DE3613366A1 - Carbapenem-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Carbapenem-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Rcnstotter, Kin/ebach& Partner.
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Prof. Dr. Dr. J. Reitslötter (192S- i<
>«2i
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München, den 21.04.1986
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Bristol-Myers Company
345 Park Avenue
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USA
Carbapenem-Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Postanschrift: Postfach 86θο4^. D-800U München 8ö Mailing Address: PO Box
, D-8000 Munich Sb. West-German.
/Lf
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten/ die für die Synthese von
Thienamycin und weiteren Carbapenem-Antiobiotika brauchbar
sind.
Das Antibiotikum Thienamycin der Formel
SCH2CH2NH2
COOH
wurde ursprünglich, wie in der US-PS 3 9 50 3 57 beschrieben, durch Fermentation von Streptomyces cattleya
erhalten. Thienamycin ist ein außerordentlich wirksames Breitbandantibiotikum, das hervorragende Aktivität
gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Arten, die für ihre Resistenz gegenüber ß-Lactam-Antibiotika bekannt
sind, besitzt.
χ 36Ί3366
Aufgrund seiner außergewöhnlichen biologischen Aktivität wurden viele Derivate von Thienamycin hergestellt. Es
wurde versucht, Derivate zu synthetisieren, die anstelle der Hydroxyethylgruppe in 6-Stellung des Carbapenemringsystems
verschiedene andere Substituenten aufweisen. Dennoch wird die Hydroxyethylgruppe noch immer als der
vorteilhafteste Substituent in 6-Stellung betrachtet,
um optimale Wirkung zu erhalten.
Weiter wurden auch Derivate hergestellt, bei denen der Carbapenemkern in 1-Stellung mono- oder disubstituiert
ist, vorzugsweise mit einer Methylgruppe (s. beispielsweise EP-A-54 917) .
Da Fermentationsverfahren zur Herstellung von Thienamycin
und dessen Derivaten nicht zufriedenstellend sind, wurden mehrere TotalSynthesen in der Literatur beschrieben (s.
beispielsweise die ÜS-PSen 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 und 4 290 947 und EP-A-7973 und
EP-A-54 917). Die einzelnen Syntheseverfahren gehen von unterschiedlichen Ausgangsmaterialien aus, alle Verfahren
laufen aber über eine gemeinsame Diazozwischenverbindung der Formel:
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R. für
eine übliche Carboxylschutzgruy^e steht. Eine der bevorzugtesten
Carboxylschutzgruppen für die Zwischenver-
bindung I ist die p-Nitrobenzylgruppe, die nach der Bildung des Carbapenem-Endproduktes leicht durch kata-Iytische
Hydrierung entfernt werden kann. Eine weitere bevorzugte Schutzgruppe ist der Allylester, der leicht
mit einem Katalysator aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, entfernt werden kann.
Kürzlich wurde versucht, die Zwischenverbindung I (und
nachfolgend Thienamycin und weitere Carbapenemderivate) aus dem leicht erhältlichen 6-APA zu synthetisieren.
Beispielsweise Karady et al. beschreiben in J.Am.Chem.Soc, J03(22), 6765-6767 (1981) ein derartiges Verfahren, das
zu der Diazozwischenverbindung der Formel
0OCH
in der P für t-Butyldimethylsilyl steht, führt, und zwar
durch Umsetzung (Austauschreaktion) des 0-geschützten Azetidinons der Formel
OP
mit einem Enolsilylether von Benzyl-2-diazoacetoacetat
der Formel
OSi(CH-), y ν
.33 y/V
A CO-CH- -Γ x
CO2CH2
N.
fr
In Tetrahedron Lett. 23.(22), 2293-2296 (1982) ist die
Herstellung der Diazozwischenverbindung der Formel:
lOOCH
aus 4-Acetoxy-3-(1-hydroxyethyl)-2-azetidinon durch Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung mit dem entsprechenden
Silylenolether der Formel:
OSi (CH3 )3
CO2CH2
beschrieben.
Yoshida et al. beschreiben in Chem. Pharm. Bull. 29(10) ,
2899-2909 (1981) ein weiteres Syntheseverfahren zur Umwandlung von 6-APA in das O-geschützte Azetidinon der
Formel
CH3 OSi-C(CH3)3
CH3
=** OCOCH.
10
■a
das in eine Diazozwischenverbindung der Formel I anhand des oben erwähnten und in Tetrahedron Lett, beschriebenen
Verfahrens überführt werden kann.
Da die Diazozwischenverbindungen der Formel I bevorzugte
Carbapenem-Zwischenverbindungen sind, wäre ein Verfahren zur Umwandlung der leicht erhältlichen
Azetidinonverbindungen der allgemeinen Formel II
worin L eine übliche austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet und P für
eine übliche Hydroxyschutzgruppe, wie eine Triorganosilylgruppe,
steht, in die entsprechenden Esterzwischenverbindungen der Formel I wünschenswert.
20
Da die Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung von Ketonen
in Form ihres Silylenolethers in der Literatur beschrieben ist (s. beispielsweise Tetrahedron Lett. .23_(22),
2293-2296, 1982 und Tetrahedron Lett. 23_(4) , 379-382, 1982), könnte man erwarten, daß sich die gewünschten
Esterzwischenverbindungen I oder deren hydroxygeschützte Derivate durch Lewis-Säure katalysierte
Alkylierung einer geeigneten Azetidinonverbindung II mit einem Enolsilylether des Diazoacetoacetatesters der
Formel
III 35
/β
herstellen lassen. Dabei bedeuten in der Formel III R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe, R1 eine übliche
12 3
Carboxylschutzgruppe und R , R und R jeweils unabhängig
voneinander C.-C.-Alkyl oder
R1
V ο C(CH3)
-Si-R steht für CH3 )—\ oder
R3
nu C(CH3>
65
-Si-C(CH3)3 steht.
-Si-C(CH3)3 steht.
Die Erfinder haben jedoch festgestellt, daß die bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel III nicht zum Erfolg führen, wenn eine p-Nitrobenzylschutzgruppe erwünscht ist, oder wenn
man die t-Butyldimethylsilyl-Hydroxyschutzgruppe verwendet.
Bei den Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Enolsilylethern von Diazoacetoacetaten
erfolgt deshalb eine Silylierung eines Diazoacetoacetatesters der Formel
worin R1 eine Carboxylschutzgruppe ist, zu einem Enolsilyletherester
der Formel
2ο
OSiMe3
unter Verwendung eines Trimethylsilylhalogenid-Silylierungsmittels
in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Trimethylchlorsilan zusammen mit einer Lithiumbase/
wie Lithiumhexamethyldisilazid. Wenn man dieses bekannte Verfahren bei einem p-Nitrobenzylether der
Formel
15 Jj
CO2CH
N2
zur Anwendung bringt, ist die zur Bildung des Enolats
erforderliche starke Base mit dem p-Nitrobenzylester
aufgrund der sehr reaktiven Methylengruppe inkompatibel Die Verwendung von schwächeren Basen, wie Trialkylamine,
zusammen mit dem Triorganosilylhalogenid-Silylie· rungsmittel führt dagegen nicht zur Bildung der gewünschten
Enolsilylether. Darüber hinaus führt das Verfahren des Standes der Technik, das im allgemeinen die
Herstellung von Trimethylsilylenolethern der Formel
in
« 361336S
in der R- eine übliche Ester schutzgruppe, aber keinen
sehr reaktiven Esterrest, wie p-Nitrobenzyl, bedeutet,
erlaubt, nicht zur Bildung der entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether.
