KR840001673B1 - 2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체 및 그의 제조방법과 이를 함유하는 항종양제 - Google Patents

2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체 및 그의 제조방법과 이를 함유하는 항종양제 Download PDF

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Abstract

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Description

2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체 및 그의 제조방법과 이를 함유하는 항종양제
본 발명은 다음의 일반식(I)
Figure kpo00001
(식중, m개의 R은 동일 또는 다른 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐원자를 표시하고, m는 1∼3의 정수를, n은 1∼14의 정수를 표시한다. 또 2개의 R는 합쳐서 알킬렌 디옥사이드기를 형성하여도 좋다)로 표시되는 신규한 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체 및 그의 제조방법과 이것을 유효성분으로 하여 함유하는 항종양제에 관한 것이다. 2'-디옥시-5-플루오르우리딘(이하, FUDR라고 한다)은 제암제로서 사용되고 있으나, 의약품으로서는 극히 독성이 강한 나머지 안전범위가 좁고 그 투여경로가 동맥내에 주사하는 방법으로만 제한되어 즉, 경구투여는 될 수가 없다는 실제치료상의 결정적 제한을 받는 것으로 되어있다(후이지샤안스·데스크·라파렌스, 1387면, 1978).
또 FUDR의 유도체의 하나로서 2'-디옥시-3',5'-디-0-아세틸-5-플루오르우리딘(이하, 아세틸 FUDR라고 한다)이 알려져 있으나, 이것은 FUDR에 비하여 제암활성에 관해 큰차가 없거나 유효성이 낮은 것으로 평가되고 있다. (바이오케미칼·파아마코로지 제 14권, 1605면 이하, 1965년, 칸사·리서지, 제23권, 420면 이하, 1963년) 또, FUDR의 유도체의 하나로 2'-디옥시-5-플루오루우리딘의 3',5'-디알킬에스테르류도 보고되어 있으나(바이오케미칼·파아마코로지, 14권, 1605∼1619면, 1965년, 등 15권, 627∼644면, 1966), 항종양활성 및 독성의 점에서 만족할만한 화합물을 발견하지 못하고 있다. 또, FUDR 또는 아세틸 FUDR의 피라미딘 핵상의 3위의 N을 특정의 아로일기로 치환한 형태의 화합물에 대하여는 영국 특허출원 공개 제2025401 A호 공보(1980. 1. 23. 공개), 구주 특허출원 공개 제9882호 공보(1980. 4. 16. 공개)등에 기재되어 있다. 그러나, 이들의 화합물에 대하여서도 그의 항종양활성의 점에서는 강화되기를 바라고 있다.
본 발명자들은 FUDR의 유도체에 대하여 항종양활성의 강황와 독성의 저하를 시도하기 위해 예의 연구를 거듭한 끝에 놀랍게도(I)식의 새로운 화합물이 종래의 화합물에 비하여 우수한 항종양활성을 가지고 있음을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.
본 발명의 목적은 일반식(I)
Figure kpo00002
(식중 R,m 및 n는 전기와 같은 정의를 갖는다)로 표시되는 신규한 2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오로우리딘 유도체 및 그의 제조방법과(I)식의 신규화합물을 유효성분으로 함유하는 항종양제를 제공하는 것에 있다. 이하 본 발명을 상세히 설명한다. (I)식의 R의 정의중, 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기 등의 직쇄상 또는 측쇄를 가진 알킬기를 , 알콕시기로서는 매톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 tert-부톡시기 등의 직쇄상 또는 측쇄를 가진 알콕시기를, 할로겐원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들수가 있겠다. 또 이들의 기는 단수개 도는 복수개 페닐핵상에 치환하여도 좋다. 2개의 R에 의하여 형성되는 알킬렌 디옥시드기로서는 메틸렌 디옥시드기, 에틸렌 디옥시드기, 프로피렌 옥시드기 등을 들수가 있겠다.
본 발명의(I)식의 화합물은 일반식(II)
Figure kpo00003
(식중, n는 전기한 바와같다)로 표시되는 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘에 일반식(III)
Figure kpo00004
(식중, haℓ은 할로겐원자를 표시하고, R 및 m은 전기한 바와 같다)로 표시되는 안식향산 할라이드를 반응시키므으로서 제조된다. 원료의 안식향산 할라이드로서는 특히 염화물 0 또는 브롬화물이 바람직하다. 원료의 안식향산 할라이드는 2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 1몰에 대하여 1내지 3몰의 몰비를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 유기용매 중에서 행하는 것이 좋고 유기용매로서는 에테르, 이옥산, 클로로포름, 초산에틸, 아세트니트릴, 피리딘, 데메틸포름아미드 등의 비프로톤성 용매를 들수가 있겠다.
