CH671764A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft eine neue antibiotisch wirksame Verbindung und Verfahren zur deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere eine neue antibiotisch wirksame Verbindung, die man durch Fermentation von Streptomyces, Mikroorganismen erhalten kann.
In der britischen Patentschrift 2 166 436 und in der europäischen Patentschrift 170 006 ist die Herstellung einer Klasse von Substanzen beschrieben, die mit Antibiotika S541 beschrieben sind, und die aus den Fermentationsprodukten von Streptomyces-Mikroorganismen isoliert werden können. Es wird nun eine weitere Verbindung mit antibiotischer Aktivität bereitgestellt, die durch Isolierung aus einer Kultur eines Mikroorganismus des Genus Streptomyces oder durch chemische Modifikation einer Antibiotika S541-Verbindung hergestellt werden kann. Erfindungsgemäss wird somit die Verbindung der Formel (I)
OH
CH(CH.
0
bereitgestellt. Eine besonders vorteilhafte Eigenschaft der er-findungsgemässen Verbindung ist ihre Fähigkeit, kristalline Feststoffe zu bilden. Erfindungsgemäss ist daher auch die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form umfasst.
Die Eigenschaft der Verbindung zu kristallisieren kann man für Reinigungszwecke bei der Herstellung dieser Verbindung ausnutzen. Auf diese Weise konnte die Verbindung der Formel (I) als kristalliner Feststoff mit einer Reinheit von mehr als 90% und insbesondere von mehr als 95% erhalten werden. Da die Verbindung in der Lage ist, einen kristallinen Feststoff mit einer sehr hohen Reinheit zu bilden, ist die Verbindung der Formel (I) insbesondere als Zwischenverbindung für die Herstellung der anderen Verbindungen mit antibiotischer Aktivität nützlich.
Die Verbindung der Formel (I) als solche besitzt ebenfalls eine antibiotische Aktivität, z. B. Aktivität gegen Helminthen, beispielsweise gegen Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitäre und anti-ektoparasitäre Aktivität.
Die antibiotische Aktivität der Verbindung der Formel (I) kann beispielsweise anhand ihrer in vitro Aktivität gegenüber frei lebenden Nematoden, z. B. Caenorhabiditis ele-gans, gezeigt werden.
Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und verschiedene Tiere und sind inbesondere auf Tierfarmen anzutreffen. Zu derartigen Tieren zählen Schweine, Schafe, Rinder, Ziegen, Geflügel (z. B. Hühner und Truthühner), Pferde, Kaninchen, Jagdvögel, im Käfig gehaltene Vögel und Haustiere, wie Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Rennmäuse und Hamster. Bei einer Parasiteninfektion des Viehbestandes, die zu Anämie führt, ist eine schlechte Ernährung und ein Gewichtsverlust weltweit die Hauptursache der ökonomischen Einbussen.
Als Beispiele der Genera an Endoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, kann man Ancylostoma, As-caridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum Capilla-ria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracun-culus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
671 764
Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippo-strongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria nennen.
Beispiele von Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind arthropode Ektoparasiten, beispielsweise beissende Insekten, Schmeissfliegen, Fliegen, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflüglige Schädlinge.
Als Beispiele für Genera dieser Ektoparasiten, welche Tiere und/oder Menschen infizieren, kann man nennen: Am-bylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Hae-matopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Oto-dectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Die Verbindung der Formel (I) ist ferner nützlich zur Bekämpfung von Insekten-, Milben und Nematodenschädlin-gen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, im Gesundheitswesen und bei gelagerten Produkten. Schädlinge von Grünfutter und Feldfrüchten, einschliesslich Getreiden (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis) von Gemüsen (z. B. Soja), Früchten (z. B. Äpfeln, Trauben und Zitrusfrüchten), sowie von Wurzelgemüsen (z. B. Zuckerrüben, Kartoffeln) können bekämpft werden. Zu derartigen Schädlingen zählen insbesondere Fruchtmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus ur-ticae und Mitglieder der Genera Trialeuroides; Nematoden, wie Mitglieder der Genera Aphelencoides, Globodera, Hete-rodera, Meloidogyne und Panagrellus; Lepidopteren, wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreidekäfer, wie An-thonomus grandis und Sitophilus granarius; Schwarzkäfer, wie Tribolium castaneum; Fliegen, wie Musca domestica; beissende Ameisen; Meniermotten; Pear psylla; Thrips taba-ci; Kakerlaken, wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos, wie Aedes aegypti.
Erfindungsgemäss wird die oben definierte Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, die als Antibiotikum eingesetzt werden kann. Diese Verbindung kann insbesondere zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären Infektionen, ektoparasitären Infektionen und/oder Pilzinfektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft als Pestizid zur Bekämpfung von Insekten, Milben der Ordnung Acarina und Nematoden eingesetzt werden. Sie kann ferner als Pestizid zur Bekämpfung oder Regulierung von Schädlingen in anderen Umgebungen, z. B. in Lagern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Aufenthaltsorten der Schädlinge eingesetzt werden. Im allgemeinen wird die Verbindung entweder an den Wirt (Mensch oder Tier oder Pflanze oder andere Art der Vegetation) oder an die Schädlinge selbst oder an den Ort gegeben, wo sie sich befinden.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann zur Verabreichung in jeder geeigneten Form zum Einsatz in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden. Erfindungsgemäss umfasst sind somit pharmazeutische Mittel für die Veterinär- oder Humanmedizin, die die erfindungsgemässe Verbindung enthalten. Derartige Mittel können in üblicher Weise zusammen mit einem oder mehreren geeigneten Trägern oder Excipienten vorliegen. Zu den erfindungsgemässen Mitteln gehören solche, die insbesondere für eine parenterale (einschliesslich intramammäre), orale, rektale, topische oder nasale Verabreichung formuliert sind. Diese Mittel können auch Implantate sein oder in die Augen oder in den Genital-Harntrakt verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann für Veterinär- oder humanmedizinische Zwecke nach den allgemeinen in der GB-PS 2 166 436 beschriebenen Verfahren formuliert werden.
Die tägliche Gesamtdosierung der erfindungsgemässen Verbindung sowohl für veterinärmedizinische als auch für humanmedizinische Zwecke liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 2000 |xg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 1000 pg/kg. Diese Dosierung kann in aufgeteilten Dosen, beispielsweise 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann in jeder geeigneten Form für die Verabreichung in der Forstwirtschaft und im Gartenbau formuliert sein. Erfindungsgemäss umfasst sind somit Mittel, welche die erfindungsgemässe Verbindung enthalten und für den Einsatz im Gartenbau oder in der Landwirtschaft angepasst sind. Derartige Formulierungen sind beispielsweise flüssiger oder trockener Art. Dazu zählen beispielsweise Staubbasen oder Konzentrate, Pulver, einschliesslich lösliche oder benetzbare Pulver, Granulate, einschliesslich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fliessbare Formulierungen, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Dips, wie Wurzeldips und Samendips, Samendressings, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, beispielsweise Injektionen in den Stamm, Sprays, Rauch und Nebel.
Diese Formulierungen enthalten die Verbindung im allgemeinen zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Derartige Träger und Verdünnungsmittel sind in der GB-PS 2 166 436 beschrieben.
In diesen Formulierungen beträgt die Konzentration an Aktivmaterial im allgemeinen 0,01 bis 99 % und vorzugsweise 0,01 % bis 40 Gew.-%.
Handelsprodukte werden im allgemeinen als Konzentrate bereitgestellt, die vor der Verwendung auf eine geeignete Konzentration, beispielsweise 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, verdünnt werden.
