CH651030A5 - Polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3, le procede de preparation et compositions antibacteriennes, antifongiques ou anti-acne les contenant. - Google Patents

Polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3, le procede de preparation et compositions antibacteriennes, antifongiques ou anti-acne les contenant. Download PDF

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CH651030A5
CH651030A5 CH6607/81A CH660781A CH651030A5 CH 651030 A5 CH651030 A5 CH 651030A5 CH 6607/81 A CH6607/81 A CH 6607/81A CH 660781 A CH660781 A CH 660781A CH 651030 A5 CH651030 A5 CH 651030A5
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CH
Switzerland
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isothiazoline
trimethylene
tetramethylene
radical
carbamoyl
Prior art date
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CH6607/81A
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English (en)
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Braham Shroot
Jean Maignan
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Cird
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

La présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques appartenant au groupe des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3, leur procédé de préparation et des compositions bactéricides et fongicides les contenant.
Les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante:
radical cyclohexyle ou un radical de formule:
- (CHR1)
tel que défini ci-dessus, et leurs sels d'un acide minéral ou organique.
2"^
R1
O
~\
N - R.
(I)
Selon une forme préférée de l'invention les polyméthy-îo lène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 peuvent être représentées par la formule générale suivante:
CH^ / ^
«<CH2)t t
O
dans laquelle:
Ri et Rz pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone ou une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone substituée par un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente:
(i) un atome d'hydrogène,
(ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
(iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hydro-xyle(s),
(iv) un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
(v) un radical de formule:
'CH,
N - R., 3
ai)
- (CHR")
'■V»
dans laquelle:
n est 0 ou 1 m est 1 ou 2
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et
Rt représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle ou un halogène de préférence Cl, Br ou I,
(vi) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et
(vii) un radical de formule:
-C-NH-Rs
II
O
dans laquelle:
Rs représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un
20 dans laquelle t est 1 ou 2 et R^ a les mêmes significations que ci-dessus. Il s'agit alors de triméthylène ou tétraméthy-lène-4,5 isothiazoline-4 ones-3.
Lorsque R3 dans les formules (I) et (II) ci-dessus représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, celui-ci peut être un 25 radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, tertiobutyle, hexyle, octyle ou dodécyle.
Lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un ou plusieurs hydroxyle, celui-ci peut être un radical hydroxymé-thyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, ou dihydroxy-1,2 30 propyle.
Lorsque R3 représente un radical alkényle, celui-ci peut être par exemple un radical allyle.
Lorsque R3 représente un radical de formule:
35
- (CHR1)
(R. ) 4 m celui-ci peut être un radical phényle, p-chlorophényle, 40 dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, ou dichloro-2,4 benzyle.
Lorsque R3 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, celui-ci peut être un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
45 Enfin lorsque R3 représente le radical de formule:
-C-NH-Rs
O
50
celui-ci peut être un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carbamoyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, ou N-octyl carbamoyle.
; Lorsque dans les composés selon l'invention le radical R3 représente un atome d'hydrogène, ceux-ci peuvent prendre une structure du type hydroxy-3 isothiazole.
Ces composés peuvent donc se présenter sous l'une ou les deux formes tautomères suivantes:
R
2^
-Ro-
/ 2
-R,
N - H
~7
c
N
5
651030
Parmi les sels des nouvelles polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention on peut en particulier citer les chlorhydrates, bromhydrates, nitrates, sulfates, et succinates.
Parmi les composés selon l'invention qui correspondent aux formules (I) et (II) données ci-dessus on peut en particulier citer les suviants:
Composés no
R1-R2
R3
Sels
1
Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
h
2
Méthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-CH3
3
Ethyl-2 trimèthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-c2h5
4
Propyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-nC3H7
5
Isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-ÌS0C3H7
6
Butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-nc4h9
7
Isobutyl-2 trimèthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-ÌS0C4H9
8
Tertiobutyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-tertC4Hs
9
Hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CeHn
10
Octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CsHn
11
Cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-Cyclohexyl
12
Phényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-Phényl
13
(Chloro- phényl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-p-chlorophényl
14
(Dichloro-2,4 phényl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-dichloro-2,4 phényl
15
Benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-benzyl
16
(Chloro-4 benzyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-p-chlorobenzyl
17
(Dichloro-2,4 benzyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-dichloro-2,4 benzyl
18
Hydroxyméthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-ch2oh
19
(Hydroxy-2 éthyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
—(CH2)3-
-ch2ch2oh
20
(Hydroxy-2 propyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
—(CH2)3-
-CH2-CHOH-CH3
21
(Dihydroxy-2,3 propyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CH2-CHOH-CH2OH
22
Allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CH2-CH=CH2
23
Carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CONH2
24
N-méthylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
—(CH2)3-
-CONH-CH3
25
N-éthylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
—(ch2)3—
-CONH-C2H5
26
N-isopropylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3—
-CONH ÌS0C3H7
27
N-butylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CONH nC4H9
28
N-pentyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CONH CsHn
29
N-heptyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CONHC7H15
30
N-Nonyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
(CH2)3-
-CONHC9H19
31
N-phénylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CONH-CsHs
32
N-cyclohexylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)3-
-CONH CsHn
33
Tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
—(CH2)4-
H
34
Méthyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-CH3
35
Ethyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-C2Hs
36
Propyl-tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-c3h7
37
Isopropyl-tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-ÌS0C3H7
38
Butyl-tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-nC4H9
39
Isobutyl-tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-ìs0c4h9
40
Tertiobutyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-tert C4H9
41
Hexyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-CsHn
42
Octyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-CsHn
43
Tertio-octyl-2 tetratriméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-tert CsHn
44
Cyclohexyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-cyclohexyl
45
Phényl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2>-
-phényl
46
(Chloro-4 phényl)-2 tetraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-p-chlorophényl
47
(Dichloro-2,4 benzyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-dichloro-2,4 benzyl
48
Hydroxyméthyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-cmoH
49
(Hydroxy-2 éthyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-CH2-CH2OH
50
(Hydroxy-2 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-CH2-CHOH-CH3
51
(Dihydroxy-2,3 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-CH2-CH0H-CH20H
52
Allyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-CH2-CH=CH2
53
Carbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-conh2
54
N-méthylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
-(CH2)4-
-CONH-CH3
55
N-éthylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
—(CH2)4—
-CONH-C2h5
HCl (la) HCl (2a)
HCl (5a) HCl (6a)
HCl (34a) HCl (35a)
HCl
(38a)
HCl
(39a)
HCl
(40a)
HCl
(41a)
651 030
6
Composés no
R1-R2
R3
Sels
56) N-isopropylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 -(CHî)-»-
57) N-butylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 -(CHî)-»-
58) N-phénylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, et -(CFh)-»-
59) N-cyclohexylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 -(CH2)4-
-CONH isoCsHv -CONH-C4H9 -CONH-CÖHS -CONH-CsHn
Les composés selon l'invention peuvent être préparés par oxyder en milieu solvant organique inerte une carbamoyl-2 divers procédés et notamment par le procédé décrit par Goer-1# thiocyclanone (2) selon le schéma réactionnel suivant:
deler et Mittler Chem. Ber., 96,944-954 (1963) qui consiste à
10'
NHR-
BR.2
(-HBr)
^ R-jv.
