No. 99 592/82, 93 085/84 and 193 893/84 and Japanese Patent Application Nos. 113 565/83 and 114 313/83.

Danach wurde als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen 4o über ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen gefunden, dass die nützlichen Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salze mittels des unten beschriebenen Verfahrens leicht erhalten werden können. Thereafter, as a result of extensive investigations 4o on a new process for the preparation of compounds of the formula I given below or their salts, it was found that the useful compounds of the formula I given below or their salts can easily be obtained by the process described below.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur industriellen und leichten Herstellung von nützlichen Cephalosporinen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen zur Verfügung zu stellen. The object of the invention is to provide a new process for the industrial and easy production of useful cephalosporins of the formula I given below or their salts.

Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erläutert. Die Cephalosporine der Formel I oder deren Salze werden mittels des im folgenden dargestellten neuen Herstellungsverfahrens erhalten: The invention is explained in more detail below. The cephalosporins of formula I or their salts are obtained by means of the new production process shown below:

673 460 673 460

4 4th

S II S II

NH-CNH. NH-CNH.

X-CH-C-C-COSR X-CH-C-C-COSR

2ll « 2ll «

O N O N

H2N-( H2N- (

OH OH

—C-COSR^ Hàlogenierung —C-COSR ^ halogenation

OH OH

OR OR

[vi] [vi]

II n II n

OR^* (syn-Isomer) OR ^ * (syn isomer)

[III] oder ein Salz davon [III] or a salt thereof

» h2N-^ »H2N- ^

H. H.

>-Or™#Xv> ì > -Or ™ # Xv> ì

or1 coor2 or1 coor2

Wasserab-Spaltung Splitting of water

COOR2 (syn-Isomer) [I] oder ein Salz davon COOR2 (syn isomer) [I] or a salt thereof

-C-COX Ii -C-COX II

N , N,

\ , (syn-OR Isomer) \, (syn-OR isomer)

[IV] oder ein Salz davon [IV] or a salt thereof

Acylierung Acylation

ch2r3 ch2r3

COOf? [V] oder ein Sais davon COOf? [V] or a season of it

COOR" COOR "

(syn-Isomer) [II] oder ein Salz davon worin R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgrappe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Bindung ~ bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon ist. (syn-isomer) [II] or a salt thereof in which R1 denotes a lower alkyl group which may optionally be substituted by a carboxyl group or protected carboxyl group, R2 denotes a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R3 denotes a substituted or unsubstituted heterocyclic group which has a A carbon-nitrogen bond is attached to the exomethylene group in the 3-position of the cephem ring, R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or alyl group, X represents a halogen atom and the bond means that the compound is a syn isomer or is an anti isomer or a mixture thereof.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel: The invention relates to a process for the preparation of cephalosporins of the formula:

acetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxyethan 35 gewählt ist, bei - 40 bis + 30 °C mit Thioharnstoff umsetzt und dann die so erhaltene Verbindung der Formel: acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, dichloromethane, chloroform, benzene and 1,2-dimethoxyethane 35 is selected, reacted with thiourea at -40 to + 30 ° C. and then the compound of the formula thus obtained:

40 40

-cosr -cosr

45 45

[III] [III]

(syn-Isomer) (syn isomer)

coor coor

[I] so oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und R4 die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und dann die so erhaltene Verbindung der Formel: [I] so or a salt or a hydrate thereof, in which R1 and R4 have the meanings defined above, reacted with a halogenating agent and then the compound of the formula thus obtained:

(syn-Isomer) (syn isomer)

oder deren Salzen oder Hydraten, worin R1, R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel: or their salts or hydrates, in which R1, R2 and R3 have the meanings defined above, which is characterized in that a compound of the formula:

xch2c-c-cosr xch2c-c-cosr

55 55

60 60

C-COX C-COX

II II

0 0

n n

OR OR

[IV] [IV]

[VI] [VI]

worin R1, R4, X und die Bindung ~ die oben definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Ethyl- wherein R1, R4, X and the bond ~ have the meanings defined above, in the presence of a solvent which consists of ethyl

(syn-Isomer) (syn isomer)

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: or a salt or a hydrate thereof, in which R1 and X have the meanings defined above, with a compound of the formula:

673 460 673 460

B2Srf^ B2Srf ^

COOR: COOR:

ch2R ch2R

[V] [V]

worin R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, oder einem Salz davon oder einem Silyl-, Phosphor- oder Zinnderivat an der Aminogruppe davon, umsetzt, die erhaltene Verbindung 10 der Formel: wherein R2 and R3 have the meanings defined above, or a salt thereof or a silyl, phosphorus or tin derivative on the amino group thereof, the resulting compound 10 of the formula:

QH QH

H2N H2N

< <

N- N-

-c-conh -c-conh

S' S '

[II] [II]

15 15

coor oder ein Salz oder ein Hydrat davon der Wasserabspaltung unterwirft und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz oder ein Hydrat überfuhrt. coor or a salt or a hydrate thereof subject to the elimination of water and optionally converting the product obtained into a salt or a hydrate.

Die Verbindungen der Formeln II, III und IV und deren Salze sind neu und brauchbar im Verfahren fur die Herstellung der Cephalosporine der Formel I oder deren Salzen. The compounds of formulas II, III and IV and their salts are new and useful in the process for the preparation of the cephalosporins of formula I or their salts.

Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der Formeln II, III und IV sowie der Salze davon, die erfindungsgemäss verwendet werden, besteht darin, dass sie eine Gruppe der Formel: A structural feature of the compounds of formulas II, III and IV and the salts thereof which are used according to the invention is that they are a group of the formula:

OH OH

V< V <

c-co- c-co-

N N

\ x \ x

OR OR

(syn-Isomer) (syn isomer)

25 25th

30 30th

35 35

enthalten, worin R1 die oben definierte Bedeutung hat. 40 contain, in which R1 has the meaning defined above. 40

Ferner haben die Cephalosporine (syn-Isomere) der obigen Formel I und deren Salze ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen nicht nur eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, sondern auch Beständigkeit gegen die von den Bakterien erzeugte ß-Lactamase, 45 und daher zeigen sie bei oraler und parenteraler Verabreichung eine hervorragende therapeutische Wirkung auf menschliche und tierische Krankheiten. Furthermore, the cephalosporins (syn isomers) of the above formula I and their salts have a broad antibacterial spectrum and show not only an excellent antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria, but also resistance to the β-lactamase, 45 and therefore produced by the bacteria they show an excellent therapeutic effect on human and animal diseases when administered orally and parenterally.

Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erklärt. The invention is explained in more detail below.

In dieser Beschreibung bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes 50 angegeben ist, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro-pyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hept-yl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; Alkenyl bedeutet eine Alken-ylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Vmyl, Allyl, Iso- 55 propenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergleichen; Aiyl bedeutet z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; Aralkyl bedeutet z.B. Benzyl, Phenylethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylme-thyl oder dergleichen; Acyl bedeutet eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyiyl, Pivaloyl, Pent- 60 ancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Ihenoyl oder dergleichen; und ein Halogenatom bedeutet z.B. In this specification, unless otherwise stated, alkyl means an unbranched or branched alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. -Butyl, pentyl, hexyl, hept-yl, octyl, dodecyl or the like; Alkenyl means an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as Vmyl, allyl, iso-55-propenyl, 2-pentenyl, butenyl or the like; Aiyl means e.g. Phenyl, tolyl, naphthyl, indanyl or the like; Aralkyl means e.g. Benzyl, phenylethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl or the like; Acyl means an acyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyl, pivaloyl, pent-60-carbonyl, cyclohexane carbonyl, benzoyl, naphthoyl, furoyl, Ihenoyl or the like; and a halogen atom means e.g.

Fluor, Chlor, Brom, Iod oder dergleichen. Der Ausdruck «nieder» bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like. The term "lower" means 1 to 5 carbon atoms.

Ferner haben Ausdrücke wie Alkyl, Alkenyl, Aiyl, Aralkyl, 65 Acyl und dergleichen in verschiedenen in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrücken die obigen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist. Furthermore, terms such as alkyl, alkenyl, alyl, aralkyl, 65 acyl and the like in various terms used in this specification have the above meanings unless otherwise specified.

In jeder Formel bedeutet R1 eine Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R2 bedeutet ein Wasser-stoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. In each formula, R1 represents a lower alkyl group, which may optionally be substituted by a carboxyl group or a protected carboxyl group, and R2 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group.

Die Carboxylschutzgruppe umfasst diejenigen Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise verwendet werden, z.B. eine esterbildende Gruppe, die durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann; eine esterbildende Gruppe, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden kann; oder eine organische silylhal-tige Gruppe, eine organische phosphorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe oder dergleichen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden kann; und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen. The carboxyl protecting group includes those protecting groups conventionally used in the field of penicillins and cephalosporins, e.g. an ester-forming group that can be removed by catalytic hydrogenation, chemical reduction or treatment under other mild conditions; an ester-forming group that can be easily removed in a living body; or an organic silyl-containing group, an organic phosphorus-containing group or an organic tin-containing group or the like, which can be easily removed by treatment with water or an alcohol; and various other well-known ester-forming groups.

Von diesen Schutzgruppen werden die folgenden Gruppen bevorzugt: Of these protecting groups, the following groups are preferred:

(a) Alkylgruppen, z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (a) alkyl groups, e.g. Alkyl with 1 to 4 carbon atoms,

(b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gewählt ist aus Halogenatomen oder Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aiyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Fuiyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomor-pholino-, N-Niederalkyl-piperazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thia-zolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadia-zolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinol-yl-, Phenazinyl-, Benzofuiyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Ben-zothiazolyl-, Cumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl-, 1,4,5,6-Tetra-hydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperi-dino-, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpi-peridinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxy-carbonylamino-, Alkenyloxy-, Aiyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyl-oxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocyclusoxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aiyloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbon-yloxy-, Heterocyclusoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aiyl-oxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxy carbonyl-, Heterocyclusoxycarbonyl- oder Alkyl-anilinogruppen oder Alkylanilinogruppen, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sind, (b) substituted lower alkyl groups in which at least one of the substituents is selected from halogen atoms or nitro, acyl, alkoxy, oxo, cyano, hydroxyl, cycloalkyl, alyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, fuiyl, pyridyl, 4-imidazolyl, phthalimido, succinimido, acetidino -, aziridino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, N-lower alkyl piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl , Oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, quinol-yl, phenazinyl, benzofuyl, benzothienyl, benzoxazolyl, ben-zothiazolyl, coumarinyl, 2,5-dimethylpyrrolidinyl, 1,4,5,6-tetra-hydropyrimidinyl-, 4-methylpiperidino-, 2,6-dimethylpiperidino-, 4- (5-methyl-2-pyrrolinyl) -, 4- (2-pyrrolinyl) -, N -Methylpi-peridinyl-, 1,3-benzodioxolanyl-, alkylamino-, dialkylamino-, acyloxy-, acylthio-, acylamino-, di alkylaminocarbonyl-, alkoxy-carbonylamino-, alkenyloxy-, aiyloxy-, aralkyloxy-, cycloalkyl-oxy-, cycloalkenyloxy-, heterocyclusoxy-, alkoxycarbonyloxy-, alkenyloxycarbonyloxy-, aiyloxycarbonyloxy-, aralkyloxycarbon-yloxy-, heteroxycyclo, heterocyloxy, heterocyclusyl oxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxy carbonyl, heterocycleoxycarbonyl or alkylanilino groups or alkylanilino groups which are substituted by a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,

(c) Cycloalkylgruppen, niederalkylsubstituierte Cycloalkyl-gruppen oder (2,2-Diniederalkyl-l,3-dioxol-4-yl)-methylgruppen, (c) cycloalkyl groups, lower alkyl-substituted cycloalkyl groups or (2,2-di-lower alkyl-1,3-dioxol-4-yl) methyl groups,

(d) Alkenylgruppen, (d) alkenyl groups,

(e) Alkinylgruppen, (e) alkynyl groups,

(f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den Substituenten gewählt ist, die im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnt sind; oder Aiylgrup-pen, wie Gruppen der Formel: (f) phenyl groups; substituted phenyl groups, wherein at least one of the substituents is selected from the substituents specifically mentioned in paragraph (b) above; or ali groups, such as groups of the formula:

-0 -0

worin -Y1- für -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2CH2S-, -CH = N-CH= N-, -CH = CH-CH = CH-, -CO-CH = CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH- steht, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten aus denjenigen gewählt sind, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, oder Gruppen der Formel: where -Y1- for -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2CH2S-, -CH = N-CH = N-, -CH = CH-CH = CH-, -CO-CH = CH-CO- or -CO-CO-CH = CH-, or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are selected from those specifically mentioned above under (b), or groups of the formula:

~€D2 ~ € D2

673 460 673 460

worin -Y2- eine Niederälkylengruppe, wie -(CH2)3- oder -(CH2)4-, bedeutet, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten gewählt sind aus denjenigen, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, wherein -Y2- denotes a lower alkylene group, such as - (CH2) 3- or - (CH2) 4-, or substituted derivatives thereof, in which the substituents are selected from those specifically mentioned under (b) above,

(g) Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen oder substituierte 5 Benzylgrupipen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjenigen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, (g) aralkyl groups, such as benzyl groups or substituted benzyl groups, in which at least one of the substituents is selected from those specifically mentioned under (b) above,

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjeni- 10 gen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, (h) heterocyclic groups or substituted heterocyclic groups, in which at least one of the substituents is selected from those specifically mentioned under (b) above,

(i) Indanyl- oder Phthalidylgrappen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; 15 Trityl, Cholesteiyl, Bicyclo-[4,4,0]-decyl; oder dergleichen, (i) indanyl or phthalidyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are methyl or halogen atoms; Tetrahydronaphthyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are methyl or halogen atoms; 15 trityl, cholesteiyl, bicyclo [4,4,0] decyl; or similar,

(j) Phthalidylidenniederalkylgruppen oder subsituierte Derivate davon, worin die Substituenten Halogenatome oder Nieder-alkylgruppen sind. (j) Phthalidylidene lower alkyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are halogen atoms or lower alkyl groups.