본 반응은 유기염기, 특히 피리딘 등과 같은 방향족아민, 트리알킬아민 또는 N,N-디알킬아닐린의 존재하에서 행하는 것이좋다. 염기는 통상 안식향산 할라이드 1몰에 대하여 1내지 5몰을 사용하나 유기염기를 그 자체를 용매로서 사용할때에는 그 이상의 몰수로 사용할수가 있다. 반응은, 빙냉하에서 또는 용매의 비등온도에서 진행시키며 반응온도는 30분 내지 12시간이 좋다.
반응 생성물은 반응혼합물을 그대로 또는 여과하여서 얻은 여액을 감압하에서 농축하고 이것을 재결정시킥나 도는 크로마토그래피에 의하여 단리, 정제하여 본 발명 화합물을 얻는다. 점조성 유상물로서 얻어질때에는 소량의 디케틸술폭시드에 용해시킨후 이것을 교반하면서 서서히 수중에 주입하므로서 고체로서 본발명 화합물을 얻을수도 있다. 이와같이 하여 얻은 본 발명 화합물에 대하여 약리학적 시험 및 독성학적 시험을 행간 그 결과는 아래와 같다.
I. 시험방법.
(a) 항종양활성 측정의 시험.
사르코마 180종양세포(ICR계 숫마우스의 복강내에 계대 배양되어 있는 것)의 약 1000만개를 5주령의 ICR계숫마우스의 서경부 피하에 이식하였다. 24시간 후에 본 발명 화합물을 투여하기 시작하였다. 투여는 1일 1회 7일간 경구에 의하여 강제적으로 행하였다. 그리고, 연일 투여 직전에 각 종물의 제충을 측정하였다.
본 발명 화합물은 폴리에틸렌글리콜 400에 용해하거나 현탁한 형태로, 또 대조군에는 폴리에틸렌글리콜 400만을 각 동물마다 0.1㎖/10g의 동일 용량을 투여하였다.
본 발명 화합물의 투여량은 개개의 화합물에 따라 다르나 대체로 0.5㎎/㎏ 내지 120㎎/㎏의 범위이고, 동일 화합물에 대하여 투여량을 3내지 12단계에 걸쳐서 변화시켜 각 투여 단계마다 1군의 마우스(6마리로 구성)에 본 발명 화합물을 투여하였다. 그리고 조군에는 18마리의 마우스를 사용하였다.
이식한 후 8일만에 마우스를 에테르 마취하에 방혈시켜 치사케하고 종양조직을 적출한 다음 곧 종양 중량을 측정하였다. 개개의 화합물에 대하여 투여량마다 종양 중량의 평균치(이것을 T라고 한다) 및 대조군에 있어서의 종양 중량의 평균치(이것을 C라고 한다)를 각각 구하고 T/C치가 0.70 및 0.50을 나타내는 수치를 판독하였다. 또 항종양활성의 평가에 대하여 T/C치가 0.70∼0.51의 경우에는 약간 유효하나 0.50이하의 경우에는 유효인 것으로 되어있다(응용약리, 7권 1277∼1292면, 1973)년. 따라서 T/C 0.70 또는 0.50을 나타내는 수치가 적을 수록 항종양활성이 강한 것으로 된다.
(b) 독성 측정의 시험.
본 발명 화합물의 작용에 의하여 판단하여 축적 독성을 고려한다면 다음의 시험방법에 의하여 독성치를 구한다. 5주령의 ICR계 숫마우스 1군 10마리로 하여 사용하였다. 투여는 1일 1회, 7일간 경구에 의하여 강제적으로 행하였다. 또는 연일 투여 직전에는 각 동물의 체중을 측정하였다.
본 발명 화합물은 폴리에틸렌글리콜 400에 용해 또는 현탁한 형태로 각 동물마다 0.1㎖/10g의 동일 용량을 투여하였다.
