CH653018A5 - 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin d(3) und -praevitamin d(3). - Google Patents
24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin d(3) und -praevitamin d(3). Download PDFInfo
- Publication number
- CH653018A5 CH653018A5 CH8306/80A CH830680A CH653018A5 CH 653018 A5 CH653018 A5 CH 653018A5 CH 8306/80 A CH8306/80 A CH 8306/80A CH 830680 A CH830680 A CH 830680A CH 653018 A5 CH653018 A5 CH 653018A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- vitamin
- rats
- ohd3
- hydroxy
- difluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
653 018
2
PATENTANSPRÜCHE 1.24,24-Difluor-25-hydroxy-vitamin D3. 2. 24,24-Difluor-25-hydroxy-prävitamin D3.
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die eine Vitamin D-artige Wirksamkeit entfalten.
Vitamin D3 ist ein wohlbekanntes Mittel zur Steuerung der Calcium- und Phosphorhomöostase. Es ist bekannt, dass diese Verbindung beim normalen Tier oder Menschen den intestinalen Calciumtransport und die Knochencalciummo-bilisation stimuliert und wirksam bei der Verhinderung von Rachitis ist.
Es ist nunmehr auch wohlbekannt, dass das Vitamin D3, um wirksam zu sein, in vivo in seine hydroxylierten Formen umgewandelt werden muss. Beispielsweise wird das Vitamin zuerst in der Leber unter Bildung von 25-Hydroxy-vitamin D3 hydroxyliert und wird weiter in der Niere unter Bildung von 1 a,25-Dihydroxy-vitamin D3 oder 24,25-Dihydroxy-vitamin D3 hydroxyliert. Die la-hydroxylierte Form des Vitamins wird im allgemeinen als die physiologisch aktive oder hormonelle Form des Vitamins und als verantwortlich dafür angesehen, was als die Vitamin D-artigen Wirksamkeit bezeichnet wird, wie die Steigerung der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphat, die Mobilisierung von Knochenmineral und die Zurückhaltung von Calcium in den Nieren.
Stand der Technik
Referenzen auf verschiedene Vitamin D-Derivate finden sich in der Patentliteratur und in anderer Literatur. Vgl. beispielsweise die US-PSen 3 565 924, gerichtet auf 25-Hy-droxycholecalciferol; 3 697 559, gerichtet auf 1,25-Dihydro-xy-cholecalciferol; 3 741 996, gerichtet auf la-Hydroxycho-lecaliciferol; 3 907 843. gerichtet auf la-Hydroxyergocalcife-5 rol; 3 715 374, gerichtet auf 24,25-Dihydroxy-cholecalciferol; 3 739 001, gerichtet auf 25,26-Dihydroxycholecalciferol; 3 786 062, gerichtet auf 22-Dehydro-25-hydroxycholecalcife-rol; 3 847 955, gerichtet auf 1,24,25-Trihydroxycholecalcife-rol; 3 906 014, gerichtet auf 3-Deoxy-la-hydroxycholecalci-io ferol; 4 069 321, gerichtet auf die Herstellung von verschiedenen seitenketten-fluorierten Vitamin D3-Derivaten und seitenketten-fluorierten Dihydrotachysterol3-Analogen.
Darstellung der Erfindung i5 Es wurden nunmehr neue Derivate von Vitamin D3 gefunden. Das eine Derivat wurde identifiziert als 24,24-Di-fluor-25-hydroxycholecalciferol (24,24-Difluor-25-hydroxy-vitamin D3 oder 24 F2, 25-OH D3) und das andere als das entsprechende Prävitamin. Die erstgenannte Verbindung 20 weist eine ausgezeichnete Vitamin D-artige Wirksamkeit auf und das Prävitamin geht spontan in letztere über, so dass beide als Ersatz für Vitamin D3 bei seinen verschiedenen bekannten Anwendungen dienen können und zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, wie Osteomalacie, Osteody-25 strophie und Hypoparathyroidismus geeignet sind.