/ 2\
R,
O
N-R.
/
La préparation des composés selon l'invention a toutefois mères (2a) et (2b) en solution alcoolique en présence de méta-été réalisée à l'aide d'un nouveau procédé consistant à traiter, 25 périodate de sodium fixé au préalable sur alumine acide, à basse température et sous forte agitation, une carbamoyl-2 selon le schéma réactionnel suivant:
thiocyclanone de formule (2) présente sous ses formes tauto-
0
t!
R-
R,
(1)
NHR-j
H_S,HC1
2 )
ROH
NHR„
NalO. '
Al203\
O
Jl.
N-R-
NHR_,
(2b)
< S
(I)
(2)
Ce procédé permet d'obtenir les composés selon l'invention avec un bon rendement et sous forme relativement pure.
La préparation du métapériodate de sodium fixé sur alumine acide a été décrite par Kwang-Tïng Liu et Yung-Chien Tong, J. Org. Chem. 43 2717-2718 (1978).
On a constaté que selon l'invention il n'était pas nécessaire d'ajouter un équivalent molaire de métapériodate de sodium, en effet un demi-équivalent molaire suffit généralement. Ceci peut s'expliquer par le fait que le milieu étant très fortement acide, de l'iode est libéré et permet de compléter l'oxydation en isothiazoline-4 one-3.
Après la fin de la réaction l'alumine est filtrée puis lavée à l'alcool (méthanol ou éthanol) et les phases alcooliques sont alors rassemblées puis concentrées sous pression réduite.
Le résidu obtenu après évaporation peut être si désiré repris par un solvant approprié tel que le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le benzène ou l'éther puis soit directement fractionné par Chromatographie sur une colonne de gel de silice ou d'alumine, soit traité sous forte agitation par une phase so aqueuse dont le pH est amené à environ 5 par addition de carbonate de sodium. La phase organique après décantation est séchée sur sulfate de sodium et l'isothiazoline-4 one-3 est ensuite isolée par fractionnement sur gel de silice ou simplement directement sous forme de chlorhydrate en faisant 55 passer un courant de gaz chlorhydrique au sein de la solution.
Les carbamoyl-2 thiocyclanones (2) sont obtenues à partir des carbamoyl-2 cyclanones (1) par réaction de sulfuration, en solution alcoolique anhydre saturée de gaz chlorhydrique, au moyen d'un courant simultané d'hydrogène sulfuré et de 60 gaz chlorhydrique pendant au moins 5 heures.
Durant la réaction le mélange réactionnel est maintenu à une température inférieure ou égale à 0°C.
Bien qu'il soit possible d'isoler les carbamoyl-2 thiocyclanones (2) on préfère selon l'invention, après la réaction de 6s sulfuration, traiter directement le mélange réactionnel, après l'avoir préalablement dégazé, à l'aide du métapériodate de sodium fixé sur alumine acide.
Les carbamoyl-2 cyclanones (1) avec R3 = H peuvent être
7
651030
obtenues par la méthode décrite par Ch. Bischoff et H. Herma, J.F. Prakt. Chemie 318 773-778 (1976) qui consiste à faire réagir de l'urée sur une cyclanone (3) dans le toluène porté à sa température d'ébullition en présence d'acide p-toluène sulfonique. Le composé intermédiaire (4) ainsi obtenu est alors hydrolysé par l'acide sulfurique ou chlorhydrique.
Cette synthèse des carbamoyl-2 cyclanones peut être représentée par le schéma réactionnel suivant:
R,
o
_ -"R2 (1)
o
NH2-C-NH2 toluène
(4)
H+
H2O
\
\
CONH,
_R2
(1)
Les carbamoyl-2 cyclanones (1) avec R3 # H peuvent être duit d'addition (6) obtenu en milieu acide.
préparées selon la méthode décrite par S. Hunig et al., Chem. 20 Cette méthode peut être représentée par le schéma réac-
Ber. 95,926-936 ( 1962) qui consiste à faire réagir un isocya- tionnel suivant:
nate N-substitué sur une énamine (5) et à hydrolyser le pro-
RbN=C=0
Û T
CONH-:
■»3
H20
H+
-r2 (6)
\
\
CONH R.
^ _ _R.
2
(1)
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 dans lesquels le radical R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs hydroxyles sont préparées en faisant réagir une polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
(R3 = H) sur un oxirane, substitué ou non, en catalyse basique ce qui permet de conduire aux polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 substituées en position-2 par un radical mono ou polyhydroxyalkyle. Cette réaction peut être 40 représentée par le schéma réactionnel suivant:
R,
N-R-.