Die oben genannten Carboxylschutzgruppen sind typische 20 Beispiele, und die Carboxylschutzgruppen können auch aus anderen Schutzgruppen gewählt werden, die in der folgenden Literatur beschrieben sind: US-PS Nr. 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 018; DE-OS Nr. 23 01 014,22 53 287 und 23 37 105. The above carboxyl protecting groups are typical 20 examples, and the carboxyl protecting groups can also be selected from other protecting groups described in the following literature: U.S. Patent Nos. 3,499,909, 3,573,296 and 3,641,018; DE-OS No. 23 01 014.22 53 287 and 23 37 105.

Von diesen Carboxylschutzgruppen werden die folgenden 25 besonders bevorzugt: Diphenylmethylgruppen, 5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylniederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanylgruppen, Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidylidennie-deralkylgruppen oder diejenigen Gruppen, die in einem lebenden 30 Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formeln: Of these carboxyl protecting groups, the following 25 are particularly preferred: diphenylmethyl groups, 5-lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-lower alkyl groups, acyloxyalkyl groups, acylthioalkyl groups, phthalidyl groups, indanyl groups, phenyl groups, substituted or unsubstituted phthalidylidene lower alkyl groups or those groups, which can be easily removed in a living body, like groups of formulas:

-CH(CH9) OR5, -CH0C00R5 und-CH(CH0) C00R6 -CH (CH9) OR5, -CH0C00R5 and-CH (CH0) C00R6

I ä m ' 1 ,2m gruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen; Phthalidylidenalkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyli-den)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergleichen; I 'm' 1, 2m groups such as methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl and the like; Phthalidyl groups; Indanyl groups; Phenyl groups; Phthalidylidene alkyl groups such as 2- (phthalidylidene) ethyl, 2- (5-fluorophthalidylidene) ethyl, 2- (6-chlorophthalidylidene) ethyl, 2- (6-methoxyphthalidylidene) ethyl and the like;

usw. etc.

In jeder Formel bedeutet R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist. Als heterocyclische Gruppe seien z.B. genannt: Tetrazolyl-, Triazolyl-, Pyriazinyl-, Pyridazinyl- und Pyrimidinylgruppen und Gruppen der Formel: In each formula, R3 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group which is bonded to the exomethylene group in the 3-position of the cephem ring via a carbon-nitrogen bond. As a heterocyclic group e.g. called: tetrazolyl, triazolyl, pyriazinyl, pyridazinyl and pyrimidinyl groups and groups of the formula:

R R

R R

l7 l7

35 35

worin R5 eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aiyl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe 40 bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aiyl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aiyl- oder heterocyclische Gruppe oder -(CH2)nCOOR6 bedeutet (wobei R6 die oben definierte Bedeutung hat und n für 0, 1 oder 2 steht) und m für 0,1 oder 2 steht. wherein R5 represents a known substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alyl, aralkyl, alicyclic or heterocyclic group 40, R6 represents a hydrogen atom or a known substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alyl, aralkyl, alicyclic or heterocyclic Group means R7 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a known substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alyl or heterocyclic group or - (CH2) nCOOR6 (where R6 has the meaning defined above and n represents 0, 1 or 2 ) and m stands for 0.1 or 2.

Spezifischer können verwendet werden: 5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl, 5-Ethyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Fivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyiyloxymethyl, Isobutyiyloxymethyl, Valeiyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acteoxy-n-propyl, 1 -Pivaloyloxyethyl, 1-Piva-loyloxy-n-propyl und dergleichen; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Aceiylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthioethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergleichen; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 60 Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxy-methyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 65 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1 -Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopro-poxycarbonyloxyethyl, l-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylmethyl- More specifically, 5-lower alkyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-ylmethyl groups such as 5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-ylmethyl, 5-ethyl-2-oxo 1,3-dioxol-4-ylmethyl, 5-propyl-2-oxo-1,3, 3-dioxol-4-ylmethyl and the like; Acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, fivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl, butylyloxymethyl, isobutyiyloxymethyl, valeiyloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acteoxy-n-propyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-piva-loyloxy-n-propyl and the like; Acylthioalkyl groups such as acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl, p-chlorobenzoylthiomethyl, 1-aceiylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, 1-benzoylthioethyl, l- (p-chlorobenzoylthio) ethyl and the like; Alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, 60 propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl and the like; Alkoxycarbonyloxyalkyl groups, such as methoxycarbonyloxy-methyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, n-butoxycarbonyloxymethyl, tert.-butoxycarbonyloxymethyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 65 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-propoxycarbonyloxyoxy, 1-isoprooxyoxy, 1-isoprooxyoxy, 1-isoproethyl n-butoxycarbonyloxyethyl and the like; Alkoxycarbonylmethyl

45 45

50 50

55 55

(worin W eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und der benachbarten Sulfonyl gruppe einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet), z.B. 5- oder 6glied rige heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, wie l,2,6-Thiadiazin-l,l-dioxid, Isothiazolidin-1,1-dioxid und dergleichen. (wherein W represents a divalent group which forms a 5- or 6-membered ring together with the adjacent nitrogen atom and the adjacent sulfonyl group), e.g. 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more nitrogen atoms, such as 1,2,6-thiadiazine-1,1-dioxide, isothiazolidine-1,1-dioxide and the like.

Spezifischer seien genannt: l-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl), l-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl), 4-(l,2,4-Triazolyl), 2,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahy-dropyrazinyl, 3,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-l,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-Oxo-l,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Ihiadiazin-l,l-dioxid-2-yl, Isothiazolidin-l,l-dioxid-2-yl und dergleichen. More specific may be mentioned: 1- (1,2,3,4-tetrazolyl), 2- (1,2,3,4-tetrazolyl), 1- (1,2,3-triazolyl), 2- (1,2 , 3-triazolyl), 1- (1,2,4-triazolyl), 4- (l, 2,4-triazolyl), 2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahy-dropyrazinyl, 3, 6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo-l, 2-dihydropyrazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-l, 2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-ihiadiazin-l, l-dioxide-2-yl, isothiazolidine-l, l-dioxide-2-yl and the like.

Als Substituenten an der heterocyclischen Gruppe seien z.B. genannt: Halogenatome, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Aiylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygrappen, Çyanograppen, Aminograppen, Alkylamino-gruppen, Dialkylaminogruppen, Acylaminogruppen, Acylgrup-pen, Acyloxygrappen, Acylalkylgruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxycarbonylalkylgrappen, Carba-moylgrappen, Aminoalkylgruppen, N-Alkylaminoalkylgrappen, N,N-Dialkylaminoalkylgruppen, Hydroxyalkylgrappen, Hydroxy-iminoalkylgruppen, Alkoxyalkylgrappen, Carboxyalkylgruppen, Sulfoalkylgrappen, Sulfograppen, Sulfamoylalkylgruppen, Sulfa-moylgrappen, Carbamoylalkylgrappen, Carbamoylalkenylgrap-pen, N-Hydroxycarbamoylalkylgrappen und dergleichen. Die genannte heterocyclische Gruppe kann durch einen oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein. Examples of substituents on the heterocyclic group are mentioned: halogen atoms, nitro groups, alkyl groups, aralkyl groups, alyl groups, alkenyl groups, hydroxyl groups, alkoxy groups, cyanograps, amino groups, alkylamino groups, dialkylamino groups, acylamino groups, acyl groups, acyloxy groups, acylalkyl groups, carboxyl groups, alkoxygoyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl group, N-alkylaminoalkyl groups, N, N-dialkylaminoalkyl groups, hydroxyalkyl groups, hydroxy-iminoalkyl groups, alkoxyalkyl groups, carboxyalkyl groups, sulfoalkyl groups, sulfo groups, sulfamoylalkyl groups, sulfamoyl groups, carbamoylalkyl groups, carbamoylalkenylgrapoyl, nylgrapoyl and the like. Said heterocyclic group can be substituted by one or more of these substituents.

Unter den oben genannten Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminograppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, die auf dem Gebiet der Technik gewöhnlich angewandt wird, geschützt sein. Zu den Hydroxylschutzgrap-pen gehören alle Hydroxylschutzgrappen, die gewöhnlich verwendet werden können, wie leicht entfernbare Acylgrappen, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxy-carbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxyben2yl-oxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxy-phenylazo)-benzy!oxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dime-thylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycar-bonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycaibon-yl, 2-Furfuiyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopro-pylethoxycarbonyl, 8-ChinoIyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chlor-acetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl und dergleichen; Alkansulfon-ylgruppen, z.B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dergleichen; Aiylsulfonylgrappen, z.B. Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen; Benzylgruppen; Diphenylmethylgruppen; Tritylgrup-pen; Methoxymethylgruppen; Tetrahydropyranylgrappen; 2-Nitrophenylthiogruppen; 2,4-Dinitrophenylthiograppen; und dergleichen. Among the above-mentioned substituents, the hydroxyl group, the amino group and the carboxyl group may be protected by an appropriate protecting group which is commonly used in the art. The hydroxyl protective groups include all the hydroxyl protective groups that can usually be used, such as easily removable acyl groups, e.g. Benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxyben2yl-oxycarbonyl, 4- (phenylazo) -benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxy-phenylazo) -benzy! Oxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl , 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycaibon-yl, 2-furfuiyloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 8-quininoyloxycarbonyl , Formyl, acetyl, chloroacetyl, benzoyl, trifluoroacetyl and the like; Alkanesulfonyl groups, e.g. Methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like; Aiylsulfonyl groups, e.g. Phenylsulfonyl, toluenesulfonyl and the like; Benzyl groups; Diphenylmethyl groups; Trityl groups; Methoxymethyl groups; Tetrahydropyranyl grapes; 2-nitrophenylthio groups; 2,4-dinitrophenylthiograppen; and the same.

7 7

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Ausserdem gehören zu den Aminoschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Aminoschutzgruppen, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluol-sulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-BrombenzyIoxycarbonyl, Acetyl, Mono-, Di- oder Tri-chloracetyl, Trifluoracelyl, In addition, the amino protecting groups include all commonly used amino protecting groups, such as easily removable acyl groups, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, acetyl, mono-, di- or tri-chloroacetyl, trifluoroacelyl,

Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-DimethoxybenzyIoxycarbonyI, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-ben-zyloxycarbonyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Fuiylox-ycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-DimethyIpropoxycar-bonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamanfyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; ferner leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, Formyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) -benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, pyridine-l-oxide-2- yl-methoxycarbonyl, 2-fuiylox-ycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-adamanefyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl and the like; easily removable groups, e.g. Trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzylidene,

2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy-l-naphthylmethylene,

3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1 -Methoxycarbonyl-2-propyliden, l-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene, 1-methoxycarbonyl-2-propylidene, l-ethoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene,

1 -Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propylidenl-[N-(2-Methoxy-phenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1 -[N-(4-Methoxyphenyl)-car-bamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Eth-oxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dime-thyl-5-oxoçyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dergleichen; Di- oder Tri-alkylsilylgruppen; und dergleichen. Ferner umfassen die Carboxylschutzgruppen die Carboxylschutzgruppen, die in bezug auf R1 genannt wurden. 1-acetyl-2-propylidene, l-benzoyl-2-propylidene- [N- (2-methoxyphenyl) carbamoyl] -2-propylidene, 1 - [N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl] - 2-propylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-eth-oxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl-5-oxoçyclohexylidene, 4-nitrofurfurylidene and the like; Di- or tri-alkylsilyl groups; and the same. Furthermore, the carboxyl protecting groups include the carboxyl protecting groups mentioned with respect to R1.