Diese Enolether sind, wie unten erläutert, besonders bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues und allgemein anwendbares Silylierungsverfahren
zu schaffen, das sich zur Herstellung von Silylenolethern
der Formel
IHA
in der R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe bedeuten, R1 eine
12 übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und R , R und R
jeweils unabhängig voneinander eine C.-C.-Alkylgruppe
bedeuten, oder in der
.1 „„ C(CH3) 3
^V3
-Si-R2 für -Si-O-</ N)-C(CHO, oder
C(CH3J3
?6H5
-Si-C(CH3J3 stehty
-Si-C(CH3J3 stehty
Zl
aus einer Zwischenverbindung der Formel IVA
worin R , R und R.. die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, eignet.
Die erfolgreiche Herstellung der Zwischenverbindungen III würde dann die Synthese der eine Schlüsselstellung
einnehmenden Carbapenem-Zwischenverbindungen der Formel
I
oder eines hydroxygeschützten Derivats davon durch Umsetzung einer Zwischenverbindung IIIA mit einem geeigneten
0-geschützten Azetidinon der Formel II
OP
— N
0V VH
II
Zb
worin P und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls gewünscht, anschließend die Entfernung der
Hydroxyschutzgruppe,erlauben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die p-Nitrobenzyldiazoacetoacetat-Zwischenverbindung der
allgemeinen Formel IV
CO2CH2
IV
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, in die entsprechende
Enolsilylether-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III1
Ιΐτ>
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-
12 3
sitzen und R , R und R jeweils unabhängig voneinander für C..-C. -Alkyl stehen, oder worin
sitzen und R , R und R jeweils unabhängig voneinander für C..-C. -Alkyl stehen, oder worin
R1 C(CH3)3
-Si-R2 für ?H3 >—\ oder
'3 -Si-O (/ X)—C(CH^),
R ■ \ / 3 3
CH, ) '
C(CH3)3
C6H5
-Si-C(CH-)., steht,
-Si-C(CH-)., steht,
C6H5
überführt werden kann, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung IV1 mit einem Triorganosilyltriflat-Silylie
rungsmittel der allgemeinen Formel V:
R1
R2-Si-0S0-CF.
R2-Si-0S0-CF.
k3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und
in Gegenwart einer organischen Base. Die Verwendung des Silyltriflats als Silylierungsmittel anstelle des bekannten
Silylchlorid-Reagens erlaubt die Verwendung einer organischen Base, wie eines Trialkylamins (z.B.
TriiCj-C^)alkylamin) anstelle einer starken Base, wie
gemäß dem Stand der Technik. Auf diese Weise ist es möglich, die gewünschte Silylenolether-Zwischenverbindung
III1 trotz der Anwesenheit der sehr reaktiven Methylengruppe in der p-Nitrobenzyleinheit zu erhalten.
Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV1 mit dem Triorganosilyltrif
lat-Silylierungsmittel erfolgt in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Dimethoxyethan,
Diethylether oder Chloroform bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -400C bis +300C.
Am zweckmäßigsten führt man die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 0 - 50C durch.
Ein geeignetes Triorganosilyltriflat kann jedes Trialkyl (C1-C4-alkyl)-silyltrifluormethylsulfonat, wie Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat,
Triisopropylsilyltrifluormethylsulfonat, Triethylsilyltrifluormethylsulfonat
oder t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat
oder t-Butyldiphenylsilyltrifluormethylsulfonat
oder 2,4,6-Tri-(t-butylphenoxy)-dimethyl-silyltrifluormethylsulfonat
sein. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat.
Organische Aminbasen, wie Diisopropylethylamin, DBU
(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), DBN (1,5-Diazabicyclo[4
.3 . 0]non-5-en und insbesondere TrKC--C.) alkylamine
(z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin,
Tripropylamin, sind zur Anwendung zusammen mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel geeignet.
Im allgemeinen werden die organische Base, das Triorganosilyltriflat
und die Zwischenverbindung IV in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei die Base
in geringem Überschuß zur Anwendung kommt. Das am meisten bevorzugte Molverhältnis von Zwischenverbindung
IV1 : Triorganosilyltriflat : Base ist etwa
1:1,2:1,4.
Die als erste hergestellten Verbindungen der Formel III1
waren die Trimethylsilylenolether. Diese Verbindungen können mittels des oben beschriebenen Verfahrens leicht
in hohen Ausbeuten hergestellt werden, sie erwiesen sich jedoch als etwas labil und aydrolysierten bei Kontakt
mit Wasser oder an der Luft zu den p-Nitrobenzyl-a-
diazoacetoacetaten. Diese Zwischenverbindungen waren
deshalb schwierig zu handhaben. Um dieses Problem zu überwinden, wurden die entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether
unter Verwendung von t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
anstelle von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat hergestellt. Im Gegensatz zu
den Trimethylsilylenolethern waren die t-Butyldimethylsilylenolether
gegenüber neutralem Wasser weit stabiler, so daß die Aufarbeitung in wäßrigem Medium durchgeführt
werden kann. Beispielsweise p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-(t-butyldimethylsilyloxy)-3-butenoat
wurde in einer verschlossenen Flasche im Kühlschrank (0 - 5°C) langer als
ein Jahr ohne Hydrolyse zum Diazoacetoacetat aufbewahrt.
Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Silylenolethern der p-Nitrobenzylester von a-Diazoacetoacetaten
hat sich allgemein für die Herstellung einer großen Zahl von a-Diazoacetoacetatestern als brauchbar
erwiesen.
Die vorliegende Erfindung schafft deshalb Enolsilylether-Zwischenverbindungen der allgemeinen
Formel IIIA:
5*2
R .OSi-R
R3
C02R1 III A
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
36Ί3366
R , R und R jeweils unabhängig voneinander C1"C4-Alkyl bedeuten, oder in der
R1
-Si-R2 R3'
für
C(CH,) ν
-Si-O
■C (CH3)
?6H5 -Si-C(CH3)
C(CH3)
steht
oder
und R1 eine übliche Esterschutzgruppe für eine Carbonsäure
bedeutet.
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV A:
worin R ,R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V:
R1 R2-Si-OSO.CF7
έ3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart
einer organischen Base·
Die Reaktionsbedingungen entsprechen denjenigen, die
oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel III1 beschrieben wurden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel III:
R1
• .OSi-R
\3
R"
CO2R
N.