Die Menge, in der die Verbindung eingesetzt wird, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, wozu auch die Art des zu bekämpfenden Schädlings und das Ausmass des Befalls zählen. Im allgemeinen beträgt die Anwendungsmenge 10 g/h bis 10 kg/h, vorzugsweise 10 g/h bis 1 kg/h zur Kontrolle von Milben und Insekten und 50 g/h bis 10 kg/h zur Kontrolle von Nematoden.
Zum Einsatz in der Veterinärmedizin oder im Gartenbau und in der Landwirtschaft kann es wünschenswert sein, die gesamte Fermentationsbrühe als Quelle für die wirksame Verbindung einzusetzen. Man kann auch die getrocknete Brühe (enthält Mycele) oder Mycele einsetzen, die aus der Brühe abgetrennt und pasteurisiert oder vorzugsweise getrocknet sind, beispielsweise durch Sprühtrocknung oder Walzentrocknung. Gewünschtenfalls kann man die Brühe oder die Mycele zu Mitteln formulieren, welche übliche inerte Träger, Excipienten oder Verdünnungsmittel der oben beschriebenen Art enthalten.
Die erfindungsgemässe antibiotische Verbindung kann zusammen mit anderen Wirkstoffen verabreicht oder eingesetzt werden. Die erfindungsgemässe antibiotische Verbindung kann insbesondere zusammen mit Antibiotika S541-Verbindungen oder mit anderen antibiotisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden. Dies kann beispielsweise der Fall sein, wenn die gesamte Fermentationsbrühe ohne vorherige Abtrennung der erfindungsgemässen Verbindung eingesetzt wird oder falls rohe Fermentationsprodukte gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren ohne vorherige oder anschliessende Abtrennung umgesetzt werden. Dies ist bei5
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spielsweise bevorzugt, wenn die Verbindung in der Landwirtschaft eingesetzt wird, denn in diesem Fall sind niedrige Produktionskosten sehr wichtig.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann nach den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wobei man einen Mikroorganismus des Genus Streptomyces kultiviert, der in der Lage ist, die Verbindung der Formel (I) zu produzieren und der keine wesentliche Mengen an 5ß-Hydroxy-oder 5ß-Methoxy S541-Verbindungen produziert, und die Verbindung daraus isoliert.
Mikroorganismen, welche die erfindungsgemässe Verbindung produzieren können, können unter Verwendung eines Tests im kleinen Massstab identifiziert werden, wobei eine aus der Fermentation des Mikroorganismus erhaltene Testprobe durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert wird.
Es kann sich beispielsweise um einen Mikroorganismus der Spezien Streptomyces thermoarchaensis oder Strepto-mcyces cyaneogriseus noncyanogenus handeln. Besonders geeignete Stämme sind beispielsweise Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 (hinterlegt am 10.09.1984), Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12111, NCIB 12112, NCIB 12113 und NCIB 12114 (alle am 26.06.1985 hinterlegt), Streptomyces cyaneogriseus noncyanogenus NRRL 15773 (hinterlegt am 3.05.1984) und alle Mutanten dieser Stämme.
Mutanten der obigen Stämme können spontan entstehen oder können durch eine Vielzahl von Verfahren produziert werden, wozu auch diejenigen zählen, die beschrieben sind in «Technics for the Development of Micro-organisms» von H. I. Adler in «Radiation and Radioisotopes for Industriai Mi-croorganisms, Proceedings of the Symposium, Wien 1973, Seite 241, Internatmal Atomic Energy Authority». Zu derartigen Verfahren zählen ionisierende Bestrahlung, chemische Methoden, z. B. Behandlung mit N-Methyl-N'-nitro-N-nitro-so-guanidin (NIG), Hitzebehandlungen, genetische Techniken, wie Rekombination, Transduktion, Transformation, Lysogenisation und lysogene Umwandlung sowie selektive Techniken für spontane Mutanten.
Mutanten, die zur Anwendung in erfindungsgemässen Verfahren besonders geeignet sind, sind solche Mutanten, die keine wesentlichen Mengen der antibiotischen 5ß-Hy-droxy- oder 5ß-Methoxy-S541-Verbindungen produzieren, die in der GB-PS 2 166 436 beschrieben sind.
Mutanten, die die Verbindung der Formel (I) produzieren, jedoch nur eine schwach ausgeprägte Neigung zur Bildung der in der GB-PS 2 166 436 beschriebenen antibiotischen S541-Verbindungen besitzen, können ohne Schwierigkeiten unter Einsatz eines Tests in kleinem Massstab und durch Analyse einer von der Fermentation des Mikroorganismus durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie erhaltene Testprobe indentifiziert werden.
Ferner kann auch genetisches Material der Mutanten mit einer abgeschwächten Neigung zur Bildung von antibiotischen S541-Verbindungen, die bei der Synthese der Verbindung der Formel (I) teilnehmen, verwendet werden. Ein derartiges Material kann unter Einsatz üblicher genetischer Engineering-Techniken erhalten werden, wie sie nachstehend beschrieben sind.
Ein besonders bevorzugter Stamm, der die Verbindung der Formel (I) produzieren kann und der eine abgeschwächte Neigung zur Bildung der antibiotischen S541-Verbindungen besitzt, ist Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 (hinterlegt am 15.09.1986 bei der Hinterlegungsstelle National Collections of Industriai and Marine Bacteria, Torry Research Station, P. O. Box 31, 135 Abbey Road, Aberdeen-AB9 8DG, United Kingdom), sowie die Mutanten davon.
Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 besitzt im wesentlichen ähnliche essentielle Charakteristika wie sie in der GB-PS 2 166 436 bzw. CH-PS 666 690 für Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 beschrieben sind. Jedoch, kann NCIB 12334 von NCIB 12015 dadurch unterschieden werden, dass jener Stamm nur wenige oder keine der in der GB-PS 2 166 436 bzw. CH-PS 666 690 beschriebenen antibiotischen S541-Verbindungen bei den dort beschriebenen Fermentationsbedingungen produziert. Mutanten von Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 können spontan entstehen oder können nach den oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Ebenfalls geeignet ist ferner das genetische Material von Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 und der Mutanten davon, die an der Synthese der Verbindung der Formel (I) beteiligt sind. Ein derartiges Material kann nach üblichen genetischen Engineering-Techniken erhalten werden, wozu diejenigen zählen, die von D. A. Hopwood beschrieben sind in «Cloning genes for Antibiotic Biosynthesis in Streptomyces Spp.: Production of a hybrid antibiotic», Seite 409-413 in Microbiology 1985, Hrsg. L. Lieve, American Society of Microbiology, Washington, D. C. 1985. Derartige Techniken können auf die gleiche Weise eingesetzt werden wie diejenigen, die zuvor für die Klonierung antibiotischer biosynthetischer Gene beschrieben sind, einschliesslich der biosynthetischen Gene für Aktinorhodin (Malpartida, F. und Hopwood, D. A., 1984, Nature 309, S. 462-464), Erythromycin (Stanzak R. et al, 1986, Biotechnology 4, S. 229-232) und ein wichtiges Enzym, das bei der Penicillin-und Cephalosporinproduktion in Acremonium chrysoge-num beteiligt ist (Sansom, S. M. et al, 1985, Nature 318, S. 191-194). Das so erhaltene genetische Material von Streptomyces thermoarchaensis kann beispielsweise zur Stammverbesserung, zur Produktion von biosynthetischen Enzymen für in vitro Anwendungen oder zur Erzeugung neuer Antibiotika durch Einführung derartigen Materials in andere Organismen als Streptomyces thermoarchaensis verwendet werden.
Die Produktion der erfindungsgemässen Verbindung durch Fermentation eines geeigneten Streptomyces-Organis-mus kann man auf übliche Weise durchführen, d.h. durch Kultivieren des Streptomyces-organismus in Anwesenheit assimilierbarer Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralsalze.