R4 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgruppe, und die Substituenten an der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe umfassen diejenigen, die als Substituenten für die heterocyclischen Gruppen von R3 erläutert wurden. Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe durch Hydroxyl- bzw. Aminoschutzgruppen, wie sie im Zusammenhang mit R3 genannt wurden, geschützt sein, und die Carboxylgruppe kann durch die Carboxylschutzgruppen geschützt sein, die im Zusammenhang mit R1 genannt wurden. R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or alyl group, and the substituents on the alkyl, aralkyl or aryl group include those that have been discussed as substituents for the heterocyclic groups of R3. Of these substituents, the hydroxyl group and the amino group can be protected by hydroxyl or amino protecting groups, as mentioned in connection with R3, and the carboxyl group can be protected by the carboxyl protecting groups mentioned in connection with R1.

Als Salze der Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V seien Salze an den basischen Gruppen oder sauren Gruppen erwähnt, wobei diese Salze auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen bisher gut bekannt waren. Als Salze an den basischen Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfon-säure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfon-säure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure) und dergleichen. Als Salze an den sauren Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Anilin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Dicyclohexylamin und dergleichen. Salts of the compounds of the formulas I, II, III, IV and V may be mentioned as salts on the basic groups or acidic groups, these salts being well known in the field of penicillin and cephalosporin compounds. As salts on the basic groups, e.g. called: salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid and the like; Salts with organic carboxylic acids such as oxalic acid, succinic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene-2-sulfonic acid, toluene-4-sulfonic acid, mesitylenesulfonic acid (2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid) and the like. As salts on the acidic groups, e.g. called: salts with alkali metals such as sodium, potassium and the like; Salts with alkaline earth metals such as calcium, magnesium and the like; Ammonium salts; and salts with nitrogen-containing organic bases such as triethylamine, trimethylamine, aniline, N, N-dimethylaniline, pyridine, dicyclohexylamine and the like.

Die Erfindung umfasst auch alle optischen Isomeren (z.B. ein optisches Isomer, das deshalb existiert, weil das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Thiazolinringes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, und dergleichen), Kristallformen und Hydrate der Verbindungen (syn-Isomere) der Formeln I, II, III und IV und die Salze davon. The invention also encompasses all optical isomers (for example an optical isomer which exists because the carbon atom in the 4-position of the thiazoline ring is an asymmetric carbon atom and the like), crystal forms and hydrates of the compounds (syn isomers) of the formulas I, II, III and IV and the salts thereof.

Die Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden erläutert: The embodiments of the invention are explained below:

(1) Verfahren zur Herstellung eines Thiazolinderivates der Formel (1) Process for producing a thiazoline derivative of the formula

III oder eines Salzes davon (Ringschlussreaktion) III or a salt thereof (ring closure reaction)

Die Ihiazolinderivate der Formel III oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Thio-harnstoff umsetzt. Spezifisch kann ein Thiazolinderivat (syn-Isomer) der Formel III oder ein Salz davon selektiv in Form von Kristallen erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI in dem folgenden Lösungsmittel unter den folgenden Reaktionsbedingungen mit Thioharnstoff umsetzt: The ihiazoline derivatives of the formula III or their salts are obtained by reacting a compound of the formula VI with thio-urea. Specifically, a thiazoline derivative (syn isomer) of the formula III or a salt thereof can be selectively obtained in the form of crystals by reacting a compound of the formula VI with thiourea in the following solvent under the following reaction conditions:

Als für diese Reaktion verwendbare Lösungsmittel seien s genannt: Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetoni-tril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxyethan, und gewünschtenfalls können diese Lösungsmittel in Form von Gemischen miteinander verwendet werden. Examples of solvents which can be used for this reaction are: ethyl acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride, chloroform, benzene and 1,2-dimethoxyethane, and if desired these solvents can be used in the form of mixtures with one another.

io Diese Reaktion wird bei — 40 bis + 30 ° C, vorzugsweise bei - 30 bis + 20 0 C, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden. This reaction is carried out at -40 to + 30 ° C., preferably at -30 to + 20 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.

Wenn die Verbindung der Formel VI ein syn-Isomer ist, 's genügt es, dass der Thioharnstoff in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol des syn-Isomeren verwendet wird. Wenn die Verbindung der Formel VI ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren ist, genügt es, dass die verwendete Menge an Thioharnstoff entsprechend den Komponentenverhältnissen des syn-Isomeren und 20 des anti-Isomeren der Verbindung der Formel VI in geeigneter Weise eingestellt wird. In diesem Fall wird die gelbildete Verbindung (syn-Isomer) der Formel III selektiv als Kristalle aus dem Reaktionssystem ausgeschieden, und daher kann das nicht umgesetzte anti-Isomer der Verbindung der Formel VI in dem System 25 zurückgelassen werden. Dann wird eine Säure, wie trockener Chlorwasserstoff oder trockener Bromwasserstoff, zu dem zurückbleibenden anti-Isomeren zugesetzt, um es zum syn-Isomeren zu isomerisieren. Wenn die Ringschlussreaktion anschliessend wiederholt wird, kann nur das syn-Isomere isoliert werden. Auf diese 30 Weise kann nur das syn-Isomere leicht hergestellt werden. Die Beendigung dieser Reaktion kann leicht mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie Dünnschichtchromatographie oder dergleichen, bestätigt werden. When the compound of formula VI is a syn isomer, it is sufficient that the thiourea is used in an amount of 1 mole or more per mole of the syn isomer. When the compound of formula VI is a mixture of syn and anti isomers, it is sufficient that the amount of thiourea used is appropriately adjusted according to the component ratios of the syn isomer and 20 of the anti isomer of the compound of formula VI. In this case, the gel-formed compound (syn-isomer) of the formula III is selectively separated out as crystals from the reaction system, and therefore the unreacted anti-isomer of the compound of the formula VI can be left in the system 25. Then an acid, such as dry hydrogen chloride or dry bromide, is added to the remaining anti-isomer to isomerize it to the syn isomer. If the ring closure reaction is then repeated, only the syn isomer can be isolated. In this way, only the syn isomer can be easily prepared. The completion of this reaction can be easily confirmed by a conventional method such as thin layer chromatography or the like.

Mit Hilfe von UV, NMR, 13C-NMR und dergleichen wurde 35 bestätigt, dass die erhaltene Verbindung eine Thiazolinverbindung ist. It was confirmed by UV, NMR, 13C-NMR and the like that the compound obtained was a thiazoline compound.

Andererseits wird in der japanischen Patentanmeldung Nr. 172 254/83, die bereits früher von den vorliegenden Erfindern angemeldet worden ist, ein Verfahren zur Herstellung einer Thia-40 zolverbindung der Formel: On the other hand, Japanese Patent Application No. 172 254/83, which has been previously filed by the present inventors, discloses a process for producing a thia-40-zole compound of the formula:

«2<rrcosE4 «2 <rrcosE4

S N S N

worin R1, R4 und die Bindung ~ die oben definierten Bedeutun-50 gen haben, beschrieben, indem man das gleiche Material wie beim erfindungsgemässen Verfahren, das heisst eine Verbindung der Formel VI, mit Thioharnstoff umsetzt. Jedoch kann das gewünschte Thiazolinderivat (syn-Isomer) unter den erfindungsgemässen Bedingungen selektiv erhalten werden, ohne dass die 55 oben genannte Thiazolverbindung gebildet wird. in which R1, R4 and the bond ~ have the meanings defined above, by reacting the same material as in the process according to the invention, ie a compound of the formula VI, with thiourea. However, the desired thiazoline derivative (syn isomer) can be obtained selectively under the conditions of the present invention without forming the above-mentioned thiazole compound.

(2) Verfahren zur Herstellung eines Säurehalogenides der Formel IV oder eines Salzes davon (2) Process for producing an acid halide of formula IV or a salt thereof

Die Verbindungen der Formel IV oder deren Salze können 60 leicht erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das gewöhnlich einen Thioloester in ein Säurehalogenid überzufuhren vermag, vorzugsweise mit Chlor, Brom oder dergleichen. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausge-65 führt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und zu den Lösungsmitteln gehören z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Ethylacetat und dergleichen, und Gemische The compounds of formula IV or their salts can easily be obtained by reacting a compound of formula III or a salt thereof with a halogenating agent which is usually capable of converting a thioloester into an acid halide, preferably with chlorine, bromine or the like. This reaction is usually carried out in a solvent. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and the solvents include e.g. Methylene chloride, chloroform, ethylene chloride, ethyl acetate and the like, and mixtures

45 45

673 460 673 460

davon. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis mehreren Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung der Formel III oder des Salzes davon verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei — 30 bis + 30 ° C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden. from that. The halogenating agent is used in an amount of 1 to several equivalents per equivalent of the compound of formula III or the salt thereof. The reaction is usually carried out at -30 to + 30 ° C. The reaction time is 5 minutes to 5 hours, preferably 15 minutes to 2 hours.

(3) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon (Acylierung) (3) Process for the preparation of a compound of formula II or a salt thereof (acylation)

Die Verbindungen der Formel II oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon umsetzt, gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dime-thoxyethan, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und dergleichen und Gemische davon. Als fiir diese Reaktion verwendbare Basen seien genannt: anorganische Basen, wie ein Alkalihydroxid, ein Alkali-hydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, ein Alkaliacetat und dergleichen; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tribu-lylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Luti-din, Collidin und dergleichen; und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diethylamin und dergleichen. The compounds of formula II or their salts can be obtained by reacting a compound of formula IV or a salt thereof with a compound of formula V or a salt thereof, usually in a suitable solvent in the presence or absence of a base. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and include e.g. Water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like and mixtures thereof. Bases which can be used for this reaction are: inorganic bases, such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal carbonate, an alkali metal acetate and the like; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tribulylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine and the like; and secondary amines such as dicyclohexylamine, diethylamine and the like.

Die Verbindung der Formel V oder ein Salz davon kann z.B. leicht erhalten werden, indem man eine 7-Aminocephalosporan-säure einer herkömmlichen Umsetzung an der 3-Stellung unterwirft [japanische Kokai-Patentanmeldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82,93 085/84, 98 089/84 und 193 893/84japanische Patentanmeldungen Nr. 113 565/83,114 313/83 und dergleichen] und dann erforderlichenfalls eine Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Stellung einfuhrt. The compound of formula V or a salt thereof can e.g. can be easily obtained by subjecting a 7-aminocephalosporanic acid to a conventional reaction at the 3-position [Japanese Kokai Patent Application (Laid-Open) Nos. 99,592 / 82,93,085 / 84, 98,089 / 84 and 193,893 / 84 Japanese Patent Applications No. 113,565 / 83,114 313/83 and the like] and then, if necessary, introduces a protecting group into the carboxyl group in the 4-position.

Überdies können die Verbindungen der Formel V oder deren Salze in Form von reaktionsfähigen Derivaten an der Amino-gruppe verwendet werden. Zu den reaktionsfähigen Derivaten gehören diejenigen, die oft bei Acylierungen verwendet werden, z.B. Silylderivate, Phosphorderivate und Zinnderivate, die hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V bzw. eines Salzes davon mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsi-lylchlorid oder dergleichen; einer Phosphorverbindung, wie Phosphortrichlorid, In addition, the compounds of formula V or their salts can be used in the form of reactive derivatives on the amino group. The reactive derivatives include those that are often used in acylations, e.g. Silyl derivatives, phosphorus derivatives and tin derivatives which are prepared by reacting a compound of formula V or a salt thereof with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylsilyl chloride or the like; a phosphorus compound, such as phosphorus trichloride,

c>ci' CHr>- O- c> ci 'CHr> - O-

(CH3CH20)2PC1, (CH3CH2)2PC1 oder dergleichen; bzw. einer Zinnverbindung, wie (C4Hg)3 SnCl oder dergleichen. (CH3CH20) 2PC1, (CH3CH2) 2PC1 or the like; or a tin compound such as (C4Hg) 3 SnCl or the like.

Die verwendete Menge der Verbindung der Formel IV oder eines Salzes davon ist nicht spezifisch beschränkt, aber es handelt sich gewöhnlich um eine Menge von ca. 0,8 bis 2,0 Mol, vorzugsweise ca. 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel V 5 oder eines Salzes davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei — 50 bis + 50 0C, vorzugsweise bei — 35 bis + 25 °C, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden. The amount of the compound of formula IV or a salt thereof used is not specifically limited, but it is usually about 0.8 to 2.0 moles, preferably about 1.0 to 1.5 moles, per amount Mol of the compound of formula V 5 or a salt thereof. The reaction is usually carried out at -50 to + 50 ° C., preferably at -35 to + 25 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours.

io (4) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon (Wasserabspaltung) io (4) Process for the preparation of a compound of formula I or a salt thereof (elimination of water)

Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon einer Wasserabspaltung unterwirft. The compounds of formula I or their salts are obtained by subjecting a compound of formula II or a salt thereof to water elimination.

