CH653023A5

CH653023A5 - METHOD FOR PRODUCING 2-ALKYL-4-AMINO-5-AMINOMETHYLPYRIMIDINES.

Info

Publication number: CH653023A5
Application number: CH61783A
Authority: CH
Inventors: Kozo Fujii; Keigo Nishihira; Hiroyuki Sawada; Shuji Tanaka; Mamoru Nakai; Hiroshi Yoshida; Teruhiko Inoue; Kiyosi Oomori
Original assignee: Ube Industries
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1983-02-03
Publication date: 1985-12-13
Also published as: GB2118172B; GB2118172A; GB8302225D0; DE3303789A1; DE3303789C2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-amino-5-aminome-thylpyrimidinen. The present invention relates to a new process for the preparation of 2-alkyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidines.

Es ist bekannt, dass 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpy-rimidine wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin B, und dessen Analogen sind [Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Band 20,173 (1969), John Wiley & Sons, Inc.], It is known that 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpy-rimidine is an important intermediate for the synthesis of vitamin B and its analogues [Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd edition, volume 20, 173 (1969), John Wiley & Sons, Inc.],

Als Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinen sind bisher z.B. bekannt geworden: ein Verfahren, bei dem ein 2-Alkyl-4-amino-5-cyanopy-rimidin reduziert wird [Yakugaku Zasshi (Journal of Phar-maceutics), Japan, 73, 977 (1953), J.A.C.S. 66, 876 (1944)], ein Verfahren, bei dem ein 2-Alkyl-4-amino-5-acetamidome-thylpyrimidin hydrolysiert wird [Chem. Ber. 106, 893 (1973)], usw. As a process for the preparation of 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidines, e.g. known: a method in which a 2-alkyl-4-amino-5-cyanopy-rimidine is reduced [Yakugaku Zasshi (Journal of Pharmaceuticals), Japan, 73, 977 (1953), J.A.C.S. 66, 876 (1944)], a process in which a 2-alkyl-4-amino-5-acetamidomethyl-pyrimidine is hydrolyzed [Chem. Ber. 106, 893 (1973)], etc.

Es wurden nun umfangreiche Untersuchungen ausgeführt mit dem Zweck, ein neues Verfahren für die Herstellung von 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinen zu entwickeln. Extensive studies have now been carried out with the purpose of developing a new process for the preparation of 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidines.

Dabei wurde gefunden, dass ein 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in viel höherer Ausbeute als nach den bekannten Verfahren hergestellt werden kann, wenn man ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin der reduktiven Aminierung durch katalytisehe Umsetzung mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Reduktionskatalysators unterwirft. It was found that a 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine can be produced in a much higher yield than by the known processes if a 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine is used for the reductive amination by catalytic conversion with hydrogen and ammonia in the presence of a reduction catalyst.

Die Ausgangsmaterialien, d.h. die im erfindungsgemäs-sen Verfahren verwendeten 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyri-midine, entsprechen der Formel: The starting materials, i.e. the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidines used in the process according to the invention correspond to the formula:

NH NH

R R

CHO CHO

worin R eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, bedeutet.- wherein R is a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and butyl.

Das Ausgangsmaterial kann leicht synthetisiert werden, z. B. durch Hydrolyse eines 2-Alkyl-4-amino-5-dialkoxyme-thylpyrimidins in Gegenwart einer Säure. Das als Ausgangsmaterial dienende 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin kann auch in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Phosphorsäure und dergl., verwendet werden. The starting material can be easily synthesized, e.g. B. by hydrolysis of a 2-alkyl-4-amino-5-dialkoxyme-thylpyrimidine in the presence of an acid. The 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine serving as a raw material can also be used in the form of a salt with a mineral acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and the like.

Als Reduktionskatalysatoren kann man im vorliegenden Verfahren ein Metall aus der Gruppe VIII, wie Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Kobalt und Eisen, sowie Metalle vom Typ des Kupfers und Chroms verwenden. Diese Metalle werden gewöhnlich in Form des Metalls an sich verwendet. Sie können jedoch auch in Form eines Salzes, eines Oxydes oder einer Legierung verwendet werden. Ferner kann Nickel in Form von Raneynickel vorliegen, das nach einem üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren entwickelt ist. Diese Katalysatoren können allein oder als Gemische miteinander verwendet werden. Ferner kann der Katalysator vor seiner Verwendung aktiviert werden, z.B. mit Wasserstoff. Weiter können diese Katalysatoren auch verwendet werden, nachdem man sie auf einen Träger, wie A metal from Group VIII, such as palladium, platinum, rhodium, ruthenium, nickel, cobalt and iron, and metals of the copper and chromium type can be used as reduction catalysts in the present process. These metals are usually used in the form of the metal itself. However, they can also be used in the form of a salt, an oxide or an alloy. Nickel may also be present in the form of Raney nickel, which has been developed by a customary process known to the person skilled in the art. These catalysts can be used alone or as mixtures with one another. Furthermore, the catalyst can be activated before use, e.g. with hydrogen. Furthermore, these catalysts can also be used after placing them on a support such as

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

653 023 653 023

Aktivkohle, Aluminiumoxyd, Siliciumdioxyd, Siliciumcar-bid, Diatomeenerde, Bimsstein, Zeolith, Molekularsiebe und dergl., aufgebracht hat. Activated carbon, aluminum oxide, silicon dioxide, silicon carbide, diatomaceous earth, pumice, zeolite, molecular sieves and the like.

Der Katalysator kann im typischen Falle in einer Menge von 0,001 bis 3 Grammatomen, vorzugsweise 0,002 bis 2 Grammatomen, berechnet als Metall, pro Mol des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimi-dins verwendet werden. The catalyst can typically be used in an amount of 0.001 to 3 gram atoms, preferably 0.002 to 2 gram atoms, calculated as metal, per mole of the starting 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine.

Der Wasserstoff kann im typischen Falle in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 5 bis 400 Mol, pro Mol des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins verwendet werden. Das Ammoniak kann in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder wässrigem Ammoniak in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise von 4 bis 500 Mol, pro Mol des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formyl-pyrimidins verwendet werden. The hydrogen can typically be used in an amount of not less than 1 mole, preferably 5 to 400 moles, per mole of the starting 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine. The ammonia can be used in the form of liquid ammonia, ammonia gas or aqueous ammonia in an amount of not less than 1 mole, preferably from 4 to 500 moles, per mole of the 2-alkyl-4-amino-5-formyl-pyrimidine serving as a raw material will.