본 발명 화합물의 투여량은 개개의 화합물에 따라 다르나 대체로 2mg/kg 내지 300mg/kg의 범위이고, 동일화합물에 대하여, 투여량을 5단게로 변화시켜 각 투여단계마다 1군의 마우스에 본 발명 화합물을 투여하였다. 투여 종료일로부터 14일째에는 동물의 생사를 판정하여 릿치필드·웰콕손법에 의하여 LD10을 구하였다. 또 다음 공지화합물에 대하여서도 전기 (a) 및 (b)과 동일하게 시험을 하였다.
A : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-프로피오닐-5-플루오르우리딘
B : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-부타노일-5-플루오르우리딘
C : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헤부타노일-5-플루오르우리딘
D : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-옥다노일-5-플루오르우리딘
E : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-팔르미트일-5-플루오르우리딘
F : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우리딘
G : 2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘
H : 3(3-메틸벤조일)-2'-디옥시-5-플루오르우리딘
I : 3-(3-메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-아세틸-5-플루오르우리딘
J : 3-(2,3-디메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-아세틸-5-플루오르우리딘
K : 3-(3,4-메틸렌옥시벤조일)-2'-디옥시-5-플루오르우리딘
L : 3-(3,4-메틸렌옥시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-아세틸-5-플루오르우리딘
M : 5-플루오르우리실
II. 결과.
상기 (a) 및 (b)의 시험결과 및 이것으로부터 산출한 치료계수를 표 1, 표 2, 표3 및 표 4에 나타낸다. 표중 공지화합물의 표시는 앞서 기재한 기호에 의한다. 또 치료게수는 다음 식에 의하여 산출하였다.
Figure kpo00005
[표 1]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[표 2]
Figure kpo00008
[표 3]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[표 4]
Figure kpo00011
상기 표 1, 표2, 표 3, 표 4에서 명시한 바와같이 본 발명 화합물은 공지화합물에 비하여 우수한 항종양활성을 가지고 있음이 명백하다.
본 발명 화합물의 임상상의 투여량은 1일에 1내지 1000mg의 범위가 좋다. 투여경로는 정맥내 주사, 좌제에 의한 직장내 투여와 같은 비경구적 투여에도 가능하나 경구적 투여가 알맞다. 경구적 투여의 제형으로서는 각 단위식 0.5∼500mg의 본 발명 화합물을 활성성분으로 하여 함유하는 정제, 캡슈울 제(경질 캡슈울제 및 연질 캡슈울제), 액제, 과립제 등을 들수가 있다.
이들의 제제는 활성성분의 보통 쓰이는 다음과 같은 성분을 함유하고 있어서도 좋다. 예컨대, 부형제로서는 유당, 옥수수녹말, 감자녹말, 각종 서탕 지방산 에스테르, 미결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리클 4000등 결합제로서는 아라비아걸, 젤라틴, 히드톡시프로필셀룰로오스, 감자녹말 등 ; 활택제로서는 스테아린산마그네슘, 활성 등 ; 붕괴제로서는 카르복실에틸세룰로오스칼슘, 감자녹말, 옥수수녹말 등이 사용된다. 또 통상 사용되는 용해제, 현탁제 등을 함유하고 있어도 좋고 특히 폴리에틸렌글리콜 200 내지 600을 쓰는 것이 좋다. 좌제의 기제로서는 글리세린, 카카오기름, 라울린기름, 글리세로젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 등이 사용된다. 이상의 것 이외에 통상 담체로서는 제약상 사용되는 성분을 함유하고 있어도 좋다.
다음에 실시예를 들어 설명한다.
[실시예 1]
2'-디옥시-3', 5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우리딘 2.0g을 건조 디옥산 25㎖에 용해시켜 빙냉한다. 여기에 트리에틸아민 2㎖, 2-메틸벤조일클로라이드 1.7g을 가하고 실온에서 15분간, 70℃에서 30분간 반응시킨다. 반응액을 냉각시킨후 트리에틸아민의 염산염을 여과한다.
여액을 감압하에 농축하고 유상잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)으로 정제한다. 유상 정제물을 디메틸술폭시드 약 15㎖에 용해시켜 격열하게 교반시킨 빙수 약 400㎖중에 적하하면 침전이 생성된다. 얻어진 침전을 여취하고 수세후 실온에서 감압하에 건조시키면 3-(2-메틸벤조일)-2-디옥시'3', 5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우리딘의 분말 1.5g(수율 56.4%)을 얻는다.