15 Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Methylacetat, Ethylacetat, Chloroform, 20 Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen und Gemische davon. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Als Säuren seien genannt: Protonensäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, 25 Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesilylensulfonsäure und dergleichen; Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen; Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Diethylether und dergleichen; usw. Obgleich die verwendete Menge der Säure nicht kritisch ist, 30 beträgt sie vorzugsweise 0,001 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes. Wenn das verwendete Lösungsmittel ein nicht wässriges Lösungsmittel ist, kann überdies ein geeignetes Wasserabspaltungsmittel, z.B. wasserfreies Magnesiumsulfat, Molekularsiebe oder dergleichen, zu dem 35 Reaktionssystem zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 40 ° C ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden. 15 This reaction is preferably carried out in a solvent. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and include e.g. Water, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, nitromethane, methyl acetate, ethyl acetate, chloroform, 20 methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like and mixtures thereof. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid. The following may be mentioned as acids: protonic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, mesilylene sulfonic acid and the like; Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride, zinc chloride and the like; Complex compounds of Lewis acids such as boron trifluoride diethyl ether and the like; etc. Although the amount of acid used is not critical, it is preferably 0.001 to 1.5 moles per mole of the compound of formula II or its salt. If the solvent used is a non-aqueous solvent, a suitable water elimination agent, e.g. anhydrous magnesium sulfate, molecular sieves or the like, to which reaction system is added. The reaction is usually carried out at 0 to 40 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV oder deren Salze können mittels üblicher Verfahren isoliert und 40 abgetrennt werden, und die Verbindungen der Formel II oder deren Salze können auch ohne Isolierung und Abtrennung für die anschliessende Reaktion verwendet werden. The compounds of the formulas I, II, III and IV or their salts obtained in this way can be isolated and separated by means of customary processes, and the compounds of the formula II or their salts can also be used for the subsequent reaction without isolation and separation.

Die Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder deren Salze können mittels eines 45 üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salze mittels eines üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 50 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden. The compounds of formula I in which R2 represents a carboxyl protecting group, or their salts, can be easily converted into a compound of formula I in which R2 represents a hydrogen atom or a salt thereof by a conventional method. Further, the compounds of the formula I in which R2 represents a hydrogen atom or their salts can be easily converted into a compound of the formula I in which R2 50 represents a carboxyl protecting group or a salt thereof by a conventional method.

Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel VI erläutert. Diese Verbindung kann leicht mittels des unten wiedergegebenen Herstellungsverfahrens 55 erhalten werden: Next, a method for producing the raw material of Formula VI will be explained. This connection can be easily obtained using the manufacturing process 55 shown below:

9 9

673 460 673 460

ch3coch2COSir [ix] ch3coch2COSir [ix]

Nitrosierung ch3coc-cosr [viii] Nitrosation ch3coc-cosr [viii]

n n

"V "V

v v

OH OH

Alkylierung ch^coc-cosr Alkylation ch ^ coc-cosr

J II J II

[vii] [vii]

or or

Halogenierung Halogenation

Halogenierung X Halogenation X

[xch2coch2cox] [xii] [xch2coch2cox] [xii]

r4sh i r4sh i

xch2coch2cosr4 [xi] xch2coch2cosr4 [xi]

Nitrosierung xch-coc-cosr Nitrosation xch-coc-cosr

2 II 2 II

NV NV

oh Oh

Alkylierung Alkylation

[x] [x]

xch2coc-cosr xch2coc-cosr

[vi] [vi]

n n

"V "V

worin R1, R4, X und die Bindung ~ die oben definierten Bedeutungen haben. wherein R1, R4, X and the bond ~ have the meanings defined above.

(a) Herstellung der Thioloester der Formeln IX und XI (a) Preparation of the thioloesters of the formulas IX and XI

Die Thioloester der Formel IX können aus Diketen nach dem in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42,1322-1324 (1969) beschriebenen Verfahren oder dergleichen erhalten werden. The thioloesters of Formula IX can be obtained from diketene by the method or the like described in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42, 322-1324 (1969).

Ferner können die Verbindungen der Formel XI erhalten werden, indem man ein 4-Halogen-3-oxobutyiylhalogenid, das durch Reaktion von Diketen mit einem Halogen, wie Chlor, Brom oder dergleichen erhalten wurde [Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910)], mit einem Thiol umsetzt. Furthermore, the compounds of formula XI can be obtained by using a 4-halo-3-oxobutyiyl halide obtained by reacting diketene with a halogen such as chlorine, bromine or the like [Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910 )], with a thiol.

Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallcar-bonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder dergleichen; einer organischen Base, wie ein Trialkylamin, Pyridin, N,N-Dimethyl-aminopyridin oder dergleichen, und ferner in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels, wie Propylenoxid oder dergleichen, ausgeführt. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, in the presence of an acid binding agent such as an inorganic base such as an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate or the like; an organic base such as a trialkylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine or the like, and further carried out in the presence of an acid removing agent such as propylene oxide or the like.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 1 bis 10 Stunden beendet. The reaction is usually carried out under cooling, at ambient temperature or under heating and is completed in 1 to 10 hours.

(b) Nitrosierung (b) Nitrosation

Die Nitrosoverbindungen der Formel VIII oder X können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IX bzw. XI mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt. The nitroso compounds of the formula VIII or X can be obtained by reacting a compound of the formula IX or XI with a nitrosating agent.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die in bezug auf die Reaktion inert sind, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen. Als bevorzugte Beispiele von Nitrosierungsmitteln seien genannt: Salpetersäure und deren Derivate; z.B. Nitrosylhalogenide, wie Nitrosyl-chlorid, Nitrosylbromid und dergleichen; Alkalimetallnitrite, wie The reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, those which are inert to the reaction such as water, acetic acid, benzene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like can be used. The following may be mentioned as preferred examples of nitrosating agents: nitric acid and its derivatives; e.g. Nitrosyl halides such as nitrosyl chloride, nitrosyl bromide and the like; Alkali metal nitrites, such as

Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen; Salpetrigsäurealkyle-35 ster, wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen; usw. Wenn ein Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen. Wenn 4o ein Salpetrigsäurealkylester als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallalkoholates. Sodium nitrite, potassium nitrite and the like; Nitric acid alkyl esters such as butyl nitrite, pentyl nitrite and the like; etc. When an alkali metal salt of nitrous acid is used as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid or the like. If a nitrous acid alkyl ester is used as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal alcoholate.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 10 Minuten 45 bis 10 Stunden beendet. The reaction is usually carried out under cooling, at ambient temperature or with heating and is completed in 10 minutes 45 to 10 hours.

(c) Alkylierung (c) alkylation

Um eine Verbindung der Formel VII bzw. VI aus einer Verbindung der Formel VIII bzw. X zu erhalten, wird die Verbin-50 dung der Formel VIII bzw. X als nächstes einer Alkylierungsreak-tion unterworfen. Die Alkylierungsreaktion kann wie gewöhnlich ausgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -20 bis + 60 °C ausgeführt und ist in 5 Minuten bis 10 Stunden beendet. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie 55 die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dime-thylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser und dergleichen und Gemische davon. In order to obtain a compound of formula VII or VI from a compound of formula VIII or X, the compound of formula VIII or X is next subjected to an alkylation reaction. The alkylation reaction can be carried out as usual. The reaction is usually carried out at -20 to + 60 ° C and is completed in 5 minutes to 10 hours. Any solvents can be used so long as they do not adversely affect the reaction, and include e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, water and the like and mixtures thereof.

60 Als Alkylierungsmittel werden z.B. Niederalkylhalogenide, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid und dergleichen, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, tert.-Butylchloracetat, Methyl-p-toluolsulfonat und dergleichen verwendet. Wenn ein von Diazomethan oder Diazoethan 65 verschiedenes Alkylierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkali-metallcarbonates, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen; eines Alkalimetallhydroxides, wie Natriumhydroxid, 60 As alkylating agents e.g. Lower alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide and the like, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, diazomethane, diazoethane, tert-butyl chloroacetate, methyl p-toluenesulfonate and the like are used. When an alkylating agent other than diazomethane or diazoethane 65 is used, the reaction is usually carried out in the presence of a base, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or the like; an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide

673 460 673 460

10 10th

Kaliumhydroxid oder dergleichen; von Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen. Potassium hydroxide or the like; of triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline or the like.

(d) Halogenierung (d) Halogenation

Die Verbindung der Formel VI wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VII mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel seien genannt: Halogene, wie Brom, Chlor oder dergleichen; Sulfuiylhalogenide, wie Sulfuiyl-chlorid oder dergleichen; eine unterhalogenige Säure oder ein Salz davon, wie unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Natriumhypochlorit oder dergleichen; eine N-halogenierte Imidverbin-dung, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Brompht-halimid oder dergleichen; eine Perbromidverbindung, wie Pyridi-niumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphen-ylphosphoniumperbromid oder dergleichen; usw. The compound of formula VI is obtained by reacting a compound of formula VII with a halogenating agent. The following may be mentioned as halogenating agents: halogens, such as bromine, chlorine or the like; Sulfuiyl halides such as sulfuiyl chloride or the like; a sub-halogen acid or a salt thereof such as hypochlorous acid, sub-bromine acid, sodium hypochlorite or the like; an N-halogenated imide compound such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-bromophthalimide or the like; a perbromide compound such as pyridium hydrobromide perbromide, 2-carboxyethyltriphen-ylphosphonium perbromide or the like; etc.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein solches verwendet werden, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, z.B. ein halo-genierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; eine organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dio-xan oder dergleichen; usw. The reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, there can be used one which does not adversely affect the reaction, e.g. a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform or the like; an organic acid such as acetic acid, propionic acid or the like; an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or the like; etc.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 30 Minuten bis 24 Stunden beendet. The reaction is usually carried out under cooling, at ambient temperature or under heating and is completed in 30 minutes to 24 hours.

Die mittels der oben erläuterten verschiedenen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können mittels eines üblichen Verfahrens isoliert und abgetrennt werden, und sie können auch ohne Isolierung oder Abtrennung für die anschliessende Reaktion verwendet werden. The compounds obtained by means of the various reactions explained above can be isolated and separated by a conventional method, and they can also be used for the subsequent reaction without isolation or separation.

Die Erfindung wird anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen erläutert, aber sie soll nicht auf diese Beispiele beschränkt sein. The invention is illustrated by reference examples and examples, but it is not intended to be limited to these examples.

Bezugsbeispiel 1 Reference Example 1

(1) 20,0 g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 17,1g Kaliumcarbonat sowie 22,4 g tert.-Butylchloracetat wurden bei 0 bis 5 ° C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in ein Mischlösungsmittel aus 400 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingeführt. Anschliessend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 200 ml Wasser, 200 ml 1-normaler Salzsäure und 200 ml gesättigter wässriger Natirumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 14,4 g (Ausbeute 42,2%) (1) 20.0 g of 2-hydroxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and 17.1 g of potassium carbonate and 22.4 g of tert-butyl chloroacetate were dissolved at 0 to 5 ° C added. Then the mixture was reacted for 3 hours at room temperature. The reaction solution was introduced into a mixed solvent of 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The organic layer was then separated, washed with 200 ml of water, 200 ml of 1N hydrochloric acid and 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution in the order given and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 100 ml of diisopropyl ether was added and the crystals were collected by filtration, whereby 14.4 g (yield 42.2%)

2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-me-thylester mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 °C erhalten wurden. S-methyl-2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutyric acid with a melting point of 75 to 77 ° C. were obtained.

IR (KBr), cm-1 : vc=o 1732, 1700,1664 IR (KBr), cm-1: vc = o 1732, 1700, 1664

NMR(CDC13), 5-Wert: NMR (CDC13), 5-value:

1,50 [9H, s, -C(CH3)3], 1.50 [9H, s, -C (CH3) 3],

2,39 (3H, s, -CH3), 2.39 (3H, s, -CH3),

2,46 (3H, s, -CH3), 2.46 (3H, s, -CH3),

4,63 (2H, s, -OCH2CO-). 4.63 (2H, s, -OCH2CO-).

(2) 10,0 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobut-tersäure-S-methylester wurden innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zu 50 ml Trifluoressigsäure, die auf 0 bis 5 ° C gekühlt waren, zugegeben. Nachdem das Gemisch eine Stunde lang bei 0 bis 5 °C umgesetzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 7,2 g (Ausbeute 90,5%) 2-Carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157 °C erhalten wurden. IR (KBr), cm-1: vc=0 1734,1700, 1660 NMR (d6-DMSO), 8-Wert: (2) 10.0 g of 2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutertate S-methyl ester was added to 50 ml of trifluoroacetic acid cooled to 0 to 5 ° C over a period of 10 minutes. After the mixture was reacted at 0 to 5 ° C for one hour, the solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 50 ml of diisopropyl ether was added and the crystals were collected by filtration, whereby 7.2 g (yield 90.5%) of 2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester with a melting point of 154 to 157 ° C were obtained. IR (KBr), cm-1: vc = 0 1734.1700, 1660 NMR (d6-DMSO), 8-value:

2,36 (3H, s, -CH3), 2.36 (3H, s, -CH3),

2,45 (3H, s, -CH3), 2.45 (3H, s, -CH3),

4,85 (2H, s, -OCH2CO-). 4.85 (2H, s, -OCH2CO-).