Die Reaktion kann in einem in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Solche Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, Äther, wie Dioxan, Tetra-hydrofuran und Diäthyläther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, sowie Wasser. The reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction. Such solvents are lower aliphatic alcohols, such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers, such as dioxane, tetra-hydrofuran and diethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, and water.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120 °C, ausgeführt. Obgleich die Reaktion sogar unter Normaldruck vor sich geht, wird sie gewöhnlich unter einem Wasserstoff-partialdruck von 0,98 bis 98-105 Pa ausgeführt, weil die Reaktion unter positivem Druck leichter vor sich geht. Für die Reaktion genügt in der Regel ein Zeitraum von etwa 0,5 bis 10 Stunden. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably from room temperature to 120 ° C. Although the reaction proceeds even under normal pressure, it is usually carried out under a hydrogen partial pressure of 0.98 to 98-105 Pa, because the reaction proceeds more easily under positive pressure. A period of about 0.5 to 10 hours is usually sufficient for the reaction.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Reduktion des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins in Gegenwart eines Salzes des zweiwertigen Nickels (Ni++) zusätzlich zu dem oben erwähnten Reduktionskatalysator ausgeführt. According to a preferred embodiment of the present invention, the reduction of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine is carried out in the presence of a salt of divalent nickel (Ni ++) in addition to the above-mentioned reduction catalyst.

Als Salze von zweiwertigem Nickel, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, seien Nickelchlorid, Nickelbromid, Nickelsulfat, Nickelnitrat, Nickelphosphat, Nickelcarbonat, Nickelhydroxyd, Nickelacetat, Nickeloxa-lat, Nickelbenzoat, Nickelammoniumchlorid, Nickelammoniumsulfat, Nickelkaliumsulfat usw. erwähnt. Diese Salze des zweiwertigen Nickels können allein oder im Gemisch miteinander verwendet werden. Diese Salze des zweiwertigen Nickels können in Form eines Hydrates (d.h. eines Kristallwasser enthaltenden Salzes) verwendet werden. Die zu verwendende Menge des Salzes liegt in der Regel im Bereich von 0,1 bis 5 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 1,0 Mol, pro Mol des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formyl-pyrimidins. Wenn die Menge geringer ist als die Obergrenze des oben genannten Bereiches, kann man nicht erwarten, dass eine Unterdrückung der Bildung von Nebenprodukten, wie 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidinen, Di-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-aminen und dergl., eintritt. Wenn die Menge andererseits grösser ist als die Obergrenze des oben genannten Bereiches, ist es möglich, dass die Ausbeute an dem gewünschten Produkt herabgesetzt wird. Salts of divalent nickel that can be used in the present process include nickel chloride, nickel bromide, nickel sulfate, nickel nitrate, nickel phosphate, nickel carbonate, nickel hydroxide, nickel acetate, nickel oxalate, nickel benzoate, nickel ammonium chloride, nickel ammonium sulfate, nickel potassium sulfate, etc. These divalent nickel salts can be used alone or in a mixture with one another. These divalent nickel salts can be used in the form of a hydrate (i.e. a salt containing water of crystallization). The amount of the salt to be used is usually in the range of 0.1 to 5 mol, preferably 0.4 to 1.0 mol, per mol of the 2-alkyl-4-amino-5-formyl-pyrimidine used as the starting material. If the amount is less than the upper limit of the above range, suppression of the formation of by-products such as 2-alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidines, di- (2-alkyl-4-amino- 5-pyrimidylmethyl) amines and the like. On the other hand, if the amount is larger than the upper limit of the above range, it is possible that the yield of the desired product is lowered.

Man kann die Reaktion z.B, so ausführen, dass man ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin gleichzeitig mit Ammoniak und Wasserstoff umsetzt, oder man kann auch das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak und dann mit Wasserstoff umsetzen, indem man den letzteren in das Reaktionsgemisch einleitet, in Gegenwart sowohl eines Salzes des zweiwertigen Nickels als auch eines Reduktionskatalysators. Ferner kann die Reaktion auch ausgeführt werden, indem man zuerst ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin in Gegenwart eines Salzes des zweiwertigen Nickels mit Ammoniak umsetzt und dann mit Wasserstoff umsetzt, indem man denselben nach Zusatz eines Reduk-tionskatalysators in das Reaktionsgemisch einleitet. The reaction can be carried out, for example, by reacting a 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine simultaneously with ammonia and hydrogen, or the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine can also be reacted first with ammonia and then react with hydrogen by introducing the latter into the reaction mixture in the presence of both a salt of divalent nickel and a reduction catalyst. Furthermore, the reaction can also be carried out by first reacting a 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine with ammonia in the presence of a salt of divalent nickel and then reacting it with hydrogen by adding the same after adding a reduction catalyst to the Initiates the reaction mixture.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Herstellung von 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinen ausgeführt, indem man das 2-A1-kyl-4-amino-5-formylpyrimidin in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch zu einem inerten Lösungsmittel, das Ammoniak. Wasserstoff und den oben erwähnten Reduktionskatalysator enthält, zusetzt, um das oben genannte Reaktionsprodukt zu reduzieren. According to a further preferred embodiment of the invention, the preparation of 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidines is carried out by reacting the 2-A1-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine in an inert solvent with ammonia and so obtained reaction product without isolation of the same from the reaction mixture to an inert solvent, the ammonia. Contains hydrogen and the above-mentioned reduction catalyst, to reduce the above-mentioned reaction product.

Bei der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak umgesetzt. In the preferred embodiment of the process, the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine is first reacted with ammonia in an inert solvent.

Das Ammoniak kann in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder wässrigem Ammoniak in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 4 bis 500 Mol, pro Mol des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins verwendet werden. The ammonia can be used in the form of liquid ammonia, ammonia gas or aqueous ammonia in an amount of not less than 1 mole, preferably 4 to 500 moles, per mole of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine serving as a raw material.

Das inerte Lösungsmittel kann eines der weiter oben erwähnten Lösungsmittel sein. The inert solvent can be one of the solvents mentioned above.

Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 3 bis 30 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins. The amount of the solvent to be used is preferably in the range of 3 to 30 parts by weight per part by weight of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine serving as the starting material.