Die Spontankonversion von Prävitamin in die entsprechenden Vitamine beim Stehenlassen oder Erwärmen ist aus der Literatur bekannt.
30 Bester Weg zur Durchführung der Erfindung
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden entsprechend der folgenden Beschreibung und dem gekürzten Schema hergestellt:
F f
F -F
QAc
AcO
653 018
Cholensäure 1 wurde mit Dihydropropan in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (CH2C12) bei 0° in Anwesenheit von P-Toluolsulfonsäure und anschliessend mit ln-NaOH in Äthanol bei 20° unter Bildung der Cholensäu-re-tetrahydropyranyläthers (Schutz der Hydroxylgruppe im Ring A) behandelt. Diese Verbindung wurde anschliessend mit einem Überschuss von CH3Li in Tetrahydrofuran (THF)-Äthyläther bei 0 °C während 4 h behandelt, worauf die Schutz-Tetrahydropyranylgruppe durch Behandeln mit p-TsOH in CH2Cl2-Methanol während 24 h bei 20 °C entfernt wurde. Durch anschliessendes Acetylieren (Ac20-Pyri-din-CH2Cl2,20°, 24 h) erhielt man das Methylketon 2 (FP 148-151°, 62,12 (3H, s, C-25), m/e 354 (M-60)) (Ausbeute = 6% insgesamt von 1).
Das Methylketon 2 wurde 7 h in Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-TsOH (Enolacetylierung) unter Rückfluss behandelt, unter Bildung des Diacetats 3 (Fp 109-110°, 85,02 (1H, m, C-23), 1,90 (3H, s, C-25) m/e 396 (M-60)). Das Diacetat wurde anschliessend in das Difluorcyclopro-pan 4 durch Erwärmen mit Natrium-chlordifluoracetat in Diglyme bei 170° während 0,5 h umgewandelt. Ausbeute, 34%; Fp 112-115°, 5,38 (1H, m, C-6), 4,60 (1H, m, C-3), 2,05 (3H, s, 24-0Ac), 2,02 (3H, s, 3-0Ac), 1,60 (3H, m, C-26), m/e 446 (M-60).
Durch Behandeln von 4 mit LioH in THF-Methanol-Wasser bei 20 °C während 2 h, mit anschliessender Acetylie-rung (AC20-pyridin-CH2Cl2,20°, 24 h) erhielt man nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel, das Difluorke-
ton 5 (9,3 % Ausbeute, Pf 135-136°, §2,26 (3H, t, X
HF
1
Hz, C-26), m/e 404 (M-60)). Das Difluorketon wurde erhalten in einem Gemisch mit dem 23(E)- und dem 23(Z)-konju-gierten Keton, wobei das Difluorketon durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel abgetrennt wurde).
Das Difluorketon 5 wurde umgesetzt mit einem Überschuss von CH3MgI in Äthyläther bei 0 °C während 15 min. und wurde anschliessend acetyliert (AC20-Pyridin-CH2Cl2, 20 ,20 h) unter Bildung des 25-Carbinols 6 in 85% Ausbeute (Fp 163-164-5°, 51,25 (6H, s, C-26,27), m/e420 (M-60)). Das Carbinol 6 wurde allylisch bromiert durch Reaktion mit N-Brom-succinimid in unter Rückfluss befindlichem CCL4 während 25 Min. Die bromierte Verbindung wurde anschliessend entbromiert durch Behandeln mit s-Collidin in unter Rückfluss befindlichem Xylol während 15 Min. unter Bildung eines Gemischs des 4,6-Diens und des 5,7-Diens 7. Das 5,7-Dien (tanax 263, 272,282 und 292 nm, m/e 419 (M-59)) wurde in 28% Ausbeute isoliert durch Behandeln mit p-TsOH in Aceton bei 20 während 15 h mit anschliessender Präparativer Dünnschichtchromatographie (Benzol-Äthylacetat (15:1), 3mal). Das gewonnene 5,7-Dien wurde verseift durch Behandeln mit 5% KOH-Methanol bei 20 C 25 während 15 h und anschliessend bestrahlt (Hanovia-Hoch-druckquarzquecksilber-Dampflampe, Modell 654A36; 200 W) in einem Gemisch von Äthanol und Benzol während 2,5 Min. bei 0 °C unter Bildung des Prävitamins 8 in Lösung. Die bestrahlte Lösung wurde 1 h unter Rückfluss gehalten 30 und dann durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxidgel, Benzol-Äthylacetat (5:1), 3mal) und Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Zorbax SIL, 25 cm x 2,1 mm i.D., erhältlich von der DuPont Co., Willmington, Delaware) CH2C12) fraktioniert, unter Bildung von 24,24-Difluor-35 25-hydroxy-vitamin D3, 9 (tanax 264 nm, Ä-min 228 nm, m/e 436 (M +), 421,418,403, 377,271,253,136,118).