Bezugsbeispiel 2 Reference Example 2

(1) 38,0 g Natriumnitrit und 66,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester wurden zu 330 ml Wasser zugesetzt, und innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten wurden unter Rühren bei 5 bis 8 °C 210 ml 4-normale Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt, und dann wurde die Reaktionslösung in 500 ml Ethylacetat eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 650 ml einer wässrigen Lösung, die 106 g Natriumcar-bonat enthielten, gelöst, und dann wurden 150 ml Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden bei 15 bis 20 °C tropfenweise 75,7 g Dimethylsulfat zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang umgesetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ethylacetat eingeführt, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 60,4 g (Ausbeute 68,9%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch aus syn- und anti-Isomeren) mit einem Siedepunkt von 80 bis (1) 38.0 g of sodium nitrite and 66.1 g of 3-oxothiobutyric acid S-methyl ester were added to 330 ml of water, and over a period of 30 minutes, with stirring at 5 to 8 ° C, 210 ml of 4-normal sulfuric acid was added dropwise added. After dropping, the mixture was reacted at the same temperature for 30 minutes, and then the reaction solution was introduced into 500 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with 500 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in 650 ml of an aqueous solution containing 106 g of sodium carbonate, and then 150 ml of methanol was added. To the solution was added dropwise 75.7 g of dimethyl sulfate at 15 to 20 ° C, and then the reaction mixture was reacted at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was then introduced into 1 liter of ethyl acetate, and then the organic layer was separated, washed with 300 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue obtained was distilled under reduced pressure, whereby 60.4 g (yield 68.9%) of 2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers ) with a boiling point of 80 to

86 °C/2 mm Quecksilbersäule erhalten wurden. 86 ° C / 2 mm column of mercury were obtained.

Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan-Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 2-(anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden. The mixture was separated and purified by column chromatography (Wako Silica Gel C-200, eluent: n-hexane-benzene), with 2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester and 2- (anti) -methoxyimino- S-methyl 3-oxothiobutyrate were obtained as oily products.

2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäue-S-methylester IR (rein), cnr1: vc=0 1720, 1690, 1670 NMR(CDC13), 8-Wert: ■ 2- (syn) -Methoxyimino-3-oxothiobuttersäue-S-methyl ester IR (pure), cnr1: vc = 0 1720, 1690, 1670 NMR (CDC13), 8-value: ■

2,42 (3H,s), 2.42 (3H, s),

2,48 (3H, s), 2.48 (3H, s),

4,18 (3H, s); 4.18 (3H, s);

2-(anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester IR (rein), cm-1: vc=o 1750, 1680 NMR(CDC13), 8-Wert: 2- (anti) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid-S-methyl ester IR (pure), cm-1: vc = o 1750, 1680 NMR (CDC13), 8-value:

2.41 (3H,s), 2.41 (3H, s),

2.42 (3H,s), 2.42 (3H, s),

4,16 (3H, s). 4.16 (3H, s).

(2) 10,0 g 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 150 ml 1,4-Dioxan gelöst, 20,1 g Pyridiniumhydrobromidperbromid wurden zu der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und 100 ml Ethylacetat sowie 100 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 11,6 g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) erhalten wurden. (2) 10.0 g of 2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) was dissolved in 150 ml of 1,4-dioxane, 20.1 g of pyridinium hydrobromide perbromide became the solution was added and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours. Then the solvent was removed under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added to the obtained residue. The organic layer was separated, washed with 100 ml of 5% sodium hydrogen sulfite aqueous solution, 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride aqueous solution in the order shown, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 11.6 g (yield 80.0%) of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers).

Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan-Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothio-buttersäure-S-methylester und 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino- The mixture was separated and purified by column chromatography (Wako Silica Gel C-200, eluent: n-hexane-benzene), 4-bromo-2- (syn) -methoxyimino-3-oxothio-butyric acid S-methyl ester and 4- Bromo-2- (anti) -methoxyimino-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

il il

673 460 673 460

3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden. S-methyl 3-oxothiobutyrate were obtained as oily products.

4-Brom-2-(syn-)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-meth-ylester S-meth-4-bromo-2- (syn -) - methoxyimino-3-oxothiobutyric acid

IR (rein), cm-1: vc=o 1705, 1665 IR (neat), cm-1: vc = o 1705, 1665

NMR(CDC13), 5-Wert: NMR (CDC13), 5-value:

2,52 (3H, s, -SCH3), 2.52 (3H, s, -SCH3),

4,21 (3H, s, -OCH3), 4.21 (3H, s, -OCH3),

4,42 (2H, s, BrCH2-); 4.42 (2H, s, BrCH2-);

13C-NMR (CDCLj), S-Wert: 11,30 (-SCH3), 13C-NMR (CDCLj), S value: 11.30 (-SCH3),

29,76 (BrCH2-), 29.76 (BrCH2-),

6^,97 (-0CH3), 6 ^, 97 (-0CH3),

150,56 (-C-), 150.56 (-C-),

II II

N N

\ \

0- 0-

185,60 (-C-), 185.60 (-C-),

II II

0 0

186,96 (-C-); 186.96 (-C-);

4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester 4-Bromo-2- (anti) methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester

IR (rein), cm-1 : vc=0 1720, 1655 NMR(CDC13), 8-Wert: IR (neat), cm-1: vc = 0 1720, 1655 NMR (CDC13), 8-value:

2,41 (3H, s, ~SCH3), 2.41 (3H, s, ~ SCH3),

4,21 (3H, s, ~OCH3), 4.21 (3H, s, ~ OCH3),

4,23 (2H, s, BrCH2-). 4.23 (2H, s, BrCH2-).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten: 4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-met-hylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren). Schmelzpunkt: 110-114 °C The following compound was similarly obtained: 4-bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-met-hylester (mixture of syn and anti isomers). Melting point: 110-114 ° C

IR (KBr), cm"1: vc=0 1724, 1652 NMR (d6-DMSO), 8-Wert: IR (KBr), cm "1: vc = 0 1724, 1652 NMR (d6-DMSO), 8 value:

2,50 (sH, s, -SCH3), 2.50 (sH, s, -SCH3),

4,61 (2H, s, BrCH2CO-), 4.61 (2H, s, BrCH2CO-),

4,93 (2H, s, -OCH2CO-), 4.93 (2H, s, -OCH2CO-),

9,27 (IH, bs, -COOH). 9.27 (IH, bs, -COOH).

Ferner wurde die folgende Verbindung erhalten, indem der oben genannte 4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3-oxo-thiobut-tersäure-S-methylester nach einem üblichen Verfahren mit Di-phenyldiazomethan umgesetzt wurde und die Produkte dann auf einer Säule getrennt wuden: Furthermore, the following compound was obtained by reacting the above-mentioned 4-bromo-2-carboxymethoxyimino-3-oxo-thiobutyric acid S-methyl ester with diphenyldiazomethane by a conventional method and then separating the products on a column:

4-Brom-3-oxo-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxy-iminothiobuttersäure-S-methylester Schmelzpunkt: 87-89 °C 4-Bromo-3-oxo-2- (syn) -diphenylmethoxycarbonylmethoxy-iminothiobutyric acid S-methyl ester melting point: 87-89 ° C

IR (KBr), cnr1: vc=0 1750, 1714,1680, 1660 NMR (CDCLj), S-Wert: IR (KBr), cnr1: vc = 0 1750, 1714, 1680, 1660 NMR (CDCLj), S value:

2,16 (3H, s, -SCHj), 2.16 (3H, s, -SCHj),

' 4,08 (2H, s, BrCH2C0-), 4,87 (2H, s, -OCH2CO-), 6,95 (1H, s, -CHC), '4.08 (2H, s, BrCH2C0-), 4.87 (2H, s, -OCH2CO-), 6.95 (1H, s, -CHC),

7,29 (10H, s, /Ö>x 2). 7.29 (10H, s, / E> x 2).

Beispiel 1 example 1

(1) (i) 25,4 g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutter-säure-S-methylester wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 30,2 g (Ausbeute 91,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester erhalten wurden. (1) (i) 25.4 g of 4-bromo-2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, and 7.6 g of thiourea were removed over 10 minutes added at 15 to 20 ° C. After the mixture was reacted at the same temperature for one hour, the deposited crystals were collected by filtration, whereby 30.2 g (yield 91.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2- thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioes-sigsäure-S-methyl ester were obtained.

IR (KBr), cm"1: vc=o 1670,1640. IR (KBr), cm "1: vc = o 1670.1640.

(ii) Wenn die oben erwähnte Reaktion mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder 1,2-Dimethoxyethan anstelle des unter (i) verwendeten Ethylacetats wiederholt wurde, wurden ähnliche Resultate erhalten. (ii) When the above-mentioned reaction was repeated with acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, methylene chloride, chloroform, benzene or 1,2-dimethoxyethane instead of the ethyl acetate used in (i), similar results were obtained.

(iii) Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie unter (i) erhalten: (iii) The following compound was obtained in the same manner as in (i):

Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester The hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester

IR (KBr), cm"1: vc=o 1760, 1740,1650 IR (KBr), cm "1: vc = o 1760, 1740, 1650

(2) 8,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino- (2) 8.0 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-

4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure- 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid-

5-methylester wurden unter Eiskühlung in ein Mischlösungsmittel aus 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser suspendiert, und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu der Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 30 ml Benzol wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,2 g (Ausbeute 86,7%) 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 °C erhalten wurden. 5-methyl esters were suspended in a mixed solvent of 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of water with ice cooling, and 4.0 g of sodium hydrogen carbonate was added to the suspension. The mixture was stirred for 5 minutes. Then the organic layer was separated, washed with 100 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and 30 ml of benzene was added to the residue obtained. The crystals were collected by filtration, whereby 5.2 g (yield 86.7%) of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxy-iminothioacetic acid-S methyl ester with a melting point of 127 to 130 ° C were obtained.

IR(KBr),cm-1:vc=o 1640 IR (KBr), cm-1: vc = o 1640

NMR (dg-DMSO), S-Wert : NMR (dg-DMSO), S value:

2,36 (3H, s, -SCHj) 2.36 (3H, s, -SCHj)

3,21, 3,84 (2H, ABq, J=12 Hz, ), 3.21, 3.84 (2H, ABq, J = 12 Hz,),

S £ S £

3,78 (3H, s, -0CH3), 3.78 (3H, s, -0CH3),

6,16 (1H, bs, -OH), 6.16 (1H, bs, -OH),

6,82 (2H, bs, -NH2); 6.82 (2H, bs, -NH2);

13C-NMR (dg-DMSO), 5-Wert: 13C-NMR (dg-DMSO), 5-value:

11,10 (-SCH3), 11.10 (-SCH3),

13,51 (C-5), 13.51 (C-5),

62,19 (-0CH3), 62.19 (-0CH3),

102,43 (C-4), 102.43 (C-4),

157,34 157.34

N-0- N-0-

161,85 (C-2), 161.85 (C-2),

190,26 (-C-S-), 190.26 (-C-S-),

0 0

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

673 460 673 460

12 12

MS (m/e): 250 (M+ + 1) MS (m / e): 250 (M + + 1)

UV (C2H5OH): Xmax 232 (S) (s = 8167). UV (C2H5OH): Xmax 232 (S) (s = 8167).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten: 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenyl-methoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methylester Schmelzpunkt: 140-142 °C Similarly, the following compound was obtained: 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) diphenyl-methoxycarbonylmethoxyiminothioacetic acid S-methyl ester melting point: 140-142 ° C

IR (KBr), cnr1: vc=o 1728, 1652 NMR (dg-DMSO), S-Wert: IR (KBr), cnr1: vc = o 1728, 1652 NMR (dg-DMSO), S value:

2,36 (3H, s, -SCH3), 2.36 (3H, s, -SCH3),

3,18, 3,77 (2H, ABq, J=12Hz, -J H ) 3.18, 3.77 (2H, ABq, J = 12Hz, -J H)

4,79 (2H, s, -0CH2C0-), 4.79 (2H, s, -0CH2C0-),

6,17 (1H, bs, -OH), 6.17 (1H, bs, -OH),

6,84 (3H, bs, -NH2, -CH—), 6.84 (3H, bs, -NH2, -CH—),

7,32 (10H, s, -(ö) x 2) 7.32 (10H, s, - (ö) x 2)

Beispiel 2 Example 2

(1) 50,8 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 400 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 ° C zu der Lösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 31,4 g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yI)-2-(syn)-methoxyimi-nothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. Das IR-Spek-trum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Beispiel 1 (1) (i) erhalten wurde. (1) 50.8 g of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) was dissolved in 400 ml of ethyl acetate and 7.6 g of thiourea were removed in the course of 30 Minutes at 15 to 20 ° C added to the solution. After the mixture was reacted at the same temperature for one hour, the deposited crystals were collected by filtration and washed with 50 ml of ethyl acetate, whereby 31.4 g (yield 47.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino- 4-Hydroxy-2-thiazolin-4-yI) -2- (syn) -methoxyimi-nothioacetic acid S-methyl ester were obtained. The IR spectrum of this compound was identical to that obtained in Example 1 (1) (i).