Die assimilierbaren Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralien können als einfache oder komplexe Nährstoffe vorliegen. Als Kohlenstoffquellen kann man im allgemeinen Glukose, Maltose, Stärke, Glycerin, Melassen, Dextrin, Lactose, Sukrose, Fruktose, Carbonsäuren, Aminosäure, Glyceride, Alkohole, Alkane und pflanzliehe Öle einsetzen. Die Kohlenstoffquellen machen im allgemeinen 0,5 bis 10 Gew.-% des Fermentationsmediums aus.
Stickstoffquellen sind im allgemeinen Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, Maisschlämpe, Hefeextrakte, Baumwollsamenmehl, Peptone, gemahlenes Nussmehl, Malzextrakt, Melassen, Kasein, Aminosäuremischungen, Ammoniak (Gas oder Lösung), Ammoniumsalze oder Nitrate. Man kann auch Harnstoff oder andere Amide einsetzen. Die Stickstoffquellen machen im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-% des Fermentationsmediums aus.
Man kann auch mineralische Nährsalze zum Kulturmedium geben. Im allgemeinen setzt man Salze ein, die Natri-um-, Kalium-, Ammonium-, Eisen-, Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kobalt-, Mangan-, Vanadium-, Chrom-, Calcium-, Kupfer-, Molybdän-, Bor-, Phosphat-, Sulfat-, Chlorid- und Carbonationen liefern können.
Auch ein Antischaummittel kann zugegen sein, um ein
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excessives Schäumen zu vermeiden. Dieses wird in den erforderlichen Abständen zugegeben.
Die Kultivierung des Streptomyces-Organismus führt man im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, vorzugsweise bei 25 bis 40 °C, und insbesondere bei etwa 34 °C durch. Es ist von Vorteil, dabei zu belüften und das Medium in Bewegung zu halten, beispielsweise durch Schütteln oder Rühren. Das Medium kann man am Anfang mit einer kleinen Menge einer Suspension des Mikroorganismus inokulieren, der Sporen gebildet hat. Um jedoch eine Wachstumsverzögerung zu vermeiden, kann man ein vegetatives Inokulum des Organismus herstellen, indem man eine geringe Menge des Kulturmediums mit der Sporenform des Organismus inokuliert und das erhaltene vegetative Inokulum in das Fermentationsmedium transferiert. Man kann das vegetative Inokulum jedoch auch, was bevorzugt ist, auf eine oder mehrere Impfstufen, wo weiteres Wachstum stattfindet, transferieren, bevor man es in das hauptsächliche Fermentationsmedium überführt. Die Fermentation führt man im allgemeinen bei einem pH-Wert von 5,5 bis 8,5, vorzugsweise von 5,5 bis 7,5, durch. Es kann erforderlich sein, eine Säure zum Fermentationsmedium zu geben, um den pH-Wert innerhalb des gewünschten Bereichs zu halten. Geeignete Säuren, die hinzugegeben werden können, sind wässrige Säuren, beispielsweise Schwefelsäure oder Fettsäuren, wie Valerian-säure oder Isobuttersäure oder Mischungen davon.
Die Fermentation kann man während eines Zeitraums von 2 bis 10 Tagen, z.B. in etwa 5 Tagen durchführen.
Wünscht man, die erfindungsgemässe Verbindung von der gesamten Fermentation abzutrennen, dann kann man dies nach üblichen Isolierungs- und Auftrennverfahren durchführen. Die erfindungsgemässe Verbindung ist vorwiegend in den Mycelen der Zellen enthalten. Sie wird jedoch auch in der Fermentationsbrühe gefunden. Die Fermentationsbrühe kann entweder vor oder nach dem Klären diesen Isolierungsverfahren unterworfen werden. Eine Vielzahl derartiger Isolierungsverfahren stehen zur Verfügung.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann nach einer Vielzahl von Fraktionierungsverfahren isoliert und abgetrennt werden; beispielsweise durch Adsorption-Eluierung, Präzipitation, fraktionierte Kristallisation, Lösungsextraktion und Flüssigkeit-Flüssigkeit-Verteilung. Man kann diese Verfahren auch auf verschiedene Weise miteinander kombinieren.
Es wurde gefunden, dass insbesondere die Lösungsmittelextraktion, die Verteilung zwischen zwei Flüssigkeiten, die miteinander nicht mischbar oder nur teilweise mischbar sind, sowie die Chromatographie für die Isolierung und Abtrennung der erfindungsgemässen Verbindung eingesetzt werden können.
Nach der Fermentation erntet man die Mycele ab (ge-wünschtenfalls nach Behandlung mit einem Flockungsmittel oder mit einer Säure, bis der pH-Wert des Fermentationsmediums niedriger als 6 ist, oder nach Erhitzen oder vorzugsweise nach Erhitzen und Zugabe einer Säure), wobei man übliche Techniken zur Anwendung bringt, beispielsweise Filtrieren oder Zentrifugieren. Danach kann man die erfindungsgemässe Verbindung beispielsweise aus den Mycelen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahieren. Zu diesen Lösungsmitteln zählen Ketone, wie Aceton, Me-thylethylketon oder Methylisobutylketon; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid; Alkohole, z.B. Methanol oder Propan-2-ol; Diole, z.B. Propan-l,2-diol oder Butan-l,3-diol; Ester, z. B. Methylace-tat oder Ethylacetat; oder Mischungen davon. Enthalten die Mycele signifikante Wassermengen, dann setzt man vorzugsweise ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, ein.
Im allgemeinen ist mehr als eine Extraktion der Mycele wünschenswert, um eine optimale Ausbeute zu erzielen. Die erfindungsgemässe Verbindung kann man aus den Lösungsmittelextrakten als rohes Präparat durch Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen oder Ausfällen, wie Einleiten des Lösungsmittelextrakts in Wasser, gewinnen. In alternativer Weise kann man den ursprünglichen Lösungsmittelextrakt nach Reduktion des Lösungsmittelvolumen, beispielsweise durch Einengen, als solchen mit einem zweiten Lösungsmittel extrahieren, das mit dem ersten Lösungsmittel nicht mischbar oder nur teilweise mischbar ist. Wurde die ursprüngliche Extraktion des Mycele mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Propan-l,2-diol, durchgeführt, dann kann das zweite Lösungsmittel zweckmässigerweise ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Hexan, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat oder Petrolether oder Mischungen davon, sein, wobei ausreichend Wasser zum ursprünglichen Extrakt hinzugegeben wird, um eine NichtVermischung mit dem zweiten Lösungsmittel sicherzustellen und die Verteilung der antibiotischen Verbindung zwischen den Phasen zu kontrollieren. Durch geeignete Wahl der mit Wasser mischbaren und der mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und durch Verändern des Wassergehalts des mit Wasser mischbaren Lösungsmittel sind zahlreiche Transfers der antibiotischen Verbindung aus dem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel und vice versa möglich. In alternativer Weise kann man den ursprünglichen Lösungsmittelextrakt über ein Bett eines Ionenaustauscherharzes, wie IRA 68, oder eines nicht-funktionel-len Harzes, wie XAD-1180 (Rohm und Haas) leiten, um den Extrakt weiterzureinigen.
Die antibiotische Verbindung kann aus der endgültigen Lösungsmittellösung durch Abziehen des Lösungsmittels, durch Präzipitieren oder durch Adsorption auf einen geeigneten festen Träger in Abhängigkeit ' ' der Art des letzten Lösungsmittels gewonnen werden.
