CH651290A5 - Derives de la serie des dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 par un radical insature. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la série des dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituées en position 10 par un radical insaturé, utilisables en médecine humaine ou vétérinaire, en particulier dans le traitement du psoriasis, ainsi qu'en cosmétique.
Les dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 substituée en position 10 par un radical insaturé peuvent être représentés par la formule générale suivante:
OH
•OR.
(H)
dans laquelle:
la ligne pointillée désigne une double liaison possible,
R, représente un atome d'hydrogène ou le radical — C02R'2, R2 et R'2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou
R! et R, pris ensemble forment un radical — C —, et
!i
O
n est 0 ou 1,
à l'exclusion du composé de formule I dans lequel n = 0 et R, =C02R'2, R2 et R'2 représentant le radical — CH3.
les isomères desdits composés de formule I et leurs mélanges. Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2, on peut en particulier citer les radicaux: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle.
Parmi les radicaux cycloalkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 on peut en particulier citer les radicaux: cyclo-butyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
Selon une première variante les composés selon l'invention ont pour formule générale:
OH
OH
il i
H
•OR.
(H)
dans laquelle :
la ligne pointillée désigne une double liaison possible,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1.
Selon une deuxième variante, les composés selon l'invention ont pour formule générale:
OH
OH
il
[ !
H
(H)
dans laquelle:
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle,
R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1.
Selon la formule générale I, les composés selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des deux formules II ou III ci-dessous ou sous la forme d'un de leurs mélanges.
OH
OH
(III)
OH
OH
CO.R.
(II)
formules dans lesquelles les radicaux R! et R2 ont les mêmes significations que données ci-dessus.
Certaines des méthodes de préparation qui seront décrites ci-après sont susceptibles d'orienter la formation d'un composé de structure II ou d'un composé de structure III.
D'autres méthodes de synthèse conduisent à la formation prépondérante d'un composé de structure II ou III contaminé par l'un ou l'autre des isomères.
Des méthodes de purification sont susceptibles dans ce dernier cas d'isoler l'un ou l'autre des composés à l'état pur.
Parmi les composés correspondant à la formule II, on peut en particulier citer ceux rassemblés ci-après dans le tableau A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 290
4
Tableau A
Composé N°
ri r2
1
Anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique o
II
-c-
2
Acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique
-co,h
H
3
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle
-co2c2h5
-c2h5
4
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipropyle
—co2c3h7
-c3h7
5
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle
— C02 iso C3H7
-iso C3H7
6
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle
-co2c4h9
-c4h9
7
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipentyle
— C02C5Hh
-c5h„
8
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dihexyle
-co2c6h13
-c6h13
9
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclobutyle
-co2c4h7
-c4h7
10
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclopentyle
-co2c5h9
-c5h9
11
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle
— œ2C6Hn
-c6h„
12
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle
— C02CH2CeH5
—ch2c6h5
13
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et pentyle
-co2ch3
-c5hx1
14
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et d'hexyle
-co2ch3
-c6h13
15
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de butyle
—co2c2h5
-c4h9
16
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de pentyle
-co2c2h5
-CSH„
17
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et d'hexyle
-co2c2h5
-c6h13
18
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle et de pentyle
—co2c3h7
-C5H1x
19
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'isopropyle et de butyle
—CO2 iso C3H7
-c4h9
20
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle
-co2h
-ch3
21
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle
-co2h
-c2h5
22
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle
-co2h
-c3h7
23
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de butyle
-co2h
-C4H9
24
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de pentyle
-co2h
-csh^
25
(dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'hexyle
-co2h
-c6h13
Parmi les composés correspondant à la formule III, on peut en particulier citer ceux rassemblés ci-après dans le tableau B.