3
CH2-CH-A \/
o
/ r2\.
t
\
•CH--CHOH-A
(I)
R3=H A = H, alkyle ou hydroxyalkyle
De même lorsque dans les polyméthylène-4,5 isothiazo- lène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (R3 = H) sur un isocyanate line-4 ones-3 le radical R3 représente un radical carbamoyle ss N-substitué en catalyse basique selon le schéma réactionnel ou carbamoyl N-substitué (R3 = -CONH Rs), ces composés suivant:
sont de préférence préparés en faisant réagir une polyméthy-
.R_
/
-<P
\i
R
RsN=C=0
2\
~r1
R3=H
s (I)
\
N-CONH R,
\
R,
651030
8
Les sels des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 d'acides minéraux ou organiques forts peuvent être préparés en dissolvant le composé à salifier dans un solvant organique inerte tel que l'éther, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle et à ajouter ensuite l'acide soit pur soit en solution soit encore par barbotage dans le cas de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique.
Après précipitation et refroidissement éventuel de la solution, on filtre et on recristallise le sel obtenu dans un solvant approprié.
On doit toutefois remarquer que le procédé de préparation des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 étant effectué en solution acide chlorhydrique, les composés devraient être obtenus directement sous forme de leur chlorhydrate lorsque le procédé fait intervenir en fin de réaction une Chromatographie. Cependant du fait de l'instabilité de la plupart d'entre eux les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 sont obtenues sous forme libre.
Les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention présentent une bonne activité antibactérienne et antifongique.
Ils agissent non seulement sur les bactéries gram+, mais également sur les bactéries gram-, les levures et les moissis-sures.
L'invention se rapporte ainsi à des compositions contenant, de 0,1 à 10% en poids, des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 mentionnées ci-dessus ou leurs sels d'addition comme composés actifs dans un véhicule solide, semi-solide ou liquide.
Parmi les substances solides qui peuvent être utilisées comme véhicules appropriés pour la préparation de compositions sous la forme de poudres, on peut mentionner divers agents inertes poreux et pulvérulents de nature organique ou non organique, tels que le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, le kieselguhr, l'acide borique, le liège en poudre, la sciure de bois et d'autres matières fines pulvérulentes d'origine végétale.
L'ingrédient actif est mélangé avec les substances utilisées comme véhicules, par exemple, en étant broyé avec elles. Dans une variante, la substance inerte utilisée comme véhicule peut être imprégnée avec une solution d'un constituant actif dans un solvant facilement volatil et le solvant est ensuite éliminé par chauffage ou par filtration avec aspiration sous une pression réduite. En ajoutant des agents mouillants et/ou de dispersion, aux préparations pulvérulentes qui peuvent être facilement humidifiées avec de l'eau, on peut obtenir des suspensions.
Les solvants inertes utilisés pour la préparation de compositions liquides doivent être non-inflammables et également inodores et non toxiques vis-à-vis d'animaux à sang chaud ou de plantes.
Il est également possible d'utiliser des mélanges de solvants. D'autres formes liquides pouvant être utilisées consistent en des émulsions ou des suspensions d'un composé actif selon l'invention dans l'eau ou de solvants inertes convenables ou également de concentrés pour préparer ces émulsions qui peuvent être réglées directement à la concentration désirée. A cette fin, le composé actif est, par exemple,
mélangé avec un agent de dispersion ou d'émulsification. Le constituant actif peut également être dissous ou dispersé dans un solvant inerte approprié et mélangé simultanément ou subséquemment avec un agent de dispersion ou d'émulsification.
Il est également possible d'utiliser des véhicules semi-solides et en particulier une pommade crémeuse ou une pâte dans lesquelles le constituant actif est incorporé.
En outre, il est également possible d'utiliser les composés actifs selon l'invention sous la forme d'aérosols. Le constituant actif est dans ce cas dissous ou dispersé, à l'aide de solvants inertes appropriés. On obtient des solutions sous pression qui, lorsqu'elles sont pulvérisées, donnent des aérosols qui conviennent particulièrement bien pour combattre les s microorganismes.
Les compositions mentionnées plus haut peuvent être appliquées par des procédés classiques tels que par saupoudrage, aspersion, pulvérisation, brossage, plongeage, enduc-tion, imprégnation, absorption, injection ou tout autre io moyen approprié.
Les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention ou leurs sels peuvent être utilisées en cosmétique et entrer par exemple à titre de conservateurs dans des compositions telles que des shampooings, lotions capillaires, déodo-15 rants, produits solaires, produits pour le visage ou le corps etc.
Les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 peuvent être également utilisées en tant que principe actif dans des compositions cosmétiques se présentant sous forme de solutions, 20 dispersions, émulsions, crèmes, gels, pâtes, aérosols, poudres ou de savons.
L'invention se rapporte également aux compositions pharmaceutiques pour la médicine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de solution, 25 émulsions, suspensions, crèmes, lotions, pommades, aérosols, poudres, sous forme de solutions ou supensions injectables, comprimés, granulés, gélules, et être administrées selon le type de formulation par voie topique ou par voie générale.
On observe une bonne activité de ces composés sur une très so grande gamme de dilutions. Par exemple, des concentrations en composé actif allant de 0,1 à 10% en poids, calculé sur le poids de la composition employée, se sont revélées efficaces. Il est bien entendu possible d'employer des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une appli-35 cation particulière.
La technique mise en œuvre pour déterminer la bonne activité bactéricide a consisté à utiliser la méthode connue de diffusion avec pastilles.
Les composés selon l'invention se sont montrés tout parti-40 culièrement efficaces à l'égard des bactéries suivantes:
- Escherichia Coli, Pseudomonas Aeruginosa, Bacillus, Sub-tilis, Staphylococcus Aureus, Sarcina Lutea, Candida Lypo-lytica et Aspergillus Niger.