Die Reinigung und/oder Abtrennung der erfindungsgemässen Verbindung kann man auf üblichen Techniken durchführen, beispielsweise durch Chromatographie (einschliesslich der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; HPLC) an einem geeigneten Träger, wie Silika; an einem nicht-funktionellen makronetzförmigen Adsorptionsharz, wie beispielsweise vernetzte Styrol- Divinylbenzol-Polymer-harze wie Amberlite XAD-2, XAD-4, XAD-16 oder XAD-1180-Harze (Rohm und Haas Ltd. ) oder Kastell S112 (Montedison); an einem substituierten Styrol-Divinylbenzol-polymer, beispielsweise einem halogenierten (z.B. bromier-ten) Styrol- Divinylbenzolpolymer wie Diaion SP207 (Mitsubishi); an einem mit organischen Lösungsmitteln verträglichen vernetzten Dextran, wie Sephadex LH20 (Pharmacia UK Ltd.); oder an Umkehrphasenträgern, wie Kohlenwasserstoffvernetzte Silika, z.B. Ci8-vernetzte Silika. Der Träger kann in Form eine Bettes vorliegen oder ist vorzugsweise in einer Säule gepackt.
Im allgemeinen gibt man eine Lösung der Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Petrolether, Aceto-nitril, Chloroform, Ethylacetat oder Mischungen davon, auf die Chromatographiesäule, beispielsweise eine Silika- oder Sephadexsäule, nachdem man gewünschtenfalls das Lösungsmittelvolumen reduziert hat. Die Säule kann man gewünschtenfalls waschen. Dann eluiert man mit einem Lösungsmittel geeigneter Polarität, beispielsweise; Alkohole, wie Methanol; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Petrolether; Ester, wie Ethylacetat; Ketone, wie Aceton; Ether, wie
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Diethylether; Acetonitril; oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform. Man kann auch Kombinationen dieser Lösungsmittel oder Kombinationen mit einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, zur Anwendung bringen.
Die Anwesenheit der erfindungsgemässen Verbindung bei den Extraktions-/Isolationsverfahren kann man mit Hilfe üblicher Techniken überwachen, wozu die Hochleistungs-flüssigkeitschromatographie oder die UV-Spektroskopie zählen. Man kann auch die nachstehend beschriebenen Eigenschaften dieser Verbindung ausnutzen.
Erhält man die erfindungsgemässe Verbindung in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise nach chromatographischem Reinigen, dann kann man das Lösungsmittel nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Abdampfen bzw. Abziehen, entfernen, wobei man die Verbindung in fester oder kristalliner Form erhält.
Durch geeignete Kombination der zuvor beschriebenen Verfahren kann man die erfindungsgemässe Verbindung als Feststoff isolieren. Es bedarf keiner besonderen Betonung, dass die Reihenfolge der oben beschriebenen Reinigungsstufe sowie die zur Anwendung gebrachten Reinigungsstufen vielfältig variiert werden können.
Nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren kann die Verbindung der Formel (I) durch Oxidation einer Verbindung der Formel (II)
CH(CH,)
OH
erhalten werden.
Die Reaktion kann man mit einem Oxidationsmittel durchführen, das dazu dient, eine allylische sekundäre Hy-droxygruppe in eine Oxogruppe zu überführen, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Übergangsmetalloxide, wie Mangandioxid, und atmosphärischer Sauerstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, z.B. fein-verteiltes Metall, wie Platin.
Man setzt das Oxidationsmittel im allgemeinen im Über-schuss ein, bezogen auf die stöchiometrische Menge.
Die Umsetzung führt man zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durch. Dazu zählen Ketone, wie Aceton; Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid; oder Ester, wie Ethylacetat. Man kann auch Kombinationen derartiger Lösungsmittel alleine oder zusammen mit Wasser zu Anwendung bringen.
Die Umsetzung kann man bei einer Temperatur von -50 °C bis + 50 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C durchführen.
Die Zwischenverbindung der Formel (II) kann man gemäss der britischen Patentschrift 2 166 436 herstellen.
Die Verbindung der Formel (I), die man durch Fermentation oder aus einer Verbindung der Formel (II) nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren entweder in Lösung oder als rohen Feststoff hergestellt hat, kann man nach üblichen Verfahren in kristalliner Form erhalten. So kann man beispielsweise Kristalle aus einer Lösung der Verbindung erhalten, indem man beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, wie Methanol oder Pro-pan-2-ol; Acetonitril; einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan; oder einem Ether wie Diethylether, Isopropylether oder Petrolether) gewünschtenfalls zusammen mit Wasser stehen-lässt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind in °C. «1» bezieht sich auf Liter.
Der Faktor A ist eine Verbindung der Formel (II). Faktor A kann gemäss der GB-PS 2 166 436 hergestellt werden.
Beispiel 1
Man rührt Faktor A (250 mg) in 30 ml Ether 2,75 h zusammen mit aktivem Mangandioxid (1,0 g). Man filtriert die Mischung durch ein Kieseiguhrkissen und engt das Filtrat ein, wobei man die erfindungsgemässe Verbindung in Form eines Schaums (240 mg) erhält. Einen Teil kristallisiert man aus Petrolether und erhält Mikrokristalle.
^•max (EtOH): 240,5 nm (e| 495);
§-Werte (CDC13) : 6,58 (s, 1H) ; 2,60 (m, 1H) ; 1,89 (s, 3H) ; 1,62 (s, 3H) ; 1,53 (s, 3H) ; 1,05 (d 6, 3H) ; 1,00 (d 6, 3H) ; 0,96 (d 6, 3H) und 0,80 (d 6; 3H) ;
m/z unter anderem: 610, 592, 574,441,265, 247, 237, 219 und 151
Beispiel 2
Sporen von Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 inokuliert man auf Schrägagars, die folgende Bestandteile enthalten:
gl"1
Hefeextrakt (Oxoid L21)
0,5
Malzextrakt (Oxoid L39)
30,0
Mikrologisches Pepton (Oxoid L40)
5,0
Agar Nr. 3 (Oxoid L13)
15,0
destilliertes Wasser bis 11
pH ~ 5,4
Man inkubiert dann 10 Tage bei 28 °C.
Man bedeckt den entwickelten Schrägagar dann mit 6 ml einer 10%-igen Glycerinlösung und kratzt mit einem sterilen Werkzeug, um die Sporen und das Mycel zu lockern. 0,4 ml Aliquots der erhaltenen Sporensuspension transferiert man in sterile Polypropylenstrohhalme, die man dann hitzever-schliesst und in flüssigem Stickstoff lagert, solange es erforderlich ist.
Zwei 250 ml Erlenmeyer-Kolben, die 50 ml eines Impfmediums mit folgenden Bestandteilen enthalten:
gl"1
D-Glucose 15,0
Glycerin 15,0
Sojapepton 15,0
NaCl 3,0
CaCOj 1,0
destilliertes Wasser bis 11
(der nicht eingestellte pH-Wert des Mediums beträgt 6,7, den man vor dem Autoklavieren mit wässrigem Natriumhydroxid auf pH 7,0 einstellt. Der pH-Wert des Mediums nach dem Autoklavieren beträgt 7,3).
Inokuliert man jeweils mit 0,2 ml der aus einem Strohhalm genommenen Sporensuspension.
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Die Kolben inkubiert man 2 Tage bei 28 °C auf einem Drehschüttler mit 250 UpM mit einem Durchmesser der Drehbewegung von 50 mm.