(2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde mit zwei Portionen von je 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurden unter Eiskühlung 5,0 g trockener Chlorwasserstoff hineingeleitet, und man liess das Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von je 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und 3,9 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Nach Umsetzung bei der gleichen Temperatur während einer Stunde wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,3%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. (2) The filtrate obtained in (1) was washed with two portions of 300 ml of water each and dried over anhydrous magnesium sulfate. Subsequently, 5.0 g of dry hydrogen chloride were passed in with ice cooling, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 5 hours. Then the reaction mixture was washed with two portions of 300 ml of water each. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and 3.9 g of thiourea were added at 15 to 20 ° C over 30 minutes. After reacting at the same temperature for one hour, the deposited crystals were collected by filtration and washed with 20 ml of ethyl acetate, whereby 10.1 g (yield 15.3%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2 -thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were obtained.

Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Beispiel 1(1) (i) erhalten wurde. The IR spectrum of this compound was identical to that obtained in Example 1 (1) (i).

Beispiel 3 Example 3

(1) 50,0 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 250 ml Aceton gelöst, und 7,5 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von einer Stunde bei — 25 bis — 20 ° C zu der Lösung zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch 2 Stunden lang umgesetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Aceton gewaschen, wobei 30,9 g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester erhalten wurden. (1) 50.0 g of 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxothiobutyric acid S-methyl ester (mixture of syn and anti isomers) was dissolved in 250 ml of acetone, and 7.5 g of thiourea were removed in the course of one Hour at - 25 to - 20 ° C added to the solution. At the same temperature, the mixture was reacted for 2 hours, and the separated crystals were collected by filtration and washed with 50 ml of acetone, whereby 30.9 g (yield 47.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4 -hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioes-acetic acid S-methyl ester were obtained.

IR (KBr), cm-1 : vc=o 1650 IR (KBr), cm-1: vc = o 1650

(2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Nach Waschen mit 200 ml Wasser wurde die (2) The filtrate obtained in (1) was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was dissolved in 200 ml of ethyl acetate. After washing with 200 ml of water, the

Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bei 0 bis 5 °C wurden 2,0 g trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeführt, das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, mit zwei Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen s und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde in 120 ml Aceton gelöst, und 3,0 g Thioharnstoff wurden innerhalb von einer Stunde bei —25 bis — 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Tempe-io ratur 2 Stunden lang umgesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Ritration gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,5%) des Bromwasserstoffsäure-, salzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. 15 IR (KBr), cm"1: vc=01650 Solution dried over anhydrous magnesium sulfate. At 0 to 5 ° C, 2.0 g of dry hydrogen chloride were introduced into the solution, the mixture was reacted for 5 hours at room temperature, washed with two portions of 100 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 120 ml of acetone, and 3.0 g of thiourea was added at -25 to -20 ° C over an hour. The mixture was reacted at the same temperature for 2 hours, and the deposited crystals were collected by ritration and washed with 20 ml of acetone, whereby 10.1 g (yield 15.5%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester were obtained. 15 IR (KBr), cm "1: vc = 01650

(3) Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester, das unter (1) und (2) erhalten worden war, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei 2-(2-20 Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 ° C erhalten wurde. (3) The hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid S-methyl ester obtained from (1) and (2) , was treated in the same manner as in Example 1 (2), with 2- (2-20 amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioesacetic acid-S-methyl ester a melting point of 127 to 130 ° C was obtained.

Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR, 13C-NMR, MS und UV) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, die 25 in Beispiel 1 (2) erhalten wurden. The physical properties (IR, NMR, 13C-NMR, MS and UV) of this compound were identical to those obtained in Example 1 (2).

Beispiel 4 Example 4

20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino- 20.0 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-

4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-30 S-methylester wurden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 100 ml wasserfreie Methylenchloridlösung, die 8,6 g Chlor enthielten, wurden innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5 °C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt 35 worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 14,6 g (Ausbeute 75,7%) des Bromwassersoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo-lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid mit einem 40 Schmelzpunkt 120 bis 122 0 C (Zersetzung) erhalten wurden. 4-Hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid-30 S-methyl ester was suspended in 100 ml of anhydrous methylene chloride, and 100 ml of anhydrous methylene chloride solution containing 8.6 g of chlorine were added within Added dropwise to the suspension at 0 to 5 ° C for 10 minutes. After the mixture was reacted at the same temperature for 30 minutes, the deposited crystals were collected by filtration and washed with two 20 ml portions of anhydrous methylene chloride, whereby 14.6 g (yield 75.7%) of the hydrobromic acid salt of 2 - (2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo-lin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid chloride with a 40 melting point of 120 to 122 ° C. (decomposition) were obtained.

IR (KBr), cm-1: vc=,o 1780 IR (KBr), cm-1: vc =, o 1780

Unter Verwendung des Hydrobromids des entsprechenden-Diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure-S-methyl-esters wurde die folgende Verbindung unter Verwendung von 45 Ethylacetat anstelle des wasserfreien Methylenchlorids in der gleichen Weise wie oben erhalten: Using the hydrobromide of the corresponding diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid S-methyl ester, the following compound was obtained using 45 ethyl acetate in place of the anhydrous methylene chloride in the same manner as above:

Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyiminoessigsäurechlorid 50 Schmelzpunkt: 118-120 ° C (Zersetzung) The hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyiminoacetic acid chloride 50 melting point: 118-120 ° C (decomposition)

IR (KBr), cnr1: vc=0 1764, 1740,1642 IR (KBr), cnr1: vc = 0 1764, 1740, 1642

Beispiel 5 Example 5

20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-55 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure- 20.0 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-55 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioacetic acid-

5-methylester wurden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 10,6 g Brom wurden innerhalb von 20 Minuten bei 0 bis 5 °C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang 5-methyl ester was suspended in 200 ml of anhydrous methylene chloride, and 10.6 g of bromine was added dropwise to the suspension over 20 minutes at 0 to 5 ° C. After the mixture at the same temperature for 30 minutes

60 umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 17,0 g (Ausbeute 77,4%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurebro-65 mid mit einem Schmelzpunkt von 88 ° C (Zersetzung) erhalten wurden. 60 had been reacted, the deposited crystals were collected by filtration and washed with two portions of 20 ml of anhydrous methylene chloride, 17.0 g (yield 77.4%) of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy- 2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid bro-65 mid with a melting point of 88 ° C (decomposition) were obtained.

IR (KBr), cm-1 : vc=o 1818 IR (KBr), cm-1: vc = o 1818

13 13

673 460 673 460

Beispiel 6 Example 6

(1) 4,1 g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischlösungsmittel aus 32 ml Ethylacetat und 8 ml N,N-Dime-thylacetamid gelöst, und das Gemisch wurde auf - 30 °C abgekühlt. Anschliessend wurden 3,50 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid zu dem Gemisch zugesetzt und bei — 30 bis — 20 °C 2 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Mischlösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung eingeführt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diethyl-ether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4,8 g (Ausbeute 78,4%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 °C (Zersetzung) erhalten wurden. (1) 4.1 g of pivaloyloxymethyl-7-amino-3- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl-A3-cephem-4-carboxylate were mixed in a mixed solvent of 32 ml Ethyl acetate and 8 ml of N, N-dime-thylacetamide were dissolved and the mixture was cooled to -30 ° C. Then 3.50 g of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid chloride were added to the mixture and at - 30 to - 20 ° C. 2 Implemented for hours. The reaction mixture was introduced into a mixed solvent of 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Then the organic layer was separated, washed with 50 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained was added 50 ml of diethyl ether, and the resulting crystals were collected by filtration, whereby 4.8 g (yield 78.4%) of pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2 -thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-2-yl) -methyl-A3-cephem-4-carboxylate with a Melting point of 85 to 87 ° C (decomposition) were obtained.

IR (KBr), cm"1: vc=0 1790, 1750, 1670 IR (KBr), cm "1: vc = 0 1790, 1750, 1670

NMR (CDCl-j), S -Wert: NMR (CDCl-j), S value:

1,19 (9H, s, -C(CH3)3, 1.19 (9H, s, -C (CH3) 3,

N N

5 2,50 (3H, s, VCH,) , 5 2.50 (3H, s, VCH,),

N —- N —-

3,29 (2H, s, C2-H), 3.29 (2H, s, C2-H),

3,39, 4,07 oder 1,13 N -j- 3.39, 4.07 or 1.13 N -j-

(2H, ABq, J=12Hz, JLh ), (2H, ABq, J = 12Hz, JLh),

3,41, 4,07 oder 4,13 s \ 3.41, 4.07 or 4.13 s \

H H

3,93 (3H, s, -0CH3), 3.93 (3H, s, -0CH3),

15 5,00 {-|h, d, j=5hz, cg-h) , 15 5.00 {- | h, d, j = 5hz, cg-h),

5,05 (^H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.05 (^ H, d, J = 5Hz, Cg-H),

20 5,53, 5,67 (2H, ABq, J=15Hz, S^- CH2_), 5,73 - 6,03 (3H, m, C?-H, -OCH2CO-) 20 5.53, 5.67 (2H, ABq, J = 15Hz, S ^ - CH2_), 5.73 - 6.03 (3H, m, C? -H, -OCH2CO-)

UV(C2H5OH): W 260 (e = 9375) UV (C2H5OH): W 260 (e = 9375)

25 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen erhalten: 25 The compounds shown in Table 1 were obtained in a similar manner:

673 460 673 460

14 14

Tabelle 1 Table 1

0H s 0H s

N—f— C-CONH-T—N N-f-C-CONH-T-N

"2 IS CH2r3 "2 IS CH2r3

\ 1 2 \ 1 2

OR COOR OR COOR

(syn-Isomer) (syn isomer)

r1 r1

R2 R2

R3 R3

Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)

IR (KBr), cm :vc=0 IR (KBr), cm: vc = 0

NMR (CDC13), 5-Wert: NMR (CDC13), 5-value:

-CH3 -CH3

-CHOCOC(CH-), -CHOCOC (CH-),

1 3 3 ch3 1 3 3 ch3

.N=N .N = N

-n I -n I

ch3 ch3

104 104

1785, 1750, 1670 1785, 1750, 1670

1,20(9H, s, -C(CH3)3), 1, 58(3H, 1.20 (9H, s, -C (CH3) 3), 1, 58 (3H,

d, J=7Hz, -CH-), 2,55(3H, s, d, J = 7Hz, -CH-), 2.55 (3H, s,

ch3 ch3

n n

^-CH3), 3,35(2H, bs, C2~H), ^ -CH3), 3.35 (2H, bs, C2 ~ H),

3,09-3,59, 3,77-4,28(2H, m, 3.09-3.59, 3.77-4.28 (2H, m,

3,97 (3H, s, -OCH3), 3.97 (3H, s, -OCH3),

4,91-5,16(1H, m, Cg-H), 5,63 4.91-5.16 (1H, m, Cg-H), 5.63

s. s.

(2H, bs, ^ch _) ' 5,75-6,01 (1H, m, C?-H), 6,71-7,24(1H, m, -CH-) (2H, bs, ^ ch _) '5.75-6.01 (1H, m, C? -H), 6.71-7.24 (1H, m, -CH-)

ch3 ch3

-ch3 -ch3

*1 *1

-CH2OCOC(CH3)3 -CH2OCOC (CH3) 3

-N | cl -N | cl

102-104 (Zers.) 102-104 (dec.)

1780,-1745, 1670 1780, -1745, 1670

1,23(9H, s, -C(CH3)3), 3,32(2H, bs, C2-H), 3,16-3,61, 3,75-4,29 (2H, m, J^H) , 3,91(3H, 1.23 (9H, s, -C (CH3) 3), 3.32 (2H, bs, C2-H), 3.16-3.61, 3.75-4.29 (2H, m, J ^ H), 3.91 (3H,

s, -OCH3), 4,85-5,5?(3H, m, s, -OCH3), 4.85-5.5? (3H, m,

S^-CH2-/ Cg-H), 5,57-6,18 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 7,86(1H, s, S ^ -CH2- / Cg-H), 5.57-6.18 (3H, m, C? -H, -0CH20-), 7.86 (1H, s,

N\ N \

-ch3 -ch3

-ch-f@>)2 -ch-f @>) 2

-N=N J -N = N Y

• ch3 • ch3

125-130 125-130

(Zers.) (Dec.)