Ill
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
R für C. .-Alkyl, p-Nitrobenzyl,
-CH0CH=CH0, -CHOCH=CHCCHC, -CH0CH=CHCO0CH-.,
ZZ Z DD Z Zi
-CH0C=CH0, -CH0C=CH0, -CH0CH=CHCH-.,
Cl
C6H5
-Si-C(CH-.), , -Si-CH(CH,) I I
| C6H5 | CH | CH(CH3) |
| -Si-O - 1 |
C(CH3)3 | |
| oder | CH3 | ~"\ /"~C(CH3 |
| und | C(CH3) 3 | |
| steht | ||
3ο
R , R und R3 jeweils unabhängig voneinander C -c -Alkvl
bedeuten, oder in der '
ι 2 ΓΗ
-Si-ir für VH3 , .,
■ 3 -Si-O /' \X Oder
C(CH3>3
CH
Si*«*!* 3 «teht,
C6H5
wobei R nicht für eine Allyl- oder
gruppe stehen kann, wenn 20
| R1 | für | CH, |
| -Si-R3 | ι 5 -Si-CH |
|
| R2 | ι CH- |
|
SiCH, steht, R CH
3/7
Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
der allgemeinen Formel III1
.1
' 2
,OSi-R
0 VVv
NO
2 III1
* 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R ,
2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C -
ι 4
Alkylgruppe bedeuten, oder worin
oder
| R -Si-R |
2 | für | CH3 | C | (CH3)3 |
| R3 | -Si-O - I |
/ | |||
| CH3 | > | ||||
| C | steht. | C | (CH3) 3 | ||
| -Si-C I |
(CH3 | »3 | |||
| C6H5 |
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
der allgemeinen Formel
OSi-C(CH3)
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
R für C1 ,-Alkyl, p-Nitrobenzyl,
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -
-CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3
Cl C,H
| C6H5 | CH3)3 , | CH(CH I |
3»2 | J | 2 ' |
| Si-Ci | -Si-CH I |
(CH3) | |||
| S>H5 | ?H3 -Si-O - |
I CH(CH |
3»2 | ||
| der | CH3 | C(CH7), | |||
| C(CH ), | |||||
-C(CH0), steht,
(CH3)
In den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen bedeuten
R und R vorzugsweise beide ein Wasserstoffatom oder
einer der beiden Reste bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe.
Die Verbindungen der Formel III können erfindungsgemäß
zur Herstellung der bekannten Diazozwischenverbindungen IA:
IA
33
' ■ ' "
4
worin R ein Wasserstoffatorn oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet werden. Die Zwischenverbindung der Formel III wird deshalb mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der allgemeinen Formel HA:
worin R ein Wasserstoffatorn oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet werden. Die Zwischenverbindung der Formel III wird deshalb mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der allgemeinen Formel HA:
Γ r τΐ A
NH
4 ' worin L eine übliche austretende Gruppe ist und R
eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart
eines Lewis-Säurekatalysators zur Reaktion gebracht. GewünschtenfalIs entfernt man die Hydroxyschutzgruppe,
wobei man die entsprechende Hydroxyethylzwischenverbindung erhält.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Geeignete Lewis-Säurekatalysatoren
sind beispielsweise Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Titantetrachlorid, Magnesiumbromid, Bortrifluorid,
Aluminiumchlorid, Zinnchlorid-trimethyltrifluormethylsulfonat
(TMF.OTf) und Eisen(III)-chlorid. Ein bevorzugtes
Lösungsmittel ist Methylenchlorid und ein bevorzugter Katalysator ist Zinkchlorid.
Die Azetidinonverbindungen der Formel HA sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden. Die Hydroxylalkylgruppe dieser Verbindüngen
ist mittels einer üblichen Hydroxyschutzgruppe
geschützt. Die Wahl der zur Anwendung kommenden Schutzgruppe
ist nicht kritisch und kann aus einer großen Zahl derartiger, aus dem Stand der Technik bekannter Gruppen
erfolgen. Vorzugsweise verwendet man eine Triorganosilylschutzgruppe/
wie die Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe,
weil diese Gruppen sich leicht durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridionen
(z.B. Tetra-n-butylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran)
entfernen lassen. Weitere Beispiele für geeignete Hydroxyschutzgruppen sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl, das
durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, Allyloxycarbonyl, das durch eine Pd[P(C6H5),!.-katalysierte
Reaktion entfernt werden kann, und 2-Trihaloethoxycarbonyl (-CO-CH2CX,, worin X = Cl oder Br), das
durch Behandlung mit Zn-Essigsäure in Methanol entfernt werden kann. Als austretende Gruppe L kann jede übliche
austretende Gruppe dienen, wie ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) oder eine Acyloxygruppe (z.B. Acetoxy,
Pripionyloxy oder t-Butyryloxy). Am bevorzugtesten ist Acetoxy. Im allgemeinen ist es bevorzugt, einen Überschuß
an Silylenolether III zu dem Azetidinon II zu geben.
Im Anschluß an die Alkylierungsreaktion zur Bildung der an der Hydroxygruppe geschützten Diazozwischenverbindung
kann die Schutzgruppe anhand bekannter Verfahren entfernt werden, um die gewünschte Zwischenverbindung IA
zu erhalten. Triorganosilyl-Schutzgruppen, wie oben erwähnt, sind insbesondere bevorzugt, weil sie leicht ohne
Zerstörung des verbleibenden Molekülteils entfernt werden können.
Die Diazozwischenverbindungen IA können anhand bekannter Verfahren in Thienamycin und verschiedene andere Carbapenemderivate
mit brauchbarer antibakterieller Aktivität überführt werden.
IS
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sie sollen diese jedoch nicht einschränken.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Gallenkamp-Schmelzpunktsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarotspektren
wurden auf einem Perkin-Elmer 267 Grating Infrared Spectrometer aufgenommen. Die H-Kernresonanzspektren
wurden, wenn nicht anders angegeben, entweder mit einem Varian EM-360 (60 MHz) oder einem Varian CFT-20
(80 MHz) NMR-Spektrometer aufgenommen. Tetramethylsilan
wurde als interner Standard verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in parts per million (δ)
bezogen auf den internen Standard angegeben. Die Ultraviolettspektren wurden auf einem Unicam-SP8-100 UV-Spektrometer
aufgenommen. Optische Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer-Model 141-Polarimeter bestimmt.
Tetrahydrofuran wurde über Lithiumaluminimhydrid frisch destilliert. Wasserfreier Diethylether (Fisher) wurde
ohne weitere Reinigung verwendet. Alle anderen Lösungsmittel waren rein und wurden vor ihrer Anwendung über
Molekularsieb aufbewahrt. Triethylamin und Tetramethylethylendiamin
wurden von CaH» abdestilliert und über NaOH aufbewahrt. Wasserfreies Zinkchlorid wurde unter
vermindertem Druck geschmolzen und vor Gebrauch pulverisiert. Allyldiazoacetoacetat und Ethyldiazoacetoacetat
wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Regitz* hergestellt. Die analytische Dünnschichtchromatographie
(tlc) wurde auf beschichteten Platten (Silikagel 60F-254, E.Merck) durchgeführt. Das Chromatogramm wurde
mittels UV-Licht, Jod oder Aiwnoniummolybdat (VI) sicht-
*(a) M. Regitz und A.Liedhegener, Chem. Ber. 99, 3128 (1966);
(b) M. Regitz, Angew.Chem. 79, 786 (1967);
(c) M. Regitz, Synthesis, 351 (1972. 35
bar gemacht. Die präparative Dünnschichtchromatographie (pic) wurde auf Silikagelplatten aus Silikagel 60 GF-254
(E. Merck) durchgeführt. Für die Saulenchromatographie wurde 70 - 230 mesh Silikagel 60 (E. Merck) verwendet.
Herstellungsbeispiel 1 10 p-Nitrobenzylacetoacetat
15 / \ j, CO2Et + HOCH2
O 20 /\ /CO2PNB
Eine Mischung aus Ethylacetoacetat (140 g; 1,08 Mol)
und p-Nitrobenzylalkohol (153 g; 1,00 Mol; vor der An-Wendung
mit Diethylether gewaschen) in Toluol (1 1) wird langsam destilliert, wobei 900 ml des Lösungsmittels
während 15h gesammelt wurden. Nach dem Abkühlen filtriert man unlösliches Material ab, wäscht mit
Toluol und verdampft im Vakuum, wobei man 28 0 g eines rohen Öls erhält. Das öl wird bei 5 C aus Diethylether
(280 ml) kristallisiert, man erhält 181,55 g (0,766 Mol; 76,6% Ausbeute) der Titelverbindung als gebrochen weiße
Kristalle: Schmp. 40 - 72°C.