자외흡수 스펙트럼 :
Figure kpo00012
255.5nm
핵자기공명 스펙트럼 :δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.80(d, H6), 6.19(broad-t, H1'), 2.5부근(m, H2') 5.10-5.30(m, H3'), 4.16-4.42(m, H4', H5'), 2.10-2.54(m, 2×COCH2), 0.98-1.26(m,2×CH3) 벤조일부분 7.63(d, H6), 7.12-7.56(m, H3, H4, H5), 2.62(s, CH3)
원소분석치 : C23H25FN2O8로 한 계산치(%)
C 57.98, H 5.29 N 5.88 ; 실측치(%)
C 57.82, H 5.49, N 5.99
[실시예 2]
2'-디옥시-3',5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우리딘 2.0g을 건조 디옥산 25㎖에 용해시켜 빙냉한다. 여기에 트리에틸아민 2㎖, 3-플루오르벤조일클로라이드 1.8g을 가하고 실온에서 15분간, 다시 60℃에서 30분간 반응시킨다.
이하 실시예 1과 동일하게 하여 3-(3-플루오르벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우리딘의 분말 2.05g(수율 71.5%)을 얻는다.
자외흡수 스펙트럼 :
Figure kpo00013
251.5nm
핵자기공명 스펙트럼 :δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.81(d, H6), 6.18(broad-t, H1'), 2.5부근(m, H2'), 5.19-5.36(m, H3'), 4.24-4.48(m, H4', H5'), 2.20-2.60(m, 2×COCH2), 1.05-1.32(m,2×CH3) 벤조일부분 7.28-7.76(m, aromatic H)을 얻는다.
원소분석치 : C22H22F2N2O8로 한 계산치(%)
C 55.00, H 4.62, N 5.83 ; 실측치(%)
C 55.28, H 4.77, N 6.02
[ 실시예 3]
2'-디옥시-3', 5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우리딘 2.0g을 건조 디옥산 25㎖에 용해시켜 빙냉한다. 여기에 트리에틸아민 2㎖, 2, 3-디메톡시벤조일클로라이드 2.2g을 가하고 실온에서 30분간 다시 50℃에서 30분간 반응시킨다.
반응액을 냉각시킨후 트리에틸아민의 염산염을 여별한다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 ; 클로로포름)으로 정제한다. 유상 정제물을 실온에 방치하면 일부가 결정화한다, 소량의 에탄올을 가하고 전체를 결정화 시킨후 여취하면 3-(2, 3-디메톡시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우리딘 2.3g(수율 79.0%)을 얻는다. 융점 84.5-86℃
자외흡수 스펙트럼 :
Figure kpo00014
264.5 327nm
핵자기공명 스펙트럼 :δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.72(d, H6), 6.27(broad-t, H1'), 2.5부근(m, H2') 5.16-5.32(m, H3'), 4.18-4.48(m, H4', H5'), 2.14-2.48(m, 2×COCH2), 1.05-1.32(m,2×CH3) 벤조일부분 7.46-7.64(d, H6'), 7.10-7.26(m, H4, H5), 3.86(s, OCH3), 3.84(s, OCH3)
원소분석치 : C24H27FN2O10로 한 계산치(%)
C 55.17, H 5.21, N 5.36 ; 실측치(%)
C 55.27, H 5.37, N 5.50
[실시예 4]
2'-디옥시-3',5'-디-0-미리스트일-5-플루오르우리딘 3.0g을 건조 디옥산 20㎖에 용해시켜 빙냉한다. 여기에 트리에틸아민 2.1㎖, 4-메틸벤조일클로라이드 1.4g을 가하고 실온에서 3시간 반응시킨다.
트리에틸아민의 염산염을 여별하고 여액을 감압하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제한다.
얻어진 유상 정제물을 에탄올에 용해시켜 감압하에서 농축하면 결정성 잔사가 얻어진다. 다시 에탄올로서 재결정하면 3'-(4-메틸벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-미리스트일-5-플루오르우리딘 1.25g을(수율 35.4%)가 얻어진다. 융점 76-77℃
자외흡수 스펙트럼 :
Figure kpo00015
263nm
핵자기공명 스펙트럼 :δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.74(d, H6), 6.26(broad-t, H1'), 2.5부근(m, H2') 5.14-5.32(m, H3'), 4.20-4.44(m, H4', H6'), 2.20-2.54(m, 2×COCH2), 1.04-1.84(m,22×CH2), 0.76-1.00((m, 2×CH3) 벤조일부분 7.78(d, H2, H6), 7.30(d, H3, H5), 2.42(s, CH3)
원소분석치 : C45H69FN2O8로 한 계산치(%)
C 68.85, H 8.86, N 3.57 ; 실측치(%)
C 68.76, H 8.55, N 3.79
[실시예 5]
2'-디옥시-3',5'-디-0-팔미트일-5-플루오르우리딘 3.0g을 건조 디옥산 25㎖에 용해시켜 빙냉한다. 여기에 트리에틸아민 2㎖, 2,3-디메톡시벤조일클로라이드 1.9g을 가하고 실온에서 10분간 다시 70℃에서 90분간 반응시킨다.
반응액을 냉각후 트리에틸아민의 염산염을 여별한다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔사를 에탄올에서 가열 용해시킨후 방치하면 결정이 얻어진다.
다시 에탄올로서 제결정하면 3-(2,3-디메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-팔미트일-5-플루오르우리딘 2.95g(수율 80.2%)가 얻어진다. 융점 77-78℃
자외흡수 스펙트럼 :
Figure kpo00016
264.5 327nm
핵자기공명 스펙트럼 :δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.76(d, H6), 7.31(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.18-5.34(m, H3'), 4.22-4.48(m, H4', H5'), 2.10-2.55(m, 2×COCH2), 1.08-1.80(m,26×CH2), 0.76-1.06(m,2×CH3) 벤조일부분 7.59(dd, H6), 7.12-7.28(m, H4, H5), 3.90(broad-s,2×OCH3)
원소분석치 : C50H79FN2O10로 한 계산치(%)
C 67.69, H 8.98, N 3.16 ; 실측치(%)
C 68.09, H 9.11, N 2.99
[실시예 6]
2'-디옥시-3',5'-디-0-부타노일-5-플루오르우리딘 3.0g을 건조 디옥산 20㎖에 용해시켜 빙냉한다. 여기에 트리에틸아민 3㎖, 벤조일클로라이드 2.0g을 가하고 실온에서 2시간 반응시킨다.
트리에틸아민의 염산염을 여별하고 여액을 감압하여 농축한다. 유상잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)으로 정제하면 유상물로서 3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-부타노일-5-플루오르우리딘 2.3g(수율 60.7%)가 얻어진다.
자외흡수 스펙트럼 :
Figure kpo00017
253.5nm
핵자기공명 스펙트럼 :δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.76(d, H6), 6.27(broad-t, H1'), 2.5부근(m, H2') 5.15-5.33(m, H3'), 4.20-4.46(m, H4', H5'), 2.20-2.52(m, 2×COCH2), 1.44-1.92(m,2×CH2) 1.86-1.10(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.36-8.02(m, aromatic H)
원소분석치 : C24H27FN2O8로 한 계산치(%)
C 58.77, H 5.55, N 5.71 ; 실측치(%)
C 58.75, H 5.82, N 5.78
[실시예 7∼23]
실시예 6과 동일하게 하여 2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘과 아로일클로라이드를 반응시켜서 얻은 2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체를 표 5에 표시하면 다음과 같다.
[표 5]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 24]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우딘 7.0g, 건조 디옥산 50㎖의 용액에 트리에틸아민 3.7㎖, 벤조일클로라이드 2.7g을 가하고 실온에서 2시간 다시 60℃에서 30분간 반응시켰다.
반응액은 냉각후 감압하에서 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해하였다. 초산에틸 용액을 0.1N가성소오다수용액, 다음에 포화식염수로 세정시킨후 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)으로 정제하고 얻어진 유상물을 약 80㎖의 에탄올에 용해하고 활성탄으로 처리하였다.
에탄올을 감압하에 유거후 잔사를 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 유상 전제물을 실온으로 감압하에서 건조하고 3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.9g(90%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00023
nm : 253
NMR δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.79(d, H6), 6.26(broad t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.16-5.32(m, H3'), 4.20-4.56(m, H4', H5'), 2.08-2.64(m, 2×COCH2), 1.16-1.84(m, 4×COCH2), 0.80-1.08(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.36-8.02(m, aromatic H)
원소분석치 : C26H31FN2O8로 한
계 산 치(%) : C, 60.22 ; H, 6.03 ; N, 5.40
실 즉 치(%) : C, 60.33 ; H, 6.08 : N, 5.55
[실시예 25∼29]
실시예 24와 동일하게 하여 다음의 2'-디옥시-3', 5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체를 제도하였다. 얻어진 목적물의 구조, 수율 및 그의 물성치를 표 6으로 표시한다.
[표 6]
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 30]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.0g, 건조 디옥산 501의 용액에 트리에틸아민 4.0㎖, 3-메틸벤조일클로라이드 3.4g을 가하고 실온에서 5시간 반응하였다.
반응액은 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해하였다. 초산에틸 용액을 0.1N 가성소오다 수용액, 다음에 포화식염수로 세정시킨후 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 유기하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 2회 정제하였다. 얻어진 유상정제물을 실온에서 감압하에 건조하고 3-(3-메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 6.0g(66%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00026
nm : 258
NMR δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.76(d, H6), 6.26(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.16-5.32(m, H3'), 4.20-4.56(m, H4', H5'), 2.05-2.67(m, 2×COCH2), 1.16-1.84(m,4×CH2), 0.80-1.06(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.26-7.56(m, H4, H5), 7.64-7.88(m, H2, H4), 2.38(s, CH3)
원소분석치 : C27H33FN2O8
계 산 치(%) : C, 60.89 ; H, 6.25 ; N, 5.26
실 즉 치(%) : C, 60.87 ; H, 6.46 : N, 5.30
[실시예 31]
실시에 30과 동일하게 하여 벤조일클로라이드를 사용하여 3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.4g(84%)을 유상물로서 얻는다. 이 물성치는 실시예 24에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 32]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 7.5g, 건조 디옥산 50㎖의 용액에 트리에틸아민 10.7㎖, 벤조일클로라이드 3.6g을 가하고 실온에서 4시간 반응시켰다.
반응액은 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해하였다. 초산에틸 용액을 0.1N 가성소오다 수용액, 다음에 포화식염수로 세정시킨후 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 유거하였다.
잔사를 실리마켈 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 2회정제한다. 얻어진 유상 정제물을 실온에서 감압하에서 건조하여 3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 8.1g(87%)를 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 25에서 얻은 유상물의 일치하였다.
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.0g, 건조 디옥산 50㎖의 용액에, 트리에틸아민 3.7㎖, 3,5-디메틸벤조일클로라이드 3.4g을 가하고 실온에서 1시간 다시 60℃에서 30분간 반응시켰다.
반응액을 냉각 후 실시예 24와 동일하게 처리하여 3-(3,5-디메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 6.6g(7.1%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00027
nm : 263
NMR δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.79(d, H6), 6.28(broad t, H1'), 2.4부근(m', H2') 5.16-5.32(m, H3'), 4.20-4.46(m, H4', H5'), 2.14-2.52(m, 2×COCH2), 1.16-1.84(m, 4×CH2), 0.82-1.04(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.54(s, H2, H6), 7.30(s, CH4), 2.34(s, 2×CH3)
원소분석치 : C28H35FN2O8
계 산 치(%) : C, 61.53 ; H, 6.45 ; N, 5.12
실 측 치(%) : C, 61.69 ; H, 6.63 ; N, 5.31
[실시예 34]
실시예 33과 동일하게 처리하여, 3-메틸벤조일클로라이드를 사용하여 3-(3-메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우리딘 6.6 g(73%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 30에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 35]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사오일-5-플루오르우리딘 7.5g, 디옥산 50㎖의 용액에 트리에틸아민 3.7㎖, 3-플루오르벤조일클로라이드 3.2g을 가하고 실온에서 4시간 다시 60℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액은 냉각후, 실시예 30과 동일하게 처리하여 3-(3-플루오르벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 7.0g(73%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00028
nm : 262
NMR δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.77(d, H6'), 6.24(broad-t, H1'), 2.4 부근(m, H2') 5.14-5.30(m, H3'), 4.20-4.56(m, H4', H5'), 2.04-2.68(m, 2×COCH2), 1.12-1.82(m, 6×CH2), 0.78-1.04(m, 2×CH3),
벤조일부분 7.24-7.84(m, aromatic H)
원소분석치 : C28H34F2N2O8
계 산 치(%) : C, 59.57 ; H, 6.07 ; N, 4.96
실 측 치(%) : C, 59.69 ; H, 6.31 ; N, 5.02
[실시예 36∼43]
실시예 35와 동일 또는 반응시간만을 달리하고 그 남어지처리조작은 동일하게 하여 다음의 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐 -5-플루오르우리딘 유도체를 제조하였다. 얻어진 목적물의 구조 수율 및 그의 물성치와 반응시간을 표 7에 나타내면 다음과 같다.