Wenn dies für bestimmte Zwecke günstig ist, kann das acetylierte 5,7-Dien nach der Gewinnung, wie vorstehend beschrieben, verseift werden nach wohlbekannten Methoden 40 (5% KOH in MeOH, 20°, 15 h) um die Acetoxygruppe in der 3-Stellung in Hydroxyl umzuwandeln.
Falls gewünscht, kann das Prävitamin 8 auch gewonnen werden durch Verdampfen des Lösungsmittels bei 5° und anschliessende Chromatographie an Siliciumdioxidgel und an-45 schliessend in das Vitamin umgewandelt werden.
Biologische Wirksamkeit
Männliche Rattensäuglinge wurden in hängende Käfige eingesetzt und ad libitum mit der niedrig-Calcium-Vitamin 50 D-Mangeldiät, beschrieben von Suda et al. (J. Nutr. 100, 1049 (1970)) während 3 Wochen vor ihrer Verwendung für die folgenden Untersuchungen gefüttert.
55 Intestinaler Calciumtransport
An Gruppen von 5 oder 6 Ratten, die wie vorstehend gefüttert wurden, wurde eine einzelne Dosis (650 p Mol) von entweder 24,24-Difluor-25-hydroxy-vitamin D3 (24 F2, 25-OH2) oder 25-Hydroxy-vitamin D3 (25 —OHD3), gelöst 60 in 0,05 ml 95% Äthanol, intrajugular 8, 23 oder 30 h vor der Tötung verabreicht. Die Ratten in der Kontrollgruppe erhielten nur das Äthanolvehikel. Sie wurden anschliessend durch Decapitieren nach den jeweiligen angegebenen Zeiten getötet, und ihr Duodenum wurde verwendet, um die Aktivi-65 tät des intestinalen Calciumtransports nach den Techniken von Martin und DeLuca (Am. J. Physiology 216, 1351 (1969)) zu messen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
653 018
4
Tabelle 1
Verabreichte 45Ca serosal/45Ca mucosal
Verbindung
8h
23 h
30 h
Kontrolle
2,7 + 0,2+a)
2,5 + 0,4"'
2,6 + 0,2a)
24F,, 25-OHD3
6,6+ l,2b)
5,9 + 0,6b)
8,2 + 2,lb)
25-ÖHD3
5,0±0,7C)
5,5±0,8C)
5,7+ 1,4e)
Signifikanz b) & c) von b) & c) von b) & c) von der Differenz a)
a)
a)
p < 0,001
p < 0,001
p < 0,001
b) von c)
b) von c)
b) von c)
p < 0,025
N.S.
p < 0,05
Standard-Abweichung vom Mittel
Serumcalcium-Konzentration
Die wie vorstehend angegeben gefütterten Ratten wurden in Gruppen von jeweils 6 Ratten aufgeteilt. An die Ratten in einer Gruppe wurde eine einzelne Dosis von 650 s p Mol von 24F2, 25 —OHD3 verabreicht, in der zweiten Gruppe eine Dosis von 650 p Mol von 25-0HD3 (in jedem Falle war das Vitamin D3-Derivat in 0,05 ml 95% Äthanol gelöst), wohingegen die dritte Gruppe (Kontrolle) lediglich das Vehikel allein erhielt. Die Materialien wurden intrajugu-lo lar entweder 8 oder 19 h vor der Tötung verabreicht.