IR (Film) ν : 1740 (Ester), 1715 (C=O), 1515 und 1345
ηc maX -1
35 (NO.) cm ;
1HMR (CDCl3) δ: 1,98 (s, Verunreinigung); 2,32 (3H, s,
CH3); 3,62 (2H, s, -COCH2CO2R); 5,08 (s, Verunreinigung);
5,28 (2H, s, -CO2CH2Ar); 7,53 (2H, "d", J=9 Hz, ArH's)
und 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz, ArH's). 5
Rf 0,45 (Diethylether).
Eine Probe der Verbindung wurde zur Analyse aus Toluol-Hexan umkristallisiert: Schmp. 47 - 49°C.
10
| 55 | C | 4 | H | |
| ber.: | 55 | ,70 | 4 | ,67 |
| gef.: | ,59 | ,62 | ||
Analyse für C11H1
5,91 5,85 15
Eine Lösung aus Ethylacetoacetat (2,60 g; 20 mMol; Aldrich) und Trimethylsilylethanol (2,51 g; 21,1 mMol;
Fluka) in Toluol (100 ml) wird erhitzt und langsam bei
80 - 1000C über eine Vigreaux-Kolonne (1,7 cm χ 7 cm)
destilliert, wobei der Großteil des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 10 h entfernt wird. Der Rückstand
wird unter vermindertem Druck über eine Vigreaux-Kolonne (1,7 cm x 7 cm) destilliert, wobei man 3,34 g
(16,5 mMol; Ausbeute 82,7%) der Titelverbindung als farbloses öl erhält.
Rf 0,32 (20% EtOAc/Hex);
Sdp. 85 - 88°c (0,3 Torr);
IR (in Substanz) : 1740 (Keton) und 1720 (Ester) cm"1;
ITi el X
1HNR (CDCl3): 0,07 (9H, s, SiMe3); 1,00 (2H, 't1 J=8 Hz,
SiMe3); 1,00 (2H, 't' J=8 Hz, SiCH2); 1,93 (0,45 H, s,
MeC(OH)=); 2,28 (2,55 H, s, MeCO); 3,12 (0,15 H, s, OH
der Enolform); 3,43 (1,7 H, s, COCH2); 4,2 (2H, 't',
J=8 Hz, CO2CH2) und 4,95 (0,15 H, s, Vinylproton der
Enolform) ppm;
| Analyse | für C9I | 53 | C | 8 | H |
| 53 | ,43 | 8 | ,97 | ||
| ,19 | ,82 | ||||
| ^3O3Si: | |||||
| ber. : | |||||
| gef.: | |||||
p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-ketobutoat 15
TsN3
^PNB 20
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzylacetoacetat (134,6 g;
0,568 Mol) und Triethylamin (79,0 ml; 0,568 Mol) in CH3CN
(340 ml) gibt man bei 0 - 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 min p-Toluolsulfonylazid (130 g;
0,6 39 Mol; 97% Reinheit). Während dieses Zeitraumes beginnt die Titelverbindung auszufallen. Man entfernt
das Kühlbad und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatür. Die Mischung wird in einem Eisbad 30 min abgekühlt,
der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem CH3CN (75 ml) und anschließend mit kaltem Diethylether (200 ml)
gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 135,06 g (0,514 Mol; Ausbeute 90,4%) der Titelverbindung als schwachgelbes
Pulver.
1HMR (CDCl3) δ: 2,50 (3Η, s, -CH3); 5,38 (2Η, s,
-CO2CH2Ar); 7,53 (2H, "d", J=9 Hz, aromatische H) und
8,27 ppm (2H, "d", J=9 Hz, aromatische H).
IR (CH0Cl0) ν : 2130 (N0), 1720 (Ester), 1655 (C=O),
Z £ III ο. Χ £. ^
1520 und 1350 cm Rf 0,65 (Ethylacetat) .
Herstellungsbeispiel 4
2-Trimethylsilylethyl-a-diazoacetoacetat
Zu einer Lösung aus Trimethylsilylethylacetoacetat (10,6 g; 50,0 mMol) und Triethylamin (7,10 ml;
51,5 mMol) in Acetonitril (85 ml) gibt man in einem Eisbad p-Toluolsulfonylazid (10,0 g; 50,7 mMol) und
rührt die Reaktionsmischung 20 h bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum extrahiert
man den Rückstand mit Et-O (90 ml). Dieser Extrakt wird mit einer Lösung von KOH (3,0 g) in H_0 (83 ml)
erneut mit einer Lösung von KOH (0,9 g) in H2O (30 ml),
anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert
11,6 g eines rohen Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO2, 150 g) unter Eluieren mit 20% EtOAc/Hexan
gereinigt wird, wobei man 9,6 5 g (42,3 mMol; Ausbeute 84,5%) der Titelverbindung als gelbliches öl erhält:
Rf 0,44 (20% EtOAc/Hex).
IR (in Substanz) υ , : 2130 (C=N0), 1715 (Ester) und
1660 (Keton) cm;
UV (CH0Cl0) \: 257 run (£ 7200);
ί. ζ πια. χ
1HMR (CDCl3) δ: 0,07 (9H, s, SiMe3); 1,03 (2H, 't1, J=8
Hz, CH2Si); 2,47 (3H, s, COCH3) und 4,30 (2H, 't',
J=8 Hz, CO0CH ) ppm.
lfo
■ '■■
Herstellungsbeispiel 5
p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerat
p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerat
CO2PNB.
CO2PNB
Ö
4
Eine Lösung von 50 g ( = ,35 M) Ethyl-3-oxo-n-valerat und
54 g (=,35 M) p-Nitrobenzylalkohol in 400 ml Toluol erhitzt
man ohne Rückflußkühler 18 h bei 130 - 140°c. Verdampfen
des Lösungsmittels ergibt ein gelbes kristallines Material, das aus Et_O-Pentan umkristallisiert wird,
wobei man 75 g(86% Ausbeute) p-Nitrobenzyl-3-oxo-nvalerat
(3) erhält. Schmp. 33 - 34°C. IR (KBr) γ 174 0 und 1705 cm"1.
Hz); 3,60 (2H, s); 5,28 (2H, s); 7,45 (2H, d, J=9,5 Hz).
NMR (CDCl ) δ: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,65 (2H, q, J=I1O
Zu einer Lösung von 55,5 g (0,22 M) der Verbindung 3 in
500 ml CH3CN gibt man bei O0C 45 g (0,44 M) TEA und
anschließend 50 g (0,22 M) p-Carboxybenzolsulfonylazid.
Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 90 min. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit CH-CN und
konzentriert das Filtrat auf ca. 100 ml und verdünnt mit 800 ml EtOAc. Die organische Lösung wird mit wäßrigem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet
(MgSO4). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert 55 g (90% Ausbeute) der Verbindung 4 als
schwach-gelbe Kristalle, Schmp. 96 - 97°C.
IR (KBr) γ 2120 und 1710 cm"1.
NMR (CDCl3) 6: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,85 (2H, q,
7,0 Hz); 5,40 (2H, s) ; 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz) und
8,15 (2H, d, J=8,0 Hz).
