CH646715A5

CH646715A5 - 2'-desoxy-3',5'-di-o-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und antitumormittel.

Info

Publication number: CH646715A5
Application number: CH96481A
Authority: CH
Inventors: Fujii Setsuro; Yasui Bompei; Miyamoto Tomohisa; Shiga Masatoshi; Nakamura Mitsuo; Hirohashi Mitsuru; Ando Kazuko; Hashimoto Iwao; Umeda Naoki; Kawasaki Masahiro; Sawai Yoneichi; Kawai Yoichiro; Mino Yuji
Original assignee: Funai Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date: 1980-02-15
Filing date: 1981-02-13
Publication date: 1984-12-14
Also published as: GB2072164B; GB2072164A; FR2476086A1; FR2476086B1; DE3105111C2; IT1210989B; ES8206550A1; ATA69181A; AT374203B; DE3105111A1; ES499443A0; IT8119758A0

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 2'-Desoxy-3',5'-di~ O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate der allgemeinen Formel I

in der R einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, m den Wert O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 14 darstellen, mit der Massgabe, dass, falls m den Wert 2 oder 3 hat, die Reste R gleich oder verschieden sind, und dass, falls m den Wert 2 hat und die beiden Reste R nebeneinanderliegende Alkoxyreste darstellen, die beiden Alkyleinheiten der Alkoxyreste miteinander verbunden sein können und dann zusammen mit den beiden Oxa-Brückenatomen einen Alkylendioxyrest ergeben.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe oder ein Fluoratom bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe bedeutet und m den Wert 2 hat.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 3,4 oder 5 hat.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2'-Desoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoruridin der allgemeinen Formel II

0

HN

O^N-

CH3(CÏÏ2)^COO.

0-

ÜD

y

CO - Hal

(III)

in der R und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt.

25

(I)

CHs (CSOCOO-i/O^

yy

CHsCCEb^COO

CBb (CH2) „,00

in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III umsetzt,

35

in der R einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, m den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und 40 n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 14 darstellen, mit der Massgabe, falls m den Wert 2 oder 3 hat, die Reste R gleich oder verschieden sind, und dass, falls m den Wert 2 hat und die beiden Reste R nebeneinanderliegende Alkoxyreste darstellen, die beiden Alkyleinheiten der Alkoxyreste mitein-45 ander verbunden sein können und dann zusammen mit den beiden Oxa-Brückenatomen einen Alkylendioxyrest ergeben.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie Antitumormittel, die eine Verbindung der allgemeinen so Formel I als Wirkstoff enthalten.

Auf dem Gebiet der Chemotherapie besteht derzeit ein grosses Interesse an der Entwicklung neuer wirksamer Antitumormittel.

Verschiedene Arten von 5-Fluoruridin-Derivaten wurden 55 bereits als Antitumormittel geprüft. All diese Derivate sind jedoch sehr unbefriedigend, da sie entweder nur eine geringe Antitumor-Wirksamkeit oder eine hohe Toxizität aufweisen. 2'-Desoxy-5-fluoruridin (nachstehend als FUDR bezeichnet) wurde bereits als Antitumormittel verwendet. Diese Verbin-60 dung besitzt jedoch eine sehr hohe Toxizität für die medizinische Verabreichung und einen engen Sicherheitsbereich. Ausserdem ist die tatsächliche therapeutische Verwendbarkeit dieser Verbindung stark eingeschränkt, da sie nur durch intraarterielle Injektion verabreicht werden kann, nicht 65 dagegen oral (Physicians Desk Reference (1978), S. 1387). Bekannt als FUDR-Derivat ist 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-acetyl-5-fluoruridin (nachstehend einfach als Acetyl-FUDR bezeichnet). Diese Verbindung ist jedoch fast genau so

toxisch wie FUDR und weist nur geringe Wirksamkeit auf (Biochem. Pharmacology, Bd. 14(1965), S. 1605 ff.; Cancer Research, Bd. 23 (1963) S. 420 ff.).

Es wurden auch 3',5'-Dialkylester von FUDR als Derivate von FUDR beschrieben, die aber ebenfalls noch unbefriedigend im Hinblick auf ihre Antitumor-Wirksamkeit und Toxizität sind (Biochem. Pharmacology, Bd. 14, (1965), S. 1605-1619 und Bd. 15 (1966), S. 627-644). In jüngerer Zeit wurden FUDR- und Acetyl-FUDR-Derivate beschrieben, bei denen das am Stickstoffatom in 3-Stellung des Uracilringes gebundene Wasserstoffatom durch einen bestimmten Aroylrest substituiert ist; vgl. britische Patentanmeldung 2 025 401 und europäische Patentanmeldung Nr. 9882. Auch für diese Verbindungen ist jedoch noch eine Steigerung der Antitumor-Wirksamkeit erforderlich. Es besteht deshalb ein grosses Bedürfnis nach der Entwicklung neuer FUDR-Derivate mit starker Antitumor-Wirksamkeit und niedriger Toxizität, die für orale Verabreichung geeignet sind und deshalb nicht die mühsam intraarterielle oder intravenöse Infektion erfordern.

Überraschenderweise besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine überlegene Antitumor-Wirk-samkeit im Vergleich zu den bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen, bei etwa gleicher Toxizität.

In den Verbindungen der Erfindung kann die Benzoyl-gruppe, die in 3-Stellung des Uracilrings eingeführt ist, mit bis zu drei Resten R ringsubstituiert sein. Diese Reste können gleich oder verschieden sein und jeweils einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom darstellen. Wenn R einen Alkylrest bedeutet, kommen unverzweigte oder verzweigte Alkylreste vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen in Frage, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-, n-Hexydecyl- und n-Octadecylgruppen. Beispiele für den Rest R im Fall des Alkoxyreste sind unverzweigte oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, N-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, n-Octyl-oxy-, n-Decyloxy-, n-Dodecyloxy-, n-Hexadecyloxy-, und n-Octadecyloxygruppen.

Wenn in der Benzoylgruppe zwei benachbarte niedere Alkoxyreste als Ringsubstituenten vorliegen (R bedeutet niederer Alkoxyrest und m hat den Wert 2), dann können die Alkyleinheiten der beiden niederen Alkoxyreste zu einem Alkylenrest verbunden sein. In diesem Fall ergeben die beiden benachbarten niederen Alkoxyreste einen Alkylendioxyrest als Ganzes. Bevorzugte Beispiele für die Alkylen-dioxyreste sind Methylendioxy-, Äthylendioxy- und Propy-lendioxygruppen.

Beispiele für Reste R als Halogenatome sind Fluor-,

Chlor-, Brom- und Jodatome, wobei Fluoratome bevorzugt sind.

Nachstehend sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung aufgeführt:

3-Benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-pentanoyl-5-fluoruridin, 3-Benzoyl-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-hexanoyl-5-fluoruridin, 3-(2,3 oder 4-Methyl)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-buta-noyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder 4-Methyl)-benzoyl-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-penta-noyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder4-Methyl)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-hexa-noyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder 4-Methoxy)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-penta-noyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder 4-Methoxy)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-O-hexa-noyl-5-fluoruridin,

3-(3,5-Dimethyl)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-pentanoyl-

646715

oder -hexanoyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 Dimethoxy)-benzoyl-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-pentanoyl-oder -hexanoyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder 4-Äthyl)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-penta-

noyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder 4-Äthoxy)-benzoyl-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-penta-

noyl- oder -hexanoyl-5-fïuoruridiri,

3-(2,3 oder 4-Propoxy)-benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-O-penta-

noyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,

3-(2,3 oder 4-fluor)-benzoyl-2'-desoxy-3 ' ,5' -di-O-pentanoyl-oder -hexanoyl-5-fiuoruridin und 3-(2,4-Dichlor)-benzoyl-2' -desoxy-3' ,5' -di-O-pentanoyl-oder -hexanoyl-5-fluoruridin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines 2'-Desoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoruridins der allgemeinen Formel II

0

in der n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 14 darstellt, mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III

03)

m in der R, m und Hai die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsmediums (Lösungsmittels) und eines säurebindenden Mittels durchgeführt.

Die 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridine der allgemeinen Formel II sind im allgemeinen bekannt oder können leicht durch Acylieren eines Mols FUDR mit 2 Molen der entsprechenden Fettsäure, vorzugsweise in Form eines reaktiven Derivates, hergestellt werden. Die Benzoylha-logenide der allgemeinen Formel III sind ebenfalls im allgemeinen bekannt und leicht technisch zugänglich, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Bevorzugt ist die Verwendung der entsprechenden Chloride oder Bromide der allgemeinen Formel III.

Das Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in 1 bis 3facher molarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt.

Die Umsetzung zwischen dem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III und dem 2'-Desoxy-3',5'-di-0-aIkylcar-bonyl-5-fluoruridin der allgemeinen Formel II, d.h. die N-Acylierung des Fluoruridins mit dem Benzoylhalogenid, wird gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, das gegenüber der N-Acylierung inert ist und die geeignete Umsetzungstemperatur ermöglicht. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Chloroform, Äthylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.

3

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646715

Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt. Üblicherweise wird die Umsetzung dadurch gefördert, dass der bei der N-Acylierung des Fluoruridins mit dem Benzoylhalogenid in Freiheit gesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert wird. Dementsprechend werden im allgemeinen organische Basen als säurebindende Mittel verwendet. Bevorzugte Beispiele für organische Basen sind aliphatische tertiäre Amine, wie Triäthylamin und ähnliche niedere Trialkylamine, sowie aromatische und hetero-cyclische tertiäre Amine, wie N,N-Dialkylaniline und Pyridin, das durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein kann. Diese organischen Basen sind gewöhnlich mit dem organischen Lösungsmittel mischbar, das als Reaktionsmedium verwendet wird. Sie werden jedoch bei der Umsetzung mit dem Halogen Wasserstoff ausgefällt.

Deshalb können diese organischen Basen nach Vollendung der Umsetzung leicht aus dem Umsetzungsgemisch abgetrennt werden.

Die organische Base wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol Benzoylhalogenid verwendet. Da die organische Base als solche auch als Reaktionsmedium verwendet werden kann, kann auch eine überschüssige Menge dieser Base, beispielsweise eine Menge von 5 bis 20 Mol pro Mol Benzoylhalogenid verwendet werden, wobei dann ein Teil oder das gesamte Lösungsmittel für die Umsetzung ersetzt wird.

Die Umsetzung kann in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise unter Eiskühlung oder bei der Temperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. In der Regel beträgt die Dauer der Umsetzung 30 Minuten bis 12 Stunden. Durch Erwärmen des Reaktionsgemisches am Ende der Umsetzung kann die Reaktionszeit abgekürzt werden. Nach vollständiger Umsetzung kann das Endprodukt durch Eindampfen bzw. Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck gewonnen werden. Das Reaktionsgemisch kann auch zunächst filtriert und dann das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft werden. Schliesslich kann der erhaltene Rückstand umkristallisiert oder an Kieselgel chro-matographiert werden. Diese letztgenannte Reinigungsbehandlung durch Chromatographie oder Umkristallisieren kann wiederholt werden. Wenn das Produkt als zähes Öl isoliert wird, kann es als fester oder kristalliner Stoff gewonnen werden, indem das Öl in einer kleinen Menge Dimethylsul-foxid gelöst und die erhaltene Lösung unter heftigem Rühren in Wasser gegossen wird.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen hohe Anti-tumor-Aktivität bei geringer Toxizität im Vergleich zu bekannten, strukturell ähnlichen FUDR-Derivaten. Die Antitumor-Aktivität und die Toxizität der Verbindungen der Erfindung werden nach folgenden Prüfungen bewertet:

(A) Pharmakologische Prüfungen zur Bestimmung der Antitumor-Aktivität

Etwa 10 000 000 Tumorzellen von Sarcoma 180 (nach und nach inkubiert für mehrere Generationen in der Bauchfellhöhle einer männlichen Maus vom ICR-Stamm) werden subcutan in die Leistengegend von fünf Wochen alten männlichen Mäusen vom ICR-Stamm transplantiert. Nach Ablauf von 24 Stunden wird mit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung begonnen. Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung erfolgt oral einmal täglich für 7 Tage. Das Körpergewicht jedes Versuchstieres wird jeden Tag vor der Verabreichung gemessen. Die Verbindungen der Erfindung werden gelöst oder in Polyäthylenglykol 400 suspendiert, jedem Versuchstier verabreicht. Polyäthylenglykol 400 allein wird einer Kontrollgruppe von Tieren gegeben. In jedem Fall wird das gleiche Volumen von

0,1 ml/10 g Körpergewicht jedem Tier verabreicht. Obwohl die genaue Dosis der Verbindung der Erfindung je nach der Art der speziellen verwendeten Verbindung schwankt, liegen die Dosen etwa im Bereich von 0,5 bis 120 mg/kg. Die Dosen werden für jede geprüfte Verbindung in drei bis 12 Reihen unterteilt. In jeder Reihe wird die Verbindung der Erfindung einer Gruppe aus 6 Mäusen verabreicht. Für die Vergleichsgruppe werden 18 Mäuse verwendet.

8 Tage nach der Transplantation der Tumorzellen werden die Mäuse durch Äther anästhesiert und durch Blutentnahme getötet. Sodann wir das Tumorgewebe entnommen und sofort sein Gewicht bestimmt und aufgenommen. Es wird ein Durchschnittswert der Tumorgewichte in der behandelten Gruppe (als T bezeichnet) für jede geprüfte Verbindung und jede Dosierung und ein Durchschnittswert für die Tumorgewichte in der Kontrollgruppe (als (C) bezeichnet) berechnet, um eine Dosis abzuschätzen, die dem Wert T/C von 0,70 oder 0,50 für jede geprüfte Verbindung entspricht.

Bei der Auswertung der Antitumor-Aktivität wird ein Wert T/C im Bereich von 0,70 bis 0,51 als mässig wirksam, dagegen ein Wert unter 0,50 als wirksam angesehen (Ohyo-Yakuri, Bd. 7, (1973), S. 1277 bis 1292). Entsprechend wird die Antitumor-Wirksamkeit stärker, wenn der Wert, der 0,70 oder 0,50 als T/C anzeigt, kleiner wird.

(B) Prüfung zur Messung der Toxizität:

Unter Berücksichtigung der mit den Verbindungen der Erfindung erzielten Wirkungen werden die Toxizitätswerte nach folgendem Verfahren gemessen, wobei akkumulative Toxizität in Rechnung gestellt wird.

Gruppen von 5 Wochen alten männlichen Mäusen des ICR-Stammes werden in dieser Prüfung verwendet, wobei jede Gruppe aus 10 Tieren besteht. Die zu prüfenden Verbindungen werden oral einmal pro Tag 7 Tage lang gezwun-genermassen verabreicht. Das Körpergewicht jedes Tieres wird jeden Tag vor der Verabreichung bestimmt. Die Verbindungen der Erfindung werden in gelöster oder in Polyäthy-lenglykol-400 suspendierter Form jedem Versuchstier im gleichen Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht gegeben. Obwohl die exakte Dosis der Verbindungen der Erfindung nach Art der entsprechenden verwendeten Verbindung schwankt, liegen die Dosen etwa im Bereich von 2 bis 300 mg/kg. Die Dosen werden in fünf Reihen für jede zu prüfende Verbindung eingeteilt. In jeder Reihe wird die Verbindung der Erfindung jeder Gruppe verabreicht. 14 Tage nach Abschluss der Verabreichung wird Überleben oder Tod der Versuchstiere ausgewertet und die Werte für LDio werden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet.

Die vorstehend angegebenen Prüfungen (A) und (B) werden auch mit folgenden bekannten Verbindungen durchgeführt:

A: 2/-Desoxy-3',5/-di-0-n-propionyl-5-fluoruridin B: 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-butanoyl-5-fluoruridin C: 2' -Desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-heptanoyl-5-fluoruridin D: 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-octanoyl-5-fluoruridin E: 2' -Desoxy-3' ,5' -di-O-n-palmitoyl-5-fluoruridin F: 2' -Desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin G: 2' -Desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin H: 3-(3-Methylbenzoyl)-2' -desoxy-5-fluoruridin I: 3-(3-Methylbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-acetyl-5-fluoruridin

J: 3-(2,3-DimethoxybenzoyI)-2'-desoxy-3',5'-di-0-acetyl-5-fluoruridin

K: 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2'-desoxy-5-fluoruridin L: 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-acetyl-5-fluoruridin M: 5-Fluoruracil.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 715

(C) Ergebnisse der Versuche:

Die Ergebnisse der Prüfungen (A) und (B) und die daraus berechneten therapeutischen Indices sind in den nachstehenden Tabellen I, II, III und IV zusammengefasst. Die therapeutischen Indices werden nach folgenden Gleichungen berechnet:

Therapeutischer Index = LDio - Wert dividiert durch T/C 0.50-Wert.

Tabelle I

Verabreichte Verbindung n

Wert für T/C 0,70,

Wert für T/C 0,50,

LDio mg/kg

Therapeutischer Index

In der allg. Formel I bedeutet (R)m

mg/kg mg/kg

2,3-Dimethoxy i

25

44

90

2,05

C OD

2,3-Dimethoxy

14

41

89

130

1,46

W> S

fi Prt

H (unsubstituiert)

2

23

43

-

fi TD

1«

.s ^

h uj

3-Methyl

2

8

23

96

4,17

2-Methyl

5

4

11

-

2,3-Dimethoxy

5

6

18

33

1,83

0) (y

> -o

3-Fluor

5

1

8

24

3,00

2,3-Dimethoxy

6

20

36

1,80

3-Fluor

6

7

21

41

1,95

0)

§.S

fi

-

rt A öö u G V <D 3

m > T3

A B C D E

22 19 6 5 18

72 45 15 12 55

108

70 24 19

71

1,50 1,55 1,60 1,58 1,29

Tabelle!!

Verabreichte Verbindung

In der allg. Formel I bedeutet (R)m n

Wert für T/C 0,50, mg/kg

LDio, mg/kg

Therapeutischer Index

H (unsubstituiert)

3

1,0

8,6

8,60

2-Methyl

3

2,0

9,5

4,75

3-Methyl

3

3,6

8,1

2,25

M S

3,5-Dimethyl

3

6,0

22

3,67

3

•o

3-Fluor

3

13

30

2,31

C d

2-Chlor

3

13

33

2,54

IM

W

2,4-Dichlor

3

14

31

2,21

U

o

H (unsubstituiert)

4

1,0

9,4

9,40

"Ö

2-Methyl

4

5,9

13

2,20

e a> w> fi

3-Methyl

4

5,7

16

2,81

4-Methyl

4

5,3

12

2,26

3 T3

2,4-Dimethyl

4

6,3

16

2,54

G

3-Fluor

4

5,8

17

2,93

u

<D

4-Fluor

4

6,1

18

2,95

>

3-Chlor

4

8,6

23

2,67

4-Brom

4

10

26

2,60

3,5-Dichlor

4

13

37

2,85

F

28

1,00

c i fi c .S Ö

G

9,0

19

2,11

C3 fi fai) ^ u fi

H

62

91

1,50

<ü 1) 3

oa > T3

I

41

89

2,17

Tabelle III

Verabreichte Verbindung n Wert für T/C 0,70, Wert für T/C 0,50, LDio, mg/kg Therapeutischer Index

In der allg. Formel I bedeutet (R)m mg/kg mg/kg e jyj, 2-Methoxy 3 3,6 10 36 3,60

3-Methoxy 3 2,8 8,3 19 ' 2,29 §"§ 4-Methoxy 3 2,5 7,6 17 2,24 c « 2-Äthoxy 3 2,4 7,0 35 5,00 £« 4-Äthoxy 3 1,2 5,3 27 5,09 >|j 4-n-Propoxy 3 1,8 7,4 24 3,24

4-n-Butoxy 3 1,0 4,0 19 4,75

646 715

6

Tabelle III (Fortsetzung)

Verabreichte Verbindung

In der allg. Formel I bedeutet (R)m n

Wert fürT/C 0,70. mg/kg

Wert für T/C 0,50, mg/kg

LDio, mg/kg

Therapeutischer Index

Verbindungen der Erfindung

2,3-Dimethoxy 3,5-Dimethoxy

2-Methoxy

3-Methoxy

4-Methoxy 2-Äthoxy 4-Äthoxy 4-n-Propoxy 4-n-Butoxy 2,3-Dimethoxy

3

4 4 4 4 4 4 4 4

2,0 3,0

2.0

2.1 0,9 0,8

1,1 2,4 2,3

8.1

9.7 7,6 9,5

4.2 4,1

2.8

4.3 8,0 8,0

23 36 17 26 12

22 16 20 20

23

2,84 3,71 2,24 2,74 2,86 5,37 5,71 4,65 2,50 2,88

Bekannte Verbindungen

F G J

14 3,1 11

28 9,0 34

28 19 76

1,00 2,11 2,24

Tabelle IV

Verabreichte Verbindung

In der allgemeinen Formel I bedeutet (R)m n

Wert für T/C 0,70, mg/kg

Wert für T/C 0,50, mg/kg

LDio, mg/kg

Therapeutischer Index

Verbindungen der Erfindung

3,4-Methylendioxy 3,4-Methylendioxy

3

4

1,8 2,7

7,4 7,6

12 15

1,62 1,97

Bekannte Verbindungen

K L M

25 9 31

70 37 67

61 43 63

0,87 1,16 0,94

Die Ergebnisse in den Tabellen I bis IV zeigen, dass die Beispiel 1

Verbindungen der Erfindung eine starke Antitumor-Wirk- 35 2,0 g 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-propionyl-5-fluoruridin samkeit und verhältnismässig geringe Toxizität im Vergleich werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit Eis zu bekannten Verbindungen aufweisen. Die Erfindung bringt gekühlt. Sodann wird die Lösung mit 2 ml Triäthylamin und also einen offensichtlichen Fortschritt im Bezug auf die Anti- 1,7 g 2-Methylbenzoylchlorid versetzt und dann 15 Minuten tumor-Aktivität und die Verminderung der Toxizität. bei Raumtemperatur und anschliessend 30 Minuten bei 70°C

In der klinischen Chemotherapie werden die Verbin- 4# umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgedungen der Erfindung vorzugsweise in einer Tagesdosis von kühlt und das Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das Fil-1 bis 1000 mg verabreicht. Bevorzugt ist die orale Verabrei- trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhal-chung; die Verbindungen der Erfindung könen aber auch tene ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kie-parenteral, beispielsweise intravenös, oder intrarektal durch selgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Sodann wird ein Suppositorium verabreicht werden. 4s das gereinigte ölige Produkt in etwa 15 ml Dimethylsulfoxid Als pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabrei- gelöst und die erhaltene Lösung wird unter heftigem Rühren chung kommen Tabletten, Kapseln (hart oder weich), flüs- in etwa 400 ml Eiswasser eingetropft. Dabei entsteht ein sige Zubereitungen oder Granulate in Frage, wobei jede Ein- Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und heit 0,5 bis 500 mg einer Verbindung der Erfindung als Wirk- dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck Stoff enthält. Diese Formulierungen können zusätzlich zum so getrocknet wird. Ausbeute: 1,5 g (56,4%) pulverförmiges Wirkstoff andere übliche Träger-, Hilfs-und Zusatzstoffe 3-(2-Methylbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-propionyl-5-fluor-enthalten. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Milch- uridin.

zucker, Maisstärke, Kartoffelstärke, verschiedene Rohrzuckerester von Fettsäuren, mikrokristalline Cellulose und UV-Absorptionsspektrum: 255,5 nm Polyäthylenglykol 4000. Als Bindemittel eignen sich Acacia, ss NMR-Spektren: 5 (ppm, CDCb)

Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Kartoffelstärke. Bei- Uridin-Einheit: 7.80 (d, He), 6.19 (breites t, h'i), nahe bei 2.5

spiele für Gleitmittel sind Magnesiumstearat und Talcum. (m, H'2), 5.10-5.30 (m, H'3), 4.16-4.42 (m, H'4, H's), 2.10-2.54

Als Sprengmittel können Calciumcarboxymethylcellulose, (m, 2 x COCH2), 0.98-1.26 (m, 2 x CH3)

Kartoffelstärke und Maisstärke verwendet werden. Ferner Benzoyl-Einheit: 7.63 (d, Hò), 7.12-7.56 (m, H3, H4, Hs), 2.62

können übliche Lösungsvermittler und Suspendiermittel in «> (s, CH3)

den Zubereitungen enthalten sein, wobei besonders Polyäthylenglykol 2000 bis 600 bevorzugt ist. Beispiele für Suppo- Elementaranalyse (für: C23H25FN2O8):

sitorien-Grundstoffe sind Glycerin, Kakaobutter, Glyceroge-

latine, Polyäthylenglykol oder Laurin. Ber.%: C 57.98; H 5.29; N 5.88

Ausser den genannten Zusätzen können auch andere «s Gef.%: C 57.82; H 5.49; N 5.99.

üblicherweise als Träger für pharmazeutische Zubereitungen verwendete Stoffe verwendet werden. Beispiel 2

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 2,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-propionyl-5-fluoruridin

7

646 715

werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und danach mit 2 ml Triäthyl-amin und 1,8 g 3-Fluor-benzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 2,5 g (71,5%) pulverförmiges 3-(3-Fluorbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-O-propionyl-5-fluoruridin.

UV-Absorptionsspektrum: 251.5 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCÎ3)

Uridin-Einheit: 7.81 (d, He), 6.18 (breites t, H' 1), nahe bei 2.5 (m, H2), 5.19-5.36 (m, H's), 4.24-4.48 (m, H'4, H's), 2.20-2.60 (m, 2 x COCH2), 1.05-1.32 (m, 2 x CHs)

Benzoyl-Einheit: 7.28-7.76 (m, aromatische H)

Elementaranalyse (für: C22H22F2N2O8):

Ber.%: C 55.00; Gef.%: C 55.28;

H 4.62; H 4.77;

N 5.83 N 6.02.

Beispiel 3

2,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-propionyl-5-fluoruridin werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und dann mit 2 ml Triäthylamin und 2,2 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten bei 50°C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Triäthylamin-hydro-chlorid abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand säulenchro-matographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte ölige Produkt wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Teil auskristallisiert. Das Gemisch wird sodann mit einer kleinen Menge Äthanol versetzt, um das Produkt vollständig zu kristallisieren. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute: 2,3 g (79,0%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-propionyl-5-fluoruridin vom F. 84,5 bis 86°C.

UV-Absorptionsspektrum: 264.5,327 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.72 (d, He), 6.27 (breites t, H'i) nahe bei 2.5 (m, H'2), 5.16-5.32 (m, H's), 4.18-4.48 (m, H'4, H's), 2.14-2.48 (m, 2 x COCH2), 1.05-1.32 (m, 2 x CH3)

Benzoyl-Einheit: 7.46-7.64 (m, Ha), 7.10-7.26 (m, H4, Hs), 3.86 (s, OCHs), 3.84 (s, OCHs)

Elementaranalyse (für: C24H27FN2O10):

Ber.%: C Gef.%: C

55.17; 55.27;

H H

5.21; 5.37;

N N

5.36 5.50

Ausbeute: 1,25 g (35,4%) 3-(4-Methylbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-myristoyl-5-fluoruridin vom F. 76 bis 77°C.

UV-Absorptionsspektrum: 263 nm 5 NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCÎ3)

Uridin-Einheit: 7.74 (d, Hó), 6.26 (breites t, H'i), nahe bei 2.5 (m, H'2), 5.14-5.32 (m, H'3), 4.20-4.44 (m, H'4, H's), 2.20-2.54 (m, 2 x COCH2), 1.04-1.84 (m, 22 x CH2), 0.76-1.00 (m, 2 x CH3)

10 Benzoyl-Einheit: 7.78 (d, H2, Hó), 7.30 (d, H3, Hs), 2.42 (s, CH3)

Elementaranalyse (für: C45H69FN2O8):

is Ber.%: C 68.85; H 8.86; N 3.57 Gef.%: C 68.76; H 8.55; N 3.79

Beispiel 5

20 3,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-palmitoyl-5-fluoruridin werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und dann mit 2 ml Triäthylamin und 1,9 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur und 25 hierauf 90 Minuten bei 70°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird sodann gekühlt und das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Erwärmen in Äthanol gelöst. Sodann wird die Lösung ste-30 hengelassen, wobei sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet, der abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 2,95 g (80,2%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-palmitoyl-5-fluoruridin vom F. 77 bis 78°C.

35

UV-Absorptionsspektrum: 264.5,327 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.76 (d, Hó), 7.31 (breites t, H' 1), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.18-5.34 (m, H'3), 4.22-4.48 (m, H'4, H's), 2.10-2.55 40 (m, 2 x COCH2), 1.08-1.80 (m, 26 x CH2), 0.76-1.06 (m,2 x CHs)

Benzoyl-Einheit: 7.59 (dd, Hó), 7.12-7.28 (m, H4, Hs), 3.90 (breites s, 2 x OCH3)

45 Elementaranalyse (für: C50H79FN2O10):

Ber.%: C 67.69; H 8.89; N 3.16 Gef.%: C 68.09; H 9.11; N 2.99

Beispiel 4

3,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-myristoyl-5-fluoruridin werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Sodann wird die Lösung in Eis gekühlt und dann mit 2,1 ml Triäthylamin und 1,4 g 4-Methylbenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Danach wird das erhaltene gereinigte ölige Produkt in Äthanol gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird ein kristalliner Niederschlag erhalten, der aus Äthanol umkristallisiert wird.

50

Beispiel 6

3,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-butanoyl-5-fluoruridin werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und dann mit 3 ml Triäthylamin und 2,0 g 55 Benzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene Triäthylhy-drochlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Lauf-60 mittel gereinigt. Ausbeute: 2,3 g (60,7%) 3-Benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-butanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 253.5 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCÎ3)

65 Uridin-Einheit: 7.76(d, Hó), 6.27 (breites t, H'i)nahebei 2.5 (m, H'2), 5.15-5.32 (m, H's), 4.20-4.46 (m, H'4, H's), 2.20-2.52 (m, 2 x COCH2), 1.44-1.92 (m, 2 x CH2), 1.86-1.10 (m, 2 x CH3)

Benzoyl-Einheit: 7.36-8.02 (m, aromatische H) Elementaranalyse (für: C24H27FN2O8):

Ber.%: C 58.77; Gef.%: C 58.75;

H 5.55; H 5.82;

N 5.71 N 5.78

Beispiele 7 bis 23 Gemäss Beispiel 6 wird ein 2'-Desoxy-3',5'-di-O-alkylcar-bonyl-5-fluoruridin mit einem Aroylchlorid umgesetzt. In nachstehender Tabelle V sind die erhaltenen 2'-Desoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate und ihre charakteristischen physikalischen Daten aufgeführt.

Tabelle V

Beispiel In der allgemeinen Nr. Formel I

(R)m, n

Ausbeute % Elementaranalyse Empirische Formel Ber. %: C, H, N Gef.%: C, H, N

UV?.

EtOH

(nm) NMR (CDCh) 8 (ppm)

Uridin-Einheit

Benzoyl-Einheit

7 3-methyl

2

8 4-methyl

2

71,6

9 3,4-dimethoxy 56,2 2

10 4-fluor 71

2

11 2-methyl 68,0

5

12 2,3-dimethoxy 89,0

5

13 3-fluor 83,6

5

C25H29FN2O8 59,52; 5,79; 5,55 59,59; 6,09; 5,59

C25H29FN2O8 59,52; 5,79; 5,55 59,55; 6,82; 5,58

C26H31FN2O10 56,72; 5,68; 5,09 56,54; 5,60; 5,14

C24H26F2N2O8 56,69; 5,15; 5,51 56,74; 5,20; 5,56

C31H41FN2O8 63,25; 7,02; 4,76 63,31; 7,09; 4,79

C32H43FN2O10 60,56; 6,83; 4,41 60,60; 7,06; 4,36

C30H38F2N2O8 60,80; 6,46; 4,73 60,77; 6,48; 4,70

257

263,5

280,5 315,5

255

255,5

265 327

252

7,75(d,H«), nahe 2,4(m,H2'), 4,20-4,44(m, HU ' ,Hs ' ), 1,44-1,92(m,2 x CH2)

7,74(d,H«), nahe 2,4(m,Ha'), 4,22-4,45(m,H4',Hs'), l,44-l,92(m,2 x CH2)

7,75(d,H6), nahe2,5(m,H2'), 4,20-4,46(m,H4',H5'), l,50-l,90(m,2 x CH2)

7,78(d,H«), nahe 2,5(m,H»'), 4,22-4,48(m,H4',Hs'), l,46-l,96(m,2 x CH2)

7,78(d,H«), nahe 2,4(m,H2'), 4,18-4,44(m,H4',Hs'), l,08-l,84(m,8 x CH2)

7,80(d,H6), nahe 2,5(m,H2'), 4,20-4,50(m,H4',H5'), l,16-l,88(m,8 x CH2)

7,85(d(Hs), nahe 2,5(m,H2'), 4,20-4,48(m,H4' ,Hs ' )> l,10-l,84(m,8 x CH2)

6,26(breit-t,Hi'), 5,12-5,32(m,H3'), 2,12-2,56(m,2 x COCH2), 0,84-l,12(m,2x CH3)

6,26(breit-t,Hi'),

5.15-5,32(m,H3'),

2.16-2,52(m, 2 x COCH2), 0,84-l,08(m,2x CH3)

6,26(breit-t,Hi'), 5,14-5,32(m,H3'), 2,20-2,55(m,2 x COCH2), 0,84-l,10(m,2 x CH3)

6,27(breit-t,Hi'),

5.17-5,34(m,H3'), 2,08-2,60(m,2 x COCH2), 0,84-l,20(m,2xCH3)

6,27(breit-t,Hi'), 5,14-5,32(m,H3'), 2,16-2,52(m,2 x COCH2), 0,72-l,04(m,2x CH3)

6,34(breit-t, Hi'), 5,20-5,36(m,H3'), 2,16-2,56(m,2 x COCH2), 0,76-l,08(m,2x CH3)

6,28(breit-t,Hi') 5,16-5,35(m,H3'), 2,20-2,56(m,2 x COCH2), 0,76-1,05(m,2 x CH3)

7,60-7,80(m,H2,H6), 7,30-7,52(m,H4,Hs), 2,40(s,CH3)

7,79(d,H2,Hs), 7,29(d,H3,H5), 2,42(S,CH3)

7,55(breit-s,H2), 7,39(d,H«), 6,88(d,Hs), 3,91(s,2 x OCHs)

7,96(dd,H2,Hó), 7,18(t,H3,H5)

7,16-7,68(m,aromatische H), 2,68(s,CH3)

7,56-7,70(m,H6), 7,18-7,32(m,H4,H5), 3,90(s,OCH3), 3,88(s,OCH3)

7,28-7,90(m, aromatische H)

Tabelle V (Fortsetzung)

Beispiel In der allgemeinen Ausbeute % Elementaranalyse UVJi^[H(nm) NMR (CDCh) 8 (ppm)

Nr. Formell Empirische Formel

(R)m, n Ber. %: C, H, N Uridin-Einheit Benzoyl-Einheit

Gef. %: C, H, N

14 2-methyl 61,6

6

15 2,3-dimethoxy 67,9

6

16 3-fluor 84,0

6

17 Wasserstoff 66,9 10

C33H45FN2O8 64,27; 7,35; 4,54 64,23; 7,31; 4,59

C34H47FN2O10 61,62; 7,15; 4,23 61,69; 7,02,4,09

C32H42F2N2O8 61,92; 6,82; 4,51 61,73; 6,72; 4,40

C40H59FN2O8 67,20; 8,32; 3,92 67,16; 8,30; 4,00

255,5

265 327

251,5

253

7,80(d,Hó), nahe 2,5(m,H2'), 4,22-4,48(m,H4',H5'), 1,16-1,90(m, 10 x CH2)

7,76(d,Hö), nahe 2,5(m,H2'), 4,22-4,50(m,H4',H5'), 1,14-1,96(m, 10 x CH2)

7,86(d,Hö), nahe 2,5(m,H2'), 4,26-4,50(m,H4',H5'), 1,14-2,00(m, 10 x CH2)

7,80(d,Hô), nahe2,5(m,H2'), 4,20-4,54(m,H4',H5'), l,20-2,00(m,18 x CH2)

6,27(breit-t,Hi'), 5,16-5,35(m,H3'), 2,18-2,52(m,2 x COCH2), 0,76-l,04(m„2 x CH3)

6,29(breit-t,Hi'), 5,16-5,33(m,H3'), 2,16-2,54(m,2 x COCH2), 0,72-l,04(m,2 x CH3)

6,30(breit-t,Hi'), 5,20-5,36(m,H3'), 2,22-2,58(m,2 x COCH2), 0,74-l,06(m,2xCH3)

6,28(breit-t,Hi'), 5,16-5,35(m,H3'), 2,20-2,60(m,2 x COCH2), 0,76-l,08(m,2 x CHs)

7,64(d,Hó),

7,20-7,60(m,H3,H4,Hs), 2,68(s,CH3)

7,58(dd,H6),

7,14-7,30(m,H4,Hs),.

3,87(s,OCH3), 3,85(S,OCH3)

7,24-7,92(m, aromatische H)

7,40-8,10(m, aromatische H)

18 3-methyl 54,9

10

C41H61FN2O8 67,56; 8,44; 3,84 67,59; 8,41; 3,81

257,5 7,79(d,H6),nahe2,5(m,H2'),

4,20-4,48(m,H4',H5'), l,10-2,00(m,18 x CH2)

6,29(breit-t,Hi'), 5,16-5,36(m,H3'), 2,15-2,60(m,2 x COCH2), 0,70-1,10(m,2 x CH3)

7,30-8,00(m, aromatische H)

19 2,4-dimethoxy 34 10

C42H63FN2O10 65,09; 8,19; 3,61 65,25; 8,65; 3,79

278 304

7,63(d,H6), nahe 2,5(m,H2'), 4,16-4,44(m,H4',H5'), l,04-l,80(m,18 x CH2)

6,26(breit-t,Hi'), 5,10-5,30(m,H3'), 2,20-2,50(m,2 x COCH2), 0,78-l,04(m,2xCH3)

8,01(d,Hâ), 6,57(dd,Hs), 6,36(d,H3), 3,83(s,OCH3), 3,74(s,OCH3)

20 Wasserstoff 43,2 12

C44H67FN2O8 68,54; 8,76; 3,63 68,36; 8,75; 3,87

253

7,60(d,H6), nahe 2,4(m,H2'), 4,05-4,35(m,H4',H5') l,00-l,80(m,22 x CH2)

6,07(breit-t, Hi'), 5,00-5,16(m,H3'), 2,05-2,50(m,2 x COCH2), 0,70-l,00(m,2 x CH3)

7,10-7,85(m, aromatische H)

21 2-fluor

12

42,3

C44H66F2N2O8 66,98; 8,43; 3,55 66,89; 8,32; 3,81

250

7,62(d,H6), nahe2,4(m,H2'), 4,04-4,44(m,H4',H5'), 0,96-l,80(m,22 x CH2)

6,06(breit-t,Hi'), 5,00-5,20(m,H3')j 2,04-2,48(m,2 x COCH2), 0,72-0,98)m,2 x CH3)

6,80-7,92(m, aromatische H)

646715

10

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Beispiel 24

Eine Lösung von 7,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 3,7 ml Triäthylamin und 2,7 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird 5 das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird sodann in Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Koch-10 salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchroma-tographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in etwa 80 ml 15 Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand erneut säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das dabei erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter 20 vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 7,9 g (90%) 3-Benzoyl-2 ' -desoxy-3 ' ,5' -di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 253 nm 25 NMR-Spektren: S (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.79 (d, Hó), 6.26 (breites t, H'i), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.16-5.32 (m, H'3), 4.20-4.56 (m, H't, H's), 2.08-2.64 (m, 2 x COCH2), 1.16-1.84(m,4 x CH2), 0.80-1.08 (m, 2 x CH3)

30 Benzoyl-Einheit: 7.36-8.02 (m, aromatische H)

Elementaranalyse (für: C26H31FN2O8):

Ber.%: C 60.22; H 6.03; N 5.40 ss Gef.%: C 60.33; H 6.08; N 5.55

Beispiele 25 bis 29 Gemäss Beispiel 24 werden die in nachstehender Tabelle VI mit ihren Ausbeuten und physikalischen Daten aufge-40 führten 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-alkylcarbonyl-5-fhioruridin-Derivate hergestellt.

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Beispiel 30

Eine Lösung von 7,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fIuoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 4,0 ml Triäthylamin und 3,4 g 3-MethyIbenzoylchIorid versetzt. 5 Danach wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,1 n Natronlauge und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat 10 getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das als Rückstand erhaltene gereinigte Öl wird unter vermindertem Druck bei Raumtem-is peratur getrocknet. Ausbeute: 6,0 g (66%) 3-(3-Methylben-zoyl)-2'-desoxy-3/,5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: X^'°H 258 nm NMR-Spektren: 5 (ppm, CDCÎ3)

20 Uridin-Einheit: 7.76 (d, Hó), 6.26 (breites t, H' 1) nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.16-5.32 (m, H'3), 4.20-4.56 (m, Ha, H's), 2.05-2.67 (m, 2 x COCH2), 1.16-1.84 (m, 4 x CH2), 0.80-1.06 (m, 2 x CH3)

Benzoyl-Einheit: 7.26-7.56 (m, H<t, Hs), 7.64-7.88 (m, H2, H4), 25 2.38 (s, CH3)

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Elementaranalyse (für: C27H33FN2O8):

Ber.%: C 60.89; H 6.25; N 5.26 30 Gef.%: C 60.87; H 6.46; N 5.30

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Beispiel 31

Unter Verwendung von Benzoylchlorid werden gemäss Beispiel 30,7,4g (84%) 3-Benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-35 pentanoyl-5-fluoruridin als Öl erhalten. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denen des in Beispiel 24 erhaltenen Öls.

40 Beispiel 32

Eine Lösung von 7,5 g 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 10,7 ml Triäthylamin und 3,6 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das 45 erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Danach wird die Lösung mit 0,1 n Natronlauge und hierauf mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird so das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das als Produkt erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 8,1 g (87%) 55 3-Benzoyl-2'-desoxy-3' ,5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denen des in Beispiel 25 erhaltenen Öls.

6o Beispiel 33

Eine Lösung von 7,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 3,7 ml Triäthylamin und 3,4 g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 6s danach 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann gemäss Beispiel 24 aufgearbeitet. Ausbeute: 6,6 g (71%) 3'-(3,5-Dimethylben-zoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

646715

12

UV-Absorptionsspektrum: À,®a°H 263 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.79 (d, Hó), 6.28 (breites t, H'i), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.16-5.32 (m, H's), 4.20-4.46 (m, H'4, H's), 2.14-2.52 (m, 2 x COCH2), 1.16-1.84 (m, 4 x CHz), 0.82-1.04 s

(m, 2 x CHs)

Benzoyl-Einheit: 7.54 (s, H2, Hó), 7.30 (s, Ht), 2.34 (s, 2 x CHs)

Elementaranalyse (für: C28H35FN2O8):

Ber.%: C 61.53; Gef.%: C 61.69;

H 6.45; H 6.63;

N 5.12 N 5.31

10

15

Beispiel 34

Unter Verwendung von 3-Methylbenzoylchlorid werden gemäss Beispiel 33 6,6 g (73%) 3-(3-Methylbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl erhalten. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denen des in Beispiel 30 erhaltenen Öls. 20

Beispiel 35

Eine Lösung von 7,5 g 2'-Desoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 3,7 ml Triäthylamin und 3,2 g 3-FluorbenzoylchIorid versetzt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und anschliessend gemäss Beispiel 30 aufgearbeitet. Ausbeute: 7,0 g (73%) 3-(3-Fluor-benzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

25

30

UV-Absorptionsspektrum: 252 nm NMR-Spektren: S (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.77 (d, Hó), 6.24 (breites t, H' 1), nahe 2.4 (m, H'2), 5.14-5.30 (m, H's), 4.20-4.56 (m, H'4, H's), 2.04-2.68 (m, 2 x COCH2), 1.12-1.82 (m, 6 x CH2), 0.78-1.04 (m, 2 x CHs) Benzoyl-Einheit: 7.24-7.84 (m, aromatische H)

Elementaranalyse (für: C28H34F2N2O8):

35

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S

Ber.%: C 59.57; Gef.%: C 59.69;

H 6.07; H 6.31;

N 4.96 N 5.02

Beispiele 36 bis 43 Gemäss Beispiel 35, gegebenenfalls mit geänderter Umsetzungsdauer, werden die in Tabelle VII mit ihren Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2'-Desoxy-3',5'-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

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Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

In der allgemeinen Formel I (R)m, n

Ausbeute, % Form

Elementaranalyse Empirische Formel Ber. %: C, H, N Gef.%: C, H, N

uv^a0xH

(nm) NMR (CDU) S (ppm)

Umsetzungsdauer

Uridin-Einheit

Benzoyl-Einheit

Raum-temp., H

60°C, h

39

2,4-dichlor

(3)

71 Öl

C26H29CI2FN2O8 53,16; 4,98;4,77 53,23; 5,15; 4,53

263

7,76(d,H6), nahe 2,4(m,H2'), 4,22-4,56(m,H4',H5'), l,16-l,82(m,4x CH2)

6,23(breit-t,Hi')» 5,15-5,30(m,H3'), 2,03-2,69(m,2 x COCH2), 0,82-l,10(m,2 x CH3)

7,86(d, H«), 7,22-7,54(m,H3H5) 1

2

40

4-fluor (4)

59 Öl

C28H31F2N2O8 59,57; 6,07; 4,96 59,42; 5,90; 5,03

256

7,77(d,Hö), nahe 2,4(m,H2'), 4,20-4,56(m,H4',H5'), 1,14-1,84(m,6 x CH2)

6,24(breit-t,Hi'), 5,14-5,30(m,H3'), 2,06-2,66(m,2 x COCH2), 0,78-l,06(m,2 x CH3)

7,84-8,06(m,H2,H6), 7,16(t,H3H5)

1

2

41

3-chlor (4)

68 Öl

C28H34CIFN2O8 57,88; 5,90; 4,82 57,73; 5,78; 4,61

255

7,80(d,Hó), nahe 2,4(m,H2'), 4,20-4,60(m,H4' ,Hs ' ), 1,16-1,86(m,6 x CH2)

6,26(breit-t,Hi'), 5,16-5,32(m,H3'), 2,06-2,70(m,2 x COCH2), 0,80-l,06(m,2 x CH3)

7,24-7,94(m, aromatische H)

1

42

4-Brom (4)

62 Öl

C28H34BrFN2C>8 53,77; 5,48; 4,48 53,71; 5,42; 4,30

267

7,78(d,H6), nahe 2,4(m,H2'), 4,20-4,56(m,H4',H5'), l,14-l,84(m,6 x CH2)

6,23(breit-t,Hi'), 5,12-5,30(m,H3'), 2,04-2,68(m,2 x COCH2), 0,76-l,04(m,2 x CH3)

7,52-7,84(m, aromatische H)

1

43

3,5-dichlor

(4)

73 Öl

C28H33CI2FN2O8 54,64; 5,40; 4,55 54,61; 5,32; 4,46

258

7,80(d,He), nahe 2,4(m,H2'), 4,16-4,60(m,H4',H5'), 1,16-1,84(m,6 x CH2)

6,24(breit-t,Hi'), 5,16-5,32(m,H3'), 2,08-2,70(m,2 x COCH2), 0,80-l,06(m,2 x CH3)

7,72-7,86(m,H2H6), 7,60-7,72(m,H4)

1

2

646 715

14

Beispiel 44

Eine Lösung von 7.0 g 2'-Desoxy-3' ,5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Eiskühlung mit 7,8 ml Triäthylamin und 2,6 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 10 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 7,0 g (79%) 3-Benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin aus Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 24 erhaltenen Öls.

Beispiel 45

Eine Lösung von 7,5 g 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 50 ml Dioxan wird mit 5,2 ml Triäthylamin und 2,6 g Benzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 30 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Hierauf wird das erhaltene Reaktionsgemisch gekühlt und zur Entfernung ungelöster Stoffe filtriert. Das Filtrat wird gemäss Beispiel 44 aufgearbeitet. Ausbeute: 7,1 g (76%) 3-Benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die der in Beispiel 25 erhaltenen.

Beispiel 46

Unter Verwendung von 2-Methylbenzoylchlorid werden gemäss Beispiel 45,6,8 g (75%) 3-(2-Methylbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridm als Öl erhalten. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 26 erhaltenen Öls.

Beispiel 47

Eine Lösung von 1,0 g 2' -Desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 10 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung mit 0,52 ml Triäthylamin und 0,54 g Benzoylbromid versetzt. Dann wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessend 30 Minuten bei 70°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und gemäss Beispiel 30 aufgearbeitet. Ausbeute 0,75 g (60%) 3-Benzoyl-2'-desoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 24 erhaltenen Öls.

Beispiel 48

Eine Lösung von 7,5 g 2'-Desoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 40 ml Äthylacetat werden mit 4,6 ml Triäthylamin und 2,7 g 3-Fluorbenzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 0,1 n Natronlauge und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand gemäss Beispiel 30 aufgearbeitet. Ausbeute: 6,0 g (63%) 3-(3-Fluorbenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 35 erhaltenen Öls.

Beispiel 49

Eine Lösung von 7,0 g 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 6,3 ml Triäthylamin und 5,7 g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 30 ausgearbeitet. Ausbeute 5,9 g (63%) 3-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 33 erhaltenen Öls.

Beispiel 50

Eine Lösung von 4,1 g2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fhioruridin in 20 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 2,1 ml Triäthylamin und 2,6 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäu-reäthylester gelöst und mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Die erhaltene ölige Verbindung wird in etwa 30 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Anschliessend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand erneut säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 4,7 g (81,0%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 265,327 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.72 (d, Ho), 6.26 (breites t, H'i), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.16-5.32 (m, H's), 4.20-4.46 (m, H'4, H's), 2.02-2.68 (m, 2 x COCH2), 1.20-1.84 (m, 4 x CH2), 0.82-1.06 (m,2 x CH3)

Benzoyl-Einheit: 7.50-7.62 (m, He), 7.10-7.22 (m, H4, Hs), 3.88 (s, CH3O), 3.86 (s, CHsO)

Elementaranalyse (für: C28H35FN2O10):

Ber.%: C 58.13; H 6.10; N 4.84 Gef.%: C 57.85; H 6.20; N 4.67

Beispiele 51-53

Gemäss Beispiel 50 werden die in Tabelle 8 mit Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2' -Desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-aIkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

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Beispiel 54

Eine Lösung von 2,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 30 ml Chloroform wird mit 0,95 ml Triäthylamin und 1,08 g 4-n-Propoxybenzoylchlorid versetzt. Dann 5 wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das 10 Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,1 g (77,8%) 3-(4-n-Propoxy-is benzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: A,®°H 220,288 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

20 Uridin-Einheit: 7.78 (d, Hó), 6.24 (breites t, H'i), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.16-5.28 (m, H's), 4.24-4.52 (m, H'4, H'5), 2.24-2.46 (m, 2 x COCH2), 1.20-1.92 (m, 6 x CH2), 0.82-1.10 (m,2x CHs)

Benzoyl-Einheit: 7.86 (d, H2, Hó), 6.92 (d, Hs, Hs), 3.99 25 (t, CH2O), nahe (m, CH2), nahe 1.0 (m, CH3)

Elementaranalyse (für: C31H41FN2O9):

Ber.%: C 61.58; H 6.83; N 4.63 30 Gef.%: C 61.35; H 6.98; N 4.43

Beispiel 55

Eine Lösung von 2,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 30 ml Chloroform wird mit 1,0 ml Diäthyl-35 amin und 0,98 2-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 2,1 g (79,8%) 3-(2-Methoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

40

UV-Absorptionsspektrum: 259,322 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.69 (d, Hó), 6.16 (breites t, H'i), nahe 2.4 (m, H'2), 5.14-5.28 (m, H's), 4.18-4.40 (m, H'4, H's), 2.18-2.46 (m, 45 2 x COCH2), 1.14-1.80 (m, 4 x CH2), 0.84-0.98 (m, 2 x CHs) Benzoyl-Einheit: 8.06 (dd, Hó), 7.52 (td, H4), 7.04 (t, Hs), 6.92 (d, Hs),3.78(s, CHsO)

Elementaranalyse (für: C27H33FN2O9):

50

Ber.%: C 59.12; Gef.%: C 58.68;

H 6.06; H 6.02;

N 5.11 N 4.80

Beispiel 56

55 Eine Lösung von 2,0 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 30 ml Chloroform wird mit 1,0 ml Triäthylamin und 1,2 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das 60 erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann gemäss Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 4,6 g (79,3%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-penta-noyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 50 erhal-65 tenen Öls.

Beispiel 57

Eine Lösung von 4,1 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-

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5-fluoruridin in 10 ml Pyridin wird mit 4,3 g 4-n-Butoxyben-zoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 12 Stunden bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 50 säulenchromatographisch gereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Ausbeute: 4,6 g (78,0%) 3-(4-n-Butoxybenzyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 221,289 nm NMR-Spektren: ô (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.76 (d, Hó), 6.27 (breites t, H' i) nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.16-5.32 (m, H's), 4.20-4.58 (m, H'4, H's), 2.04-2.69 (m, 2 x COCH2), 1.15-1.96 (m, 4 x CH2), 0.82-1.12 (m, 2 x CH3)

Benzoyl-Einheit: 7.88 (d, H2, Hó), 6.95 (d, H3, Hs), 4.06 (t, CH2O), nahe 1.7 (m, 2 x CH2), nahe 1.0 (m, CH3)

Elementaranalyse (für: C30H39FN2O9):

Ber.%: C 61.01; H 6.66; N 4.74 Gef.%: C 61.00; H 6.74; N 5.16

Beispiel 58

Eine Lösung von 4,1 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 20 ml Dioxan wird unter Eiskühlung mit 2,1 ml Triäthylamin und 2,1 g 4-n-Butoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 50 aufgearbeitet. Ausbeute: 5,0 g (84,6%) 3-(4-n-Butoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 57 erhaltenen Öls.

Beispiel 59

Eine Lösung von 2,0 g 2' -Desoxy-3' ,5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 40 ml Diäthyläther wird mit 0,95 ml Triäthylamin und 0,93 g 3-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und gemäss Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 1,6 g (61,5%) 3-(3-Methoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 220,261,318 nm NMR-Spektren: 5 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.76 (d, Hó), 6.24 (breites t, H' 1), nahe 2.4 (m, H'2), 5.14-5.28 (m, H'3), 4.26-4.44 (m, H'4, H's), 2.18-2.50 (m, 2 x COCH2), 1.20-1.74 (m, 6 x CH2), 0.82-0.96 (m, 2 x CH3) Benzoyl-Einheit: 7.12-7.50 (m, aromatische H) 3.86 (s,

CHsO)

Elementaranalyse (für: C29H37FN2O9):

Ber.%: C 60.41; H 6.47; N 4.86 Gef.%: C 60.15; H 6.52; N 4.71

Beispiel 60

Eine Lösung von 4,4 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyI-5-fluoruridin in 30 ml Acetonitril wird mit 3,5 ml Triäthylamin und 3,4 g 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung wird gemäss Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 4,5 g (78,0%) 3-(4-Methoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 221,287 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.75 (d, Hó), 6.24 (breites t, H' 1) nahe 2.4 (m, H'2), 5.08-5.34 (m, H'3), 4.18-4.54 (m, H'4, H's), 2.04-2.64 (m,

2 x COCH2), 1.16-1.90 (m, 6 x CH2), 0.76-1.06 (m, 2 x CHs) Benzoyl-Einheit: 7.87 (d, H2, Hó), 6.93 (d, H3, Hs), 3.86

(s, CH3O)

Elementaranalyse (für: C29H37FN2O9):

Ber.%: C 60.41; H 6.47; N 4.86 Gef.%: C 60.78; H 6.59; N 4.69

Beispiel 61

Eine Lösung von 4,4 g 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 30 ml Acetonitril wird mit 3,5 ml Triäthylamin und 4,0 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und hierauf 1 Stunde bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung wird gemäss Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 3,9 g (64,3%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des im Beispiel 52 erhaltenen Öls.

Beispiel 62

Eine Lösung von 4,4 g 2' -Desoxy-3' ,5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin in 20 ml Dioxan werden mit 2,1 ml Triäthylamin und 2,2 g 4-n-Propoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung wird mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 5,1 g (84,3%) 3-(4-n-Propoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 54 erhaltenen Öls.

Beispiele 63 bis 70 Gemäss Beispiel 62 werden die in Tabelle IX mit Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2'-Desoxy-

3 ' ,5 ' -di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

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Beispiel 71

Unter Verwendung von 2'-Desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin und von 4-Methoxybenzoylchlorid wird die Umsetzung und Aufarbeitung gemäss Beispiel 60 durchgeführt. Das erhaltene Öl wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 75% 3-(4-Methoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin vom F. 81 bis 82°C in Form von farblosen Nadeln.

UV-Absorptionsspektrum: 221,287 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.75 (d, Hó), 6.24 (breites t, H'i) nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.08-5.34 (m, H'a), 4.18-4.54 (m, H'4, H's), 2.04-2.64 (m, 2 x COCH2), 1.16-1.90 (m, 6 x CH2), 0.76-1,06 (m, 2 x CHs)

Benzoyl-Einheit: 7.87 (d, H2, Hó), 6.93 (d, Hs, Hs), 3.86 (s, CHsO)

Elementaranalyse (für: C29H37FN2O9):

Ber.%: C 60.41; H 6.47; N 4.86 Gef.%: C 60.30; H 6.73; N 4.80

Beispiele 72 bis 74 Die in Beispielen 53,64 und 69 erhaltenen Öle werden gemäss Beispiel 71 aus Äthanol umkristallisiert. Es werden erhalten:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin vom F. 84 bis 85°C; Ausbeute: 74,0%; 3-(4-Äthoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin vom F. 90 bis 91°C, Ausbeute: 75,0%; 3-(4-Äthoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin vom F. 88 bis 89°C, Ausbeute 86,0%.

Die physikalischen Daten dieser farblosen Nadeln sind im UV-Absorptionsspektrum, NMR-Spektrum und Elementaranalyse identisch mit denen der entsprechenden Öle von Beispiel 53,64 und 69.

Beispiel 75

Eine Lösung von 3,0 g 2'-Desoxy-3' ,5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin in 30 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 2,0 ml Triäthylamin und 1,6 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei 70°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und zur Entfernung ungelöster Stoffe filtriert. Das Filtrat wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 1,2 g (29,0%) 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: 206,236,278,321 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.78 (d, Hó), 6.28 (breites t, H' 1), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5.18-5.32 (m, H'3), 4.24-4.56 (m, H'4, H's), 2.20-2.52 (m, 2 x COCH2), 1.18-1.84 (m, 4 x CH2), 0.88-1.00 (m, 2 x CH3)

Benzoyl-Einheit: 7.52 (dd, Hó), 7.38 (d, Hs), 6.86 (d, H2), 6.08 (s, CH2)

Beispiel 76

Unter Verwendung von 2' -Desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin und von 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid wird durch Umsetzung und Aufarbeitung gemäss Beispiel 75 1,3 g(32,0%) 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5 -fluoruridin erhalten.

UV-Absorptionsspektrum: 206,236,278,321 nm NMR-Spektren: 8 (ppm, CDCh)

Uridin-Einheit: 7.74 (d, Hó), 6.26 (breites t, H' 1), nahe bei 2.4 (m, H'2), 5,18-5,28 (m, H'3), 4.24-4.42 (m, H'4, H's), 2.18-2.50 (m, 2 x COCH2), 1.18-1.76 (m, 6 x CH2), 0.82-0.98 (m, 2 x CHs)

Benzoyl-Einheit: 7.50 (dd, He), 7.36 (d, Hs), 6.86 (d, H2), 6.06 (s, CH2)

In der Folge soll die Herstellung der Antitumormittel anhand der folgenden typischen Formulierungsbeispiele erläutert werden:

Hartkapsel-Formulierung:

Rezept 1:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-

O-n-hexanoyl-5-fluoruridin 100 mg

Milchzucker 160 mg kristalline Zellulose 27 mg Hydroxypropylzellulose mit niedrigem

Substitutionsgrad 10 mg

Magnesiumstearat 3 mg zusammen 300 mg

Die Kapseln (Nr. 2) werden in üblicher Weise hergestellt, so dass jede Kapsel die vorstehend genannte Dosis der Bestandteile enthält. Im allgemeinen können drei bis neun Kapseln pro Tag oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

Rezept 2:

Verbindung der Erfindung 80 mg

Rohrzuckerester von Fettsäuren 20 mg

Milchzucker 165 mg

Kristalline Zellulose 24 mg Hydroxypropylzellulose mit niedrigem

Substitutionsgrad 8 mg

Magnesiumstearat 3 mg zusammen 300 mg

Folgende Verbindungen können beispielsweise in vorstehendem Rezept verwendet werden:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin

3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-pro-pionyl-5-fluoruridin

Die Kapseln werden in üblicher Weise hergestellt, so dass jede Kapsel die vorstehend genannte Dosierung der Bestandteile enthält. Im allgemeinen können drei bis neun Kapseln oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

Rezept 3:

Verbindung der Erfindung 80 mg

Polyäthylenglykol 6000 20 mg

Milchzucker 161 mg kristalline Zellulose 21 mg

Hydroxypropylzellulose 8 mg

Carboxymethylzellulose-Kalzium 5 mg

Talkum 5 mg zusammen 300 mg s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

646 715

Folgende Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in vorstellendem Rezept verwendet werden:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoruridin

3-(4-Äthoxybenzoyl)-2'-desoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoruridin

Zunächst werden in üblicher Weise Granulate hergestellt, wozu die Verbindung der Erfindung, das Polyäthylenglykol 6000, der Milchzucker, die kristalline Zellulose und die Hydroxypropylzellulose verwendet werden. Die Granulate werden dann mit Carboxymethylzellulose-Kalzium und Talkum vermischt und das Gemisch wird in üblicher Weise zu Kapseln (Nr. 2) verarbeitet. Jede Kapsel kann die vorstehend genannte Dosis der Bestandteile enthalten. Als Regel können drei bis neun Kapseln pro Tag oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

(B) Weichkapsel-Formulierungen:

Rezept:

Verbindung der Erfindung 50 mg

Polyäthylenglykol 400 250 mg

Propylenglykol 10 mg gebleichtes Bienenwachs 10 mg zusammen 320 mg

Folgende Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in vorstehendem Rezept verwendet werden:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin

3-(3-Fluorbenzoyl)-2 ' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-palmitoyl-5-fluoruridin

3-(2-Methylbenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5 ' -di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin

3-(3-Methylbenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin s 3-Benzoyl-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin 3-(4-n-Propoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-n-penta-noyl-5-fluoruridin

Die Kapseln werden in üblicher Weise hergestellt, so dass io jede Kapsel die vorstehend genannte Dosis der Bestandteile enthält. In der Regel können 3 bis 9 Kapseln pro Tag oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

(C) Sirup-Formulierungen:

is Rezept 1:

Eine Ampulle mit den nachstehend genannten Bestandteilen:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2' -desoxy-3 ' ,5' -di-O-

n-hexanoyl-5-fluoruridin 10 mg

20 Calcium-carboxymethylcellulose 4 mg

Weisszucker 486 mg zusammen 500 mg

Rezept 2:

25 Ampulle mit den nachstehend genannten Bestandteilen:

Polyäthylenglykol 400 300 mg

Reines Wasser 1000 mg so zusammen 4000 mg

Bei oraler Verabreichung werden die beiden Lösungen sorgfältig miteinander vermischt. Der erhaltene Sirup entspricht einer Einheitsdosis und kann oral drei bis neunmal 35 pro Tag verabreicht werden.

B

Claims

646 715

PATENTANSPRÜCHE 1. 2' -Desoxy-3 ' ,5' -di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

CïïsCCBs^COO

CHsCCEk^COO
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III verwendet, in der Hai ein Chloratom bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn-

5 zeichnet, dass man die Umsetzung unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis 70°C in Dioxan und in Anwesenheit von Triäthylamin durchführt.
8. Antitumormittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.

io 9. Antitumormittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es als Träger Polyäthylenglykol und Rohrzuckerester von Fettsäuren enthält.

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