Tableau B
Composé N°
Ri r2
26
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionique
H
H
27
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle
H
-ch3
28
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'éthyle
H
-c2h5
29
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de propyle
H
-c3h7
30
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de butyle
H
-C4H9
31
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de pentyle
H
-C5Hu
32
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'hexyle
H
-c6hi3
33
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclobutyle
H
-c4h7
34
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclopentyle
H
-c5h9
35
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclohexyle
H
-c6hn
36
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinique
-co2h
H
37
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diméthyle
-co2ch3
-ch3
38
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diéthyle
—co2c2h5
-c2hs
5 651290
Tableau B (suite)
Composé N°
ri r2
39
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipropyle
—co2c3h7
-c3h7
40
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diisopropyle
—c02 iso c3h7
-iso C3H7
41
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dibutyle
-co2c4h9
-c4h9
42
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diisobutyle
— c02 iso c4h9
-iso C4H9
43
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipentyle
-co2c5h„
-C5Hu
44
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dihexyle
-co2c6h13
-cöh13
45
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclobutyle
—co2c4h7
-c4h7
46
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclopentyle
-co2c5h9
-c5h9
47
[(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclohexyle
—c02c6h] j
-C6Hn
48
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 méthoxycarbonyl-3 propionique
~co2ch3
h
49
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 éthoxycarbonyl-3 propionique
—co2c2h5
h
50
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propyloxycarbonyl-3 propionique
-co2c3h7
h
51
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 butyloxycarbonyl-3 propionique
-co2c4h9
h
52
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 pentyloxycarbonyl-3 propionique
-co2c5h„
h
"53
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 hexyloxycarbonyl-3 propionique co2c6hl3
h
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon une première voie de synthèse en condensant un réactif insaturê éthyléni-que ou acétylénique sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou anthraline.
Cette voie de synthèse peut être représentée par le schéma rêac-tionnel suivant:
(1)
R.-C=C-C0oR-
y \
Br H
(3)
(iii)
V"vc02r2
Lorsque le composé de formule 2 est un propiolate d'alkyle (R[ =H), la réaction est plus particulièrement orientée vers la formation de composés de formule iii. Par contre, lorsque le composé de formule 2 est un acétylène dicarboxylate d'alkyle (R! = C02R'2), la réaction est plus particulièrement orientée vers la formation d'un composé de formule ii.
La réaction en présence des composés acétyléniques 2 est généralement conduite en milieu solvant organique tel que le diméthyl-formamide, la pyridine ou le chloroforme.
Lorsque l'on utilise comme solvant le chloroforme, la réaction est effectuée en présence d'une catalyse basique, de préférence en présence de diméthylamino-4 pyridine.
La réaction est de préférence conduite sous atmosphère inerte à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière. La température réaction-nelle dépend de la nature du solvant employé, ainsi la réaction est conduite à 0e C pour la pyridine, à la température ambiante pour le diméthylformamide et au reflux pour le chloroforme. 30 L'évolution de la réaction est suivie sur Chromatographie en couche mince par disparition progressive de la dihydroxy-1,8 anthrone-9.
Le temps réactionnel peut varier entre quelques minutes et plusieurs heures dans le cas du chloroforme.
A la fin de la réaction, le produit est isolé soit par précipitation à l'aide d'un cosolvant, soit par traitement habituel, c'est-à-dire lavage de la phase organique puis concentration. Le mélange obtenu est ensuite fractionné par Chromatographie sur gel de silice.
Les composés selon l'invention peuvent également être obtenus en faisant réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 un dérivé halogéné éthylénique et plus particulièrement un composé de formule 3 dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour les réactifs acétyléniques.
Cette méthode de synthèse conduit plus particulièrement aux 45 composés de formule ii.
Les composés de formule ii sont, selon l'invention, de préférence obtenus par thermolyse d'adducts de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 décrits dans le brevet suisse N° 6695/81-4. Cette voie de synthèse peut être représentée par le schéma réactionnel suivant:
A
60 Cette méthode de synthèse consiste à réaliser une suspension d'un adduct de formule 4 dans lequel le radical R, représente de préférence le radical — C02R'2, c'est-à-dire un dihydro-9,10 trihy-droxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, P-maléate de dialkyle, dans un solvant à point d'ébullition éievé tel que par exemple l'orthodichlo-65 robenzène ou la décaline.
On porte alors le mélange obtenu sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, à la température d'ébullition du solvant,
pendant plusieurs heures.
651 290
6
Après refroidissement du mélange réactionnel, on élimine par fil-tration le produit de départ non transformé et le produit attendu est isolé soit par précipitation en ajoutant un solvant approprié, soit par fractionnement par Chromatographie sur gel de silice.
Pour les composés de formule III dans lesquels R2 et R'2 sont différents, ceux-ci sont généralement obtenus par réaction de trans-estérification en traitant les composés dans lesquels R2 = R'2 par un alcool en milieu acide.
Des composés selon l'invention sont utilisés en médecine humaine ou vétérinaire et en particulier dans les traitements du psoriasis ou de l'acné, ainsi qu'en cosmétique.
Selon l'invention, les composés tels que définis ci-dessus sont présents dans les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques à une concentration généralement comprise entre 0,01 et 5%, et de préférence entre 0,1 et 3%, dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié.
Le psoriasis cutané se manifeste essentiellement par l'apparition de squames sèches, blanchâtres ou nacrées, en particulier au genou et au coude, au sacrum, à la plante des pieds, à la paume de la main, à la poitrine, à la face et également sur le cuir chevelu.