Herstellungsbeispiel 6
Allyldiazoacetoacetat
A. Allylacetoacetat
In einen 2 1-Kolben, der mit einem Magnetrührer,
für eine Destillation mit einer Vigreaux-Kolonne, einem Heizmantel und einer N -Zuleitung ausgerüstet ist,
gibt man 4,0 Mol (4 32 ml) Methylacetoacetat und 8,0 Mol (464,56 g) Allylalkohol. Die Reaktionsmischung wird
bei 92°C 12 h destilliert. Man gibt 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 23 h. Anschließend
gibt man 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 16 h. Anschließend destilliert
man die Reaktionsmischung unter Vakuum und sammelt das Produkt bei 105 - 110°C/35 mm Hg. Man erhält 414 g
Allylacetoacetat (73% Ausbeute).
B. Allyldiazoacetoacetat
Zu einer Lösung von Allylacetoacetat (226,5 g; 1,594 Mol)
in 3 1 Acetonitril und Triethylamin (24 3,4 ml; 1,753 Mol) gibt man p-Toluolsulfonylazid (34 5,3 ml; 1,753 Mol)
während 1 h, wobei man die Temperatur mit einem Kühlbad bei ungefähr 200C hält. Die Reaktionsmischung wird gelb.
Anschließend rührt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 18 h unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung
wird an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether (2,6 1) und 1M wäßriger
KOH (800 ml) gelöst. Die organische Phase wäscht man 5mal mit 1M KOH (500 ml) und 1mal mit Kochsalzlösung
(4 00 ml). Nach dem Trocknen über MgSO. und Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer (Temperati
man 26 0,2 g (9 7%) der Titelverbindung.
an einem Rotationsverdampfer (Temperatur < 300C) erhält
Gemäß den obigen allgemeinen Verfahren können die nachfolgenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden:
25
lfb
CO2B
N.
-CH2CH=CH2 -CH2CH3
-CH2CH=CHCgH5 -CH2CH=CHCO2CH3
Cl
-CH2-C=CH2 C6H5
-CH2CH=CHCH3
-CH2CH2Si (CH3
Si-C(CH3)
C6H5
CH.
H.
-Si
CH3 CH3
Beispiel 1
Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoat
η OSiMe3
.CO2PNB ™S 0Tf S\ ^O2PNB
*2
10
N2 N2
Zu einer Suspension von p-Nitrobenzylra-diazoacetoacetat
(236 mg; 1 mMol) und Triethylamin (0,15 ml; 1,08 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) gibt man bei 0 - 5 C und unter Stickstoff
Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat (0,22 ml) und rührt die Mischung 30 min. Zu der klaren gelben
Lösung gibt man eine trockene Hexanmischung (30 ml) und rührt die Mischung weitere 10 min. Nach Entfernen
eines öligen Niederschlags wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft, wobei man einen gelben Feststoff
erhält, der erneut in einer trockenen Hexanmischung (50 ml) gelöst wird. Das unlösliche Material filtriert
man über CeIite ab und das FiItrat verdampft man im Vakuum, wobei man 277 mg(0,90 mMol; Ausbeute 90%) der
Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.
IR (Film) ν a : 2100 (N-), 1705 (Ester), 1520 und 1345
max ., /.
cm ;
1HMR (CDCl3) δ: 0,27 (9H, s, -SiMe3); 4,23 (1H, d,
J=2 Hz, Vinylproton); 4,93 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton); 5,32 (2H, s, -CO9CH9Ar); 7,48 (2H, "d", J=9 Hz,
*■ *■
aromatische Protonen) und 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz,
aromatische Protonen).
¥5 36Ί3366
Beispiel 2
Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat
CO2 PNB TBDUS 0Tf
Zu einer Suspension von p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoacetat
(26,30 g; 0/10 Mol) und Triethylamin (14,57 g; 20,00 ml,
0,14 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) gibt man bei 2°C t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat
(31,72 g; 27,50 ml; 0,12 Mol) während 30 min unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung rührt man dann 1 h
bei 2°C. Die klare orange Lösung wird mit Methylenchlorid (50 ml) und mit Wasser (3 x 200 ml) und anschließend
mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na_SO.) und verdampft, wobei man 37,40 g
(0,099 Mol; Ausbeute 99%) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.
1HMR (CDCl,, EM-360A, 60 MHz) 6: 0,26 (6H, s, Si(CH0)_;
J 3
0,96 (9H, s, SiC(CH3)3); 4,25 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H);
4,97 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H); 5,32 (2H, s, -CO2CH2Ar);
7,48 (2H, "d", J=9,0 Hz, ArH's) und 8,22 ppm (2H, "d",
J=9,0 Hz, ArH's).
3Q IR (Film) vmax: 2090 (N3), 1694 (Ester), 1600 (C=C)
und 1344 cm"1
34-
1 Beispiel
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2=Diazo~3-trimethylsilyloxy-3-butensäureester
10
R =
3a -\,ii»WM-vu«
3b -CH2CH2Si(CH3)
Zu einer Lösung des Allyl-, Trimethylsilylethyl- oder
Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure (1 mMol) und Triethylamin
(0,20 ml; 1,4 mMol) in trockenem CH-Cl- oder
CCl. (2 ml) gibt man unter Rühren bei ο - 5°C Trimethylsilyltrifluormethansulfonat
(0,22 ml; 1,1 mMol; Aldrich) unter trockenem Stickstoff und rührt die Mischung
30 min (0 - 5 C, N2). Zu der klaren gelben Lösung
gibt man eine wasserfreie Hexanmischung (5 ml) und rührt 10 min unter Stickstoffatmosphäre. Nach Entfernen
eines öligen Niederschlages durch Filtrieren unter Ausnutzung der Schwerkraft wird die Hexanlösung im Vakuum
verdampft und der Rückstand wird erneut in einer wasserfreien Hexanmischung (10 ml) gelöst. Man filtriert
unlösliches Material erneut unter Ausnutzung der Schwerkraft ab und verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei man
gelbe Kristalle oder 3a, b und c als oranges öl in 77 - 97%iger Ausbeute erhält. Alle Arbeiten sollen
unter wasserfreier Atmosphäre durchgeführt werden, weil die Produkte feuchtigkeitsempfindlich sind.
3a (Allylester); 77% Ausbeute.
IR (In Substanz) ν : 2100 (C=N-,), 1710 (Ester) und
max c, μ
1605 (C=C) cm"1; 1HMR (CCl4) δ: 0,20 (9H, s, SiMe3); 4,15 (1H, d, J=2 Hz,
Vinylproton); 4,63 (2H, d, J=5 Hz, CO2CH2); 4,95 (1H, d,
J= 2 Hz, Vinylproton) und 5 - 6,2 (3H, m, Vinylprotonen) ppm.
in 3b (Trimethylsilylethylester): 97% Ausbeute.
IR (in Substanz) ν : 2090 (C=N9), 1705 (Ester) und
1604 (C=C) cm;
1HMR (CCl4) 6: 0,07 (9H, s, SiMe3); 0,25 (9H, s, OSiMe3);
1,00 (2H, 't1, J=8 Hz, CH2Si); 4,15 (1H, d, J=2 Hz,
Vinylproton); 4,23 (2H, 't1 J=8 Hz, CO2CH2); 4,98 (1H,
d, J=2 Hz, Vinylproton) ppm.
3c (Ethylester): 78% Ausbeute.
nn IR (in Substanz) ν : 2090 (C=N-), 1710 (Ester) und
ζυ max δ -
1605 (C=C) cm" ;
1HMR (CCl4) δ: 0,25 (9H, s, SiMe3); 1,32 (3H, t, J=7 Hz,
CH3); 4,17 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton); 4,23 (2H, g, J=7 Hz, C3); 4,17 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton) ppm.