1780, 1725, 1660 • 1780, 1725, 1660 •

Nv Nv

2,47(3H, s, >-CH3 ), 3,26(2H, N 2.47 (3H, s,> -CH3), 3.26 (2H, N

bs, C2-H), 3,13-3,57, 3,76-4,20 (2H, m, 4,86-5,09 (1H, m, Cg-H), 3,88(3H, s, -OCH3), 5,39, 5,71(2H, ABq, J=15Hz, bs, C2-H), 3.13-3.57, 3.76-4.20 (2H, m, 4.86-5.09 (1H, m, Cg-H), 3.88 (3H, s, -OCH3), 5.39, 5.71 (2H, ABq, J = 15Hz,

SicH2-)' 5»72"6'10(1H' m' SicH2-) '5 »72" 6'10 (1H' m '

Cy-H) , 6, 96 ( 1H, s, -CH\ ) , 7,09-7,52(10H, m, x 2) Cy-H), 6.96 (1H, s, -CH \), 7.09-7.52 (10H, m, x 2)

15 15

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)

673 460 673 460

r1. r1.

R2 R2

R3 R3

Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)

IR (KBr), IR (KBr),

cm -\>c=o nmr (cdc13), S-Wert: cm - \> c = o nmr (cdc13), S-value:

1,22(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.22 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3),

3,41(2H, bs, C2-H), 3,10-3,59, 3.41 (2H, bs, C2-H), 3.10-3.59,

3,70-4,30 (2H, m, -4 ~V-) , S-^H 3.70-4.30 (2H, m, -4 ~ V-), S- ^ H

0 fP 0 fP

-Ö"CH2CH3 -Ö "CH2CH3

1780,• 1780 •

3,60-4,20(2H, m, -CH2CII3) 3.60-4.20 (2H, m, -CH2CII3)

-ch3 -ch3

-CH-f(5>)2 -CH-f (5>) 2

160 (Zers.) 160 (dec.)

1720, 1682, 1640 1720, 1682, 1640

3,85(311, s, -OCH3), 4,45, 4,95(2H, ABq, J=15Hz, S^_CH2- 3.85 (311, s, -OCH3), 4.45, 4.95 (2H, ABq, J = 15Hz, S ^ _CH2-

4,90-5,25(1H, m, Cg-H), 5,65-6,15(1H, m, C?-H), 6,24, 6,44 4.90-5.25 (1H, m, Cg-H), 5.65-6.15 (1H, m, C? -H), 6.24, 6.44

(2H, ABq, J=5Hz, )—( ), H H (2H, ABq, J = 5Hz,) - (), H H

6;86(IH, s, -CH<C )/ 6,97-7,54 6; 86 (IH, s, -CH <C) / 6.97-7.54

*2 * 2

(ÎOH, m, O) * 2) (ÎOH, m, O) * 2)

2,4 2(3H, s, >-CH3)r 3,01-3,51, NX 2.4 2 (3H, s,> -CH3) r 3.01-3.51, NX

3,60-4,15 (2H, m, -4 ~p2. ), S-^h 3.60-4.15 (2H, m, -4 ~ p2.), S- ^ h

4,79(2H, s, -OCH2CO-), 4,96-5,30 4.79 (2H, s, -OCH2CO-), 4.96-5.30

(1H, m, Cg-H), 5,55(2H, bs, (1H, m, Cg-H), 5.55 (2H, bs,

-chjcooch -{©) 2 -chjcooch - {©) 2

-CH—«g)) 2 -CH— «g)) 2

,n=n , n = n

"<JS "<JS

ch3 ch3

103-105 (Zers.) 103-105 (dec.)

1780, 1730, 1674 1780, 1730, 1674

%H2- )r 5,90-6j20(1H, m, % H2-) r 5.90-6j20 (1H, m,

C7-H), 6,87 (1H, s, -CH^ ), 6;97(1H, s, -CH<^), 7,05-7,60 (20H, m, -<ô> x 4) C7-H), 6.87 (1H, s, -CH ^), 6; 97 (1H, s, -CH <^), 7.05-7.60 (20H, m, - <ô> x 4 )

*2 * 2

(gemessen in dg-DMSO) (measured in dg-DMSO)

*1 Das Oxalsäuresalz von Rvaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-chlor-l,2,4-triazol-l-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurde als Ausgangsmaterial verwendet. * 1 The oxalic acid salt of rvaloyloxymethyl-7-amino-3- (5-chloro-l, 2,4-triazol-l-yl) methyl A3-cephem-4-carboxylate was used as a starting material.

*2 Wasserfreies Methylenchlorid wurde anstelle des Mischlösungsmittels aus Ethylacetat und N,N-Dimethylacetamid verwendet, und Triethylamin wurde als säurebindendes Mittel verwendet. * 2 Anhydrous methylene chloride was used in place of the mixed solvent of ethyl acetate and N, N-dimethylacetamide, and triethylamine was used as an acid-binding agent.

Unter Verwendung des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2-methoxyiminoes- 60 sigsäurebromid anstelle des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2-methoxyimino-essigsäurechlorid wurde die Reaktion in gleicher Weise wie oben wiederholt, wobei Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- 65 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 °C (Zersetzung) erhalten wurde. Using the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -2-methoxyiminoes- 60 acetic acid bromide instead of the hydrobromic acid salt of 2- (2-amino-4- hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -2-methoxyimino-acetic acid chloride, the reaction was repeated in the same manner as above, using pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2 -thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- 65 (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-2-yl) -methyl-A3-cephem-4-carboxylate a melting point of 85 to 87 ° C (decomposition) was obtained.

(2) 6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thia-zolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoi -2-yI)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml einer Acetonitrillösung, die 0,1 ml konzentrierte Salzsäure enthielten, gelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt, und dann wurde der pH-Wert unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Anschliessend wurde die organische Schicht (2) 6.12 g pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl- 1,2,3,4-tetrazoi -2-yI) methyl A3 cephem-4-carboxylate was dissolved in 60 ml of an acetonitrile solution containing 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred for 5 hours Room temperature implemented. The solvent was removed under reduced pressure. To the residue obtained, 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added, and then the pH was adjusted to 6.0 using sodium hydrogen carbonate. Then the organic layer

673 460 673 460

16 16

abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem UV (C2H5OH): separated, washed with 100 ml of water and over anhydrous UV (C2H5OH):

Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter 235 (e = 19394) Magnesium sulfate dried, and the solvent was reduced to 235 (e = 19394)

vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wur- 260 (e = 16061) reduced pressure removed. The residue obtained was 260 (e = 16061)

den 30 ml Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verwurden durch Ritration gesammelt, wobei 5,63 g (Ausbeute s bindungen erhalten: 94,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 °C (Zersetzung) erhalten wurden. was added to 30 ml of diethyl ether and the resulting crystals were similarly collected by ritration as shown in Table 2 to give 5.63 g (yield bonds: 94.8%) of pivaloyloxymethyl-7- [2- (2- aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl) -methyl-A3-cephem-4-carboxylate with a melting point from 127 to 128 ° C (decomposition) were obtained.

IR (KBr), cm"1: vc=o 1780,1743,1675 NMR (dg-DMSO), 5-Wert: IR (KBr), cm "1: vc = o 1780.1743.1675 NMR (dg-DMSO), 5-value:

1,15 1.15

(9h, (9h,

s, s,

-c(ch3)3), -c (ch3) 3),

2,43 2.43

(3h, (3h,

s, s,

n^ch3 ), n ^ ch3),

n n

3,47 3.47

(2h, (2h,

bs bs

, c2-h), , c2-h),

3,80 3.80

(3h, (3h,

s, s,

-och3), -och3),

5,15 5.15

(1h, (1h,

d, d,

J=5Hz, Cg-H) J = 5Hz, Cg-H)

5,55 (2H, bs, 5.55 (2H, bs,

S\ S \

Nl ). Nl).

CH,- CH, -

10 10th

2 25 2 25

5,63-5,98 (3H, m, C^Z, -0CH20-) , n —j— 5.63-5.98 (3H, m, C ^ Z, -0CH20-), n —j—

6,69 (1H,. s, L ), 6.69 (1H, .s, L),

S H S H

30 30th

7,14 (2H, bs, NH2-), 7.14 (2H, bs, NH2-),

9,58 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 9.58 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

Tabelle 2 Table 2

. N-t-C-CONH- . N-t-C-CONH-

H2N< ) 1 H2N <) 1

N s' N O N s' N O

\ 1 *2 \ 1 * 2

OR COOR OR COOR

(syn-Isomer) (syn isomer)

R1 R1

r2 r2

r3 r3

Schmelz Enamel

IR(KBr), — 1 IR (KBr), - 1

punkt (°C) point (° C)

cm « VC=0 cm «VC = 0

-CH3 -CH3

-CHOCOC(CH.), -CHOCOC (CH.),

1 1

CH3 CH3

^N=N ^ N = N

^CH3 ^ CH3

127-130 (Zers.) 127-130 (dec.)

1780, 1740, 1675 • 1780, 1740, 1675 •

■ ■

-o -O

Cl Cl

1780, 1780,

"CH3 "CH3

-CH2OCOC(CH3)3 -CH2OCOC (CH3) 3

118-122 118-122

(Zers.) (Dec.)

■ 1745, 1670 ■ 1745, 1670

1778, 1778,

-ch3 -ch3

-CH-f{0))2 • -CH-f {0)) 2 •

. N=N . N = N

J J

CH3 CH3

102-105 (Zers.) 102-105 (dec.)

1720, 1720,

1660 1660

17 17th

673 460 673 460

Tabelle 2 (Fortsetzung) Table 2 (continued)

R1 R1

CN CN

R3 R3

Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)

IR (KBr), IR (KBr),

cm : vc=0 cm: vc = 0

NMR (dg-DMSO), g-Wert: NMR (dg-DMSO), g value:

-ch3 -ch3

-CH-(<Ô))2 -CH - (<Ô)) 2

0 0 0 0

V-f V-f

-NJ-CH2CH3 -NJ-CH2CH3

165-167 165-167

1780, 1720, 1680, 1640 1780, 1720, 1680, 1640

1,18(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,55(2H, bs, C2-H), 3,75(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,90(3H, s, -OCH3), 4,41, 5,02(2H, ABq, J- 1.18 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 3.55 (2H, bs, C2-H), 3.75 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 3.90 (3H , s, -OCH3), 4.41, 5.02 (2H, ABq, J-

15Hz, S^CHz_ ), 5,26 (1H, d, 15Hz, S ^ CHz_), 5.26 (1H, d,

J=5Hz, Cg-H), 6,01(1H, dd, J= 5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,52, 6,65 J = 5Hz, Cg-H), 6.01 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.52, 6.65

(2H, ABq, J=6Hz, \=( ), 6,88 H H (2H, ABq, J = 6Hz, \ = (), 6.88 H H

(IH, s, Y ), 7,07 (IH, s, -CH<), S H (IH, s, Y), 7.07 (IH, s, -CH <), S H

7,15-7,84(10H, m, -(o) x 2), 9,81(1H, d, J=8Hz, -CONH-) 7.15-7.84 (10H, m, - (o) x 2), 9.81 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

-ch2cooch-{©) 2 *1 -ch2cooch- {©) 2 * 1

-CH -4<5)) 2 -CH -4 <5)) 2

.N=N .N = N

ch3 ch3

111-115 (Zers.-) 111-115 (dec.)

1780, 1728, 1682 1780, 1728, 1682

NV NV

2,42(3H, s, >-CH3), 3,36(2H, N' 2.42 (3H, s,> -CH3), 3.36 (2H, N '

bs, C2-H), 4,85(2H, s, -OCH2CO-), 5,23(1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,53(2H, bs, C2-H), 4.85 (2H, s, -OCH2CO-), 5.23 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.53 (2H,

bs, ^LCh2- 5>97(1H» dd' J=5Hz, bs, ^ LCh2- 5> 97 (1H »dd 'J = 5Hz,

J=8Hz, C7-H), 6,80(1H, s), 6,88 (1H, s), 6,94(1H, s), 7,02-7,68 (20H, m, -(Ö) x 4), 9,72 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) J = 8Hz, C7-H), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.02-7.68 (20H, m, - ( Ö) x 4), 9.72 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

* Die Wasserabspaltung wurde in Ethylacetat unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in einer Menge, die dem 7-[2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-alkoxyiminoacetamido]-3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäureester mit substituierter Methylgruppe in 3-Stellung äquimolar war. * The elimination of water was in ethyl acetate using p-toluenesulfonic acid in an amount corresponding to 7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -alkoxyiminoacetamido] - 3-methyl-A3-cephem-4-carboxylic acid ester with substituted methyl group in the 3-position was equimolar.