Les différents essais réalisés ont permis de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceutiques destinés à une utilisation par voie systémique et en particulier par voie percutanée.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.
Exemple 1 :
Préparation de l'anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique (N° 1)
Dans un premier temps, on solubilise à 80° C 15 g d'anthraline dans 50 cm3 de diméthylformamide fraîchement distillé sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière. Après retour à la température ambiante, on ajoute en une fois et sous agitation un léger excès d'anhydride bromomaléique: 7 cm3.
Après 2 h, toute l'anthraline s'est transformée; on ajoute alors 200 cm3 de dichlorométhane et le mélange ainsi obtenu est lavé plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous pression réduite.
Le solide obtenu est lavé à l'éther, puis dissous dans du chlorure de méthylène et traité au noir animal. L'anhydride attendu est enfin recristallisé dans le chlorure de méthylène, les cristaux jaune orange obtenus, p.f. 215' C.
Analyse pour C18H10O6:
Calculé: C 67,09 H 3,13 O 29,79%
Trouvé: C 67,29 H 3,41 O 29,60%
Exemple 2:
Préparation de l'acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique (N° 2)
Une solution de 2 g d'anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10, obtenue selon l'exemple 1, dans un mélange de 85 cm3 d'acide acétique et 15 cm3 d'eau, est portée au reflux pendant 1 h sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. La solution est alors évaporée sous pression réduite.
Le solide ainsi obtenu est agité pendant 1 h dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, puis essoré et séché. On obtient ainsi l'acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique sous forme de poudre jaune orange, p.f. 240e C.
Analyse pour C18H1207:
Calculé: C 63,53 H 3,55 O 32,91%
Trouvé: C 63,45 H 3,71 0 33,11%
Exemple 3:
Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9 j yl-10 maléate de diéthyle (N"3)
5 A une suspension agitée, sous atmosphère inerte, à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière, de 5 g d'anthraline dans 250 cm3 de chloroforme, on ajoute 5,63 g d'acétylènedicarboxylate d'éthyle puis 300 mg de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange est porté à l'ébulli-tion du chloroforme pendant 90 min, temps au bout duquel toute 10 l'anthraline a réagi. Le solvant est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par le minimum de benzène. La phase benzénique est alors déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au benzène puis, après concentration des phases d'élution, est recristallisé dans l'éthanol.
I5 Les cristaux jaunes ainsi obtenus ont un p.f. de 122C.
Analyse pour C22H20O7:
Calculé: C 66,66 H 5,08 0 28,25%
Trouvé: C 66,83 H 5,14 0 28,20%
20 Exemple 4:
Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diiso-propyle (N° 5)
Une solution de 4 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène 25 endo-a, ß-mateate de diisopropyle (obtenu selon l'exemple 8 du brevet suisse N° 6695/81-4) dans 15 cm3 d'orthodichlorobenzène agitée sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière est portée au reflux pendant 40 h. Le mélange réactionnel est alors filtré. Au filtrat on ajoute 100 cm3 d'hexane puis le précipité formé est essoré et 30 séché.
On solubilise le produit obtenu dans le minimum de toluène que l'on dépose sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au toluène. Après avoir concentré les phases d'élution, on recristallise alors dans un mélange hexane/chlorure de méthylène (9/1). 35 On obtient ainsi des paillettes jaunes dont le p.f. est de 132q'C.
Analyse pour Ci4H2407 :
Calculé: C 67,91 H 5,70 0 26,39%
Trouvé: C 68,01 H 5,66 0 26,36%
40
Exemple 5:
Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle (N"6)
45 Une solution de 2 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, P-maléate de dibutyle (obtenu selon l'exemple 9 du brevet suisse N° 6695/81-4) dans 7 cm3 d'orghodichlorobenzène fraîchement distillé est portée à la température d'ébullition de l'ortho-dichlorobenzène pendant 24 h. La solution est maintenue sous at-50 mosphère inerte, à l'abri de la lumière.
Après refroidissement, le mélange est dilué à l'hexane et le produit de départ non transformé précipite. Après essorage, le filtrat est concentré sous pression réduite et la solution obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au 55 benzène. Après concentratin de la phase benzénique, on obtient un solide jaune dont le p.f. est de 56 C.