Die erste Reaktion mit Ammoniak kann bei einer Temperatur von 0 bis 130 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 110 "C, ausgeführt werden. Obgleich die Reaktion unter Normaldruck verläuft, wird sie gewöhnlich unter einem Am-moniakpartialdruck von 0,98 bis 98- 10s Pa ausgeführt, da die Reaktion unter positivem Druck schneller verlaufen kann. Für die Reaktion genügt in der Regel ein Zeitraum von ca. 0,5 bis 10 Stunden. The first reaction with ammonia can be carried out at a temperature from 0 to 130 ° C., preferably from room temperature to 110 ° C. Although the reaction proceeds under normal pressure, it is usually carried out under an ammonia partial pressure of 0.98 to 98-10 seconds Since the reaction can proceed faster under positive pressure, a period of about 0.5 to 10 hours is usually sufficient for the reaction.

Es kann angenommen werden, dass das 2-AlkyI-4-amino-5-formylpyrimidin durch die Reaktion in ein Aldimin der Formel: It can be assumed that the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine by reaction in an aldimine of the formula:

CH=NH CH = NH

worin R die obige Bedeutung hat, übergeführt wird. where R has the meaning given above.

Als nächstes wird das Reaktionsgemisch, das ein Reaktionsprodukt enthält, von dem angenommen wird, dass es der obigen allgemeinen Formel entspricht, gegebenenfalls nach Entfernung des in dem inerten Lösungsmittel unlöslichen Ammoniaks, zu einem inerten Lösungsmittel gegeben, das Ammoniak, Wasserstoff und einen Reaktionskatalysator enthält, um das oben genannte Reaktionsprodukt zu reduzieren. Die Zugabe kann ausgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch, das das oben genannte Reaktions-prodükt enthält, auf einmal zusetzt. Gewöhnlich wird es jedoch bevorzugt, das Reaktionsgemisch allmählich und kontinuierlich im Verlauf von etwa 0,5 bis 8 Stunden einzuführen. Next, the reaction mixture containing a reaction product which is believed to conform to the general formula above, optionally after removal of the ammonia insoluble in the inert solvent, is added to an inert solvent containing ammonia, hydrogen and a reaction catalyst, to reduce the above reaction product. The addition can be carried out by adding the reaction mixture containing the above-mentioned reaction product all at once. However, it is usually preferred to introduce the reaction mixture gradually and continuously over the course of about 0.5 to 8 hours.

Der Katalysator kann im typischen Falle in den weiter oben angegebenen Mengen verwendet werden. The catalyst can typically be used in the amounts indicated above.

Als Ammoniak kann flüssiges Ammoniak, Ammoniakgas und wässriges Ammoniak verwendet werden, wie sie auch in der Stufe der Umsetzung zwischen dem oben erwähnten 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin und Ammoniak verwendet werden. Die zu verwendende Menge Ammoniak ist nicht geringer als 1 Mol, vorzugsweise 4 bis 300 Mol, pro Mol des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins. As ammonia, liquid ammonia, ammonia gas and aqueous ammonia can be used, as are also used in the step of the reaction between the above-mentioned 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine and ammonia. The amount of ammonia to be used is not less than 1 mole, preferably 4 to 300 moles, per mole of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine serving as the starting material.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

653 023 653 023

4 4th

Der Wasserstoff kann im typischen Falle in der gleichen Menge wie weiter oben erwähnt verwendet werden. The hydrogen can typically be used in the same amount as mentioned above.

Das in dieser Stufe des Verfahrens verwendete inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise gleich wie das in der Stufe der Reaktion zwischen dem oben genannten 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin und Ammoniak verwendete. Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des als Ausgangsmaterial dienenden 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimi-dins. The inert solvent used in this step of the process is preferably the same as that used in the reaction step between the above 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine and ammonia. The amount of the solvent to be used is preferably in the range of 2 to 20 parts by weight per part by weight of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine used as the starting material.

Die Reaktion in dieser zweiten Stufe kann bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120 C, ausgeführt werden. Obgleich die Reaktion unter Umgebungsdruck vor sich gehen kann, wird sie gewöhnlich unter einem Wasserstoffpartialdruck von 0,98 bis 98-105 Pa ausgeführt. Es kann genügen, die Reaktion nach der Zugabe des Reaktionsgemisches, das das Reaktionsprodukt enthält, das aus einem 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin und Ammoniak erhalten wurde, etwa 0,5 bis 2 Stunden lang auszuführen. The reaction in this second stage can be carried out at a temperature from 0 to 200 ° C., preferably from room temperature to 120 ° C. Although the reaction can proceed under ambient pressure, it is usually carried out under a hydrogen partial pressure of 0.98 to 98-105 Pa. It may suffice to carry out the reaction for about 0.5 to 2 hours after the addition of the reaction mixture containing the reaction product obtained from a 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine and ammonia.

Das oben erwähnte Salz des zweiwertigen Nickels kann gegebenenfalls den Reaktionsgemischen der oben genannten ersten und/oder zweiten Stufe der Reaktion zugesetzt werden, um die Ausbeute an dem gewünschten Produkt zu erhöhen. The above-mentioned salt of divalent nickel can optionally be added to the reaction mixtures of the above-mentioned first and / or second stage of the reaction in order to increase the yield of the desired product.

Nach Beendigung der Reaktion kann das 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin der Formel: After the reaction has ended, the 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine of the formula:

.NH .NH

worin R die obige Bedeutung hat, in freier Form oder in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure erhalten werden, z.B. durch Isolieren des Produktes nach einem üblichen Verfahren nach Abkühlen des Reaktionsgemisches und anschliessendem Entfernen von unlöslichem Material, wie dem Katalysator, durch Filtration. where R has the above meaning, obtained in free form or in the form of a salt with a mineral acid, e.g. by isolating the product by a conventional method after cooling the reaction mixture and then removing insoluble material, such as the catalyst, by filtration.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In jedem Beispiel ist die Ausbeute des Produktes bezogen auf das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde. The following examples illustrate the invention. In each example, the yield of the product is based on the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine used as the starting material.

Beispiel 1 example 1

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml Methanol (Lösungsmittel) und 0,5 g eines Katalysators, der aus 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Träger bestand, eingeführt, worauf die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Dann wurden 13,4 g flüssiges Ammoniak zugegeben. In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.37 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine, 15 ml of methanol (solvent) and 0.5 g of a catalyst consisting of 5 wt. % Palladium on activated carbon was introduced, whereupon the atmosphere within the system was replaced by nitrogen gas. Then 13.4 g of liquid ammonia were added.

Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und ca. I Stunde lang auf 60 ' C gehalten. Danach wurde Wasserstoffgas unter Druck bei der gleichen Temperatur eingeleitet, so dass der Druck ca. 40-105 Pa betrug, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang ausgeführt. The temperature was raised while stirring the contents and held at 60 ° C. for about 1 hour. Thereafter, hydrogen gas was introduced under pressure at the same temperature so that the pressure was about 40-105 Pa, and the reaction was carried out at the same temperature for 3 hours.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das nicht umgesetzte Ammoniakgas und Wasserstoffgas herausgespült und entfernt. Dann wurde der Autoklav geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Danach wurde 1-normale Salzsäure zu dem Filtrat zugesetzt und das Gemisch auf einen pH-Wert von ca. 3 gebracht. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled, and the unreacted ammonia gas and hydrogen gas were purged and removed. Then the autoclave was opened and the catalyst was filtered off. Thereafter, 1-normal hydrochloric acid was added to the filtrate and the mixture was brought to a pH of about 3.

Dann wurden die Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. nämlich 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin, und dem Nebenprodukt, nämlich 2-Methyl-4-amino-5- Then the yields on the desired product. namely 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine, and the by-product, namely 2-methyl-4-amino-5-

hydroxymethylpyrimidin, nach einem Verfahren mit innerem Standard durch Flüssigkeitschromatographie quantitativ als Dihydrochlorid bzw. Monohydrochlorid bestimmt. hydroxymethylpyrimidine, determined quantitatively as dihydrochloride or monohydrochloride by a method with an internal standard by liquid chromatography.

Als Ergebnis wurde festgestellt, dass das 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und das 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in Ausbeuten von 90% bzw. 5% gebildet worden waren. As a result, it was found that the 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine and the 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine had been formed in yields of 90% and 5%, respectively.

Beispiel 2 Example 2

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, wobei aber 1,51 g (10 Millimol) 2-Äthyl-4-amino-5-formylpyrimidin anstelle von 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet wurden und 15 ml Äthanol anstelle von Methanol als Lösungsmittel verwendet wurden. An experiment was carried out in the same manner as in Example 1, but using 1.51 g (10 millimoles) of 2-ethyl-4-amino-5-formylpyrimidine instead of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine as the starting material and 15 ml of ethanol were used as the solvent instead of methanol.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Äthyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in einer Ausbeute von 91% und 2-Äthyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in einer Ausbeute von 4,5% gebildet worden waren. As a result, it was found that 2-ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine was formed in a yield of 91% and 2-ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine was formed in a yield of 4.5%.

Beispiel 3 Example 3

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml Äthanol (Lösungsmittel) und 1,0 g Stabilized Nickel (Handelsbezeichnung N103; hergestellt von Nikki Kagaku Co., Ltd.; Nickel: ca, 50 Gew.-% und Diatomeenerde: ca. 50 Gew.-%) eingeführt. Nachdem die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas ersetzt worden war, wurden 9,0 g flüssiges Ammoniak zugesetzt. Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und dann 30 Minuten lang auf ca. 90 °C gehalten. Dann wurde Wasserstoffgas bei der gleichen Temperatur unter Druck eingeleitet, so dass der Druck ca. 50-105 Pa betrug, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang ausgeführt. In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.37 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine, 15 ml of ethanol (solvent) and 1.0 g of Stabilized Nickel (trade name N103; manufactured by Nikki) were placed Kagaku Co., Ltd .; nickel: approx. 50% by weight and diatomaceous earth: approx. 50% by weight). After the atmosphere within the system was replaced with nitrogen gas, 9.0 g of liquid ammonia was added. While stirring the contents, the temperature was raised and then held at about 90 ° C for 30 minutes. Then, hydrogen gas was introduced under pressure at the same temperature so that the pressure was about 50-105 Pa, and the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours.

Die Behandlung nach Beendigung der Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt. The treatment after the completion of the reaction was carried out in the same manner as in Example 1.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxy-methylpyrimidin in Ausbeuten von 89% bzw. 5% gebildet worden waren. As a result, it was found that 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine and 2-methyl-4-amino-5-hydroxy-methylpyrimidine had been formed in yields of 89% and 5%, respectively.

Beispiel 4 Example 4

Ein Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 1,0 g eines Katalysators, der aus 5 Gew.-% Platin auf Aluminiumoxyd als Träger bestand, anstelle von Stabilized Nickel als Katalysator verwendet wurde. An experiment was carried out in the same manner as in Example 3, except that 1.0 g of a catalyst consisting of 5% by weight of platinum on alumina as a carrier was used as a catalyst instead of stabilized nickel.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxy-methylpyrimidin in Ausbeuten von 87% bzw. 6% gebildet worden waren. As a result, it was found that 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine and 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine had been formed in yields of 87% and 6%, respectively.

Beispiel 5 Example 5

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 1,0 g Kupfer-Chrom-Pulver anstelle von Stabilized Nickel als Katalysator verwendet wurde und dass der Druck des eingeleiteten Wasserstoffgases ca. 80-105 Pa betrug. An experiment was carried out in the same manner as in Example 3, except that 1.0 g of copper-chromium powder was used as the catalyst instead of stabilized nickel and that the pressure of the hydrogen gas introduced was approximately 80-105 Pa.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in einer Ausbeute von 77% und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 20% gebildet worden waren. As a result, it was found that 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine was formed in a yield of 77% and 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine as a by-product in a yield of 20%.

Beispiel 6 Example 6

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,74 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin-hydrochlorid, 25 g 28 gew.-%iges wässriges Ammoniak und 1,0 g Raneynickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%), das ent5 In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.74 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine hydrochloride, 25 g of 28% by weight aqueous ammonia and 1.0 g of Raney nickel (nickel content : approx. 40% by weight), the ent5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

653 023 653 023

wickelt und mit Wasser gewaschen worden war (Wasser: ca. 5 ml) eingeführt. Nachdem die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas ersetzt worden war, wurde Wasserstoffgas unter Druck eingeleitet, so dass der Druck ca. 40-105 Pa betrug. Danach wurde die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und die Reaktion bei ca. 90 °C 3 Stunden lang ausgeführt. Die Nachbehandlung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt. wrapped and washed with water (water: about 5 ml) was introduced. After the atmosphere within the system was replaced with nitrogen gas, hydrogen gas was introduced under pressure so that the pressure was about 40-105 Pa. Thereafter, the temperature of the contents was raised with stirring and the reaction was carried out at about 90 ° C for 3 hours. The aftertreatment was carried out in the same manner as in Example 1.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in einer Ausbeute von 74% und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 14% gebildet worden waren. As a result, it was found that 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine was formed in a yield of 74% and 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine as a by-product in a yield of 14%.

Beispiel 7 Example 7

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 30 ml einer 17 gew.-%igen methanolischen Ammoniaklösung und ein Katalysator eingeführt; der Katalysator war durch Entwickeln von 2,0 g Raneynickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%), anschliessendes Waschen mit Wasser und Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 8 ml) hergestellt worden. Dann wurde die Temperatur des Inhaltes unter Rühren erhöht und die Temperatur 30 Minuten lang auf ca. 90 °C gehalten. Danach wurde Wasserstoffgas bei der gleichen Temperatur unter Druck eingeleitet, so dass der Druck ca. 40-105 Pa betrug, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang ausgeführt. Die Behandlung nach Beendigung der Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt. In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.37 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine, 30 ml of a 17% by weight methanolic ammonia solution and a catalyst were introduced; the catalyst had been prepared by developing 2.0 g of Raney nickel (nickel content: approx. 40% by weight), then washing with water and replacing the water with methanol (methanol: approx. 8 ml). Then the temperature of the contents was raised with stirring and the temperature was kept at about 90 ° C for 30 minutes. Thereafter, hydrogen gas was introduced under pressure at the same temperature so that the pressure was about 40-105 Pa, and the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours. The treatment after the completion of the reaction was carried out in the same manner as in Example 1.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxy-methylpyrimidin in Ausbeuten von 85% bzw. 4% gebildet worden waren. As a result, it was found that 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine and 2-methyl-4-amino-5-hydroxy-methylpyrimidine had been formed in yields of 85% and 4%, respectively.

Beispiel 8 Example 8

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol und 0,74 g (5,7 Millimol) wasserfreies Nickelchlorid eingeführt. Nachdem die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas ersetzt worden war, wurde die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und 1 Stunde lang auf ca. 90 °C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet, worauf 0,46 g Stabilized Nickel (Handelsname N103B; hergestellt von Nikki Kagaku Co., Ltd.; Nickel: ca. 50 Gew.-%, Diatomeenerde: ca. 50 Gew.-%) zugegeben wurden. Nachdem die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas ersetzt worden war, wurde unter Druck Wasserstoffgas eingeleitet, so dass der Druck ca. 30-105 Pa betrug. Dann wurde die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und die Reaktion bei ca. 90 C 2 Stunden lang ausgeführt. In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.37 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine, 24 g of a 20% by weight solution of ammonia in methanol and 0.74 g ( 5.7 millimoles) of anhydrous nickel chloride. After the atmosphere within the system was replaced with nitrogen gas, the temperature of the contents was raised with stirring and kept at about 90 ° C for 1 hour. After cooling, the autoclave was opened, and 0.46 g of Stabilized Nickel (trade name N103B; manufactured by Nikki Kagaku Co., Ltd .; nickel: approx. 50% by weight, diatomaceous earth: approx. 50% by weight) was added were. After the atmosphere within the system was replaced with nitrogen gas, hydrogen gas was introduced under pressure so that the pressure was about 30-105 Pa. Then the temperature of the contents was raised with stirring and the reaction was carried out at about 90 ° C for 2 hours.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, worauf nicht umgesetzte Gase usw. herausgespült und aus dem Autoklaven entfernt wurden. Danach wurde der Autoklav geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Nachdem die beim Waschen des Katalysators mit Methanol erhaltene Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt worden war, wurde die vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um den grössten Teil des Ammoniaks zu entfernen. Dann wurde 1-normale Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf ca. 3 einzustellen, und das Gemisch wurde der Flüssigkeitschromatographie unterworfen, um die Reaktionsprodukte nach dem Verfahren mit innerem Standard quantitativ zu bestimmen. Die Ergebnisse waren folgender-massen: After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled, and unreacted gases, etc. were purged out and removed from the autoclave. The autoclave was then opened and the catalyst was filtered off. After the washing liquid obtained when washing the catalyst with methanol was combined with the filtrate, the combined liquid was concentrated under reduced pressure to remove most of the ammonia. Then 1-normal hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 3 and the mixture was subjected to liquid chromatography to quantitate the reaction products by the internal standard method. The results were as follows:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine

94,5% 94.5%

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine

0,3% 0.3%

Ausbeute an Yield at

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine

2,5% 2.5%

Beispiel 9 Example 9

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden io 1,37 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol, 0,74 g (5,7 Millimol) wasserfreies Nickelchlorid und 0,46 g Stabilized Nickel N103B eingeführt. Nachdem die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas er-i5 setzt worden war, wurde die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und 30 Minuten lang auf ca. 90 °C gehalten. Dann wurde bei der gleichen Temperatur Wasserstoffgas unter Druck eingeleitet, so dass der Druck ca. 30-105 Pa betrug, worauf die Reaktion bei der gleichen Temperatur ausgeführt 20 wurde. Danach wurden die Reaktionsprodukte in gleicher Weise wie in Beispiel 8 quantitativ bestimmt. Es wurden fol-, gende Ergebnisse erhalten: In a 100 ml stainless steel autoclave was added 1.37 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine, 24 g of a 20% by weight solution of ammonia in methanol, 0.74 g (5.7 millimoles) of anhydrous nickel chloride and 0.46 g of Stabilized Nickel N103B. After the atmosphere within the system was replaced with nitrogen gas, the temperature of the contents was raised with stirring and held at about 90 ° C for 30 minutes. Then, hydrogen gas was introduced under pressure at the same temperature so that the pressure was about 30-105 Pa, whereupon the reaction was carried out at the same temperature. The reaction products were then determined quantitatively in the same way as in Example 8. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 93,8% 25 Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 93.8% 25 yield

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,5% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine in 0.5% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-py rimidylmethyl)-amin 2,5 % Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 2.5%

30 Beispiel 10 30 Example 10

Ein Versuch wurde wie in gleicher Weise wie in Beispiel 9 ausgeführt mit der Ausnahme, dass das in Beispiel 9 verwendete Nickelchlorid nicht verwendet wurde. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: An experiment was carried out as in the same manner as in Example 9, except that the nickel chloride used in Example 9 was not used. The following results were obtained:

35 35

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 88,3% 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 88.3%

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 4,1% 40 Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 5,8% 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine 4.1% 40 yield of di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 5.8%

Beispiel 11 Example 11

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 45 1,37 g (10 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer 20 gew.-%igen Losung von Ammoniak in Methanol und 1,34 g (5,4 Millimol) Nickelacetat-tetrahydrat eingeführt. Nachdem die Atmosphäre in dem System durch Stickstoffgas ersetzt worden war» wurde die Temperatur des In-50 halts unter Rühren erhöht und 1 Stunde lang auf ca. 90 °C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde ein Katalysator eingeführt, der durch Entwik-keln von 2,0 g Raneynickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%), Waschen mit Wasser und anschliessenden Ersatz des Was-S5 sers durch Methanol (Methanol: ca. 6 ml) nach einem üblichen Verfahren hergestellt worden war, worauf die-Atmosphäre in dem System durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Danach wurde Wasserstoffgas unter Druck eingeleitet, so dass der Druck ca. 40-10s Pa betrug. Dann wurde die Temperatür 60 des Inhalts unter Rühren erhöht und die Reaktion unter Rühren bei 90 C 2 Stunden lang ausgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: In a 100 ml stainless steel autoclave were 45 1.37 g (10 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine, 24 g of a 20 wt .-% solution of ammonia in methanol and 1.34 g (5.4 millimoles) of nickel acetate tetrahydrate. After the atmosphere in the system was replaced with nitrogen gas, the temperature of the content was raised with stirring and held at about 90 ° C for 1 hour. After cooling, the autoclave was opened. Then a catalyst was introduced, which was developed by developing 2.0 g of Raney nickel (nickel content: approx. 40% by weight), washing with water and then replacing the water S5 sers with methanol (methanol: approx. 6 ml) was prepared by a conventional method, and then the atmosphere in the system was replaced with nitrogen gas. Then hydrogen gas was introduced under pressure, so that the pressure was about 40-10s Pa. Then the temperature door 60 of the contents was raised with stirring and the reaction was carried out with stirring at 90 ° C for 2 hours. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 92,9% 65 Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 92.9% 65 yield of 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine 0.6% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 2,5% Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 2.5%

653 023 653 023

6 6

Beispiel 12 Example 12

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 8 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 0,75 g (5,3 Millimol, berechnet als gesamte Nickelsalze) NiC03-Ni(0H)2-4H20 anstelle des Nickelchlorides von Beispiel 8 verwendet wurden. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: An experiment was carried out in the same manner as in Example 8, except that 0.75 g (5.3 millimoles, calculated as total nickel salts) NiC03-Ni (0H) 2-4H20 were used instead of the nickel chloride from Example 8. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 93,4% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine in 93.4% yield

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,4% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine in 0.4% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 2,9% Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 2.9%

Beispiel 13 Example 13

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 8 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 1,51 g ( 10 Millimol) 2-Äthyl-4-amino-5-formylpyrimidin anstelle von 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet wurden und dass 30 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol anstelle der 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol verwendet wurden. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: An experiment was carried out in the same manner as in Example 8, except that 1.51 g (10 millimoles) of 2-ethyl-4-amino-5-formylpyrimidine was used instead of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine as the starting material were used and that 30 g of a 20% by weight solution of ammonia in ethanol was used instead of the 20% by weight solution of ammonia in methanol. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Äthyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 95,1 % Ausbeute an 2-ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine in 95.1% yield

2-Äthyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,5% Ausbeute an 2-ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine 1.5% yield

Di-(2-äthyl-4-amino-5-pyrimidilmethyl)-amin 2,0% Di (2-ethyl-4-amino-5-pyrimidilmethyl) amine 2.0%

Beispiel 14 Example 14

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl, der mit einer Hochdruckspeisepumpe versehen war, wurden 11 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol, 0,67 g Stabilized Nickel (Handelsname N103B; hergestellt von Nikki Kagaku Co., Ltd.; Nickel: ca. 50Gew.-%, Diatomeenerde: ca. 50 Gew.-%) und Wasserstoffgas eingeführt, so dass der Druck ca. 30-105 Pa betrug. Die Temperatur des Gemisches wurde unter Rühren auf 110 °C erhöht und auf diesem Wert gehalten. In a 100 ml stainless steel autoclave equipped with a high pressure feed pump, 11 g of a 20% by weight solution of ammonia in methanol, 0.67 g of Stabilized Nickel (trade name N103B; manufactured by Nikki Kagaku Co., Ltd .; nickel: approx. 50% by weight, diatomaceous earth: approx. 50% by weight) and hydrogen gas, so that the pressure was approx. 30-105 Pa. The temperature of the mixture was raised to 110 ° C. with stirring and kept at this value.

In einen anderen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 2 g (14,6 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formyIpyri-midin und 24 g einer 20 gew.-%igen Lösüng von Ammoniak in Methanol eingeführt, worauf das Gemisch unter Rühren bei 90 °C 2 Stunden lang umgesetzt wurde. Danach wurde der Autoklav abgekühlt und geöffnet. Die Gesamtmenge des so erhaltenen Reaktionsgemisches wurde unter Verwendung der Hochdruckspeisepumpe im Verlauf von 2 Stunden unter Druck in das vorher hergestellte Gemisch, das auf 110^C gehalten worden war, eingeführt, worauf die Reaktion 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt wurde. In another 100 ml stainless steel autoclave, 2 g (14.6 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylipyrimidine and 24 g of a 20% by weight solution of ammonia in methanol were introduced, followed by the mixture was reacted with stirring at 90 ° C for 2 hours. The autoclave was then cooled and opened. The total amount of the reaction mixture thus obtained was introduced into the previously prepared mixture kept at 110 ° C. under pressure using the high pressure feed pump over 2 hours, after which the reaction was continued at the same temperature for 30 minutes.

Nach Beendigung der Reaktion wurde der Autoklav abgekühlt, worauf die nicht umgesetzten Gase und dergl. aus dem Autoklaven gespült und entfernt wurden. Dann wurde der Autoklav geöffnet und der darin befindliche Katalysator durch Filtration isoliert. Danach wurde die Waschflüssigkeit» die durch Waschen des Katalysators mit Methanol erhalten wurde, mit dem Filtrat vereinigt, worauf die vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt wurde, um das Ammoniak zu entfernen. Der pH-Wert des resultierenden Rückstandes wurde mit 1-normaler Salzsäure auf ca. 3 eingestellt, und die betreffenden Reaktionsprodukte wurden durch Flüssigkeitschromatographie gemäss dem Verfahren mit innerem Standard quantitativ bestimmt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: After the reaction was completed, the autoclave was cooled, and the unreacted gases and the like were purged from the autoclave and removed. The autoclave was then opened and the catalyst therein was isolated by filtration. Thereafter, the washing liquid obtained by washing the catalyst with methanol was combined with the filtrate, and the combined liquid was concentrated under reduced pressure to remove the ammonia. The pH of the resulting residue was adjusted to about 3 with 1-normal hydrochloric acid, and the reaction products concerned were quantified by liquid chromatography according to the internal standard method. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 94,8% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 94.8% yield

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine in 0.6% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 0,9% Beispiel 15 Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 0.9% Example 15

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt mit der Ausnahme, dass die verwendete Menge Stabilized Nickel N103B 1.33 gbetrug, dass die verwendete Menge 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin 4 g (29,2 Millimol) betrug und dass die Zeit für die kontinuierliche Zuführung unter Druck unter Verwendung der Hochdruckspeisepumpe 4 Stunden betrug. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: An experiment was carried out in the same manner as in Example 14, except that the amount of Stabilized Nickel N103B used was 1.33 g, the amount of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine used was 4 g (29.2 millimoles) and that the time for continuous supply under pressure using the high pressure feed pump was 4 hours. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 92,9% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine in 92.9% yield

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,8% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine in 0.8% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 1,5% Beispiel 16 Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 1.5% Example 16

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl, der mit einer Hochdruckspeisepumpe versehen war, wurden 10 g eines Lösungsmittelgemisches aus Methanol und Dioxan (Gew.-Verhältnis 6:4), 2 g flüssiges Ammoniak, 1,33 g Stabilized Nickel und Wasserstoffgas eingeführt, so dass der Druck ca. 20-105 Pa betrug. Dann wurde die Temperatur des Gemisches unter Rühren erhöht und auf 110°C gehalten. In a 100 ml stainless steel autoclave equipped with a high pressure feed pump, 10 g of a solvent mixture of methanol and dioxane (weight ratio 6: 4), 2 g of liquid ammonia, 1.33 g of stabilized nickel and hydrogen gas were introduced , so that the pressure was approx. 20-105 Pa. Then the temperature of the mixture was raised with stirring and kept at 110 ° C.

Andererseits wurden in einem anderen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl 4 g (29,2 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 25 g flüssiges Ammoniak in 18 g eines Lösungsmittelgemisches aus Methanol und Dioxan unter Rühren bei 60 ;C 3 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet und das überschüssige Ammoniak entfernt. Dann wurde die Gesamtmenge des so erhaltenen Reaktionsgemisches unter Druck unter Verwendung der Hochdruckspeisepumpe im Verlauf von 4 Stunden in das vorher hergestellte Gemisch eingeführt, das auf einer Temperatur von 110 =C gehalten worden war, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang forgesetzt. On the other hand, in another 100 ml stainless steel autoclave, 4 g (29.2 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine and 25 g of liquid ammonia were added to 18 g of a mixed solvent of methanol and dioxane with stirring at 60; C implemented for 3 hours. After cooling, the autoclave was opened and the excess ammonia was removed. Then, the entire amount of the reaction mixture thus obtained was introduced under pressure using the high pressure feed pump into the previously prepared mixture kept at a temperature of 110 = C over 4 hours, and the reaction was continued at the same temperature for 30 minutes .

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: After the reaction was completed, the treatment was carried out in the same manner as in Example 14. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 90,4% 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 90.4%

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-hy droxymethylpyrimidin 1,1% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-hy droxymethylpyrimidine 1.1% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 1,8% Beispiel 17 Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 1.8% Example 17

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl, der mit einer Hochdruckspeisepumpe versehen war, wurden 12 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol, 0,67 g Stabilized Nickel N103B und Wasserstoffgas eingeführt, so dass der Druck ca. 30-I05 Pa betrug. Dann wurde die Temperatur des Gemisches unter Rühren erhöht und auf 100 "C gehalten. In a 100 ml stainless steel autoclave equipped with a high pressure feed pump, 12 g of a 20% by weight solution of ammonia in methanol, 0.67 g of Stabilized Nickel N103B and hydrogen gas were introduced so that the pressure was approx. Was 30-I05 Pa. The temperature of the mixture was then raised with stirring and kept at 100 ° C.

Andererseits wurden in einen 100 ml-Zweihalskolben, der mit einem Gaseinlassrohr mit einem Glasfilter sowie mit einem Rückftusskühler mit einem Kieselgelrohr versehen war, 4 g (29,2 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formyIpyrimi-dm und 26 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol eingeführt. Während unter Rühren Ammoniakgas On the other hand, 4 g (29.2 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formyIpyrimi-dm and 26 g were placed in a 100 ml two-necked flask equipped with a gas inlet tube with a glass filter and a reflux condenser with a silica gel tube a 20 wt .-% solution of ammonia in methanol. While stirring ammonia gas

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

653 023 653 023

in einer Menge von 100 ml pro Minute eingeleitet wurde, wurde die Reaktion 10 Stunden lang bei 40 C ausgeführt, worauf man abkühlte. Die Gesamtmenge des so erhaltenen Reaktionsgemisches wurde unter Verwendung der Hochdruckspeisepumpe im Verlauf von 4 Stunden unter Druck in das vorher hergestellte Gemisch eingeführt, das auf 100 C gehalten worden war, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang fortgesetzt. at 100 ml per minute, the reaction was carried out at 40 ° C for 10 hours, after which it was cooled. The total amount of the reaction mixture thus obtained was introduced into the previously prepared mixture which had been kept at 100 ° C over 4 hours using the high pressure feed pump under pressure, and the reaction was continued at the same temperature for 30 minutes.

Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Behandlung in der gleichen Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: After the completion of the reaction, the treatment was carried out in the same manner as in Example 14. The following results were obtained:

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 90,5% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 90.5% yield

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1% Ausbeute an 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine 1.1% yield

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 1,6% Beispiel 18 Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 1.6% Example 18

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl, der mit einer Hochdruckspeisepumpe versehen war, wurden ein Katalysator, der durch Entwickeln von 2 g Raneynickel (Nik-kelgehalt: ca. 40 Gew.-%) und Waschen mit Wasser in üblicher Weise und anschliessenden Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 12 g) hergestellt worden war, 3 g flüssiges Ammoniak und Wasserstoffgas eingeführt, so dass der Druck ca. 30-105 Pa betrug. Dann wurde die Temperatur des Gemisches unter Rühren erhöht und auf 90 C gehalten. In a 100 ml stainless steel autoclave, which was equipped with a high-pressure feed pump, a catalyst was obtained by developing 2 g of Raney nickel (nickel content: approx. 40% by weight) and washing with water in the customary manner and then The water had been replaced by methanol (methanol: approx. 12 g), 3 g of liquid ammonia and hydrogen gas had been introduced, so that the pressure was approx. 30-105 Pa. Then the temperature of the mixture was raised with stirring and kept at 90 ° C.

Andererseits wurden in einen anderen 100 ml-Autokla-ven aus rostfreiem Stahl 2 g (14,6 Millimol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 28 g einer 20 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Methanol eingeführt, worauf die Reaktion unter Rühren bei 90 C 2 Stunden lang ausgeführt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde die Gesamtmenge des so erhaltenen Reaktionsgemisches im Verlauf von 2 Stunden unter Verwendung der Hochdruckspeisepumpe unter Druck in das vorher hergestellte Gemisch eingeführt, das auf 90 "C gehalten worden war, und die Reaktion bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang fortgesetzt. On the other hand, 2 g (14.6 millimoles) of 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidine and 28 g of a 20% by weight solution of ammonia in methanol were introduced into another 100 ml stainless steel autoclave. whereupon the reaction was carried out with stirring at 90 ° C. for 2 hours. After cooling, the autoclave was opened. Then, the entire amount of the reaction mixture thus obtained was introduced under pressure into the previously prepared mixture kept at 90 ° C. using the high pressure feed pump, and the reaction was continued at the same temperature for 30 minutes.

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 91,7% 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine 91.7%

Ausbeute an Yield at

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,8% 2-methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine 1.8%

Ausbeute an Yield at

Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-amin 1,2% Di- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) amine 1.2%

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims

653 023653 023

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin in Gegenwart eines Reduktionskatalysators einer katalytischen Umsetzung mit Wasserstoff und Ammoniak unterwirft. 1. A process for the preparation of 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidines, characterized in that a 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine is subjected to a catalytic reaction with hydrogen and ammonia in the presence of a reduction catalyst.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich zu dem Reduktionskatalysator ein Salz des zweiwertigen Nickels in das Reaktionsgemisch einverleibt. 2. The method according to claim 1, characterized in that in addition to the reduction catalyst, a salt of divalent nickel is incorporated into the reaction mixture.

2 2nd

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz des zweiwertigen Nickels in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol pro Mol des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpy-rimidins verwendet. 3. The method according to claim 2, characterized in that the salt of divalent nickel is used in an amount of 0.1 to 5 moles per mole of 2-alkyl-4-amino-5-formylpy-rimidine.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpy-rimidin in einem inerten Lösungsmittel der Reaktion mit Ammoniak unterwirft und das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch zu einem inerten Lösungsmittel, das Ammoniak, Wasserstoff und den Reduktionskatalysator enthält, zugibt, um das Reaktionsprodukt zu reduzieren. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the 2-alkyl-4-amino-5-formylpy-rimidine is subjected to the reaction with ammonia in an inert solvent and the reaction product thus obtained without isolating the same from the reaction mixture to an inert solvent containing ammonia, hydrogen and the reduction catalyst to reduce the reaction product.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wasserstoff in einer Menge von 5 bis 400 Mol pro Mol des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpy-rimidins verwendet. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the hydrogen is used in an amount of 5 to 400 moles per mole of 2-alkyl-4-amino-5-formylpy-rimidine.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Reduktionskatalysator ein Metallatom enthält, das aus Palladium, Rhodium, Platin, Ruthenium, Nickel, Kobalt, Eisen, Kupfer und Chrom gewählt ist, und dass man den Reduktionskatalysator in einer Menge von 0,001 bis 3 Grammatomen, berechnet als Metall, pro Mol des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins verwendet. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the reduction catalyst contains a metal atom which is selected from palladium, rhodium, platinum, ruthenium, nickel, cobalt, iron, copper and chromium, and that the reduction catalyst in one Amount of 0.001 to 3 gram atoms, calculated as metal, used per mole of 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytisehe Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 200 "C ausführt. 7. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that one carries out the catalytic reaction at a temperature of 0 to 200 "C.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ammoniak in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder wässrigem Ammoniak in einer Menge von 4 bis 500 Mol pro Mol des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins verwendet. 8. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the ammonia in the form of liquid ammonia, ammonia gas or aqueous ammonia in an amount of 4 to 500 moles per mole of 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine used.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ammoniak für die Umsetzung mit dem 2-AlkyI-4-amino-5-formylpyrimidin in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder wässrigem Ammoniak in einer Menge von 4 bis 500 Mol pro Mol des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyritnidins verwendet. 9. The method according to any one of claims 4 to 7, characterized in that the ammonia for the reaction with the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine in the form of liquid ammonia, ammonia gas or aqueous ammonia in an amount of 4 to 500 moles per mole of 2-alkyl-4-amino-5-formylpyritnidine used.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel für die Umsetzung des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins mit Ammoniak in einer Menge von 3 bis 30 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins verwendet. 10. The method according to any one of claims 4 to 9, characterized in that the solvent for the reaction of 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine with ammonia in an amount of 3 to 30 parts by weight per part by weight. Part of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine used.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins mit Ammoniak bei einer Temperatur von 0 bis 130 °C unter einem Ammoniakpartial-druck von 0,98 bis 98-105 Pa ausführt. 11. The method according to any one of claims 4 to 10, characterized in that the reaction of 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimidine with ammonia at a temperature of 0 to 130 ° C under an ammonia partial pressure of 0.98 up to 98-105 Pa.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytisehe Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C ausführt. 12. The method according to any one of claims 4 to 11, characterized in that one carries out the catalytic reaction at a temperature of 0 to 200 ° C.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ammoniak für die katalytisehe Reaktion in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder wässrigem Ammoniak in einer Menge von 4 bis 300 Mol pro Mol des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimi-dins verwendet. 13. The method according to any one of claims 4 to 12, characterized in that the ammonia for the catalytic reaction in the form of liquid ammonia, ammonia gas or aqueous ammonia in an amount of 4 to 300 moles per mole of 2-alkyl-4-amino -5-formylpyrimi-dins used.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel für die katalytisehe Reaktion in einer Menge von 2 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimi-dins verwendet. 14. The method according to any one of claims 4 to 13, characterized in that the solvent for the catalytic reaction in an amount of 2 to 20 parts by weight per part by weight of the 2-alkyl-4-amino-5-formylpyrimi -dins used.