45
A titre d'exemple la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 solubilisée à 0,5% dans le propylène glycol présente les zones d'inhibition exprimées en mm, suivantes:
50
gram (-)
55
gram (+)
Escherichia Coli 30 Pseudomonas Aeruginosa 20
Bacillus Subtilis 37 Staphylococcus Aureus 30 Sarcina Lutea > 40
so Levures: Candida Lypolytica 12 Moisissures: Aspergillus Niger 22 Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans différentes domaines de l'industrie tels que l'agriculture, la papeterie, les peintures et vernis, la cosmétique, la phar-65 macie, humaine et vétérinaire etc.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés nouveaux selon l'invention.
9
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Exemple 1
Préparation de la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 1)
On solubilise 8,5 g de carbamoyl-2 cyclopentanone dans 100 cc de méthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique et refroidi à 0°C. On fait alors passer au sein de la solution un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Ensuite après avoir dégazé le mélange réactionnel on ajoute sous agitation à 0°C, 0,5 équivalent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide.
Après agitation pendant une demi-heure environ, l'alumine est filtrée puis lavée au méthanol. Les phases méthanoli-ques sont évaporées sous pression réduite et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle bouillant.
Après refroidissement la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 cristallise. Après avoir essoré et recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol on obtient un solide beige présentant un point de fusion d'environ 190°C.
Analyse CótfrNOS
Cale.: C 51,04; H 5,00; N 9,92; S 22,71 Tr.: C 50,59; H 5,03; N 10,26; S 22,36.
Exemple 2
Préparation du chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° la).
A une solution de 3,8 g de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, préparée selon l'exemple 1, dans 250 cm3 de chloroforme on ajoute sous agitation, 13 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther. Le chlorhydrate attendu précipite, il est essoré, séché sous pression réduite à une température inférieure à 50°. On obtient ainsi 2,8 g de chlorhydrate attendu de couleur blanche dont le point de fusion est de 168°.
Analyse: CâHsCINOS
Cale.: C 40,56; H 4,54; N 7,88 Tr.: C 40,32; H 4,69; N 7,76
Exemple 3
Préparation de la méthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3 (N° 2)
On solubilise 5 g de (N-méthylcarbamoyl)-2 cyclopentanone dans 100 cm3 d'éthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique anhydre. Au sein de cette solution refroidie à 0° on fait alors passer pendant 5 heures un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique. Après avoir dégazé le mélange réactionnel, on ajoute sous agitation 0,5 équivalent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide, la température étant maintenue à 0°. Une demi-heure après le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau (1-1). Puis le pH de la solution aqueuse est amené sous agitation vers 6 par addition de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est alors séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. Par évaporation on obtient un solide blanc amorphe fondant à 111 °. Le spectre de masse présente le pic parent attendu à m/e: 155 (C7H9NOS).
Analyse: C7H9NOS
Cale.: C 54,16; H 5,84; N 9,02; O 10,31; S 20,66 Tr.: C 54,18; H 5,82; N 9,13; O 10,27; S 20,82
Exemple 4
Préparation du chlorhydrate de l'isopropyl-2 triméthy-lène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 5a)
On solubilise 3,5 g de N-isopropylcarbamoyl-2 cyclopen-5 tanone dans 50 cm3 d'éthanol anhydre saturé de gaz chlorhydrique et d'hydrogène sulfuré. On fait alors passer dans cette solution maintenue à 0° un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Ensuite à la solution dégazée, on ajoute sous agitation et toujours à 0°, 0,5 10 équivalent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide. Le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et repris par un mélange eau-acétate d'éthyle. A ce mélange agité, on ajoute lentement du bicarbonate de sodium pour amener le pH de la phase 15 aqueuse vers 5,5.
La phase acétate d'éthyle est décantée, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée. On obtient ainsi 5,8 g d'un liquide brun visqueux que l'on reprend dans le minimum de chloroforme.
20 La phase chloroformique est déposée sur une colonne de gel de silice; l'isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 est éluée au mélange chloroforme-benzène (3-2) et isolée sous forme liquide.
Celle-ci est dissoute dans l'éther; dans la solution on fait 25 passer un courant de gaz chlorhydrique et le produit attendu précipite sous forme de chlorhydrate. Ce dernier est essoré, puis recristallisé dans un mélange benzène-éther. On obtient ainsi un solide blanc présentant un point de fusion de 76° dont l'analyse élémentaire correspond à un monohydrate.
30
Analyse: C9H14CINOS, IH2O
Cale.: C 45,46; H 6,78; Cl 14,91; S 13,49 Tr.: C 46,08; H 6,50; Cl 15,19; S 13,67
35
Exemple 5
Préparation du chlorhydrate de butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 6a)
On solubilise 5,6 g de (N-butylcarbamoyl)-2 cyclopenta-40 none dans 100 cc de méthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique et refroidi à 0°C.
On fait alors passer au sein de la solution un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Après avoir dégazé le mélange réactionnel, 0,5 équi-45 valent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide sont ajoutés sous agitation à 0°C.
Après avoir agité pendant une demi-heure, l'alumine est filtrée puis lavée au méthanol. La solution méthanolique est alors passée sur gel de silice et ensuite par Chromatographie 50 sur alumine neutre.
Après évaporation sous pression réduite du solvant de Chromatographie la butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 est solubilisée dans l'éther éthylique dans lequel on fait barboter du gaz chlorhydrique.
55 Le chlorhydrate décante sous forme d'une huile brute. Après évaporation de l'éther et reprise du résidu dans le mélange éthanol-éther isopropylique le chlorhydrate se présente sous forme d'un solide blanc de point de fusion de 112-113°C.
60 Analyse: CioHwClNOS
Cale.: C 51,38; H 6,90; Cl 15,17; N 5,99; S 13,71 Tr.: C 51,16; H 7,27; Cl 15,37; N 6,22; S 13,82
es Exemple 5'
Préparation de la (n)butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3 (N°6)
A une suspension de 3,50 g de chlorhydrate de butyl-2 tri-
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méthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (décrit dans l'exemple 5) ~ dans 50 cm3 d'éther éthylique, agitée à l'abri de la lumière, à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute en une fois un équivalent de triéthylamine. Une heure plus tard le chlorhydrate de triéthylamine est essoré. Le filtrat est lavé à l'eau. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Après séchage sur anhydride phosphorique, sous vide, on obtient 2,3 g de butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3. C'est un liquide jaune clair à la température ordinaire.