Analyse pour C26H2807 :
Calculé: C 69,01 H 6,24 0 24,75%
60 Trouvé: C 68,96 H 6,19 O 24,48%
Exemple 6:
Préparation du ( dihvdroxy-l,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclo-hexyle (N" 11)
65 Une solution de 1,8 g de dihydro-9,10 trihydroxy-l,8J9 anthra-cène-9,10 endo-a, P-maléate de dicyclohexyle (obtenu selon l'exemple 11 du brevet suisse N° 6695 81-4) dans 7 cm3 d'orthodichlorobenzène est portée pendant 12 h sous atmosphère inerte et à l'abri de
7
651 290
la lumière à la température d'ébullition du solvant. Après refroidissement, la solution est diluée avec 100 cm3 de cyclohexane. Une partie du produit de départ précipite et est essorée.
Le filtrat est alors concentré, puis déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au benzène.
Après évaporation des phases benzéniques, on obtient un solide jaune dont le p.f. est de 178 C.
Analyse pour C30H32O7:
Calculé: C 71,41 H 6,39%
Trouvé: C 71,54 H 6,42%
Exemple 7:
Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9j yl-10 maléate de dibenzyle IN" 12)
Une suspension de 2,1 g d'anthraline dans 4 cm3 d'acétylène di-carboxylate de benzyle est amenée à une température de 140° C sous atmosphère inerte, puis maintenue pendant 1 h à 120°C après avoir ajouté quelques cristaux de carbonate de potassium. Après refroidissement, le mélange réactionnel est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la phase chloroformique est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au benzène; après concentration des phases d'élution, on obtient un solide jaune dont le p.f. est de 84° C.
Analyse pour C32H2407 :
Calculé: C 73,84 H 4,65 0 21,51%
Trouvé: C 73,67 H 4,68 O 21,41%
Exemple 8:
Préparation du [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10J-3propionate de méthyle (N° 27)
A une solution de 5 g d'anthraline dans 300 cm3 de chloroforme placée sous atmosphère d'argon à l'abri de la lumière, on ajoute en une fois, sous agitation, 4 cm3 de propiolate de méthyle et 300 mg de dimêthylamino-4 pyridine. La solution est alors portée au reflux pendant 20 h. Après refroidissement et lavage à l'eau acidulée, la phase chloroformique est décantée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. Le résidu est alors repris dans le minimum de benzène et la phase benzénique est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concentration des phases d'élution, le solide obtenu est recristallisé dans l'acétone. Après séchage sous pression réduite, les cristaux jaunes présentent un point de fusion de 172e C.
Analyse pour C18H1405:
Calculé: C 69,67 H 4,55 0 25,78%
Trouvé: C 69,60 H 4,62 O 25,83%
Exemple 9:
Préparation du [ ( dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10J-3 propionate d'éthyle ( N° 28 !
A une solution de 5 g d'anthraline dans 300 cm3 de chloroforme, agitée sous atmosphère d'argon, à l'abri de la lumière, on ajoute en une fois 3 cm3 de propiolate d'éthyle et 200 mg de dimêthylamino-4 pyridine.
Le mélange est porté 36 h au reflux. Après refroidissement, il est lavé à l'eau acidulée, la phase chloroformique est décantée, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimum de toluène et la phase toluénique est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au toluène. Le solide obtenu après concentration des phases d'élution est recristallisé dans l'acétone. Les cristaux jaunes ainsi isolés ont un p.f. de 145 C après séchage.
Analyse pour C19H1605:
Calculé: C 70,36 H 4,97 O 24,66%
Trouvé: C 70,45 H 4,99 0 24,62%
Exemple 10:
Préparation du [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidéne-lOJ-3 propionate de pentyle (N° 31)
Une solution de 1 g de [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle obtenu selon l'exemple 8 dans 25 cm3 de pen-tanol contenant deux gouttes d'acide sulfurique concentré est portée à une température de 130°C sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière pendant 1 h. Le mélange est ensuite concentré souspression réduite, le résidu est alors repris au toluène, la phase toluénique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit est ensuite élué au chlorure de méthylène. Après concentration des phases d'élution, on obtient 0,75 g d'un liquide jaune orange.
Analyse pour C22H22O5:
Calculé: C 72,12 H 6,05 O 21,83%
Trouvé: C 72,11 H 6,09 O 21,78%
Exemple 11:
Préparation du [ (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclohexyle (N° 35)
Une solution de 1 g de [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle obtenu selon l'exemple 8 dans 25 cm3 de cyclohexanol contenant deux gouttes d'acide sulfurique concentré est portée à une température de 130°C sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière pendant 5 h. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 9 ci-dessus. Après purification sur colonne de gel de silice, on obtient 0,7 g de produit qui est ensuite recristallisé dans l'hexane. Les cristaux jaune orange sont essorés puis séchés sous pression réduite. Leur point de fusion est de 70° C.