Die Ratten wurden durch Decapitieren nach den angegebenen Zeiten getötet, das Blut wurde gewonnen und zur Erzielung des Serums zentrifugiert. Das Serum (0,1 ml) wurde mit 1,9 ml 0,1 % NaCC-Lösung vermischt, und die Calcium-i5 konzentration wurde mittels eines Atomabsorptions-Spek-tro photometers (Perkin-Elmer Modell HO-214) gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
20
Tabelle 3
Um die Wirkung geringer Dosierungen von 24F2, 25-OHD3 auf den intestinalen Calciumtransport zu zeigen, wurde an Ratten, die mit der niedrig-Calciumdiät, wie vorstehend gezeigt, gefüttert wurden, in Gruppen von 5 oder 6 eine einzelne Dosis von 24F2, 25-OHD3 oder 25-OHD3, gelöst in 0,05 ml 95% Äthanol intrajugular verabreicht. Die Ratten in der Kontrollgruppe erhielten nur das Vehikel. Entweder 20 oder 168 h nach dem Empfang der Dosierungen wurden die Ratten getötet, und ihr Duodenum wurde verwendet zur Messung der Aktivität des intestinalen Calcium-transports nach der vorstehend genannten Verfahrensweise von Martin und DeLuca. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Verabreichte
Dosierung
4SCa serosal/4SCa mucosal
Verbindung
(p Mol/Ratte)
20 h
168 h
Kontrolle
l,5 + 0,5+a)
2,0 + 0,4a)
24F2,25-OHD3
6,5
l,9 + 0,6b)
2,1 +0,lb)
32,5
l,9 + 0,3b)
3,7 + 0,9c)
25-OHD3
6,5
l,8 + 0,4b)
2,1 + 0,2b)
32,5
2,2 + 0,6b)
3,8 + 0,7d)
Signifikanz
b) von a)
b) von a)
der Differenz
N.S.
N.S.
c) von a)
p < 0,05
d) von a)
p < 0,001
Verabreichte Verbindung
Serumcalcium (mg/100 ml) 8 h 24 h
Kontrolle 25 24F2,25-OHD3 25-OHD3
Signifikanz der Differenz
7,7±0,2+a> 4,9 + 0,2b) 4,7 + 0,3b)
b) von a) p < 0,001
3,9±0,la) 5,2+0,2b) 5,3 + 0,2b)
b) von a) p < 0,001
30
+) Standard-Abweichhung vom Mittel
Standard-Abweichung vom Mittel
Antirachitische Wirksamkeit 35 Männliche Säuglingsratten (Holtzmann Co., Madison Wisconsin), die in hängenden Käfigen gehalten wurden, wurden in Gruppen von 6 mit der niedrig-Phosphordiät, beschrieben in Am. J. Physiol204, 833 (1963) (Guroff, DeLuca und Steenbock) gefüttert und es wurde gleichzeitig entweder 40 24F2, 25-OHD3, gelöst in 0,1 ml Äthanol/Propylenglykol (5/95 Vol/Vol) subkutan jeden Tag während 2 Wochen verabreicht. Die Ratten in der Kontrollgruppe wurden in gleicher Weise gefüttert, erhielten jedoch subkutan nur das Vehikel.
45 24 h nach dem Empfang der letzten subkutanen Dosis wurden die Ratten durch Decapitieren getötet, und ihr Duodenum wurde verwendet zur Messung des intestinalen Cal-ciumtransports, wie vorstehend beschreiben. Die Radii und Ulnae wurden zur Messung der erweiterten epiphysealen so Platten und die Femuren wurden zur Bestimmung des Aschengehalts (die Femuren wurden auf konstantes Gewicht getrocknet und anschliessend in einem Muffelofen bei 650 °C während 8 h verascht) entfernt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Ta-55 belle gezeigt.