Analyse: CioHisNOS
Cale.: C 60,88; H 7,66; N 7,10; O 8,11; S 16,25 Tr.: C 61,00; H 7,67; N 7,18; O 8,20; S 16,23
Exemple 6
Préparation de la phényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 12)
Une solution de 1 g de (N-phénylcarbamoyl)-2 cyclopenta-none, dans 20 cm3 d'éthanol anhydre, refroidie à 0°C est ajoutée à 10 cm3 d'éthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique et de l'hydrogène sulfuré et refroidi à 0°C. En maintenant cette température on fait alors passer au sein de la solution un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 3 heures. Après avoir dégazé le mélange réactionnel, 0,5 équivalent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide sont ajoutés sous agitation à 0°C. L'agitation est maintenue environ une demi-heure, l'alumine est filtrée puis lavée à l'éthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est repris à l'eau. A la suspension obtenue on ajoute sous agitation du bicarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH de 5.
La phényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 insoluble dans le milieu est essorée, solubilisée dans le minimum de chloroforme, puis déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange benzène-chloroforme-acétate d'éthyle (5,3,2). Après évaporation de cette solution le produit est isolé sous forme d'un solide beige de point de fusion de 175°C.
Analyse: C12H11NOS
Cale.: C 66,33; H 5,10; N 6,45; O 7,36; S 14,76 Tr.: C 66,49; H 5,22; N 6,40; O 7,45; S 14,48
Exemple 7
Préparation de la (dihydroxy-2,3 propyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 21)
A une solution de 0,7 g de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 telle qu'obtenue selon l'exemple 1 dans 20 cc de toluène anhydre on ajoute en une fois un excès de glycidol (0,86 g) puis une goutte de diaza-1,5 bicyclo [5.4.0] undécène-5 (D.B.U.). Le mélange réactionnel est ensuite porté à température d'ébullition du solvant pendant 8 heures.
Le solvant est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par le minimum de chloroforme puis déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est fixé à l'hexane et enfin directement élué au mélange éther isopropy-lique (5), acétate d'éthyle (2) et isopropanol (1). L'huile obtenue reprise dans l'éther éthylique anhydre donne une poudre beige dont le point de fusion est de 100°C.
Analyse: C9H13NO3S
Cale.: C 50,21; H 6,09; N 6,51; S 14,89 Tr.: C 50,10; H 6,35; N 6,65; S 14,90
Exemple 8
Préparation de la N-méthylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 24)
A une suspension de 0,750 g de chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, obtenu selon l'exemple 2, dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne (T.H.F.) anhydre, agitée à la température ordinaire, sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air on ajoute en une fois 0,426 g de triéthylamine (un équivalent) puis 10 minutes après un équivalent d'isocyanate de méthyle. Une heure après la réaction est terminée, le chlorhydrate de triéthylamine est essoré, lavé au tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est dissous dans le minimum de benzène; puis déposé sur une colonne de Chromatographie gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange benzène-chloroforme, puis cristallisé dans un mélange benzène-hexane. On obtient ainsi 0,8 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 167°C.
Analyse: C8H10N2O2S
Cale.: C 48,46; H 5,08; N 14,31; O 16,14; S 16,17 Tr.: C 48,42; H 5,11; N 14,31; O 16,08; S 16,10
Exemple 9
Préparation de la N-butylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 27)
A une suspension de 0,87 g de chlorhydrate de triméthy-lène-4,5 isothiazoline-4 one-3, obtenu selon l'exemple 2, dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne (T.H.F.) anhydre, agitée à la température ordinaire, sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute en une fois un équivalent de triéthylamine, puis 10 mn plus tard 1,2 équivalent d'isocyanate de butyle. On maintient l'agitation 15 mn, puis on abandonne le mélange réactionnel toute la nuit. Le lendemain, le chlorhydrate de triéthylamine est essoré, lavé au T.H.F. Les filtrats sont rassemblés, puis concentrés sous pression réduite. Le résidu est repris au benzène et déposé sur une colonne de Chromatographie gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange benzène-chloroforme (1-1). Le solide obtenu après concentration des phases d'élution est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 1 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 96°C.
Analyse: C11H16N2O2S
Cale.: C 54,97; H 6,71; N 11,65; O 13,31; S 13,34 Tr.: C 55,09; H 6,68; N 11,64; O 13,26; S 13,38
Exemple 10
Préparation de la N-pentyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 28)
La réaction est conduite comme dans l'exemple 9 précédent en faisant réagir 2,5 g de chlorhydrate de triméthy-lène-4,5 isothiazoline-4 one-3, traité par un équivalent de triéthylamine puis un équivalent d'isocyanate de (n) pentyle. Après élimination du chlorhydrate de triéthylamine le filtrat est concentré. Le solide obtenu est solubilisé dans le toluène, la solution est filtrée puis concentrée. On isole ainsi, après avoir essoré le solide, 1,2 g de cristaux beiges dont le point de fusion estde70°C.
Exemple 11
Préparation de la N-heptylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 29)
La réaction est conduite comme dans l'exemple 9 en faisant réagir 2,5 g de chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 traité par un équivalent d'isocyanate d'heptyle en présence d'un équivalent de triéthylamine.'
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On obtient après recristallisation dans l'hexane 3,3 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 84°C.
Analyse: C14H22N2O2S
Cale.: C 59,54; H 7,85; N 9,91; O 11,33; S 11,35 Tr.: C 59,51; H 7,84; N 9,81; O 11,50; S 11,23
Exemple 12
Préparation de la N-nonyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 30)
En opérant de la même manière que dans les exemples précédents 9 à 11,2,5 g du même produit de départ, sont mis à réagir avec un équivalent d'isocyanate de (n)-nonyle en présence d'un équivalent de triéthylamine après recristallisation du produit attendu dans l'hexane, on obtient 3,7 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 87°C.