Die Inhalte der beiden Kolben setzt man zum Inokulieren eines 70 l-Fermentergefässes ein, das 40 1 desselben Impfmediums enthält, das mit Polypropylenglykol (0,06% V/V) versetzt ist. Man gibt Polypropylenglykol 2000 während der Fermentation soweit erforderlich zu, um das Schäumen unter Kontrolle zu halten. Man führt die Fermentation bei 28 unter Rühren durch, wobei man ausreichend belüftet, so dass der gelöste Sauerstoffgehalt grösser ist als bei 30%-iger Sättigung. Nach 24-stündiger Fermentation transferiert man einen 9 1-Teil der Brühe in einen 7001-Fermenter, der 450 1 folgenden Mediums enthält:
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Nach Kristallisation engt man die Mutterflüssigkeit ein, wobei man ein Öl erhält, das man in einem gleichen Volumen Dichlormethan löst. Man belädt damit eine Säule (30 x 2,2 cm) von Merck Kieselgel 60 (70-230 Mesh ASTM, Art. Nr. 7734, in Dichlormethan gepackt). Man wäscht das Bett mit Dichlormethan (2-Bett-Volumina) und eluiert mit Chloroform: Ethylacetat (3:1) (2-Bett-Volumina).
Nach Einengen des Eluats erhält man ein Öl, das man in Methanol löst und einer präparativen HPLC-Chromatogra-phie an Spherisorb S5 ODS-2 (250 mm x 20 mm, Phase Sep. Ltd. ) unterwirft. Portionen der Probe (5 ml) pumpt man auf die Säule während eines Zeitraums von 1 Min. und eluiert die Säule mit Acetonitril: Wasser (7:3) unter den folgenden Bedingungen:
gl"1
Zeit (Min.)
Fluss (ml/Min.)
D-Glukose
2,8
0,00
0,00 Injektion
Malzdextrin (MD30E)
27,8
1,00
0,00 Zeit
Arkasoy 50
13,9
1,10
30,00
Melassen
1,7
20 39,90
30,00
k2hpo4
0,14
40,00
35,00
co3
1,39
75,00
35,00
Silikon 525 (Dow Corning)
0,06% (V/V)
30
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40
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vor der Sterilisation auf pH = 6,5 eingestellt 25
Die Fermentation führt man bei 28 °C unter Rühren und Belüften durch. Man gibt erforderlichenfalls Polypropylenglykol 2000 (Antischaummittel) zu und hält den pH-Wert durch Zugabe von H2S04 bis zum Abernten unter pH 7,2. Man erntet die Fermentation nach 5 Tagen.
Die Brühe (450 1) klärt man mit einer Westfalia KA 25-Zentrifuge und ersetzt den restlichen überstand durch Wasser (20 1). Die gewonnen Zellen (25,5 kg) rührt man 1 h mit Silversonmixer (Modell BX) in einer solchen Methanolmenge, dass man ein Gesamtvolumen von 75 1 erhält. Man filtriert die Suspension und reextrahiert den festen Rückstand mit Methanol (35 1) und filtriert. Man verdünnt die vereinigten Filtrate (871) mit Wasser (40 1) und extrahiert mit 30 1 Petrolether (60°-80°). Nach 30 Min. trennt man die Phasen mit einer Westfalia MEM 1256-Zentrifuge und reextrahiert die untere Methanolphase mit 301 Petrolether (60°-80°) nach Zugabe von 401 Wasser. Nach Abtrennen extrahiert man die untere Phase nochmals mit 301 Petrolether (60°-80°). Die vereinigten Petroletherphasen (851) engt man durch 3-mali-ges Passieren durch einen Pfaudler 8.8-12v-27 Dünnschichtverdampfer (mit Filmabstreifer, Dampfdruck 0,1 bar, Dampftemperatur 20°, Wasserdampftemperatur 127°). Das Konzentrat (9 1) trocknet man mit Natriumsulfat (2 kg) und konzentriert weiter bei vermindertem Druck bei 40° in einem Rotationsfilmverdampfer.
Den öligen Rückstand löst man in Chloroform bis zu 190 ml und gibt dies auf eine Säule von Merck 7734 Silika 60 (200 x 4 cm), die in Chloroform gepackt ist. Man wäscht die Säule mit Chloroform (500 ml) und eluiert mit Chloroform: Ethylacetat (3:1) und sammelt Fraktionen mit etwa 40 ml nach einem Vorlauf von 1400 ml.
Man vereinigt Fraktionen 32-46 und engt zu einem Öl (21,2 ß) ein. Man vereinigt Fraktionen 47-93 und engt zu einem Ol (20,1 g) ein, das man in Chloroform: Ethylacetat (3:1) bis zu 50 ml löst und auf eine Säule von Merck 7734 Silika 60 (200 x 4 cm) gibt, die in Chloroform: Ethylacetat (3:1) gepackt ist. Man sammelt Fraktionen von etwa 40 ml nach einem Vorlauf von 1400 ml. Man vereinigt Fraktionen 22-36 und engt zu einem Öl (3,1 g) ein, das man zu dem Öl gibt, das man aus den Fraktionen 32-46 aus der ersten Säule 65 erhalten hat. Die vereinigten Öle löst man in siedendem Methanol (4 ml), das man dann zu heissem Propan-2-ol (20 ml) gibt. Anschliessend lässt man kristallisieren.
Das von der HPLC-Säule eluierte Material wurde UV-spektroskopisch bei 238 nm überwacht.
Nach Einengen der vereinigten Fraktionen mit Peaks, die bei 33,4 Min. eluieren, erhält man die erfindungsgemässe Verbindung (34 mg).
E. I. Massenspektroskopie ergibt ein Molekülion bei 610 und charakteristische Fragmente bei 592, 574, 556, 422, 259 und 241.
Beispiel 3
Man lagert Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 als Sporensuspensionen in 20%-igem Glycerin bei -70° in ähnlicher Weise, wie dies für Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 im Beispiel 2 beschrieben ist. Man füllt die Sporen (1 ml) in Strohhalme und verwendet sie zum Inokulieren eines 250 ml Erlenmeyer-Kolbens, der 50 ml des folgenden Mediums A enthält:
Medium A D-Glucose
Maltodextrin MD30E Arkasoy 50 Beerenmelassen k2 hpo4
CaC03
gl"1
2,5 25,0 12,5 1,5 0,125 1,25
50
55
60
MOPS 3-(N-Morpholino) propansulfonsäure 21,0
Man gibt destilliertes Wasser bis 11 zu und stellt den pH-Wert vor dem Autklavieren (15 Min. bei 121°) auf 6,5 ein.
Den Impfkolben inkubiert man 2 Tage bei 28° und transferiert dann 1 ml aseptisch in jeden von vier ähnlichen Kolben (jeder enthält 50 ml Medium A). Jeden Kolben inkubiert man 2 Tage bei 28° unter Rühren auf einem Drehschüttler (250 UpM) mit einem Hebeldurchmesser von 50 mm. Zwei 71 Impffermenter inokuliert man dann mit etwa 80 ml (2% (V/V)) des vereinigten Schüttelflascheninokulums. Jeder 71-Fermenter enthält 41 Medium B:
Medium B Meritose Arkasoy 50 Beerenmelassen k2 hpo4
CaC03 (Analar)
Silikon 1520 (Dow-Corning)
gl"1 45,0 18,0 2,2 0,18 1,8
2,5 ml in 41
671 764
8
Man gibt destilliertes Wasser bis 41 zu und stellt den pH-Wert vor dem Autoklavieren (45 Min. bei 124°) auf 6,5 ein. Man führt die Fermentation unter Rühren und Belüften bei 28° durch.
Man inokuliert einen 7001 Fermenter mit 5,41, die man aseptisch von den Impfgefässen bei 24 h transferiert. Der Fermenter enthält 450 ml Medium B, in dem CaC03 (Ana-lar) durch Sturcal-Kalk ersetzt ist, und versetzt mit 250 ml Silikon 1520. Man stellt den pH-Wert mit konzentrierter H2S04 auf 6,5 ein, bevor man in situ 30 Min. bei 121° sterilisiert. Zusätzlich inokuliert man drei 701 Fermenter mit 800 ml (2% V/V), die man aseptisch vom Impfgefass bei 24 h transferiert. Jedes Gefass enthält 351 des oben beschriebenen Mediums" B zusammen mit 25 ml Silikon 1520, das vor der in situ Sterilisation (30 Min. bei 121°) hinzugegeben wird.