Tabelle 4
Verabreichte Verbindung
Dosis (p Mol)
intestinaler Cal-
cium-transport
(I/O)
Breite der Epiphysealen Platte (mm)
Femurasche insgesamt mg
%
Kontrolle 24F2, 25-OHDj
25-OHD,
6,5 6,5 6,5 6,5
2,1 ±0,3+il) 5,7+ l,2b) 11,2±2,3C) 5,4 + 0,3d) 10,8 + 2,0C)
3,2 + 0,3a) l,5±0,2b) 0,5±0,lc) l,5 + 0,3d) 0,6 + 0,2c)
29,71 ±3,06a) 37,53 +3,82b) 52,95 + 3,55e) 39,83 +6,3 ld) 53,66 + 6.72«
27.3 + 2 30,9+1,1 38,5+1,1 31,7+2
38.4 + 2,7
653 018
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verabreichte Verbindung
Dosis (p Mol)
intestinaler Cal-cium-transport
(I/O)
Breite der Epi-physealen Platte (mm)
Fcmurasche insgesamt mg
%
Signifikanz der Differenz
+)
Standardabweichung vom Mittel b), c), d) & e) von a) p < 0,001
b) von a)
p < 0,005 d) von a) p < 0,025
c) & e) von a) p < 0,001
b) von a)
p < 0,005 d) von a) p < 0,025
c) & e) von a) p < 0,001
b) von p < 0,01 d) von p < 0,025
c) & e) von a)
p < 0,00
Männliche Säuglingsratten wurden mit der niedrig-Phosphordiät, die vorstehend erwähnt wurde, gefüttert und anschliessend in Gruppen von jeweils 5 oder 6 Ratten aufgeteilt. An die Ratten in jeder Gruppe wurde eine einzelne Dosis (wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt) von entweder 24F2,25-OHD3 oder 25 —OHD3, gelöst ind 0,05 ml 95% Äthanol, intrajugular verabreicht. Die Ratten in der Kontrollgruppe erhielten das vorstehende Äthanolvehikel. 168 h nach dem Empfang der angezeigten Dosis wurden die Ratten durch Decapitieren getötet, das Blut jeder Gruppe wurde gewonnen, und die Radii und Ulnae wurden entfernt zur Bestimmung der antirachitischen Aktivität nach dem Ratten-Linetest (US-Pharmacopoeia, 15th Rev., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1955, S. 889). Das Blut wurde unmittelbar nach dem Sammeln zum Erzielen des Serums zentrifugiert. Der anorganische Phosphor in dem Serum wurde bestimmt nach der Methode von Chen et al. (Anal. Chem. 28,1756, (1956)).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 5
Verabreichte Verbindung
Dosis (p Mol)
anorganischer Phosphor im Serum (mg/100 ml)
Line-Test
Bewertung
(Einheit)
Kontrolle
l,6 + 0,2+a)
0
24F2,25-OHD3
130
3,0 + 0,2b)
4,4+l,4a)
325
3,5 + 0,4b)
5
25-OHD3
130
3,3 + 0,lb)
2,6 + 0,6b)
325
3,6 + 0,4b)
3,5 + 0,6
Signikanz
b) von a)
b) von a)
der Differenz
p < 0,001
p < 0,025
"t"1 Standardabweichung vom Mittel
Zur Bestimmung der antirachitischen Wirksamkeit als Reaktion auf eine tägliche Dosis von 24F2, 25-OHD3, wurden Ratten mit der niedrig-Phosphordiät, die vorstehend be-20 zeichnet wurde, während 3 Wochen gefüttert. Sie erhielten entweder 24F2, 25-OHD3 oder 25-OHD3 (in jedem Falle 65 p Mol, gelöst in 0,1 ml Äthanol/Propylenglykol (5/95, Vol/ Vol)) subkutan jeden Tag während 8 Tagen, wobei die gleiche Diät beibehalten wurde (in jeder Gruppe befanden sich 9 25 Ratten). Die Ratten in der Kontrollgruppe (4 Ratten) erhielten lediglich das Äthanol/Propylenglykolvehikel in der gleichen Weise.