Analyse: C16H26N2O2S
Cale.: C 61,90; H 8,44; N 9,02; O 10,31; S 10,33 Tr.: C 61,87; H 8,51; N 9,07; O 10,42; S 10,19
Exemple 13
Préparation de la N-cyclohexyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 32)
A une suspension de 3,50 g de chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, obtenu selon l'exemple 2, dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne (T.H.F.) anhydre, agitée à la température ordinaire, sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute en une fois un équivalent de triéthylamine et 10 mn plus tard un équivalent de cyclohexyl isocyanate. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est abandonné une nuit. Le chlorhydrate de triéthylamine est essoré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est mis en solution dans du toluène, la solution est filtré sur papier et l'isothiazolinone attendue est précipitée par addition d'hexane.
On obtient ainsi 3,1 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 128°C.
Analyse: C13H18N2O2S
Cale.: C 58,62; H 6,81; N 10,52; O 12,01; S 12,04 Tr.: C 58,67; H 6,82; N 10,39; O 11,95; S 12,11
Exemple 14
Préparation de la tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 33)
Dans un tricol, protégé de l'humidité par un tube de chlorure de calcium, 150 cc d'éthanol anhydre sont saturés par du gaz chlorhydrique. A cette solution refroidie à -5°C on introduit 3 g de carbamoyl-2 cyclohexanone. On fait alors passer simultanément un courant de gaz chlorhydrique et d'hydrogène sulfuré anhydre tout en maintenant la solution à une température inférieure ou égale à 0°C. Après environ 4 heures la réaction qui est suivie par Chromatographie sur couche mince de gel de silice, est terminée. Après avoir arrêté les débits gazeux, on élimine sous pression réduite l'excès d'hydrogène sulfuré.
A la solution on ajoute alors à 0°C et sous forte agitation 5,9 g de métapériodate de sodium fixé sur alumine ce qui correspond à 0,5 mole pour une mole de carbamoyl-2 thiocyclo-hexanone. Après avoir poursuivi l'agitation pendant environ une demi-heure l'alumine est essorée et lavée à l'éthanol. Les phases alcooliques sont ensuite concentrées sous pression réduite.
Le résidu est alors repris par un mélange benzène-chloroforme puis déposé sur une colonne de gel de silice.
Par élution à l'aide d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle et évaporation du solvant on obtient 1,7 g de produit qui cristallise dans un mélange hexane-éther éthylique sous forme d'aiguilles blanches de point de fusion 154°C.
Analyse: C7H9NOS
Cala: C 54,17; H 5,84; N 9,02; S 20,66 Tr.: C 54,20; H 5,74; N 8,97; S 20,48
Exemple 15
Préparation de la méthyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 34)
On solubilise 7 g de N-méthylcarbamoyl-2 cyclohexanone dans 70 cc d'éthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique et refroidi à 0°C.
On fait alors passer simultanément dans la solution un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Après avoir dégazé le mélange réactionnel 0,5 équivalent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide sont alors ajoutés sous agitation à 0°C.
Après avoir poursuivi l'agitation pendant environ une demi-heure l'alumine est filtrée puis lavée à l'éthanol.
Après évaporation du solvant sous pression réduite le résidu est purifié par passage sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant le chloroforme pour déposer le produit. Celui-ci est fixé à l'hexane puis entraîné avec le mélange chloroforme (5), acétate d'éthyle (2), isopropanol (!)•
Après évaporation du solvant d'élution et plusieurs cristallisations dans l'hexane on obtient un solide fondant à 55°C.
Analyse: CsHuNOS
Cale.: C 56,77; H 6,55; N 8,28; S 18,94 Tr.: C 56,89; H 6,46; N 7,84; S 18,76 ■
Exemple 16
Préparation de la butyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 38)
On solubilise 5 g de (N-butylcarbamoyl)-2 cyclohexanone dans 50 cc d'éthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique et refroidi à 0°C.
On fait alors passer simultanément un courant gazeux d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Ensuite après avoir dégazé le mélange réactionnel 0,5 équivalent molaire de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide sont ajoutés sous agitation à 0°C.
Après une demi-heure environ l'alumine est filtrée puis lavée à l'éthanol. Les phases éthanoliques sont évaporées sous pression réduite et l'on effectue alors une purification par deux passages successifs sur colonne de gel de silice suivie d'une Chromatographie sur plaque de verre.
La butyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue après évaporation du solvant se présente sous forme d'un liquide visqueux à la température ordinaire.
Analyse: CnHnNOS
Cale.: C 62,52; H 8,11; N 6,63; S 15,17 Tr.: C 62,47; H 8,10; N 6,88; S 15,12
Exemple 17
Préparation de la Cyclohexyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 44)
On ajoute goutte à goutte une solution de 1,9 g de N-cyclo-
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10
15
20
25
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40
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50
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hexylcarbamoyl-2 cyclohexanone dans 15 cm3 de méthanol, à 15 cm3 de méthanol saturé de gaz chlorhydrique et d'hydrogène sulfuré et placé à l'abri de l'humidité de l'air à une température comprise entre -10 et 0°C.
Dans le mélange ainsi obtenu, sous agitation on fait alors passer un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 8 heures. La solution est alors dégazée sous pression réduite, puis à -10°C on ajoute en une fois sous agitation, un demi équivalent de métapériodate de sodium fixé sur alumine. A la température ordinaire l'alumine est essorée. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par un mélange acétate d'éthyle-eau (1-1) puis sous agitation on amène le pH de la phase aqueuse à 5 par addition de bicarbonate. La phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de sodium et enfin concentrée sous pression réduite. Le liquide obtenu est dilué dans du benzène, déposé sur une colonne de Chromatographie gel de silice puis élué au chloroforme.
On obtient ainsi après concentration des phases d'élution 1,6 g de cyclohexyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3. C'est un liquide à la température ordinaire de couleur jaune-clair dont le spectre de masse présente le pic parent attendu à m/e 237 (CmHisNOS).