Die nachfolgenden Fermentationen führt man bei 34°0 unter Rühren und Belüften durch. Polypropylenglykol 2000-Antischaummittel gibt man erforderlichenfalls während der Fermentation zu. Man hält den pH-Wert durch Zugabe von 75:25 Valeriansäure/Isobuttersäure bis zum Abernten unterhalb von 7,4.
Nach 120 h vereinigt man (6001) die Inhalte der Fermenter, mischt mit Dicalit (3 kg) und filtriert durch Cellulose (24 kg Rettenmaier BEOO) auf einem Rotationsvakuumfilter. Die gewonnene Zellpaste lagert man bei -20°.
Man suspendiert die gefrorene Zellpaste in Methanol (551) und lässt auftauen. Nach 30 Min. bei 5° filtriert man die Suspension durch ein Cellulosekissen. Man resuspendiert den Rückstand in Methanol (501), filtriert durch das Cellulosekissen und wäscht mit Methanol (101).
Die vereinigten Filtrate und die Waschlösungen (116 1) verdünnt man mit Wasser (221) und extrahiert mit 1001 Petrolether (60 °-80 °). Den Petroletherextrakt konzentriert man bei niedrigem Druck (etwa 0,15 bar) in einem Dünnschichtfilmverdampfer mit Filmabstreifer.
Man extrahiert das Konzentrat (8,41) 3 x mit Propan-1,2-diol (3 x 4,21). Man rührte die vereinigten Extrakte (13,5 1) mit Ethylacetat (221) und Wasser (12 1) und lässt dann stehen, wobei sich die Phasen trennen. Man wäscht die obere Phase (17,5) 2 x mit Wasser (121 und 10 1) und trocknet die verbleibende obere organische Phase zu einem Öl.
Man löst das Öl in Dichlormethan (500 ml) und chroma-tographiert an einer Säule (425 mm x 45 mm 0) von Merck Kieselgel 60 (Typ 7734, im selben Lösungsmittel gepackt). Man wäscht die Säule mit Dichlormethan (500 ml) und eluiert dann mit einer Mischung aus Dichlormethan und Diethylether (400 mm; 9:1 V/V). Man trocknet das Eluat bis zu einem hellgelben Teer (54 g).
(a) Einen Teil (1,2 g) des Teers löst man in Acetonitril (5 ml) und chromatographiert an einer Säule (340 mm x 25 mm 0) von Sephadex LH20, die mit Acetonitril gepackt und eluiert wird. Die zwischen 110 ml und 130 ml ausfliessende Fraktion trocknet man und löst man erneut in Acetonitril (2,5 ml). Einen Teil (2 ml) dieser Lösung verdünnt man mit 70%-igem wässrigen Acetonitril (2 ml enthaltend 1,4 ml Acetonitril). Man chromatographiert diese Lösung dann in zwei gleichen Teilen an einer Säule (250 mm x 25 mm 0) von Spherisorb S50DS2 mit 70%-igem wässrigen Acetonitril als Eluierungsmittel. Das zwischen 0,8 1 und 0,95 1 eluierende Material von beiden Läufen sammelt man und verdünnt man mit etwa 0,9 1 Wasser. Die Lösung pumpt man zurück auf diesselbe Säule von S50DS2 und eluiert die Säule mit Acetonitril. Man zieht das Acetonitril ab und trocknet die Probe azeotrop aus einer Mischung von Aceton und Cyclohexan, wobei man die erfindungsgemässe Verbindung (33 mg) als Feststoff erhält. Die NMR-, UV- und Massenspektren des Feststoffs sind mit denen des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkts in Übereinstimmung.
(b) Einen Teil des Teers (4,32 g), der in Diethylether gelöst ist, trocknet man bis zu einem Feststoff und löst erneut in Acetonitril bei einer Konzentration von 300 mg/ml. Man mischt diese Lösung (8,5 ml) mit einem gleichen Volumen Acetonitril in Wasser (75% V/V) und chromatographiert in neun Abschnitten an einer Säule von Spherisorb ODS-2 (250 mm x 20 mm). Man eluiert die verschiedenen Komponenten (25 ml/Min. ) mit 75%-igen Acetonitril. Den zwischen 0,511 und 0,611 eluierenden Peak von jedem Lauf sammelt und vereinigt man. Die vereinigte Mischung mischt man mit einem gleichen Volumen Wasser und readsorbiert auf der gleichen Spherisorbsäule. Man eluiert die Säule mit Acetonitril. Man erwärmt das Eluat auf 45° und gibt Wasser hinzu, bis Trübungen im Eluat auftreten. Man kühlt dann auf 40° und lässt zum Kristallisieren stehen. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet die erhaltene erfindungsgemässe Verbindung (0,26 g). Die Analyse des Feststoffs mittels analytischer Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschroma-tographie zeigt die Anwesenheit von 4% Verunreinigungen, basierend auf der Gesamtabsorption bei 238 nm.
'H-NMR-Spektrum
'H-NMR-Spektrum (200 MHZ) in einer Deuterochloroformlösung zeigt die nachstehend aufgeführten Signale bei etwa den folgenden Positionen:
5: 6,55 (verbreitertes s, 1H); 5,86 (d 15, 1H), 5,72 (dd 15, 11, 1H); 1,88 (verbreitertes s; 3H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (5, 3H); 1,03 (d7, 3H), 1,00 (d7,3H); 0,95 (d7, 3H); 0,79 (d6, 3H)
l3C-NMR-Spektrum
Ein 13C-NMR-Spektrum bei 25,05 MHZ in Deuterochloroformlösung ergab die nachstehend aufgeführten Signale bei etwa den folgenden Positionen:
5: 192,2 (s); 171,9 (s); 143,9 (d); 138,4 (d); 137,7 (s); 137,4 (s); 137,3 (d); 136,7 (s); 130,7 (s); 123,4 (d); 121,9 (d); 120,4 (d); 99,8 (s); 82,0 (s); 81,0 (d); 76,8 (d); 69,9 (t); 69,3 (d); 68,6 (d); 48,4 (t); 46,6 (d); 41,1 (t); 40,8 (t); 36,1 (?); 34,8 (t), 26,9 (d); 22,9 (q); 22,2 (q); 15,6 (q); 14,0 (q); 11,0 (q).
Der Peak bei 5 36,1 stammt von verschiedenen überlagerten Signalen und seine Multiplizität ist daher nicht klar.
UV-Spektrum
Ein UV-Spektrum in Methanol (c = 0,001%) besitzt ein ^max von etwa 240,4 nm (E j 509).
IR-Spektrum
Ein IR-Spektrum einer Bromoformlösung (c = 1 %)
zeigt Banden bei etwa 3500 (OH), 1710 (Ester), 1678 (konjugiertes Keton) und 996 cm'1 (C-O).
Massenspektrum
Ein niedrigauflösendes E.I.-Massenspektrum ergibt ein Molekülion bei m/z von 610 und Fragmentionen bei m/z von 592, 574, 480, 441, 440, 423, 422, 265, 259, 247, 241, 237, 219 und 151.
Mikroanalyse
Eine Mikroanalyse ergibt C 70,95% und H 8,33% (berechnet C 70,82%, H 8,20%).