24 h nach Erhalt der letzten Dosis wurden sie getötet, und ihre Radii und Ulnae wurden entfernt und zur Messung 30 der antirachitischen Wirksamkeit (Ratten-Linetest, wie oben) verwendet, wohingegen die Femuren entfernt und wie vorstehend beschrieben verascht wurden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
35
Tabelle 6
Verabreichte Verbindung
Line-Test
Bewertung
(Einheit)
Gesamt-
femurenasche
(mg)
% Asche
45
Kontrolle 0
24F2,25-OHD3 >>5 25-OHD3 >>5
Signifikanz der Differenz
23,80 +3,98+a> 19,5±3,4a) 37,03+4,94b) 26,2+ l,8b) 38,56±5,79b> 27,4+2,4b>
b) von a) p < 0,001
b) von a) p < 0,005
+)
Standardabweichung vom Mittel
50
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, dass 24,24-Difluor-25-hydroxy-vitamin D3 eine ausgeprägte Vitamin D-artige Wirksamkeit aufweist und in dieser Hinsicht ebenso wirksam zu sein scheint wie das 25-Hydroxy-vitamin D3 55 (vgl. US-PS 3 565 924).
65
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/017,168 US4196133A (en) | 1979-03-05 | 1979-03-05 | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH653018A5 true CH653018A5 (de) | 1985-12-13 |
Family
ID=21781101
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH8306/80A CH653018A5 (de) | 1979-03-05 | 1979-10-15 | 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin d(3) und -praevitamin d(3). |
CH1133/85A CH654015A5 (de) | 1979-03-05 | 1979-10-15 | 24,24-difluor-25-hydroxycholesterin-7-en und dessen 3-acylderivate. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1133/85A CH654015A5 (de) | 1979-03-05 | 1979-10-15 | 24,24-difluor-25-hydroxycholesterin-7-en und dessen 3-acylderivate. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4196133A (de) |
JP (2) | JPS6310946B2 (de) |
AU (1) | AU532388B2 (de) |
BE (1) | BE882036A (de) |
CA (1) | CA1157049A (de) |
CH (2) | CH653018A5 (de) |
DK (3) | DK156635C (de) |
FR (2) | FR2450814B1 (de) |
GB (1) | GB2044770B (de) |
IE (1) | IE49532B1 (de) |
IL (1) | IL58525A (de) |
IT (1) | IT1151077B (de) |
NL (1) | NL7920160A (de) |
NZ (1) | NZ191899A (de) |
SE (1) | SE8007427L (de) |
WO (1) | WO1980001915A1 (de) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
US4248791A (en) * | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
US4254045A (en) * | 1980-04-21 | 1981-03-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-Hydroxy-2β-fluorocholecalciferol |
US4307025A (en) * | 1981-02-17 | 1981-12-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α, 25-dihydroxy-2β-fluorovitamin D3 |
US4428946A (en) * | 1982-07-26 | 1984-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing milk fever in dairy cattle |
US4500460A (en) * | 1983-08-18 | 1985-02-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same |
US4564474A (en) * | 1983-08-18 | 1986-01-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same |
IT1175607B (it) * | 1983-08-18 | 1987-07-15 | Wisconsin Alumni Res Found | 23,23-difluoro-25-idrossi-e 1 alfa, 25-diidrossi-vitamina d3 |
ATE45347T1 (de) * | 1985-05-30 | 1989-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d3-derivate. |
IL139241A0 (en) | 1998-05-13 | 2001-11-25 | Novo Nordisk As | Meiosis regulating compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
US4028349A (en) * | 1976-03-08 | 1977-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Syntheses of 24R,25- and 24S,25-dihydroxycholesterol 24,25-ketals and alkanoyl derivatives thereof |
JPS595432B2 (ja) * | 1976-11-09 | 1984-02-04 | 凸版印刷株式会社 | 容器の製造方法 |
US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