Wenn das obige Reaktionsgemisch ohne Zusatz von konzen- entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Diethyl- If the above reaction mixture is removed without the addition of conc. 10 ml of diethyl

trierter Salzsäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt 55 ether zugegeben, und die resultierenden Kristalle wurden durch wurde, wurde Rvaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden genü- hydrogenated hydrochloric acid reacted for 24 hours at room temperature, 55 ether was added, and the resulting crystals were collected by rvaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-filtration. The collected crystals were

(syn)-methoxyiminoacetamidoj-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2- gend mit Diethylether gewaschen, wobei 1,17 g (Ausbeute 91%) (syn) -methoxyiminoacetamidoj-3- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazole-2) washed with diethyl ether, 1.17 g (yield 91%)

yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- yl) -methyl-A3-cephem-4-carboxylate with a melting point of the trifluoroacetic acid salt of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-

127 bis 128 °C (Zersetzung) erhalten. (syn)-methoxyiminoacetamido] -3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol- Obtained 127 to 128 ° C (decomposition). (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazole-

(3) 1,45 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 60 2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt (3) 1.45 g diphenylmethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-60 2-yl) methyl-A3-cephem-4-carboxylic acid with a melting point

(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2- von 123 bis 125 °C (Zersetzung) erhalten wurden. (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-2- from 123 to 125 ° C (decomposition) were obtained.

yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischio- IR (KBr), cm-1: vc=o 1790, 1720-1635 yl) -methyl-A3-cephem-4-carboxylate were in a Mischio-IR (KBr), cm-1: vc = o 1790, 1720-1635

sungsmittel aus 7 ml Trifluoressigsäure und 3,5 ml Anisol gelöst, In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 3 wiedergegebenen und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Verbindungen erhalten: dissolved in 7 ml of trifluoroacetic acid and 3.5 ml of anisole. Similarly, those shown in Table 3 are obtained and the mixture was obtained for 2 hours at room temperature:

umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck 65 implemented. The solvent became 65 under reduced pressure

673 460 673 460

18 18th

Tabelle 3 Table 3

-jN-Tf- C-CONH—I—f^sN -COOH'H.N-< J | I I 3 -jN-Tf- C-CONH-I-f ^ sN -COOH'H.N- <J | I I 3

3 2 . ">-IkV-CH 2R3 3 2. "> -IkV-CH 2R3

nor o T Csyn-Isomer) nor o T Csyn isomer)

COOH COOH

R1 R1

R3 R3

Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)

IR(KBr), cm-1: vc=0 IR (KBr), cm-1: vc = 0

NMR (dg-DMSO), 5-Wert: NMR (dg-DMSO), 5-value:

1,21(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,52(2H, bs, 1.21 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 3.52 (2H, bs,

C2-H) , 3,73 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) , 3,96 (3IÎ, C2-H), 3.73 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 3.96 (3IÎ,

-CH3 -CH3

on on

-Ö"CH2CH3 -Ö "CH2CH3

155-157 (Zers.) 155-157 (dec.)

1775, 1775,

1710 * 1710 *

1630 1630

s, -OCH3), 4,44, 5,12(2H, ABq, J=15Hz, s, -OCH3), 4.44, 5.12 (2H, ABq, J = 15Hz,

S^Lch2- 5»21(1H' d' J=5Hz, Cg-H), 5,83(1H, S ^ Lch2-5 »21 (1H 'd' J = 5Hz, Cg-H), 5.83 (1H,

© ©

dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 5,86{3H, bs, -NH^), dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 5.86 {3H, bs, -NH ^),

6,71(2H, bs, )=\ ), 6,95 (1H, s, N"X" ) r . H H S H 6.71 (2H, bs,) = \), 6.95 (1H, s, N "X") r. H H S H

9,90(IH, d, J=8Hz, -CONH-) 9.90 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)

N\ N \

2,45(3H, s, 7-CH3 ), 3,42(2H, bs, C--H), N 2.45 (3H, s, 7-CH3), 3.42 (2H, bs, C - H), N

4,61(2H, bs, -OCH2CO-), 5,15(1H, d, J=5Hz, 4.61 (2H, bs, -OCH2CO-), 5.15 (1H, d, J = 5Hz,

-CHjCOOH -CHjCOOH

.N=N .N = N

-/ I - / I

CH3 CH3

123-125 (Zers. ) 123-125 (dec.)

1784, 1730, 1675 1784, 1730, 1675

Cg-H), 5,66 (2H, bs, %H2. ), 5,86 (1H, dd, Cg-H), 5.66 (2H, bs,% H2.), 5.86 (1H, dd,

N—r— No-

J=5Hz, J=8Hz, C--H), 6,80 (1H, s, ), J = 5Hz, J = 8Hz, C - H), 6.80 (1H, s,),

' S H © 'S H ©

7,55(3H, bs, -NH3), 9,53(1H, d, J=8Hz, -CONH-) 7.55 (3H, bs, -NH3), 9.53 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

Beispiel 7 Example 7

6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazo-lin-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml Ethylacetat gelöst, 2,42 g Mesitylensulfonsäure-dihydrat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Danach wurden die abgeschiedenen Kri- 6.12 g pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-hydroxy-2-thiazo-lin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-1,2 , 3,4-tetrazol-2-yl) methyl A3 cephem-4-carboxylate was dissolved in 60 ml of ethyl acetate, 2.42 g of mesitylenesulfonic acid dihydrate were added, and the mixture was reacted at room temperature for 5 hours. Afterwards the separated cri

45 stalle durch Ritration gesammelt, wobei 6,42 g (Ausbeute 80,9%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylatmit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 °C (Zersetzung) erhalten so wurden. 45 stalls were collected by ritration, 6.42 g (yield 80.9%) of the mesitylenesulfonic acid salt of pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- ( 5-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-2-yl) methyl A3 cephem-4-carboxylate with a melting point of 218 to 220 ° C (decomposition) was thus obtained.

IR (KBr), cnr1: vc=0 1782, 1745, 1680 IR (KBr), cnr1: vc = 0 1782, 1745, 1680

G G

Claims (11)

673 460 673 460 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel: PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of cephalosporins of the formula: VPJ- VPJ- ch2r ch2r [V] [V] h2N-^ h2N- ^ Nt C-CONH' Nt C-CONH ' .7» . .7 ». COOR COOR [I] [I] COOR COOR (syn-Isomer) (syn isomer) oder deren Salzen oder Hydraten, worin R1 eine Niederalkyl-gruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein WasserstofFatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-StickstofF-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: or their salts or hydrates, in which R1 represents a lower alkyl group which can optionally be substituted by a carboxyl group or protected carboxyl group, R2 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group and R3 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group which is substituted via a carbon nitrogen Binding is bound to the exomethylene group in the 3-position of the cephem ring, characterized in that a compound of the formula: [VI] [VI] X-CH-COC-COSR X-CH-COC-COSR 2 I! 2 I! N N L1 L1 worin R1 die oben definierte Bedeutung hat, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgruppe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Bindung ~ bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxy-ethan gewählt ist, bei - 40 bis + 30 ° C mit HiioharnstofFumsetzt und dann die erhaltene Verbindung der Formel: wherein R1 has the meaning defined above, R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or alyl group, X represents a halogen atom and the bond means that the compound is a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof, in the presence of a solvent selected from ethyl acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, dichloromethane, chloroform, benzene and 1,2-dimethoxyethane, reacted with hiiourea at - 40 to + 30 ° C and then the compound obtained of the formula: oder einem Salz davon oder einem Silyl-, Phosphor- oder Zinnderivat an der Aminogruppe davon, worin R2 und R3 die oben defilo nierten Bedeutungen haben, umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel: or a salt thereof or a silyl, phosphorus or tin derivative on the amino group thereof, in which R2 and R3 have the meanings defined above, the compound of the formula: 9H ^ 9H ^ N C-CONH j f > N C-CONH j f> ,5H2N-^ I J—N^J-CHjR [II] 2 0S- X , 5H2N- ^ I J-N ^ J-CHjR [II] 2 0S- X OR * COOR OR * COOR 20 oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1, R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, der Wasserabspaltung unterwirft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz oder ein Hydrat überführt. 20 or a salt or a hydrate thereof, in which R1, R2 and R3 have the meanings defined above, is subjected to the elimination of water and, if appropriate, the product obtained is converted into a salt or a hydrate. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2. The method according to claim 1, characterized in that 25 R2 eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet. 25 R2 represents an acyloxyalkyl group. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine substituierte 1,2,3,4-Tetrazolyl- oder 1,2,4-Tri-azolylgruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-StickstofF-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephem- 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R3 is a substituted 1,2,3,4-tetrazolyl or 1,2,4-tri-azolyl group which in a carbon-nitrogen bond to the exomethylene group the 3-position of the cephem 30 ringes gebunden ist. 30 rings is bound. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R4 is an unsubstituted alkyl group. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5. The method according to claim 1, characterized in that 35 das Produkt der Wasserabspaltung ausserdem der Umwandlung in ein Salz unterworfen wird, um das Salz eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. 35 the dehydration product is further subjected to conversion to a salt to obtain the salt of a cephalosporin of the general formula (I). 6. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel: 6. Process for the preparation of cephalosporins of the general formula: OH OH ,N—jT C-CONH , N-jT C-CONH H )l . H) l. H H Kit Kit C-COSR C-COSR Ii II N N \ 1 OR \ 1 OR [III] (syn-Isomer) [III] (syn isomer) H,N' H, N ' 45 *■ 45 * ■ [I'] [I '] eoo h eoo h (syn-Isomer) (syn isomer) 50 50 oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und R4 die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Halogenisierangsmit-tel umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der Formel: or a salt or a hydrate thereof, in which R1 and R4 have the meanings defined above, with a halogenating agent and then the compound of the formula: H, H, OH OH —I— C-COX —I— C-COX ,N< J H , N <J H [IV] [IV] oder deren Salzen oder Hydraten, worin R1 eine Niederalkyl-gruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R3 55 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine KohlenstofF-StickstofF-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: or their salts or hydrates, in which R1 represents a lower alkyl group, which may optionally be substituted by a carboxyl group or protected carboxyl group, and R3 55 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group which, via a carbon-nitrogen bond to the exomethylene group in the 3-position of the cephem ring is bound, characterized in that a compound of the general formula: 60 60 \ 1 \ 1 OR* (syn-Isomer) OR * (syn isomer) oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: or a salt or a hydrate thereof, in which R1 and X have the meanings defined above, with a compound of the formula: X-CH_COC-COSR 2 II X-CH_COC-COSR 2 II N N . OR1 . OR1 [VI] [VI] 3 3rd 673 460 673 460 worin R1 die oben definierte Bedeutung hat, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgruppe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Bindung ~ bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxy-ethan gewählt ist, bei - 40 bis + 30 ° C mit Thioharnstoff umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel: wherein R1 has the meaning defined above, R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or alyl group, X represents a halogen atom and the bond means that the compound is a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof, in the presence of a solvent selected from ethyl acetate, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetic acid, dichloromethane, chloroform, benzene and 1,2-dimethoxyethane, reacted with thiourea at - 40 to + 30 ° C and then obtained Compound of the general formula: OH OH H, H, <N—J— C-COSR^ <N — J— C-COSR ^ Jli. Jli. S N ' S N ' \At)l \ At) l OR OR tili] tili] (syn-Isomer) (syn isomer) oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und R4 die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Halogènisierungsmit-tel umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel: or a salt or a hydrate thereof, in which R1 and R4 have the meanings defined above, is reacted with a halogenating agent and then the compound of the general formula: H. H. OH OH :"<lt c-cox : "<<c-cox N N Nr1 Number 1 [IV] [IV] (syn-Isomer) (syn isomer) oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: or a salt or a hydrate thereof, in which R1 and X have the meanings defined above, with a compound of the general formula: h2kTT- Y , -rs^_CH2K" h2kTT- Y, -rs ^ _CH2K " 0 I 2b 0 I 2b COOR COOR [V] [V] worin R2b eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R3 die oben definierte Bedeutung hat, oder einem Salz davon oder einem Silyl-, Phosphor- oder Zinnderivat an der Aminogruppe davon, umsetzt, und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel: wherein R2b represents a carboxyl protecting group and R3 has the meaning defined above, or a salt thereof or a silyl, phosphorus or tin derivative on the amino group thereof, and then the compound of the general formula: 45 45 50 50 QH QH H. H. N- N- COOR COOR [II'] [II '] oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1, R2b und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, der Wasserabspaltung unterwirft und die Carboxylschutzgruppe entfernt, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz oder Hydrat überführt. or a salt or a hydrate thereof, in which R1, R2b and R3 have the meanings defined above, is subjected to the elimination of water and the carboxyl protecting group is removed, and the product obtained is optionally converted into a salt or hydrate. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2b eine Diphenylmethylgruppe bedeutet. 7. The method according to claim 6, characterized in that R2b represents a diphenylmethyl group. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,3,4-Tetrazolyl- oder 1,2,4-Triazolylgruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-Stick-stoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist. 8. The method according to claim 6, characterized in that R3 is a substituted or unsubstituted 1,2,3,4-tetrazolyl or 1,2,4-triazolyl group which in via a carbon-nitrogen bond to the exomethylene group the 3-position of the cephem ring is bound. 20 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet. 20 9. The method according to any one of claims 6 to 8, characterized in that R4 is an unsubstituted alkyl group. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt der Wasserabspaltung ausserdem der Umwand-25 lung in ein Salz unterworfen wird, um ein Salz eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I') zu erhalten. 10. The method according to claim 6, characterized in that the product of dehydration is also subjected to conversion into a salt in order to obtain a salt of a cephalosporin of the general formula (I '). 30 BESCHREIBUNG 30 DESCRIPTION