Analyse pour C23H220 5 :
Calculé: C 73,00 H 5,86 0 21,14%
Trouvé: C 72,92 H 5,89 0 21,06%
Exemple 12:
Préparation du [ (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diméthyle (N° 37)
A une solution de 10 g d'anthraline dans 500 cm3 de chloroforme placée sous atmosphère inerte, à l'abri de la lumière on ajoute en une fois 6,5 cm3 d'acétylène dicarboxylate de méthyle et 200 mg de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est alors porté 4 h sous reflux. Après refroidissement et lavage à l'eau, la phase chloroformique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé dans le minimum de benzène et la phase benzénique est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concentration des phases d'élution, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange benzène/éthanol. Les cristaux jaunes sont essorés, séchés sous pression réduite. Leur p.f. est de 152e C.
Analyse pour C20H1(iO7:
Calculé: C 65,22 H 4,38 0 30,41%
Trouvé: C 65,15 H 4,40 0 30,31%
En ce qui concerne le traitement du psoriasis, une composition contenant un composé actif selon la présente invention est appliquée par voie topique sur les parties malades de la peau. Généralement, les compositions se présentent sous forme épaissie à l'aide d'un agent épaississant tel que la vaseline codex.
On peut citer, comme exemples de compositions antipsoriasi-ques, les suivantes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651290 8
1) (Dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle 2 g Vaseline codex 98 g
2) (Dihydroxy-1,8 anthrone-9 yl-10 maléate de dibenzyle 2 g Hydrocortisone 1 g Vaseline codex - 97 g 5
3) [(Dihydroxy-1,8 anthrone-9 ylidène-10]-3
propionate de pentyle 2 g
Acide salicylique 2 g
Vaseline codex 96 g
4) [(Dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 io propionate de méthyle 0,5 g Acide salicylique 2 g Vaseline codex 97,5 g
5) [(Dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3
succinate de diméthyle 1 g 15
Paraffine dure 5 g
Amidon 50 g
Paraffine molle blanche 44 g
Pour les exemples 1 à 4 ci-dessus, on ajoute à la vaseline codex à 60° C, sous agitation, le composé actif puis éventuellement l'acide salicylique ou l'hydrocortisone. Après refroidissement à la température ambiante, la suspension obtenue est affinée par passage dans un broyeur à rouleaux.
Par application de ces compositions une fois par jour durant trois semaines, d'excellents résultats sont obtenus sur les parties de la peau atteintes de psoriasis, l'efficacité étant supérieure ou égale aux compositions à base d'anthraline sans que l'on constate des phénomènes d'irritation ou de teinture de la peau.
R
Claims (9)
1. Composés de la série des dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituées en position 10 par un radical insaturé, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
OH
il i
H
•OR.
(H)
dans laquelle:
la ligne pointillée désigne une double liaison possible,
R, représente un atome d'hydrogène ou le radical — C02R'2, R, et R',, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou
R, et R, pris ensemble forment un radical — C—, et
II
O
n est 0 ou 1,
à l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R, = COjR'i, R2 et R'2 représentant le radical —CH3,
les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle.
2
REVENDICATIONS
3
651290
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclo-hexyle
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 méthoxycarbonyl-3 propionique
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 éthoxycarbonyl-3 propionique
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propyloxy-carbonyl-3 propionique
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 butyloxycarbonyl-3 propionique
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 pentyloxy-carbonyl-3 propionique
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 hexyloxycarbonyl-3 propionique
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux cycloalkyles sont pris dans le groupe constitué par les radicaux cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
OH
OH
il 1
H
■OR.
(H)
dans laquelle:
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1.
5
10
îs
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
t
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
OH
OH
H
(H)
dans laquelle:
R'i représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle. linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle,
R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle. linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou I.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
Anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique Acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipropyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipentyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dihexyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclobutyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclopentyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et pentyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et d'hexyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de butyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de pentyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et d'hexyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle et de pentyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'isopropyle et de butyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de butyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de pentyle
— (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'hexyle
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionique
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'éthyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de propyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de butyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de pentyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'hexyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclobutyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclopentyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclohexyle
Acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinique
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diméthyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diéthyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipropyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diisopropyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dibutyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diiso-butyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipentyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dihexyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclobutyle
— [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclopentyle
8. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé actif selon l'une des revendications 1 à 8 à une concentration comprise entre 0,01 et 5% dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que la concentration du composé actif est comprise entre 0,1 et 3%.
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