Exemple 18
Préparation de la phényl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3 (N° 45)
On ajoute une solution refroidie à 0°C de 5 g de N-phényl-carbamoyl-2 cyclohexanone dans 40 cm3 de méthanol anhydre, à 40 cm3 de méthanol anhydre saturé par de l'hydrogène sulfuré et du gaz chlorhydrique et refroidi à 0°C. Puis on fait passer au sein de cette solution maintenue à une température de 0°C un courant de gaz chlorhydrique et d'hydrogène sulfuré pendant 8 heures.
Le milieu réactionnel est alors abandonné à la température ordinaire pendant une nuit, puis ensuite dégazé et ramené à 0°C, température à laquelle on ajoute sous agitation un demi équivalent de métapériodate fixé sur alumine acide. L'alumine est ensuite filtrée, lavée au méthanol et le filtrat concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par un mélange eau-acétate d'éthyle (1-1).
Le mélange ainsi obtenu est placé sous agitation et par addition de bicarbonate de sodium on amène le pH de la phase aqueuse à 5,5.
La phase acétate d'éthyle est décantée, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée. Le résidu obtenu est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la phase chloroformique déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Après évaporation de la phase chloroformique, le mélange est repris à l'éther et la phase éthérée est déposée sur une plaque préparative de gel de silice. Un solide beige de point de fusion de 109°C est ainsi isolé. Le spectre de masse de ce produit présente le pic parent attendu àm/e 231.
Exemple 19
Préparation de l'(hydroxy-2 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 50)
On abandonne sous agitation à la température ordinaire, à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière un mélange de 1 g tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et de 2 cc d'oxyde de propylène dans 10 cc de tétrahydrofuranne en présence d'une goutte de diaza-1,5 bicyclo [5.4.0] undécène-5 (D.B.U.) pendant 48 heures.
Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est solubilisé dans le minimum de chloroforme et déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au méthanol et l'on obtient ainsi 0,9 g d'(hydroxy-2 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 que l'on recristallise dans un mélange hexane-éther éthylique. On obtient ainsi un solide présentant un point de fusion de 71°C.
Analyse: C10H15NO2S
Cale.: C 56,30; H 7,03; N 6,57; S 15,03 Tr.: C 56,25; H 6,94; N 6,80; S 15,18
Exemple 20
Préparation de la (dihydroxy-2,3 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 51)
A une solution de 1 g de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 dans 30 cc de toluène on ajoute en une fois 0,960 g de glycidol et une goutte de D.B.U. Ce mélange réactionnel est abandonné une nuit à température ordinaire sous agitation et à l'abri de l'humidité de l'air. On porte ensuite à la température d'ébullition du solvant pendant 4 heures afin de terminer la réaction. On évapore alors le solvant sous pression réduite et le résidu est repris dans le minimum de chloroforme puis déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est fixé à l'hexane et enfin directement élué au mélange éther iso-propylique (5), acétate d'éthyle-(2) et isopropanol (1).
L'huile obtenue après évaporation du solvant d'élution est reprise dans l'éther anhydre et donne un solide blanc de point de fusion 93 °C.
Analyse: C10H15NO3S
Cale.: C 52,38; H 6,59; N 6,11; S 13,98 Tr.: C 52,29; H 6,43; N 6,25; S 13,87
Exemple 21
Préparation de la N-méthyl carbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 54)
A l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, on ajoute à une solution de 1 g de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue selon l'exemple 14, dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, 1,2 équivalent de méthylisocyanate à la température ordinaire puis deux gouttes de D.B.U. Le mélange est agité pendant trois heures puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est dissous dans le minimum de chloroforme et la phase chloroformique déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange chloroforme-toluène (1-).
Après concentration de ce mélange de solvants, puis séchage sous pression réduite, on obtient 0,76 g de cristaux blancs fondant à 154°C.
Analyse: C9H12N2O2S
Cale.: C 50,92; H 5,69; N 13,19; O 15,07; S 15,10 Tr.: C 50,85; H 5,64; N 13,17; O 15,08; S 15,19
60 Exemple 22
Préparation de la N-isopropylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 56)
A l'abri de la lumière, sous atmosphère d'azote et à la température ordinaire, on ajoute à 1 g de tétraméthylène-4,5 iso-6s thiazoline-4 one-3 obtenue selon l'exemple 14, dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, 1,2 équivalent d'iso-propylisocyanate. Le mélange est agité 5 heures à la température ambiante. Le solvant est rectifié sous pression réduite. Le
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
13
651 030
solide obtenu est dissous dans le minimum de benzène. La phase benzénique est déposée sur une colonne de Chromatographie gel de silice et le produit attendu élué au mélange toluène-chloroforme progressivement enrichi en chloroforme. Après évaporation des phases d'élution le solide blanc obtenu est recristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi après séchage 0,70 g de cristaux blancs fondant à 103°C.
Analyse: C11H16N2O2S
Cale.: C 54,97; H 6,71; N 11,65; O 13,31; S 13,34 Tr.: C 55,00; H 6,72; N 11,68; O 13,33; S 13,24
Exemple 23
Préparation de la N-phényl carbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 58)
A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue selon l'exemple 14, dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, placée sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière on ajoute une goutte de D.B.U. puis 1,2 équivalent de phényliso-cyanate. Le mélange est agité pendant trois heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimum de benzène et la phase benzénique est déposée sur une colonne de Chromatographie gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange hexane-benzène (1-1). Après concentration des phases d'élution on obtient après séchage 1,1 g de solide blanc fondant à 154"C.
Analyse: C14H14N2O2S
Cale.: C 61,29; H 5,14; N 10,21; O 11,66; S 11,68 Tr.: C 61,30; H 5,13; N 10,18; O 11,69; S 11,65
s
Exemple 24
Préparation de la N-cyclohexylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N° 59)
A une suspension agitée à la température ordinaire, placée 10 à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, de 1,50 g de chlorhydrate de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne (T.H.F.) anhydre on ajoute un équivalent de triéthylamine, puis un équivalent de cyclohexyl isocyanate.