-
1979
- 1979-03-05 US US06/017,168 patent/US4196133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-15 WO PCT/US1979/000898 patent/WO1980001915A1/en unknown
- 1979-10-15 JP JP55500008A patent/JPS6310946B2/ja not_active Expired
- 1979-10-15 NL NL7920160A patent/NL7920160A/xx unknown
- 1979-10-15 CH CH8306/80A patent/CH653018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 CH CH1133/85A patent/CH654015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 IL IL58525A patent/IL58525A/xx unknown
- 1979-10-23 NZ NZ191899A patent/NZ191899A/en unknown
-
1980
- 1980-02-22 AU AU55809/80A patent/AU532388B2/en not_active Ceased
- 1980-02-28 CA CA000346646A patent/CA1157049A/en not_active Expired
- 1980-03-03 GB GB8007118A patent/GB2044770B/en not_active Expired
- 1980-03-03 IE IE420/80A patent/IE49532B1/en unknown
- 1980-03-03 IT IT20326/80A patent/IT1151077B/it active
- 1980-03-03 BE BE0/199639A patent/BE882036A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 FR FR8004852A patent/FR2450814B1/fr not_active Expired
- 1980-09-02 FR FR8018944A patent/FR2455609A1/fr active Granted
- 1980-10-22 SE SE8007427A patent/SE8007427L/xx unknown
- 1980-11-04 DK DK467780A patent/DK156635C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-08 DK DK446482A patent/DK156644C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-19 DK DK425183A patent/DK156726C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-16 JP JP62229954A patent/JPS63183559A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3248900C2 (de) | ||
DE3390212C2 (de) | ||
WO1993012081A1 (de) | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate | |
US4248791A (en) | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol | |
DE3590232C2 (de) | 1,24-Dihydroxy- 22-Vitamin D3-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Cholesterinderivate alsZwischenprodukte | |
DE2242239A1 (de) | Neue 2-descarboxy-2- eckige klammer auf tetrazol-5-yl eckige klammer zu prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukte | |
CH653018A5 (de) | 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin d(3) und -praevitamin d(3). | |
CH668258A5 (de) | Hydroxyvitamin d2-isomere. | |
CH650240A5 (de) | 24,24-difluor-1alpha,25-dihydroxycholecalciferol. | |
CH656389A5 (de) | Zwischenprodukte zur herstellung von vitamin d(3)-derivaten. | |
DE3590488C2 (de) | ||
DE3243073A1 (de) | 23-dehydro-25-hydroxyvitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) | |
DE3590080C2 (de) | ||
DE3590021C2 (de) | 1alpha-Hydroxyvitamin D-Derivat und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
CH653004A5 (de) | 1alpha-hydroxy-25-keto-27-nor-cholecalciferol. | |
DE2920092A1 (de) | Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
NZ207413A (en) | Steroid intermediates in the preparation of 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 | |
DE3590020C2 (de) | In der Seitenkette ungesättigte 1-Hydroxyvitamin D-Verbindungen | |
DE4200783C2 (de) | (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische Präparate | |
EP0707593B1 (de) | Oral estrogen wirksame ester des 14 alpha,15 alpha-methylen-estradiols | |
CA1159850A (en) | 24,24-difluoro-25-hydroxycholecalciferol | |
DE68905805T2 (de) | Cyclopentano-vitamin d-analoge. | |
DE3430390A1 (de) | 23,23-difluor-25-hydroxy- und 1(alpha),25-dihydroxy-vitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) | |
DE2357778B2 (de) | Neue ester von 21-mercaptosteroiden, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |