DE19647538A1 - N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation - Google Patents

N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation

Info

Publication number
DE19647538A1
DE19647538A1 DE1996147538 DE19647538A DE19647538A1 DE 19647538 A1 DE19647538 A1 DE 19647538A1 DE 1996147538 DE1996147538 DE 1996147538 DE 19647538 A DE19647538 A DE 19647538A DE 19647538 A1 DE19647538 A1 DE 19647538A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
phenyl
hydroxypyrrolidin
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1996147538
Other languages
German (de)
Inventor
Andreas Dr Bathe
Bernd Helfert
Karl-August Ackermann
Rudolf Dr Gottschlich
Inge Dr Stein
Jens Budak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE1996147538 priority Critical patent/DE19647538A1/en
Publication of DE19647538A1 publication Critical patent/DE19647538A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Abstract

Preparation of N-methyl-N-(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl-2,2-di phenylacetamide of formula (VI), or the corresponding N-(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl compound (VI'), comprises: (a) reacting an N-substituted phenylglycine derivative of formula (I) with a compound of formula (II) or its acid addition salt; (b) reducing the resulting N-substituted phenylglycine amide (III) to give N-methyl-N-(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethane of formula (IV) (which is optionally converted into an acid addition salt); and (c) reacting (IV) with an activated diphenylacetic acid of formula Ph2CHCOR4 (V) to give (VI), which is optionally converted into an acid addition salt. Acid addition salts of (II), (IV) and (VI) are with HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, an organic acid or (for (VI) only) HNO3 or NH2SO3H. The formulae shown are for the preparation of (VI); for preparation of (VI') the starting materials (I) and (II) and intermediates (III) and (IV) are replaced by the other appropriate enantiomers. R = H or OR1; R1 = A, aryl, heteroaryl, Si(R3)3 or COR3; R3 = H, A, aryl or heteroaryl; A = 1-6C alkyl; M = H or an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium or alkylammonium ion; R2 = H, A, aryl, heteroaryl, Si(R3)3 or COR3; R3 = H, A, aryl or heteroaryl; R4 = F, Cl, Br, I, OA or O-CO-A. The intermediates (IV) and N-methyl-N-(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethane (IV') are new compounds.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur wahlweisen Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid oder N-Methyl-N- [(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2- diphenylacetamid sowie der neuen Verbindungen N-Methyl-N-[(1S)- 1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] und N-Methyl-N- [(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan], die als Zwischenprodukte in diesem Verfahren entstehen.The invention relates to a new method for optional Preparation of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide or N-methyl-N- [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2- diphenylacetamide and the new compounds N-methyl-N - [(1S) - 1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethane] and N-methyl-N- [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane], which as Intermediates are created in this process.

Wie von Barber et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327) beschrieben besitzen sowohl die Verbindung N-Methyl-N-[(1S)-1- phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid, als auch ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften in der Behandlung von Schmerzzuständen, so daß sie besonders zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind.As suggested by Barber et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327) both have the compound N-methyl-N - [(1S) -1- phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide, as well as their physiologically acceptable salts valuable pharmacological properties in the treatment of States of pain, so that they are particularly useful for the production of Medicines are suitable.

Es wurde, wie in der Patentanmeldung DE 195 23 502 beschrieben, gefunden, daß diese Verbindung eine besonders wirksame Verbindung ist, die sich als Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen in ganz besonderer Weise eignet. Insbesondere ist diese Verbindung bei dieser Indikation einsetzbar und wirksam, da sie gleichzeitig die mit dieser Erkrankung verbundenen Schmerzen lindert und im akuten Fall eines durch die entzündliche Darmerkrankung drohenden bzw. hervorgerufenen Darmverschlusses die Motorik des Darms wieder normalisiert oder wieder in Gang setzt, ohne spürbare Nebenwirkungen hervorzurufen.As described in patent application DE 195 23 502, found that this compound is a particularly effective Compound is that used as a medicine to treat inflammatory Bowel diseases are particularly suitable. Especially is this connection usable and effective for this indication because at the same time the pain associated with this disease relieves and in the acute case one by the inflammatory Bowel disease threatening or caused intestinal obstruction the intestinal motor function normalizes or starts again, without causing noticeable side effects.

In den Patentanmeldungen DE 40 34 785 A1 und DE 42 15 213 A1 ist die Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid durch Umsetzung von (2S)-2-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy­ tetramethylamid mit Diphenylacetylchlorid beschrieben. Wie in DE 42 15 213 beschrieben, ist die Ausgangsverbindung (2S)-2-N- Carboxyethyl-2-phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid, auch als (1S)-[1-N-Methyl-amino-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxy­ pyrrolidino)-ethan benannt, herstellbar, indem (1S)-1-Amino-1-phenyl- 2-chlorethan mit (3S)-3-Hydroxypyrrolidin umgesetzt und anschließend mit Methyljodid methyliert wird. Probleme dieser Herstellungsmethode bestehen jedoch in der Löslichkeit der Ausgangsprodukte und darin, daß im Anschluß an die Synthese das erhaltene, durch Nebenprodukte verunreinigte racemische Produktgemisch aufwendig aufgetrennt werden muß. Das bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid ist daher aufwendig und teuer und führt zu geringen Ausbeuten bezogen auf die eingesetzten Ausgangsverbindungen.In patent applications DE 40 34 785 A1 and DE 42 15 213 A1 is the production of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide by reaction of (2S) -2-N-carboxyethyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy Tetramethylamide described with diphenylacetyl chloride. As in  DE 42 15 213 describes the starting compound (2S) -2-N- Carboxyethyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy-tetramethylene amide, also as (1S) - [1-N-methylamino-1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxy pyrrolidino) -ethane, can be prepared by (1S) -1-amino-1-phenyl- 2-chloroethane reacted with (3S) -3-hydroxypyrrolidine and is then methylated with methyl iodide. Problems of this Manufacturing method, however, consist in the solubility of the Starting products and in the fact that the following the synthesis obtained racemic contaminated by by-products Product mixture has to be separated at great expense. So far Known processes for the preparation of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2- ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide is therefore complex and expensive and leads to low yields based on the starting compounds used.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein in einfacher Weise durchführbares und preiswertes Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid bzw. bei Einsatz der enantiomeren Edukte von N-Methyl-N-[(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid zur Verfügung zu stellen, das von preiswerten, gut löslichen Ausgangsprodukten ausgeht, die zu einem möglichst enantiomerenreinen Produkt führen, das sich dann anschließend in einfacher Weise isolieren und reinigen läßt.The object of the present invention was therefore to provide a simple Feasible and inexpensive method for producing enantiomerically pure N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide or when used of the enantiomeric starting materials of N-methyl-N - [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide are available make that of inexpensive, readily soluble starting products which leads to a product that is as enantiomerically pure as possible, then isolate and clean it in a simple way leaves.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei entweder die bisher nicht bekannte Verbindung N-Methyl-N- [(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] als neues Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid verwendet wird oder N-Methyl-N-[(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl)-ethan] als neues Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl- N-[(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2- diphenylacetamid.The problem is solved by a method according to claim 1, where either the previously unknown compound N-methyl-N- [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane] as new Intermediate for the preparation of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2- ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide was used becomes or N-methyl-N - [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1- yl) -ethane] as a new intermediate for the production of N-methyl N - [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2- diphenylacetamide.

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen der Formel (III)
It has been found that compounds of the formula (III)

worin R und R2 die folgenden Bedeutungen haben,
R H, OR1
R1 A, Aryl, Heteroaryl, Si(R3)3, COR3
R2 A, Aryl, Heteroaryl sowie Si(R3)3, COR3
R3 H, A, Aryl, Heteroaryl,
A geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
in hohen Ausbeuten und enantiomerenrein darstellen lassen, indem, je nach gewünschtem Endprodukt, (3S)-3-Hydroxypyrrolidine oder (3R)-3-Hydroxypyrrolidine der Formel (II)
where R and R 2 have the following meanings,
RH, OR 1
R 1 A, aryl, heteroaryl, Si (R 3 ) 3 , COR 3
R 2 A, aryl, heteroaryl and Si (R 3 ) 3 , COR 3
R 3 H, A, aryl, heteroaryl,
A straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms
can be prepared in high yields and enantiomerically pure by, depending on the desired end product, (3S) -3-hydroxypyrrolidines or (3R) -3-hydroxypyrrolidines of the formula (II)

worin
R2 A, Aryl, Heteroaryl sowie Si(R3)3 oder COR3
R3 H, A, Aryl, Heteroaryl
bedeuten, oder deren Salze, gebildet mit HCL, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4 oder geeigneten organischen Carbonsäuren,
mit entsprechenden (S)- oder (R)-enantiomeren Formen von N- substituierten Phenylglycinen der Formel (I)
wherein
R 2 A, aryl, heteroaryl and Si (R 3 ) 3 or COR 3
R 3 H, A, aryl, heteroaryl
mean, or their salts, formed with HCL, HBr, Hl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 or suitable organic carboxylic acids,
with corresponding (S) - or (R) -enantiomeric forms of N-substituted phenylglycines of the formula (I)

worin
R H, OR1
R1 A, Aryl, Heteroaryl, Si(R3)3, COR3
R3 H, A, Aryl, Heteroaryl
M H oder ein Kation aus der Gruppe Alkali, Erdalkali, Ammonium oder Alkylammonium
bedeuten,
amidisch gekuppelt werden.wherein
RH, OR 1
R 1 A, aryl, heteroaryl, Si (R 3 ) 3 , COR 3
R 3 H, A, aryl, heteroaryl
MH or a cation from the group alkali, alkaline earth, ammonium or alkylammonium
mean,
be coupled amidically.

Die so hergestellten Amide der Formel (III) lassen sich in einfacher Weise reduktiv, gegebenenfalls durch Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe des Pyrrolidins in N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] oder N-Methyl-N-[(1R)-1- phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] der Formel (IV) überführen.The amides of the formula (III) prepared in this way can be simplified Reductively, if necessary by splitting off the protective group the hydroxyl group of pyrrolidine in N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2- ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane] or N-methyl-N - [(1R) -1- phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane] of the formula (IV) convict.

Durch Umsetzung mit aktivierten Carbonsäuren der Formel (V)
By reaction with activated carboxylic acids of the formula (V)

worin
R4 F; Cl, Br, I, OA, O-CO-A
bedeutet,
lassen sich aus den freien Basen der Verbindungen der Formel (IV)
wherein
R 4 F; Cl, Br, I, OA, O-CO-A
means
can be obtained from the free bases of the compounds of the formula (IV)

oder aus ihren Salzen, gebildet mit HCL, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4 oder geeigneten organischen Carbonsäuren die enantiomeren Verbindungen der Formel (VI)
or from their salts, formed with HCL, HBr, Hl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 or suitable organic carboxylic acids, the enantiomeric compounds of the formula (VI)

in reiner Form herstellen. Vorzugsweise werden diese Verbindungen als Hydrochloride hergestellt, wobei es sich bei der Verbindung N- Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2- diphenylacetamid um die bekannte Form EMD 61753 handelt; aber auch die entsprechenden Salze mit den übrigen oben genannten Säuren sind analog herstellbar.produce in pure form. These compounds are preferred prepared as hydrochloride, the compound N- Methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2- diphenylacetamide is the known form EMD 61753; but also the corresponding salts with the rest of the above Acids can be produced analogously.

Insbesondere ist auf diese Weise durch die letzte Umsetzung mit Diphenylessigsäurechlorid N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid, herstellbar.In particular, this is due to the last implementation Diphenylacetic acid chloride N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide, can be prepared.

Die als Zwischenprodukt synthetisierten Verbindungen der Formel IV lassen sich allgemein durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) mit solchen der Formel (II) gewinnen. Vorzugsweise werden in dieser Reaktion Verbindungen der Formel (I) verwendet, in denen R die Bedeutung OR1 mit R1 A, Aryl, Heteroaryl, Si(R3)3, COR3 und R3 H, A, Aryl, Heteroalkyl besitzt. Überraschenderweise werden im Gegensatz zur Verwendung der entsprechenden Formylverbindung enantiomerenreine Reaktionsprodukte der Formel (III) erhalten. Auf diese Weise kann vorteilhafterweise die Auftrennung des Racemats entfallen.The compounds of the formula IV synthesized as an intermediate can generally be obtained by reacting compounds of the formula (I) with those of the formula (II). Compounds of the formula (I) in which R is OR 1 with R 1 A, aryl, heteroaryl, Si (R 3 ) 3 , COR 3 and R 3 H, A, aryl, heteroalkyl are preferably used in this reaction. Surprisingly, in contrast to the use of the corresponding formyl compound, enantiomerically pure reaction products of the formula (III) are obtained. In this way, the separation of the racemate can advantageously be omitted.

Die Umsetzung der Verbindungen (I) und (II) kann in einem beliebigen aprotischen Lösungsmittel erfolgen. Besonders geeignet sind polare aprotische Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Petrolether, Aceton, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder andere entsprechende Lösungsmittel. Hierbei werden die Edukte in so viel Lösungsmittel aufgenommen, daß eine 10 bis 30 prozentige Lösung erhalten wird. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgerührt.The reaction of compounds (I) and (II) can be carried out in one any aprotic solvent. Particularly suitable are polar aprotic solvents from the group of diethyl ether,  Petroleum ether, acetone, nitrobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or other corresponding solvents. Here, the Educts taken up in so much solvent that a 10 to 30 percent solution is obtained. The reaction is preferred in Tetrahydrofuran stirred as a solvent.

Die Reaktionen der Verbindungen (I) und (II) erfolgen unter geeigneten Bedingungen bei Temperaturen zwischen 0 bis 50°C. Besonders gute Ergebnisse werden jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 30°C und bei Normaldruck erzielt.The reactions of compounds (I) and (II) take place under suitable conditions at temperatures between 0 to 50 ° C. However, particularly good results are obtained at room temperatures between 20 and 30 ° C and at normal pressure.

Zur Aktivierung der Edukte ist die Gegenwart eines Hilfsreagenzes erforderlich. Dieses können Hilfsmittel sein, die auch als Peptidkupplungsreagenzien verwendet werden. Geeignet sind Verbindungen wie beispielsweise Phosphoroxytrichlorid, Phosphorhalogenide der Wertigkeit Ill und V, Phosgen, Dicyclohexylcarbodiimid, Tributylammoniumsalz des Pyridins, Phenyldichlorphosphat, 2-Chlor-1,2,3-trinitrobenzol, Phosphorsäureester, Chlorsulfonylisocyanat, CH3SO2Cl-(C2H5)3N, (C6H5)3P-CCl4-(C2H5)3N, N,N'-Carbonyldiimidazol, N-(Alkylcarbonyl)- imidazole, Säureanhydride oder Säurechloride und insbesondere Alkylchlorformiate, wie Chlorameisensäureethylester. Andere geeignete Hilfsreagenzien sind in verschiedenen Fachbüchern beschrieben, wie z. B. in C. Ferri "Reaktionen der organischen Synthese", R. C. Larock "Comprehensive Organich Transformations; A Guide to Functional Group Preparations", Verlag Chemie, 1989.The presence of an auxiliary reagent is required to activate the starting materials. These can be auxiliaries that are also used as peptide coupling reagents. Compounds such as, for example, phosphorus oxytrichloride, phosphorus halides of the valence III and V, phosgene, dicyclohexylcarbodiimide, tributylammonium salt of pyridine, phenyldichlorophosphate, 2-chloro-1,2,3-trinitrobenzene, phosphoric acid ester, chlorosulfonyl isocyanate, C 3 SO 2 Cl (CH 3 SO 2 Cl ) are suitable 5 ) 3 N, (C 6 H 5 ) 3 P-CCl 4 - (C 2 H 5 ) 3 N, N, N'-carbonyldiimidazole, N- (alkylcarbonyl) imidazoles, acid anhydrides or acid chlorides and especially alkyl chloroformates, such as ethyl chloroformate . Other suitable auxiliary reagents are described in various specialist books, such as. B. in C. Ferri "Reactions of Organic Synthesis", RC Larock "Comprehensive Organich Transformations; A Guide to Functional Group Preparations", Verlag Chemie, 1989.

Weiterhin ist die Gegenwart einer Base erforderlich. Geeignete sind ebenfalls aus den oben genannten Fachbüchern zu entnehmen. Solche Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin. Es können aber auch anorganische Basen hinzugefügt werden. Als anorganische Basen sind insbesondere Carbonate geeignet. Bei Verwendung der Alkalihydroxide, wie NaOH oder KOH ist besonders auf eine genaue Dosierung zu achten, da es sonst zu unerwünschten Nebenreaktionen kommt. Zur Vereinfachung der Aufarbeitung ist es aber auch möglich, das Hydroxypyrrolidin im Überschuß einzusetzen, so daß es selbst als Base wirkt. The presence of a base is also required. Suitable are can also be found in the specialist books mentioned above. Such bases are, for example, tertiary amines, such as. B. Triethylamine. However, inorganic bases can also be added will. In particular, carbonates are inorganic bases suitable. When using the alkali hydroxides, such as NaOH or KOH Pay particular attention to an exact dosage, otherwise it will too undesirable side reactions. To simplify the It is also possible to work up the hydroxypyrrolidine in Use excess so that it acts as a base itself.  

Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsprodukts (III) kann nach dem Abfiltrieren des angefallenen Niederschlags mit laborüblichen Methoden aus dem Filtrat erfolgen. Beispielsweise besteht eine gängige und geeignete Methode darin, das Lösungsmittel abzudestillieren, das Rohprodukt erneut in einem organischen Lösungsmittel aufzunehmen, die erhaltene Lösung mit Wasser mehrfach zu extrahieren, das Lösungsmittel erneut abzudestillieren und das erhaltene Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. aus Methanol umzukristallisieren. Es sind aber auch andere, dem Fachmann bekannte Aufarbeitungsvarianten möglich, wie z. B. solche, die eine chromatographische Aufreinigung mit einschließen.Working up of the reaction product (III) obtained can after filtering off the precipitate with standard laboratory Methods are carried out from the filtrate. For example, there is one common and suitable method in it is the solvent distill off, the raw product again in an organic Absorb solvent, the solution obtained with water to extract several times, to distill off the solvent again and the product obtained by recrystallization from a suitable solvents, such as. B. recrystallize from methanol. However, there are also others known to the person skilled in the art Refurbishment variants possible, such as B. those who have a Include chromatographic purification.

Je nach Reaktionsbedingungen, wird das Reaktionsprodukt (III) als freie Base oder als Säureadditionssalz der Säuren HCl, HBr, Hl, H2SO4 oder einer organischen Carbonsäure aus einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erhalten. In letzteren Fällen kann die Isolierung nach der Phasentrennung nach laborüblichen Methoden erfolgen.Depending on the reaction conditions, the reaction product (III) is obtained as a free base or as an acid addition salt of the acids HCl, HBr, Hl, H 2 SO 4 or an organic carboxylic acid from a water-containing solvent mixture. In the latter cases, isolation can be carried out after phase separation using standard laboratory methods.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel (III) erfolgt unter Schutzgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoffatmosphäre, in Gegenwart eines Hydridtransfer-Reagenzes. Geeignete Hydridtransfer-Reagenzien sind solche aus der Gruppe der Metallaluminiumhydride, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Metall-Alkoxy-aliminiumhydride, wie z. B. Li- Triethoxyaluminiumhydrid, Metallborhydride, vorzugsweise NaBH4, oder Boran, wobei zusätzlich die Gegenwart einer Lewissäure erforderlich ist, wie z. B. Bortrifluorid.The reduction of the compounds of formula (III) takes place under a protective gas atmosphere, for. B. under a nitrogen atmosphere, in the presence of a hydride transfer reagent. Suitable hydride transfer reagents are those from the group of metal aluminum hydrides, preferably lithium aluminum hydride, metal alkoxy aluminum hydrides, such as. B. Li triethoxy aluminum hydride, metal borohydrides, preferably NaBH 4 , or borane, the presence of a Lewis acid, such as. B. boron trifluoride.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen und hydridinertem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind die gleichen, wie oben bereits genannt. Besonders geeignet sind z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran.The reduction is preferably in a polar aprotic and hydrided solvent performed. They are suitable same as mentioned above. Z are particularly suitable. B. Diethyl ether or tetrahydrofuran.

Zur Durchführung der Hydrierung wird eine Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und zu einer Lösung, die das Hydridtransfer-Reagenz in äquimolaren Mengen bzw. in geringem Überschuß enthält, unter Erwärmen zugegeben. Es ist aber auch möglich, die zu hydrierende Ausgangsverbindung vorzulegen und das Hydrierungsreagenz in entsprechender Menge auf geeignete Weise zuzugeben, so daß ein Reaktionsgemisch erhalten wird, worin das Edukt eine Konzentration von 10 bis 25 Gew.-% besitzt, bezogen auf das Lösungsmittel. Zur Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch für mehrere Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend nach dem Fachmann bekannten Methoden aufbereitet, indem u. a. durch Zugabe eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus einem protonenliefernden und einem aprotischen Lösungsmittel, der Überschuß Hydridtransfer- Reagenz zersetzt wird und das Reaktionsprodukt freigesetzt wird. Als protonenliefernde Lösungsmittel sind z. B. Wasser oder Alkohole wie Ethanol oder Methanol geeignet. Als aprotische Lösungsmittel sind alle oben bereits genannten polaren aprotischen Lösungsmittel geeignet, insbesondere Tetrahydrofuran. Letzteres wird vorzugsweise eingesetzt, da es technisch als wasserfreies Produkt erhältlich ist.To carry out the hydrogenation, a compound of the formula (III) dissolved in a suitable solvent and to a solution,  which the hydride transfer reagent in equimolar amounts or in contains little excess, added with heating. But it is also possible to submit the starting compound to be hydrogenated and the hydrogenation reagent in an appropriate amount to suitable Add way so that a reaction mixture is obtained, wherein the starting material has a concentration of 10 to 25% by weight on the solvent. This will end the reaction Reaction mixture for several hours under reflux conditions touched. The reaction solution is then according to the expert known methods prepared by u. a. by adding a Solvent mixture consisting of a proton donor and an aprotic solvent, the excess hydride transfer Reagent is decomposed and the reaction product is released. As proton-providing solvents are e.g. B. water or alcohols such as Suitable ethanol or methanol. As aprotic solvents are all polar aprotic solvents already mentioned above suitable, especially tetrahydrofuran. The latter is preferred used because it is technically available as an anhydrous product.

Die Produktaufarbeitung kann nach der Phasentrennung nach laborüblichen Methoden erfolgen. Das erhaltene Rohprodukt kann durch Kristallisationsmethoden aufgearbeitet werden oder es wird zur Aufarbeitung beispielsweise in einem organischen nicht wassermischbaren Lösungsmittel aufgenommen und mit einem Überschuß einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, versetzt. Das auf diese Weise gebildete Salz kann anschließend kristallin abgetrennt werden.The product can be worked up after the phase separation standard laboratory methods. The crude product obtained can be worked up by crystallization methods or it becomes Refurbishment, for example in an organic one water-miscible solvent and added with a Excess of an inorganic acid, preferably hydrochloric acid, transferred. The salt formed in this way can then be separated crystalline.

Die weitere Umsetzung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan oder dessen Dihydrochlorid zu dem gewünschten Endprodukt N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid (Formel VI, EMD 61753) erfolgt nach Methoden wie sie in De-A1-40 34 785 und DE- A1-42 15 213 beschrieben sind.The further implementation of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethane or its dihydrochloride to which desired end product N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3- hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide (Formula VI, EMD 61753) takes place according to methods as described in De-A1-40 34 785 and DE- A1-42 15 213 are described.

Die im nachfolgenden gegebenen Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben, können aber nicht dazu dienen, die beanspruchte Erfindung auf diese zu beschränken, da verschiedene Variationen der Beispiele möglich sind und zu dem gewünschten Produkt N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)- 3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan [Formel (IV)] führen, das als Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid verwendet werden kann.The examples given below become Given the present invention, can  but not to serve the claimed invention towards this restrict, since different variations of the examples are possible and to the desired product N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) - 3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane [formula (IV)] lead that as Intermediate for the preparation of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2- ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide was used can be.

BEISPIELEEXAMPLES N-substituierte (2S)-2-Phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy­ tetramethylenamide] der Formel III aus (2S)-2-Phenylglycinen der FormelN-substituted (2S) -2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy tetramethylenamide] of the formula III from (2S) -2-phenylglycines formula Beispiel 1example 1 (2S)-N-Formyl-2-phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy­ tetramethylenamid(2S) -N-formyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy tetramethylene amide

Aus (2S)-N-Formyl-2-phenylglycin (erhältlich aus (S)-(+)-alpha- Aminophenylessigsäure und Acetanhydrid/Ameisensäure z. B. nach Huszthy, Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y.; Wang, Tingmin; et al., J.Org.Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-5394) und
(3S)-3-Hydroxypyrrolidin (erhältlich aus kommerziellem (S)-1-Benzyl- 3-pyrrolidinol z. B. nach Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth.Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 oder Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J.Med.Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):From (2S) -N-formyl-2-phenylglycine (available from (S) - (+) - alpha-aminophenylacetic acid and acetic anhydride / formic acid, e.g. according to Huszthy, Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S .; Zhu , Cheng Y .; Wang, Tingmin; et al., J.Org.Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-5394) and
(3S) -3-hydroxypyrrolidine (obtainable from commercial (S) -1-benzyl-3-pyrrolidinol e.g. according to Bhat, Krishna L .; Flanagan, Denise M .; Joullie, Madeleine M., Synth.Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 or Naylor, Alan; Judd, Duncan B .; Scopes, David IC; Hayes, Ann G .; Birch, Philip J., J.Med.Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):

Unter Stickstoffatmosphäre werden zu 9 g (2S)-N-Formyl-2- phenylglycin und 5,5 ml N-Methylmorpholin in 250 mL THF bei -15°C 4,8 mL Ethylchlorformiat in 10 mL Tetrahydrofuran unter Rühren zugesetzt und nach 10 min Wartezeit eine Lösung von 6,2 g (3S)-3- Hydroxypyrrolidin-Hydrochlorid und 7 mL Triethylamin in 50 mL Dimethylformamid. Nach 18 Stunden Rühren wird der angefallene Niederschlag abgetrennt und entstandenes (2S)-N-Formyl-2- phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, und anschließende chromatographische Reinigung aus dem Filtrat isoliert.
1H-NMR: D6-DMSO; 3,0-3,8 (m), 4,25 (d), 5,0 (s,br), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO)
MS-FAB: (M+ + 1), 221, 205,
Kristalle Fp.: 97-101°C
[α]D 20 = +208, c=1 in MethanolUnder a nitrogen atmosphere, 9 ml of (2S) -N-formyl-2-phenylglycine and 5.5 ml of N-methylmorpholine in 250 ml of THF at -15 ° C are added to 4.8 ml of ethyl chloroformate in 10 ml of tetrahydrofuran with stirring and after 10 min Wait for a solution of 6.2 g (3S) -3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and 7 mL triethylamine in 50 mL dimethylformamide. After stirring for 18 hours, the precipitate is separated off and the (2S) -N-formyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy-tetramethylene amide formed is concentrated by laboratory methods, followed by chromatographic purification from the filtrate isolated.
1H NMR: D6-DMSO; 3.0-3.8 (m), 4.25 (d), 5.0 (s, br), 5.7 (dd), 7.4 (ArH), 8.0 (ArH), 8, 8 (CHO)
MS-FAB: (M + + 1), 221, 205,
Crystals: 97-101 ° C
[α] D 20 = +208, c = 1 in methanol

Beispiel 2Example 2 (2S)-N-Carboxybenzyl-2-phenylglycin-N,N-[(35)-3-hydroxy­ tetramethylenamid(2S) -N-carboxybenzyl-2-phenylglycine-N, N - [(35) -3-hydroxy tetramethylene amide

Aus (2S)-N-Carboxybenzyl-2-phenylglycin (aus (S)-(+)-alpha- Aminophenylessigsäure und Chlorkohlensäurebenzylester z. B. nach Jones, Raymond CF; Turner, Ian; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34 (39) [1993] 6329-6332) und
(3S)-3-Hydroxypyrrolidin (erhältlich aus kommerziellem (S)-1-Benzyl- 3-pyrrolidinol z. B. nach Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth.Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 oder Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J.Med.Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):From (2S) -N-carboxybenzyl-2-phenylglycine (from (S) - (+) - alpha-aminophenylacetic acid and chlorocarbonic acid benzyl ester e.g. according to Jones, Raymond CF; Turner, Ian; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett. , 34 (39) [1993] 6329-6332) and
(3S) -3-hydroxypyrrolidine (obtainable from commercial (S) -1-benzyl-3-pyrrolidinol e.g. according to Bhat, Krishna L .; Flanagan, Denise M .; Joullie, Madeleine M., Synth.Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 or Naylor, Alan; Judd, Duncan B .; Scopes, David IC; Hayes, Ann G .; Birch, Philip J., J.Med.Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):

Unter Stickstoffatmosphäre werden 14,3 g (2S)-N-Carboxy-benzyl-2- phenylglycin in 100 ml Tetrahydrofuran in der Kälte mit 5,5 ml 4- Methylmorpholin und einer Lösung aus 4,8 ml Ethylchlorformiat und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann 30 min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 4,36 g (3S)-3-Hydroxypyrrolidin und 10 ml Tetrahydrofuran zugeben. Nach 18 Stunden Rühren wird der angefallene Niederschlag abgetrennt und das gebildete (2S)-N- Carboxybenzyl-2-phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy­ tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, Aufnehmen in einem organischen Solvens, Waschen mit einer wäßrigen Phase, erneutes Aufkonzentrieren und Kristallisation aus dem Filtrat isoliert.
1H-NMR: D6-DMSO+TFA; 5,1 (s), PhCH2R
FAB-MS: 355 (M+ + 1), 311, 196, 176
Konsistenz: Öl
[α]D 20 = +108, c=1 in Methanol14.3 g of (2S) -N-carboxy-benzyl-2-phenylglycine in 100 ml of tetrahydrofuran are mixed with 5.5 ml of 4-methylmorpholine and a solution of 4.8 ml of ethyl chloroformate and 10 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere and then stirred for 30 min. A solution of 4.36 g (3S) -3-hydroxypyrrolidine and 10 ml of tetrahydrofuran is then added. After stirring for 18 hours, the resulting precipitate is separated off and the (2S) -N-carboxybenzyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy tetramethylene amide formed is concentrated by laboratory methods by taking up in an organic solvent and washing isolated from the filtrate with an aqueous phase, re-concentration and crystallization.
1H NMR: D6-DMSO + TFA; 5.1 (s), PhCH2R
FAB-MS: 355 (M + +1), 311, 196, 176
Consistency: oil
[α] D 20 = +108, c = 1 in methanol

Beispiel 3Example 3 (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy­ tetramethylenamid(2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy tetramethylene amide 3.a)3.a)

Aus (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin (aus (S)-(+)-alpha- Aminophenylessigsäure und Chlorkohlensäureethylester z. B. nach Bodurow, C. C.; Boyer, B. D.; Brennan, J.; Bunnell, C. A.; Burks, J. E.; et al., Tetrahedron Lett., EN, 30 (18) [1989] 2321-2324) und
(3S)-3-Hydroxypyrrolidin (erhältlich aus kommerziellem (S)-1-Benzyl- 3-pyrrolidinol z. B. nach Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth.Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 oder Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J.Med.Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144).From (2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine (from (S) - (+) - alpha-aminophenylacetic acid and chlorinated carbonic acid ethyl ester, e.g. according to Bodurow, CC; Boyer, BD; Brennan, J .; Bunnell, CA; Burks , JE; et al., Tetrahedron Lett., EN, 30 (18) [1989] 2321-2324) and
(3S) -3-hydroxypyrrolidine (obtainable from commercial (S) -1-benzyl-3-pyrrolidinol e.g. according to Bhat, Krishna L .; Flanagan, Denise M .; Joullie, Madeleine M., Synth.Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 or Naylor, Alan; Judd, Duncan B .; Scopes, David IC; Hayes, Ann G .; Birch, Philip J., J.Med.Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144).