25
Beispiel 4
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2-Diazo-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3-butensäureester
OSi-C(CH,),
■ I 3 3
10
N.
4a -CH2CH=CH2
15
4b -CH2CH2Si(CH3J3
4c -CH2CH3
Zu einer Lösung des Allyl-,Trimethylsilylethyl- oder
Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure (1 mMol) und Triethylamin
(0,20 ml; 1,4 mMol) in trockenem CEJZl2
(2 ml) gibt man unter Rühren bei 0 - 5°C t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
(0,28 ml; 1/2 mMol; Fluka) unter Stickstoffatmosphäre und rührt die gelbe
Mischung 15 min bei 0 - 5°C. Diese Mischung wird mit einer Hexanmischung (20 ml) verdünnt, mit verdünnter
NaHCO,-Lösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na3SO4 und verdampft, wobei
man 4a - 4c als oranges öl in 93- bis 99%iger Ausbeute erhält.
35
So
4a (Allylester): 96% Ausbeute; Rf 0,6 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat
zersetzt) ;
IR (Film) υ : 2100 (C=N-); 1715 (Ester) und 1610
c max ζ
(C=C) cm-1;
UV (CH0Cl0) λ : 280 nm (£ 6000);
ζ. ι max
1HMR (CDCl3) δ: 0,23 (6H, s, SiMe2); 0,93 (9H, s, sitBu)
; 4,20 (1H, d, J=5 Hz, CO2CH2); 4,95 (1H, d, J=2 Hz,
Vinylproton) und 5 - 6,3 (3H, m, Vinylproton) ppm.
4b (Trimethylsilylethylester) : 94% Ausbeute; Rf 0,7 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte
in das a-Diazoacetat zersetzt);
IR (Film) ν : 2100 (C=N0), 1710 (Ester) und 1610
max 2.
(C=C) cm-1.
UV (CH0Cl0) m : 280 nm (ε 7600);
UV (CH0Cl0) m : 280 nm (ε 7600);
1HMR (Aceton-dc; CFT-20) δ: 0,06 (9H, s, SiMe0);
0,25 (6H, s, SiMe2); 0,94 (9H, s, Si-tBu); 1,05 (2H, t,
J=8,3 Hz, CO2CH2CH2SiMe3); 4,31 (1H, d, J=I,8 Hz,
Vinylproton) ppm.
4c (Ethylester); 99% Ausbeute; Rf 0,66 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat
zersetzt);
IR (Film) ν : 2090 (C=N0), 1710 (Ester) und 1610 (C=C)
max .. ζ.
cm ;
UV (CH2Cl2) ^max: 282 nm (£ 7950);
UV (CH2Cl2) ^max: 282 nm (£ 7950);
1HMR (Aceton-d; CFT-20) δ: 0,25 (6H, s, SiMe2); 0,94
(9H, s, Si-tBu); 1,26 (3H7 t, J=7,1 Hz, CO2CH2CH3);
4,25 (2H, q, J=7,1 Hz, CO2CH2CH3); 4,28 (1H, d, J=I,9
Hz, Vinylproton) ppm
35
35
Beispiel 5
Herstellung von 1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-1-diazo-2-t-butyldimethylsilyloxy-2-buten
0Si4- * I '
CO2PNB
"2 N2
Zu einer gekühlten (00C) Lösung von 54 g (0,2 M) der
Verbindung 4 in 4 00 ml CH-Cl_ gibt man während 4 0 min
41,4 g (0,4 M) TEA und anschließend 56 g t-Butyldimethylsilylchlorid
in 30 ml von CH-Cl». Die Lösung
wird 120 min gerührt und anschließend mit Eiswasser gewaschen. Das CH-Cl- wird getrocknet (MgSO.),
filtriert und im Vakuum verdampft, wobei man 68 g (89% Ausbeute) an Verbindung 5 als gelben Feststoff
-1
erhält. Schmp. 54 - 55°C.
IR (KBr) γ 2080 und 1695 cm
25
25
Das NMR-Spektrum der Verbindung 5 zeigt, daß die Verbindung
5 bezüglich der Olefineinheit als E/Z-Mischung in einem Verhältnis von 9:1 vorliegt.
NMR (CDCl3, Hauptbestandteil): δ 0,15 (6H, s); 0,90
(9H, s); 1,58 (3H, d, 3=1,0 Hz); 5,15 {2H, s);
7,30 (2H, d, J=9,0 Hz) und 8,0 (2H, d, J=9,0 Hz).
1
Beispiel 6
wenn „an die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen
allgemeinen Verfahren wiederholt und dabei die entsprechenden Aminoverbindungen einsetzt, erhält ,an
folgende Verbindungen:
10
| R5 \ |
\ / | R1 .OSi-R2 ^ 7 .CO2R |
| /—"X | ||
| R6 ' | N2 | |
| ή «I- | ||
| R^ | Isopropyl p-Nitrobenzyl | |
| yi | Isopropyl | -CH2CH=CH, |
H H
-CH CH=CHr H.
*· 0 3
25 H H "
-CH2CH=CHCO2CH3
HH"
-CH2C=CH2
Cl
30 H H » . „
-CH2C=CH2
C6H5 HH"
-CH2CH=CHCH3
„ C.:HC
HH" 1. „ 16 5
-Si-C έ6Η5
H H
CH(CH3) 2 -Si-CH(CH3)
CH(CH3)2
10
15
H H
H H
-CH2CH2Si(CH3)
C(CH3)3
—C(CH3)
20
25
30
35
CH3 H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
p-Nitrobenzyl
-CH2CH=CH2
-CH2CH=CHC6H5
-CH2CH=CHCO2CH3
| -CH2C=CH | 2 | 3>3 |
| I CI |
||
| -CH0C=CH 2I C6H5 |
2 | |
| -CH2CH=CHCH3 | ||
| ?6H5 -Si-C(CH έ6Η5 |
St
HH"
5
5
H H
10
10
HH" - « -Si-O-// W-,
CH,
H H C6H5 t-Butyl C5H5 p-Nitroben2yl
20 H H " „ -CH2CH=CH2
26 H H " " -CH2CH=CHCO2CH3
H H " * ■ -CH2C=CH,
Cl
H H " " " -CH C=CH
30 2? CH2
C6H5
HH"
-CH2CH=CHCH
35 HH" ι· „ |b b
-Si-C(CH,)
C6H5
361336S
HH" CH(CH3)
-Si-CH(CH,)
CH(CH3)
10
15
H H
HH" C(CH,),
CH-, ^ 3 3
-Si-O
I
I
CH.
-C(CH3)
t-Butyl
p-Nitrobenzyl
H H -CH2CH=CH2
H H -CH-CH=CHCCHC
25
30
H H
H H
H H
H H H H
| •CH | 2CH=CHCO2CH3 |
| ■CH | 2C=CH2 |
| Cl | |
| CH | 2?=CH2 |
| C6H5 | |
| CH | 2CH=CHCH3 |
| -Si-C(CH-J, • J Jj |
H H
CH (CH3) 2
-Si-CH(CH3) CH(CH3)
10
H H
15
25
H H
H H CH.
η H
H H
H H
H H
C(CHj)3
-C(CH3)
CH.
p-Nitrobenzyl
-CH2CH=CH2
-CH2CH=CHC6H5
-CH2CH=CHCO2CH
2^3
-CH9C=CH Cl
30
H H
H H -CH C=CH
* t
C6H5
-CH2CH=CHCH,
H H -Si-C(CH,),
C6H5
H H
-Si-CH(CH,)
3'2
CH(CH3)
15
H H
H H
CH3 H CH3
H H
(CH3)
CH3
n -Si-C
CH
c (CH3) 3
C(CH3)
p-Nitrobenzyl -CH .,CH=CH „
H H -CH-CH=CHC .-H1.
25
H H
H H CH2CH=CHCO2CH3
CH-C=CH
Cl
Cl
30
H H -CH2C=CH2
H H -CH2CH=CHCH3
H H -Si-C(CH3)
C6H5
45"
H H
CH(CH3)2
-Si-CH(CH3) CH(CH3)2
10
H H
(CH3)
15
HH"
-C(CH3)
C(CH-)
CH3 CH3 CH3
t-Butyl
CH.
p-Nitrobenzyl
η Η -CH2CH=CH2
H H -CH2CH=CHC6H5
25
H H
HH" -CH2CH=CHCO2CH3
-CH2C=CH2 Cl
30
H H
CH2C=CH2
H H
-CH2CH=CHCH3
H H
<T6H5
-Si-C(CH3J3
C6H5
H H
-Si-CH(CH3)2
CH(CH3J2
10
H H
15
H H
-C(CH3J3
C(CH3J3
CH, CH, CH,
CH.
CH.
p-Nitrobenzyl
H H
-CH2CH=CH2
H H
-CH-CH=CHCCHC
& ob
25
H H
H H
-CH2CH=CHCO2CH3
-CH0C=CH-Cl
30
H H
-CH„C=(
C6H5
H H
-CH2CH=CHCH3
H H
?6Η5
-Si-C(CH3)
-Si-C(CH3)
έ6Η5
20
25
30
36Ί3366
H H
-Si-CH(CH3)
10
H H
-CH2CH2Si(CH3)
15
H H
CH, Cv(CH3>3
" -Si-O
!
CH.
!
CH.
-C(CH3)
C (CH3)
35
(ρή
Herstellung von (3S,4R)-3-[(1R)-HydroxyethylJ-A-[3-(4-nitrobenzyloxy)
carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on
OSi
OCOCH.
osi 4-
ι t I
ZnCl.
20 25 30 35
CO2P-NB
Zu einer Suspension von wasserfreiem Zinkchlorid (34 mg;
0,25 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) gibt man unter Stickstoff eine Lösung von (11R, 3R, 4R)-3-(1'-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on
(144 mg? 0,5 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) und anschließend festes 4-Nitrobenzyl-2-diazo-3-t-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat
(350 mg; 0,93 mMol). Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4,5 h. Die Mischung
wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 χ 25 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung
(30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SCK) und ver
dampft, wobei man einen öligen gelben Feststoff als Rohprodukt erhält. Dieser wird mittels Säulenchromatographie
[(SiO2, 30 g); Elution mit Methylenchlorid:Ethylacetat
4:1] gereinigt, wobei man 198 mg (0,405 mMol; 81%) der Titelverbindung als öl erhält. Diese Verbindung ist identisch
(TLC^HMR) mit einer anhand eines publizierten Verfahrens hergestellten Probe.
Gd
36Ί3366
Herstellung von (3S,4R)-3-[(1R)-Hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)
carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on
CO2PNB
OH
CO2PNB
Zu einer Lösung von ( 3£?, 4R) -3- [ (1R) -(t-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on
(72 mg; 0,15 mMol) in Methanol (1,0 ml) gibt man 1N wäßrige HCl (0,2 ml) und
rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Ein Dünnschichtchromatogramm
(Ethylacetat) nach dieser Zeit zeigt, daß die Reaktion vollständig ist.
Während dieses Zeitraums ist die Titelverbindung ausgefallen.
Sie wird abfiltriert und mit kaltem CH3OH-H2O
(9:1) und anschließend mit kaltem Diethylether gespült, wobei man 4 3 mg (0,11 mMol; Ausbeute 73%) der Titelverbindung
als weißen Feststoff erhält. In gleicher Weise wird die Titel verb indung aus (3S,4R)-3-{(1R) - [ (2,4 ,6-Tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl)-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on
erhalten.
Herstellung von (3S,4R)-3-{{1R-[(2,4,6-Tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl>-4-[3-(4-nitrobenzyl)-
oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl)-azetidin-2-on
PNB
N.
ZnCl.
OSi-
-WV^
O^
CO2PNB
Die Titelverbindung wird in 84%iger Ausbeute aus (3R,4R und 4S)-4-Acetoxy-3-{(1R-[(2,4,6-tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethylJ-2-azatidinon
gemäß dem oben für das entsprechende t-Butyldimethylsilylderivat
beschriebenen Verfahren hergestellt.
1HMR (CDCl3, 80 MHz) 6: 0,26 (3H, s, SiMe); 9,40 (3H, s,
SiMe); 1,27 (9H, s, t-Bu); 1,41 (18H, s, (t-Bu)2); 2,92
(1H, dd, J3-1I= 4,7 Hz, J3_4=2,5 Hz, 3-H); 2,97 (1H, dd,
^gem=17'6 Hz' -1" -4=9'6 HZ/ 1"~Hb); 3'40 {1H' dd'
J β =17,6 Hz, J1lt b .=3,5 Hz, 1"-H); 3,98 - 4,24 (1H, m,
—gern — a~*
4-H) ; 4,32 - 4,57 (1H, m, T-H); 5,35 (2H, s, -CO2CH2Ar)
5,95 (1H, br s, NH); 7,22 (2H, s, ArH's des Ethers); 7,52 (2H, "d", J=8,7 Hz, ArH's des Esters) und 8,25 ppm
(2H, "d", J=8,7 Hz, ArH's des Esters).
IR (in Substanz)
> : 3300 (br, NH), 2137 (-N-), 1755 max 2.
(β-Lactarn), 1720 (Ester), 1651 (C=O), 1523 und 1345 cm"1 (NO2).
Beispiel 10
4ß-1-Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxopropyl)-3a-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on
<t?if
H2
OSi-f-
Ί "C0_PNB
I O 2
.NH
Zu einer Suspension von 12,5 g (0,1 M) wasserfreiem
ZnCl2 in 700 ml CH2Cl gibt man 60,4 g (0,21 M) an Verbindung
6, rührt 15 min bei 23°C und kühlt anschließend auf 00C. Zu der Reaktionslösung tropft man dann während
90 min eine Lösung von 106 g (0,27 M) der Verbindung 5
in 200 ml CH2Cl2 und rührt anschließend 120 min ohne
Kühlbad. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem NaHCO3
(4 χ 150 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels
liefert ein dunkles öl, das über eine SiO^-Säule
gereinigt wird. Man eluiert die Säule mit EtOAc-CH-Cl.
(1:9) und erhält 51,5 g (54%) Verbindung 7 als weißes kristallines Material. Schmp. 112 - 114°C.
IR (KBr) γ 2130, 1760 und 1720 cm"1.
Das 360 MHz NMR-Spektrum der Verbindung 7 zeigt, daß
35
die Verbindung 7 bezüglich der 1-Methylstellung als eine
is
Mischung im Verhältnis 2:1 vorliegt.
NMR (CDCl3) 6: 0,3 - 0,6 (6H, 2s); 0,8Z (9H, 2s);
1,05 - 1,15 (6H, m) ; 2,68 (o,66H, q, J=6,6 und 2,0 Hz);
2,88 (0,34, g, J=6,6 und 2,0 Hz); 3,57 (1H, m); 3,84
(1H, m); 4,09 (1H, m) ; 517 (2H, zwei); 5,84 (0,66H, s);
5,95 (0,34H, s); 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23
_(2H, d, J=8,5 Hz)
Claims (42)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
R7 für
, p-Nitrobenzyl,
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3,
-CH0C=CH0, -CH C=CH0, -CH0CH=CHCH^,
-Si-C(CH-J , I
C6H5
CH(CH,)o
I * l
-Si-CH(CH3)
CH(CH3)2
-CH2CH2Si(CH3J3
oder
ίΗ3 -Si-O
CH.,
C(CH3)3
'—C(CH-
C(CH3J3
steht und
R / R und R jeweils unabhängig voneinander C1-C. ■
Alkyl bedeuten, oder in der
-Si-R' R3
C(CH
für
?6Η5 -Si-C(CH3)
έ6Η5 -
?Η3 -Si-O
CH,
steht,
C(CH
—C(CH3)
oder
wobei R nicht für eine Allyl- oder C.-C.-Alkylgruppe
stehen kann,
R1
ι wenn -Si-R für
R2
Si-CH
ι -
CH,
steht,
2. Verbindungen der allgemeinen Formel:
P.-
R1
ι -OSi-P/
R3
CO2CH2
N.
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R ,
2
R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C4-
Alkylgruppe bedeuten, oder worin 1
x-K2
υ**
C(CH3J3
-Si-R L 3
C(CH3)
für
'—C(CH3)
<T6H5 -Si-C(CH3)
steht.
oder
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
12 3 worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander
eine C.-C.-Alkylgruppe bedeuten oder worin
„1 C(CH,),
R CH v J
-Si-R2 für _si-o —(/ \^_c(CH3)3 oder
C«CH3>3
CH,.
-Si-C(CH3J3 steht.
12 3
4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R , R und R
eine Methylgruppe bedeuten.
1 3
5. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R und R eine
Methylgruppe und R eine t-Butylgruppe bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei
R CH
1 2 ' 3 /7\
-Si-R für -Si-0—// M-C(CH) steht
R CH > '
C(CH3)3
7. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei
R1 CßH
1 2 ■ 5
-Si-R für -Si-C(CH-)- steht. • 3 ι ->J
R C6H5
8. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R , R und R
eine Isopropylgruppe bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel: 35
•
,OSi-R
N.
12 3
10 worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C4-Alky!gruppe bedeuten, oder worin
10 worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C4-Alky!gruppe bedeuten, oder worin
CH
2 für 4i!o _// \\_,
R3 CH0
R -Si-R
-C(CH3)
oder
C(CH3)
-Si-C(CH ) steht. C6H5
12 3
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R , R und R
eine Methylgruppe bedeuten.
1 3
11. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R und R eine
Methylgruppe und R eine t-Butylgruppe bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei
C(CHJ ,
30 -Si-R" für -Si-
R-3 CH..
J C(CH.
7 W-c
steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei
R1 C.H,
-Si-R für -Si-C(CH-). steht.
ίο
14. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R , R und R
eine Isopropylgruppe bedeuten.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel:
CH,
in π5 '
R .OSi-C(CH3)3
CH3
E6 N2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und
R für C1-C4-Al]CyI, p-Nitrobenzyl,
-CH0CH=CH-, -CH-CH=CHC,H_, -CH-CH=CHCO-CH ,
2 2 2 DD 2. 2. j
-CH0C=CH0, -CH-C=CH-, -CH CH=CHCH,,
25
Cl C6H5
C,HC CH(CH..)-
I6 5 I 3
-Si-C(CH3J3 , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)
C6H5 CH(CH3)2
C(CH.)
—C(CH3J3 steht.
7 36133S6
16. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OSi-C(CH3)
worin R für C.-C.-Alkyl, p-Nitrobenzyl,
-CH0CH=CH0, -CH0CH=CHC^Hp, -CH0CH=CHCO0CH-,
2 2 2 ob 2 2
-CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3,
Cl C6H
C6H5 CH(CH3),
-Si-C(CH )7 , -Si-CH(CH )o , -CH9CH Si(CH7)
ι ι -
C,HC CH(CH-.)
Db 5
C(CH0K
ίΗ3
oder -Si-O —(/ x)—C(CH7J7 steht.
CH7
C(CH7)
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für steht.
18. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R fü-
-CHOCH=CHCCH_ steht.
2 6
19. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für
-CH2CH=CHCO2CH3 steht.
20. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH C=CH. steht. . Cl
21. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH9C=CH9
steht. C,HC
22. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH-CH=CHCH,
steht.
23. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für
?6H5
-Si-C(CH,), steht.
-Si-C(CH,), steht.
C6H5
24. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für CH(CH3)2
-Si-CH(CH3)2 steht.
CH(CH3J2
CH(CH3J2
25. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH2CH2Si(CH3)3 steht.
26. Verbindung nach Anspruch 16, worin R für
"~ηι )—Λ
steht.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R für C1-C4-AIkYl, p-Nitrobenzyl,
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, ~CH2C=CH2'
"CH2<T=CH2' -CH2CH
Cl C6H5
CfiH CH(CH-),
,b b , 3
Si-C(CH3J3 , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)
C6H5 CH(CH3)
C(CH-.
CH., \3 I 3
oder -Si-O —U \\—C(CH3)
CH3 Γ^
C(CH3)
steht.
28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für C1-C4
steht.
29. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH2CH=CH
steht.
30. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH-CH=CHCcHj. steht.
31. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH2CH=CHCO2CH3 steht.
32. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH3C=CH2
steht. Cl
33. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH0C=CH0
steht. CCHC
b D
1
34. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH2CH=CHCH
steht.
35. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für
-Si-C(CH )7 steht.
ι -J ·*
C6H5
36. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für 10 CH(CH3)2
-Si-CH(CH3)2 steht.
CH(CH3J2
CH(CH3J2
37. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für
15 -CH0CH0Si(CH-.)-. steht.
2. 2. 3 3
38. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für
C(CH-.) .
20 -Si-O —(/ Λ—C(CH-.).. steht.
I \ / 3 0
CH-. > '
C(CH3)3
39. Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Zwischen-25 verbindungen der allgemeinen Formel:
R1
5 ' 2
R OSi-R
30 \=S /CO2R7
R6/ Y
N2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
R für C1-4-AlJCyI, p-Nitrobenzyl,
5 -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3,
-CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3,
Cl C6H5
C6H5 CH(CH3)2
-Si-C(CH3) , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3J3
C6H5 CH(CH3)
steht und
1 R , R un
Alkyl bedeuten, oder in der 25
12 R , R und R jeweils unabhängig voneinander C1-C4-
-Si-O -
\
' 3
,6 5
-Si-C
oder
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:
IV
n worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V:
R1
2 I
R-Si-OSO CF-. V
R-Si-OSO CF-. V
A» 2
1 P 3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt,
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt,
40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei
einer Temperatur von ungefähr -4 00C bis +300C durchführt.
41. Verfahren nach Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische
Base ein Cj-C.-Trialkylamin und als Lösungsmittel
Methylenchlorid verwendet.
42. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis
38 bei der Synthese von Thienamycin und Carbapenem-Antibioti
ka.
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