Beispiel 4
Eine 1 ml Sporensuspension von Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 (hergestellt gemäss Beispiel 3) verwendet man zum Inokulieren einer 250 ml Schüttelflasche, die Medium A enthält (50ml, pH vor dem Autoklavieren auf 6,5 eingestellt). Die Flasche inkubiert man 2 Tage bei 28° un-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
671 764
ter Schütteln auf einem Rotationsschüttler (250 UpM) mit einem Hebeldurchmesser von 50 mm. 1 ml Portionen des 2 Tage lang entwickelten Inokulums transferiert man in jede von 6 ähnlichen Flaschen, die Medium A (50 ml) enthalten und fermentiert 2 Tage lang auf die gleiche Weise. Einen Fermenter (201), der Medium B (121, pH vor der Sterilisation (30 Min. bei 121°) auf 6,5 eingestellt) enthält, wird dann mit etwa 300 ml (2% (V/V) ) des vereinigten Schüttelfla-scheninokulums inokuliert. Man führt die Fermentation bei 28° unter Rühren und Belüften während 24 h durch.
Einen Fermenter (7001), der Medium B (450 1, pH-Wert vor der Sterilisation (30 Min. bei 121°) auf 6,5 eingestellt) enthält, inokuliert man mit 121 des 24 h lang entwickelten Inokulums. Man führt die Fermentation bei 34° unter Rühren und Belüften durch und hält den pH-Wert mit 10%-iger H2S04 unterhalb 7,4.
Nach 90 h filtriert man die geerntete Brühe (4001) durch Cellulose (Rettenmaier BEOO) mit einer Mischung von Di-calit (2 kg) und Cellulose (2 kg) als Filterhilfe. Die gewonnene Zellpaste suspendiert man in Methanol (etwa 100 1) und filtriert nach etwa 45 Min. Man reextrahiert die Zellen mit Methanol (etwa 501). Man verdünnt die vereinigten Extrakte (1451, mit 35 1 Wasser und extrahiert mit Hexan auf einem Robatel LX204, wobei man Wasser in der 3. Extraktionsstufe zufügt. Man konzentriert den Hexanextrakt (1451).
Man extrahiert das Konzentrat (21) 3 x mit 11 Portionen Propan-l,2-diol. Man vereinigt die Extrakte (3,161, und mischt mit Ethylacetat (3,341), und Wasser (3,01). Die obere Schicht des Ethylacetats gewinnt man und wäscht man mit Wasser. Man entfernt das Ethylacetat und behandelt das zurückbleibende Öl azeotrop mit Aceton, wobei man einen trockenen Schaum (71 g, erhält.
Man löst den Reststoff in Methanol (300 ml) und Wasser (32 ml) und gibt auf eine Säule (4,6 1,12,8 x 36 cm von What-man ODS3 Prep 40 Umkehrphasensilika. Man eluiert die Säule mit Methanol/Wasser (9:1) und reinigt die zwischen 8,6 1 und 10,2 1 eluierenden Fraktionen und engt ein, bis sich ein Präzipitat zu formen beginnt. Man lässt über Nacht bei 4 C stehen, filtert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum.
Einen Teil des Feststoffs (8,5 g) löst man in einer Mischung von Acetonitril (140 ml), Tetrahydrofuran (17 ml) und Wasser (13 ml). Portionen (5,0 ml) dieser Lösungs chromatographiert man dann an einer Säule (25 x 2,1 cm, von Spherisorb ODS2 (5 [x) unter Verwendung von Acetonitril/ Wasser (4:1) als Eluierungsmittel, das in einer Geschwindigkeit von 25 ml/Min. zugegeben wird. Die zwischen 9,8 Min. und 13,6 Min. erscheinenden Peaks vereinigt man (2,75 1), verdünnt man mit 1,5 1 Wasser und teilt die Lösung in drei Teile auf. Jeden Teil pumpt man zurück auf die Säule und eluiert mit Acetonitril. Man vereinigt dann die drei Proben, engt zu einem Feststoff ein und kristallisiert aus Acetonitril um, wobei man Kristalle der erfindungsgemässen Verbindung erhält (4,8 g). Die Analyse dieses Feststoffs mit Hilfe der normalen und der analytischen Umkehrphasen-HPLC zeigt die Anwesenheit von weniger als 2 % Verunreinigungen.
Beispiel 5
Die geerntete Brühe (25 1, hergestellt gemäss dem Verfahren des Beispiels 3) säuert man mit 15% V/V Schwefelsäure bis pH = 3 an und erhitzt dann 15 Min. auf 90° bevor man durch ein Hyflokissen filtriert. Man rührt die Zellpaste (1556 g) 30 Min. mit Methanol (3,91), filtriert die Aufschläm-mung und resuspendiert den erhaltenen Feststoff in Methanol (3,9 1) und filtriert erneut. Man stellt die vereinigten Filtrate mit 15% V/V Schwefelsäure auf pH = 4 ein und leitet über ein Bett von IRA 68 Harz (Acetatcyclus, 750 ml) bei 3750 ml/h. Man wäscht die Säule mit Methanol und konzentriert die vereinigten Methanolperkolate auf 3,51 und gibt sie gleichzeitig mit 0,1% V/V Schwefelsäure (10,51) zu einer gekühlten (ca. 5°) und gerührten 0,1%-igen Schwefelsäurelösung (50 ml). Man rührt die Aufschlämmung 10 Min., filtriert und wäscht die feste Aufschlämmung mit Wasser und trocknet anschliessend. Der trockene Feststoff enthält 12,9 g der erfindungsgemässen Verbindung, bestimmt durch HPLC-Vergleich mit einer authentischen Probe,
Beispiel 6
Man säuert geerntete Brühe (25 1, hergestellt gemäss dem Verfahren des Beispiels 3) mit 15%-iger V/V Schwefelsäure bis pH = 3 an und erhitzt dann 15 Min. auf 90°, bevor man durch ein Hyfobett filtriert. Einen Teil der Zellpaste (500 g) rührt man 30 Min. mit Methanol (750 ml). Man filtriert die Aufschlämmung und resuspendiert den festen Rückstand in Methanol (750 ml) und filtriert. Man verdünnt das vereinigte Filtrat (1,5 1) mit Wasser (617 ml) und extrahiert mit drei Aliquots Hexan (706 ml). Die Hexanextrakte vereinigt man (2790 ml) und konzentriert einen Teil (1390 ml) auf 250 ml und gibt über ein Kissen von XAD 1180 (10 ml), hergestellt in Hexan, (50 ml/h). Man wäscht das Harz mit Hexan (10 ml) und engt das Hexan auf 20 ml ein. Einen Teil (10,2 ml) des konzentrierten Hexans gibt man auf eine Säule (100 ml) von Crossfield SD 210 Silikagel, hergestellt in Hexan.
Man wäscht das Bett mit 5% V/V Aceton/Hexan (700 ml) (100 ml/h) und eluiert mit 10% V/V Aceton/Hexan (100 ml/h) Man überwacht das Eluat mittels HPLC und vereinigt diejenigen Fraktionen, die die erfindungsgemässe Verbindung enthalten. Anschliessend engt man zu einem Öl ein.
Man löst das Öl in Methanol (150 ml) und Wasser (70 ml) und zieht anschliessend das Methanol im Vakuum ab, wobei man einen Feststoff erhält, den man filtriert und trocknet. Der trockene Feststoff enthält 0,21 g der erfindungsgemässen Verbindung, bestimmt durch HPLC-Vergleich mit einer authentischen Probe.
Nachstehend sind erfindungsgemässe Formulierungsbeispiele beschrieben. Der Ausdruck «Wirkstoff» bezeichnet die erfindungsgemässe Verbindung.
Parenterale Mehrfachdosis-Injektion
% G/V Bereich Wirkstoff 4,0 0,1-7,5% G/V
Benzylalkohol 2,0
Glyceryltriacetat 30,0
Propylenglykol bis 100,0
Man löst den Wirkstoff in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat. Man gibt Propylenglykol bis zum gewünschten Volumen zu. Man sterilisiert das Produkt gemäss üblicher pharmazeutischer Verfahren, beispielsweise durch Sterilfiltration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven. Anschliessend verpackt man aseptisch.
Aerosolspray % G/G Bereich
Wirkstoff 0,1 0,01-2,0% G/G
Trichlorethan 29,9
Trichlorfluormethan 35,0 Dichlordifluormethan 35,0
Man vermischt den Wirkstoff mit Trichlorethan und füllt ihn in den Aerosolbehälter. Man spült den Kopfraum mit dem gasförmigen Treibmittel und bördelt das Ventil auf. Man füllt das erforderliche Gewicht des flüssigen Treibmittels unter Druck durch das Ventil ein. Man stattet mit einer Betätigungsvorrichtung und mit Staubkappen aus.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
671 764
10
Tablette
Herstellungsverfahren-Nassgranulation
Wirkstoff
Magnesiumstearat
Maisstärke
Natrium-Stärkeglykolat Natriumlaurylsulfat
Mikrokristalline Cellulose bis zu einem Gewicht des Tablettenkerns von mg 250,0 4,5 22,5 9,0 4,5
450 mg
Benzylalkohol Proplyenglykol Phosphatpuffer Wasser
3,0 30,0
pH 6,0-6,5 bis 100,0
Man löst den Wirkstoff in Polysorbat 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Man gibt einen Teil des Wassers zu und stellt mit dem Phosphatpuffer erforderlichenfalls auf pH 6,0 bis 6,5 ein. Man füllt bis zum endgültigen Volumen mit io Wasser auf. Man gibt das Produkt in Trankcontainer.
Man gibt eine ausreichende Menge einer 10%-igen Stärkepaste zum Wirkstoff, um so eine geeignete nasse Masse für die Granulierung zu erhalten. Man stellt Körnchen her und trocknet unter Einsatz eines Tabletten- oder Fluidbetttrock-ners. Man siebt durch ein Sieb, gibt die übrigen Bestandteile zu und komprimiert zu Tabletten.
Erforderlichenfalls überzieht man die Tablettenkerne mit einer Filmbeschichtung unter Verwendung von Hydroxypro-pylmethylcellulose oder anderen filmbildenden Materialien, wobei man entweder ein wässriges oder ein nicht-wässriges Lösungsmittelsystem zur Anwendung bringt. Die zur Herstellung des Fümüberzugs eingesetzte Lösung kann einen Weichmacher und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
Veterinärtablette für kleine Tiere bzw. Haustiere Herstellungsverfahren- Trockengranulation mg
Wirkstoff 50,0
Magnesiumstearat 7,5
Mikrokristalline Cellulose bis zu einem Gewicht des Tablettenkerns von 75,0
Man vermischt den Wirkstoff mit Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose. Man kompaktiert die Mischung in Rohlinge. Man zerbricht die Rohlinge, indem man sie durch einen Rotationsgranulator gibt, wobei man freiflies-sende Körnchen erhält. Man komprimiert zu Tabletten.
Die Tablettenkerne können gewünschtenfalls wie oben beschrieben mit einem Filmüberzug ausgestattet werden.
Veterinäre intramammäre Injektion mg/Dosis Bereich
Wirkstoff 150 mg 0,05-1,0 g
Polysorbat 3,0% G/G
Weisses Bienenwachs 6,0% G/G bis 3 g bis 3 oder 15 g Erdnussöl 91,0% G/G
Man erhitzt Erdnussöl, weisses Bienenwachs und Polysorbat 60 unter Rühren auf 160°. Man hält 2 h bei 160 °C und lässt dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt den Kühlstoff aseptisch zum Träger und dis-pergiert unter Einsatz eines hochtourigen Mischers. Man verfeinert, indem man durch eine Kolloidmühle gibt. Man füllt das Produkt aseptisch in sterile Kunststoffspritzen.
Veterinäre Oralpaste
Wirkstoff 15 Saccharin Polysorbat 85 Aluminiumdistearat fraktioniectes Kokosnussöl bis
% G/G 7,5 25,0 3,0 5,0 100,0
Bereich 1-30% G/G
20
Man dispergiert das Aluminiumdistearat im fraktionierten Kokosnussöl und Polysorbat 80 unter Erhitzen. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und dispergiert das Saccharin im öligen Träger. Man dispensiert den Wirkstoff in der Basis. Man füllt in Kunststoffspritzen.
25
Körnchen für Veterinäre Verabreichung zusammen mit dem Futter
% G/G Bereich Wirkstoff 2,5 0,05-5% G/G
30 Calciumsulfat, Hemi-hydrat bis 100,0
Man vermischt den Wirkstoff mit Calciumsulfat. Man-stellt Körnchen nach einem Nassgranulationsverfahren her. Man trocknet unter Einsatz eines Tabletts oder eines Fluid-35 betttrockners. Man füllt in geeignete Container.
Emulgierbares Konzentrat
Wirkstoff 50 g
Anionischer Emulgator 40 g
40 (z.B. Phenylsulfonat CALX)
nicht-ionischer Emulgator 60 g
(z.B. Syperonic NP13)
Aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100) bis 11
45
Man vermischt alle Bestandteile und rührt bis sich alles gelöst hat.
Körnchen 50 (a)
(b)
55
Wirkstoff
50 g
Baumharz
40 g
Gipskörnchen (20-60 Mesh) bis
1 kg
(z.B. Agsorb 100A)
Wirkstoff
50 g
Syperonic NP13
40 g
Gipskörnchen (20-60 Mesh) bis
1 kg
Veterinärer oraler Trank
Wirkstoff Polysorbat 85
Man löst alle Wirkstoffe in einem flüchtigen Lösungsmit-% G/V Bereich tel, beispielsweise Methylenchlorid, und gibt zu den Körn-
0,35 0,01-2 % G/V 60 chen, die sich in einem Trommelmischer befindet. Man 5,0 trocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.
C
Claims (13)
- 671 7642PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel (I)OH0
- 2. Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form mit einer Reinheit grösser als 90 %.
- 4. Mittel für die Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipienten.
- 5. Mittel für die Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipienten.
- 6. Schädlingsbekämpfung, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipienten.
- 7. Verfahren zur Schädlingsbekämpfung in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, in Lagern, in Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Stellen, wo Schädlinge auftreten, wobei man auf Pflanzen oder andere Gewächse oder auf die Schädlinge selbst oder einen Ort, an dem sie anzutreffen sind, eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 aufträgt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Schädlinge Insekten, Milben oder Nematoden sind.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Mikroorganismus des Genus Streptomyces kultiviert und die Verbindung daraus isoliert, wobei der eingesetzte Mikroorganismus eine Mutante eines Stammes ist, der in der Lage ist, die Verbindung der Formel (I) zu produzieren, und der keine wesentlichen Mengen an 5ß-Hydroxy- oder 5ß-Methoxy S541-Verbindungen produziert,
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organismus eine Mutante eines Stammes von Streptomyces thermoarchaensis oder Streptomyces cyaneo-griseus noncyanogenus einsetzt, der in der Lage ist, die Verbindung der Formel (I) zu produzieren und der keine wesentlichen Mengen an antibiotischen 5ß-Hydroxy- oder 5ß-Methoxy-S541 -Verbindungen produziert.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Mutante Streptomyes thermoarchaensis NCIB 12334 oder eine Mutante davon ist.
- 12. Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12334 und dessen Mutanten als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 9.
- 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 5ß-Hydroxy Verbindung oxidiert.
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