Unter Stickstoffatmosphäre werden 16,7 g (2S)-N-Carboxyethyl-2- phenylglycin in 100 ml Tetrahydrofuran in der Kälte mit 8,3 ml 4- Methylmorpholin und einer Lösung aus 7,1 ml Ethylchlorformiat und 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann 60 min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 6,5 g (3S)-3-Hydroxypyrrolidin und 30 ml Tetrahydrofuran zugeben. Nach 18 Stunden Rühren wird der angefallene Niederschlag abgetrennt und das (2S)-N-Carboxyethyl-2- phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, Aufnehmen in einem organischen Solvens, Waschen mit einer wäßrigen Phase, erneutes Aufkonzentrieren und Kristallisation aus dem Filtrat isoliert.16.7 g of (2S) -N-carboxyethyl-2- phenylglycine in 100 ml tetrahydrofuran in the cold with 8.3 ml 4- Methylmorpholine and a solution of 7.1 ml ethyl chloroformate and 20 ml of tetrahydrofuran were added and the mixture was then stirred for 60 min. Then it will be  a solution of 6.5 g (3S) -3-hydroxypyrrolidine and 30 ml Add tetrahydrofuran. After stirring for 18 hours, the precipitate is separated off and the (2S) -N-carboxyethyl-2- phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy-tetramethylene amide with Laboratory methods by concentrating, absorbing in one organic solvent, washing with an aqueous phase, renewed Concentrate and crystallize from the filtrate isolated.

3.b)3.b)

Aus (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin (s. o.) und (3S)-3- Hydroxypyrrolidin-Hydrochlorid (kommerziell erhältlich): Zu 11 g Ethylchlorformiat in 100 ml THF werden bei ca. -10°C eine Mischung von 24 g (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin mit 10 g Methylmorpholin in 100 ml THF dosiert. Es folgt nach einer Nachrührphase eine Mischung von 12 g (3S)-3-Hydroxypyrrolidin- Hydrochlorid in 10 ml VE-Wasser sowie eine Mischung von 10 g Methylmorpholin in 20 ml THF. Nach mehrstündigem Nachrühren und Phasentrennung wird das (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin-N,N- [(3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, Aufnehmen in einem organischen Solvens, Waschen mit einer wäßrigen Phase, erneutes Aufkonzentrieren und Kristallisation isoliert.
Die analytischen Daten zu den Varianten 3a und 3b entsprechen sich:
1H-NMR: D6-DMSO; 1,2 (t), 3-3,8 (m, br), 4,05 (q), 4,25 (s, br), 7,25-7,45 (m)
MS: 293 (M+ + 1), 247, 178, 106
Kristalle Fp.: 124-126°C
[α]D 20 = +137 C = 1 in Methanol From (2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine (see above) and (3S) -3-hydroxypyrrolidine hydrochloride (commercially available): A mixture of 24 is added to 11 g of ethyl chloroformate in 100 ml of THF at approx. -10 ° C d (2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine with 10 g of methylmorpholine in 100 ml of THF. After a subsequent stirring phase, a mixture of 12 g (3S) -3-hydroxypyrrolidine hydrochloride in 10 ml deionized water and a mixture of 10 g methylmorpholine in 20 ml THF follows. After stirring for several hours and phase separation, the (2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine-N, N- [(3S) -3-hydroxy-tetramethylene amide is obtained using laboratory methods by concentrating, taking up in an organic solvent, washing with an aqueous phase , re-concentration and crystallization isolated.
The analytical data for variants 3a and 3b correspond:
1H NMR: D6-DMSO; 1.2 (t), 3-3.8 (m, br), 4.05 (q), 4.25 (s, br), 7.25-7.45 (m)
MS: 293 (M + +1), 247, 178, 106
Crystals: 124-126 ° C
[α] D 20 = +137 C = 1 in methanol

N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan der Formel IVN-Methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane of the formula IV Beispiel 4Example 4 N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan = 1-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]-(2S)-2-methyl-amino-2-phenylethanN-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane = 1 - [(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] - (2S) -2-methylamino-2-phenylethane

Unter Stickstoff werden 2200 mL einer 1,08 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung leicht erwärmt und unter Rühren eine Lösung aus 264 g (2S)-N-Carboxyethyl-2- phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid] und 1400 mL Tetrahydrofuran zudosiert. Nach dem Dosierungsende wird 3 Stunden refluxiert und die erkaltete Reaktionslösung mittels einer Wasser/Tetrahydrofuran-Mischung hydrolysiert. Nach Natriumcarbonat-Behandlung und Abtrennung anorganische Bestandteile wird das Produkt mit laborüblichen Methoden aus dem Filtrat isoliert. Das ölige Rohprodukt bildet nach Aufreinigung mittels Kristallisation oder Chromatographie einen Feststoff.
1H-NMR: D6-DMSO; 2,1-3,1(m), 3,6(dd), 4,3(m), 7,15-7,35 (m)
MS: 220(M+), 205, 120, 100, 91
Aussehen: gelbliches Öl, welches chargenabh. durchkristallisiert
[α]D 20 = +66,8; c = 0,0938 g in 10 ml Methanol2200 mL of a 1.08 molar lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution are warmed slightly under nitrogen and a solution of 264 g (2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy- tetramethylene amide] and 1400 mL tetrahydrofuran. After the end of the metering, the mixture is refluxed for 3 hours and the cooled reaction solution is hydrolyzed using a water / tetrahydrofuran mixture. After treatment with sodium carbonate and separation of inorganic constituents, the product is isolated from the filtrate using standard laboratory methods. After purification by means of crystallization or chromatography, the oily crude product forms a solid.
1H NMR: D6-DMSO; 2.1-3.1 (m), 3.6 (dd), 4.3 (m), 7.15-7.35 (m)
MS: 220 (M +), 205, 120, 100, 91
Appearance: yellowish oil, which depends on the batch. completely crystallized
[α] D 20 = +66.8; c = 0.0938 g in 10 ml of methanol

Beispiel 5Example 5 N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan­ dihydrochlorid = 1-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]-(2S)-2-methyl-amino-2-phenylethan- DihydrochloridN-Methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane dihydrochloride = 1 - [(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] - (2S) -2-methylamino-2-phenylethane Dihydrochloride

Unter Stickstoff werden 2200 mL einer 1,08 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung leicht erwärmt und unter Rühren eine Lösung aus 264 g (2S)-N-Carboxyethyl-2- phenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid] und 1400 mL Tetrahydrofuran zudosiert. Nach dem Dosierungsende wird noch 3 Stunden refluxiert, dann abgekühlt und die Reaktionslösung mittels einer Mischung aus 80 ml Wasser und 400 ml Tetrahydrofuran hydrolysiert. Nach Natriumcarbonat-Behandlung und Abtrennung anorganische Bestandteile wird das Produkt mit laborüblichen Methoden aus dem Filtrat isoliert. Das ölige Rohprodukt wird in einem organischen, nicht wassermischbarem Lösungsmittel aufgenommen und mit einem Überschuß Salzsäure versetzt. Das kristalline Produkt wird isoliert und getrocknet.
1H-NMR: D6-DMSO; 3,4(m), 3,8(m), 4,2(m), 4,4(m), 4,9(m), 7,5 u. 7,8 (ArH)
Schmelzpunkt: 240-242°C
[α]D 20 = -22,4; c=1 in Wasser2200 mL of a 1.08 molar lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution are warmed slightly under nitrogen and a solution of 264 g (2S) -N-carboxyethyl-2-phenylglycine-N, N - [(3S) -3-hydroxy- tetramethylene amide] and 1400 mL tetrahydrofuran. After the end of the metering, the mixture is refluxed for a further 3 hours, then cooled and the reaction solution is hydrolyzed using a mixture of 80 ml of water and 400 ml of tetrahydrofuran. After treatment with sodium carbonate and separation of inorganic constituents, the product is isolated from the filtrate using standard laboratory methods. The oily crude product is taken up in an organic, water-immiscible solvent and an excess of hydrochloric acid is added. The crystalline product is isolated and dried.
1H NMR: D6-DMSO; 3.4 (m), 3.8 (m), 4.2 (m), 4.4 (m), 4.9 (m), 7.5 u. 7.8 (ArH)
Melting point: 240-242 ° C
[α] D 20 = -22.4; c = 1 in water

Claims (11)

1. Verfahren zur wahlweisen Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1- phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2- diphenylacetamid oder N-Methyl-N-[(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein N-substituiertes Phenylglycinderivat der Formel I
    worin
    R H, OR1
    R1 A, Aryl, Heteroaryl, Si(R3)3, COR3
    R3 H, A, Aryl, Heteroalkyl
    A geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C- Atomen
    M H oder ein Kation aus der Gruppe Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Alkylammoniumion
    bedeuten,
    mit einer Verbindung der Formel II
    worin
    R2 H, A, Aryl, Heteroalkyl, Si(R3)3, COR3 und
    R3 H, A, Aryl, Heteroalkyl
    bedeuten
    oder mit einem Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II, der Säuren HCl, HBr, Hl, H2SO4 H3PO4 oder einer organischen Carbonsäure, zu einer Verbindung der Formel III
    worin R und R2 die oben gegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird,
  • b) anschließend durch Reduktion in eine Verbindung der Formel IV
    umgesetzt wird, die gegebenenfalls in ein entsprechendes Säureadditionssalze der Säuren HCl, HBr, Hl, H2SO4 H3PO4 oder in ein Salz einer organischen Carbonsäure umgewandelt wird, und
  • c) die so erhaltene Verbindung der Formel IV mit einer aktivierten Carbonsäure der Formel (V)
    worin
    R4 F; Cl, Br, I, OA, O-CO-A,
    bedeutet,
    zu der Verbindung der Formel VI
    umgesetzt wird,
    die gegebenenfalls mit einer anorganischen Säure aus der Gruppe HCl, HBr, Hl, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Orthophosphorsäure, oder mit einer organischen Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt wird,
    wobei in Stufe a) Edukte in Abhängigkeit vom als Endprodukt gewünschten Enantiomeren eingesetzt werden.
1. Process for the optional preparation of N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide or N-methyl N - [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2-diphenylacetamide, characterized in that
  • a) an N-substituted phenylglycine derivative of the formula I.
    wherein
    RH, OR 1
    R 1 A, aryl, heteroaryl, Si (R 3 ) 3 , COR 3
    R 3 H, A, aryl, heteroalkyl
    A straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms
    MH or a cation from the group alkali, alkaline earth, ammonium or alkylammonium ion
    mean,
    with a compound of formula II
    wherein
    R 2 H, A, aryl, heteroalkyl, Si (R 3 ) 3 , COR 3 and
    R 3 H, A, aryl, heteroalkyl
    mean
    or with an acid addition salt of the compound of formula II, the acids HCl, HBr, Hl, H 2 SO 4 H 3 PO 4 or an organic carboxylic acid, to a compound of formula III
    in which R and R 2 have the meanings given above,
  • b) then by reduction into a compound of formula IV
    is implemented, which is optionally converted into a corresponding acid addition salts of the acids HCl, HBr, Hl, H 2 SO 4 H 3 PO 4 or into a salt of an organic carboxylic acid, and
  • c) the compound of the formula IV thus obtained with an activated carboxylic acid of the formula (V)
    wherein
    R 4 F; Cl, Br, I, OA, O-CO-A,
    means
    to the compound of formula VI
    is implemented
    which is optionally converted into the associated acid addition salt with an inorganic acid from the group HCl, HBr, Hl, sulfuric acid, sulfamic acid, nitric acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid, or with an organic acid,
    in step a) starting materials are used depending on the enantiomer desired as the end product.
2. N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)- ethan]
N-Methyl-N-[(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)- ethan].2. N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) - ethane]
N-Methyl-N - [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethane]. 3. N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)- ethan] als Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)- 1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2- diphenylacetamid.3. N-methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) - ethane] as an intermediate for the preparation of N-methyl-N - [(1S) - 1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2- diphenylacetamide. 4. N-Methyl-N-[(1R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)- ethan] als Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1R)- 1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2- diphenylacetamid.4. N-methyl-N - [(1R) -1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) - ethane] as an intermediate for the preparation of N-methyl-N - [(1R) - 1-phenyl-2 - ((3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2- diphenylacetamide. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, in denen R die Bedeutung OR1 mit R1 A, Aryl, Heteroaryl Si(R3)3, COR3 und R3 H, A, Aryl, Heteroalkyl besitzt. 5. The method according to claim 1, characterized in that compounds of formula (I) are used in which R is OR 1 with R 1 A, aryl, heteroaryl Si (R 3 ) 3 , COR 3 and R 3 H, A , Aryl, heteroalkyl. 6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen (I) und (II) in einem aprotischen, vorzugsweise polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C, erfolgt.6. The method according to claims 1 and / or 5, characterized characterized in that the reaction of compounds (I) and (II) in an aprotic, preferably polar aprotic Solvents at a temperature of 0 to 50 ° C, preferably at temperatures between 20 and 30 ° C. 7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1, 5, 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen (I) und (II) in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Petrolether, Aceton, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran durchgeführt wird, wobei die Edukte in dem Lösungsmittel in einer Konzentration von 10 bis 30 % vorliegen.7. The method according to one or more of claims 1, 5, 6, characterized in that the implementation of the compounds (I) and (II) in a solvent from the group consisting of diethyl ether, Petroleum ether, acetone, nitrobenzene, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran is carried out, the Educts in the solvent in a concentration of 10 to 30 % are present. 8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1, 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen (I) und (II) in Gegenwart eines Hilfsreagenzes aus der Gruppe Phosphoroxytrichlorid, Phosphorhalogenide der Wertigkeit III und V, Phosgen, Dicyclohexylcarbodiimid, Tributylammoniumsalz des Pyridins, Phenyldichlorphosphat, 2-Chlor-1,2,3-trinitrobenzol, Phosphorsäureester, Chlorsulfonylisocyanat, CH3SO2Cl-(C2H5)3N, (C6H5)3P-CCl4-(C2H5)3N, N,N'-Carbonyldiimidazol, N- (Alkylcarbonyl)-imidazole, Acetanhydrid, Essigsäurechlorid und Chlorameisensäureethylester sowie einer organischen oder anorganischen Base erfolgt.8. The method according to one or more of claims 1, 5 to 7, characterized in that the reaction of the compounds (I) and (II) in the presence of an auxiliary reagent from the group phosphorus oxytrichloride, phosphorus halides of valence III and V, phosgene, dicyclohexylcarbodiimide, Tributylammonium salt of pyridine, phenyl dichlorophosphate, 2-chloro-1,2,3-trinitrobenzene, phosphoric acid ester, chlorosulfonyl isocyanate, CH 3 SO 2 Cl- (C 2 H 5 ) 3 N, (C 6 H 5 ) 3 P-CCl 4 - ( C 2 H 5 ) 3 N, N, N'-carbonyldiimidazole, N- (alkylcarbonyl) imidazole, acetic anhydride, acetic acid chloride and ethyl chloroformate and an organic or inorganic base. 9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1, 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen (I) und (II) in Gegenwart einer Base aus der Gruppe Triethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalziumcarbonat, NaOH, KOH erfolgt.9. The method according to one or more of claims 1, 5 to 8, characterized in that the implementation of the compounds (I) and (II) in the presence of a base from the group triethylamine, Sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, NaOH, KOH he follows. 10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1, 5 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindungen der Formel (III) in Gegenwart eines Hydridtransfer-Reagenzes aus der Gruppe der Metallaluminiumhydride, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, der Metall-Alkoxy-aliminiumhydride, vorzugsweise Li-Triethoxyaluminiumhydrid, der Metallborhydride, vorzugsweise NaBH4, oder Boran, sowie gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrifluorid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Petrolether, Aceton, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran erfolgt.10. The method according to one or more of claims 1, 5 to 9, characterized in that the reduction of the compounds of formula (III) in the presence of a hydride transfer reagent from the group of metal aluminum hydrides, preferably lithium aluminum hydride, the metal alkoxy-aluminum hydrides, preferably Li-triethoxyaluminium hydride, the metal borohydrides, preferably NaBH 4 , or borane, and optionally in the presence of a Lewis acid, such as boron trifluoride, in a polar aprotic solvent from the group consisting of diethyl ether, petroleum ether, acetone, nitrobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and tetrahydrofuran. 11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (III) als Edukt in einem Lösungsmittel in einer Konzentration von 10 bis 25% gelöst wird und das Hydrierungsprodukt durch Zugabe eines protonenliefernden Lösungsmittels im Gemisch mit einem aprotischen Lösungsmittel freigesetzt wird.11. The method according to claims 1 and / or 10, characterized characterized in that a compound of formula (III) as a starting material in a solvent in a concentration of 10 to 25% is dissolved and the hydrogenation product by adding a proton-providing solvent mixed with a aprotic solvent is released.
DE1996147538 1996-11-16 1996-11-16 N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation Withdrawn DE19647538A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996147538 DE19647538A1 (en) 1996-11-16 1996-11-16 N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996147538 DE19647538A1 (en) 1996-11-16 1996-11-16 N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19647538A1 true DE19647538A1 (en) 1998-05-20

Family

ID=7811929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1996147538 Withdrawn DE19647538A1 (en) 1996-11-16 1996-11-16 N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19647538A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054298A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Merck Patent Gmbh Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
US7385065B2 (en) 2002-12-17 2008-06-10 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of asimadoline with covalently bonded acids
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054298A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Merck Patent Gmbh Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
US7385065B2 (en) 2002-12-17 2008-06-10 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of asimadoline with covalently bonded acids
US7915228B2 (en) 2002-12-17 2011-03-29 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of asimadoline with covalently bonded acids
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline
WO2022003168A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2901170C2 (en)
EP1073634B1 (en) Method for producing enantiomerically pure n-methyl-n- (1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
EP0380712B1 (en) Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic-acid derivatives
EP0110869A1 (en) Thienylacetic-acid amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts therof and process for their preparation
DE2065312C3 (en) Aminoethanesulfonyl derivatives and processes for their preparation
DE2903891C2 (en)
DE1518452B2 (en) 4-SUBSTITUTED 2-BENZHYDRYL-2BUTANOL DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE19647538A1 (en) N-Substituted 2,2-di:phenyl-acetamide enantiomer preparation
CH668424A5 (en) 4-BENZYLOXY-3-PYRROLIN-2-ON-L-YL-ACETAMIDE, THE PRODUCTION AND USE THEREOF.
DE3152632C2 (en) 3- [3- (2-chloroethyl) -ureido] -3-deoxy-1,2,5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose, process for its preparation and its use
DE60014330T2 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE
EP0216324A2 (en) 4-Alkoxy-3-pyrrolin-2-one-1-yl-acetic acid alkyl and benzyl esters and their preparation
EP0135162A2 (en) Tartric acid monoesters of optically active aminoalcohols, process for their preparation and their use
CH645623A5 (en) 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis(halomethyl)pyridines, process for their preparation and process for the preparation of pyridoxin
DE2122070A1 (en) 1 Veratryl 4 methyl 5 ethyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo square brackets to 5,4,0 square brackets to undeca pentaen (1,3,6,8,10) and its use
DE2410201B2 (en) 6-SUBSTITUTED 3-CARBAETHOXYHYDRAZINOPYRIDAZINE AND THEIR SALT AND MEDICINAL PRODUCTS AND METHODS FOR MANUFACTURING THE SAME
DE3135840C1 (en) 2-Azido-3-benzyloxy-propionic acid benzyl ester and process for its preparation
DE3403778A1 (en) CYANOMETHYL- (2-CYANO-ETHYL) - (3-HYDROXY-PROPYL) -AMINE HIS USE FOR PRODUCING 1- (3-HYDROXY-PROPYL) -1,4-DIAZEPANE AND 1,4-BIS (3- (3rd , 4,5-TRIMETHOXYBENZOYLOXY) -PROPYL) -DIAZEPAN
DE1695554C3 (en) Process for the preparation of condensed piperazinone derivatives
CH650006A5 (en) Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives
DE2828888A1 (en) METHOD FOR PRODUCING PYRIDINCARBONIC ACID AMIDES
DE2759297B1 (en) Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide
EP0551653A1 (en) Enantiomeric pure 2-oxa-5,8-diazabicyclo (4.3.0)nonanes and process for their preparation
AT234680B (en) Process for the production of new amino acids
DE1018869B (en) Process for the preparation of aminoalkyl purine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal
8165 Unexamined publication of following application revoked