15 Le mélange est agité 8 heures à la température ambiante, puis filtré pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, celui-ci est lavé avec 10 cm3 de T.H.F.
Les phases de T.H.F. sont concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est dissous dans 30 cm3 de benzène. 20 La phase benzénique est déposée sur une colonne de Chromatographie gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange benzène-chloroforme (1-1). Après concentration des phases d'élution le solide est recristallisé dans l'éther de pétrole. Après séchage on isole 1,20 g de cristaux blancs fondant à 25 132°C.
Analyse: C14H20N2O2S
Cale.: C 59,97; H 7,18; N 9,99; O 11,41; S 11,43 30 Tr.: C 60,03; H 7,20; N 10,03; 0 11,50; S 11,28
B

Claims (4)

    651030
  1. (1)
    R,
    //no dans laquelle Ri, R2 et R3 sont définis comme indiqué à la revendication 1, en une carbamoyl-2 thiocyclanone (2) pré-20 sente sous ses formes tantomères (2a) et (2b) ci-dessous
    25
    30
    35
    1) Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
  2. (2)
    dans laquelle les symboles Ri, R2 et R3 sont définis comme indiqué ci-dessus, par réaction de sulfuration, en solution alcoolique anhydre saturée de gaz chlorhydrique, au moyen 4s d'un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique, et dans un deuxième stade à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone obtenue par du métapériodate de sodium fixé sur alumine acide.
    12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le 50 fait que la réaction de sulfuration est réalisée à une température inférieure ou égale à 0°C et pendant un temps d'au moins 5 heures.
    13. Procédé selon l'une des revendications 11 et 12, caractérisé par le fait que le métapériodate de sodium fixé sur alu-
    55 mine est utilisé à raison d'un demi à un équivalent molaire.
    14. Composition antibactérienne, antifongique ou antiacné, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé actif selon l'une des revendications 1 à 10.
    15. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle 60 contient au moins un composé actif selon l'une des revendications 1 à 10.
    16. Composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé actif selon l'une des revendications 1 à 10.
    65 17. Composition selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,1 à 10% en poids dudit composé actif.
    651030
    2) Méthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    45 3) Ethyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    4) Propyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    5) Isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    6) Butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son
    50 chlorhydrate
    7) Isobutyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    8) Tertiobutyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    9) Hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    10) Octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    55 11) Cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    12) Phényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    13) (Chloro-4 phényl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    14) (Dichloro-2,4 phényl)-2 triméthylène-4,5 isothiazo-
    60 line-4 one-3
    15) Benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    16) (Chloro-4 benzyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    17) (Dichloro-2,4 benzyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazo-
    65 line-4 one-3
    18) Hydroxyméthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    19) (Hydroxy-2 éthyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4
    2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
    dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 a les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
    10 3. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical R3 est pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle et dodécyle.
    4. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caracté-
    is risés par le fait que le radical R3 est pris dans le groupe constitué par un radical hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle et dihydroxy-1,2 propyle.
    5. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que le radical R3 représente un radical allyle.
    20 6. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que le radical R3 est pris dans le groupe constitué par un radical phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, ou dichloro-2,4 benzyle.
    7. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caracté-
    25 risés par le fait que le radical R3 représente un radical pris dans le groupe constitué par un radical cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
    8. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que le radical Rs représente un radical carba-
    30 moyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-iso-propyl carbamoyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle ou N-octyl carbamoyle.
    9. Composés selon l'une des revendications précédentes,
    ss caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de chlorhydrates, bromhydrates, nitrates, sulfates, ou succinates.
    10. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
    40
    2\
    (CH2Jt
    O
    \ N
    - R.
    (II)
    -CH;
    - (CHR ' ) n —//
    «Vm dans laquelle:
    nestOou 1,
    m est 1 ou 2,
    R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et
    R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle ou un halogène,
    (vi) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et
    (vii) un radical de formule:
    -C-NH-Rs
    II
    O
    dans laquelle:
    Rs représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:
    - (CHR ' )
    n
    _// ^
    '(raK
    4 m tel que défini ci-dessus, et leurs sels d'un acide minéral ou organique.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés chimiques appartenant à la série des polymé-thylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
    (I)
    dans laquelle:
    Ri et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone ou une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone substituée par un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente:
    (i) un atome d'hydrogène,
    (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
    (iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hydro-xyle(s),
    (iv) un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
    (v) un radical de formule:
    CH
  3. 3
    651 030
    one-3
    20) (Hydroxy-2 propyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    21) (Dihydroxy-2,3 propyl)-2 triméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    22) Allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    23) Carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    24) N-méthylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    25) N-éthylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    26) N-isopropylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    27) N-butylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    28) N-pentyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazo-Iine-4 one-3
    29) N-heptyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    30) N-nonyl carbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    31 ) N-phénylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    32) N-cyclohexylcarbamoyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    33) Tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    34) Méthyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    35) Ethyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    36) Propyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    37) Isopropyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    38) Butyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    39) Isobutyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    40) Tertiobutyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    41) Hexyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    42) Octyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    43) Tertio-octyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    44) Cyclohexyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son chlorhydrate
    45) Phényl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    46) (Chloro-4 phényl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    47) (Dichloro-2,4 benzyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    48) Hydroxyméthyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    49) (Hydroxy-2 éthyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    50) (Hydroxy-2 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    51) (Dihydroxy-2,3 propyl)-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    52) Allyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    53) Carbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    54) N-méthylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    55) N-éthylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    56) N-isopropylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    57) N-butylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3
    58) N-phénylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 one-3, et
    59) N-cyclohexylcarbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3
    11. Procédé de préparation des composés selon l'une des s revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à transformer, en un premier stade, une carbamoyl-2 cycla-none de formule:
    ■ NHR3
  4. 4
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