[표 7]
Figure kpo00029
Figure kpo00030
[실시예 44]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.0g, 건조 아세트니트릴 50㎖의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민 7.8㎖, 벤조일클로라이드 2.6g을 가하고 실온에서 3시간, 다시 50-60℃에서 10분간 반응시켰다.
반응액은 냉각 후 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)으로 2회 정제하였다.
얻어진 유상 정제물을 실온에서 감압하에 건조하고 3-벤조일-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.0g(79%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시에 24에서 얻은 유사물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 45]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 7.5g, 디옥산 50㎖의 용액에 트리에틸아민 5.2㎖, 벤일클로라이드, 2.6g을 가하고 실온 2시간, 다시 50-60℃에서 30분간 반응시켰다.
반응액은 냉각후 여별하고, 여액을 실시예 44와 동일하게 처리하여 3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 7.1g(76%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 25에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 46]
실시예 45와 동일하게 하여 2-메틸벤조일클로라이드를 사용하여 3-(2-메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 6.8g(7.5%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 26에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 47]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 10.0g, 건조 디옥산 10㎖의 용액에, 빙냉하 에트리에틸아민 0.52㎖, 벤조일브로미드 0.54g을 가하고 실온에서 15분, 다시 70℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액은 감압하에 농축후, 잔사를 초산에틸에 용해하고 중탄산나트륨 수용액과 포화식염수로 세정후, 실시예 30에서와 동일하게 처리하여 3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 0.75g(60%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 24에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 48]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 7.5g, 초산에틸 40㎖의 용액에 트리에틸아민 4.6㎖, 3-플루오르벤조일클로라이드 2.7g을 가하고 실온에서 3시간, 다시 50-60℃에서 1시간 반응시켰다.
반응액은 냉각후 0.1N 가성소오다 수용액과 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 유거한다. 잔사를 실시에 30과 동일하게 처리하여 3-(3-플루오르벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 6.0g(63%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 35에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 49]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 7.0g, 건조 디옥산 50㎖의 용액에 트리에틸아민 6.3㎖, 3,5-디메틸벤조일클로라이드 5.7g을 가하고 실온에서 4시간 반응한다.
반응액은 실시예 30과 동일하게 처리하여 3-(3, 5-디메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우리딘 5.9g(63%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 33에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 50]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 4.1g, 건조 디옥산 20㎖의 용액에 트리에틸아민 2.1㎖, 2,3-디메톡시벤조일클로라이드 2.6g을 가하고 실온에서 1시간, 다시 60℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액은 냉각후, 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해하였다.
초산에틸 용액은 0.1N가 성소오다 수용액과 포화식염수로 세정한후 무수황산나트룹으로 건조하고 용매를 감압하에서 유거하였다. 잔사를 실리마겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제하고 얻어진 유상물을 약 30㎖의 에탄올에 용해하여 활성탄으로 처리하였다.
에탄올을 감압하에 유거후, 잔사를 다시 실리마겔컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제하고 3-(2,3-디메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 4.7g(81.0%)을 유사물로서 얻었다.
NMR δ(ppm, CDCl3), 우리딘부분 7.72(d, H6), 6.26(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.16-5.32(m, H3'), 4.20-4.46(m, H4', H5'), 2.02-2.68(m, 2×COCH2), 1.20-1.84(m, 4×CH2), 0.82-1.06(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.50-7.62(m, H6), 7.10-7.22(m, H4,H5), 3.88(s,CH3O), 3.86(s, CH3O)
원소분석치 : C28H35FN2O10로 하여
계 산 치(%) : C, 58.13 ; H, 6.10 ; N, 4.84
실 측 치(%) : C, 57.85 ; H, 6.20 ; N, 4.67
UV
Figure kpo00031
nm : 265, 327
[실시예 51∼53]
실시예 50과 동일하게 하여 다음의 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우리딘 유도체를 제조하였다. 얻어진 목적물의 구조, 수율 및 그의 물성치를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure kpo00032
Figure kpo00033
[실시예 54]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 2.0g, 플로로포름 3.0㎖의 용액에 트리에틸아민 0.95㎖, 4-n-프로폭시벤조일클로라이드 1.08g을 가하고 실온에서 1시간, 다시 50-60℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액은 냉각후, 0.1N가성소오다 수용액과 포화식염수로 세정한후, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유기하였다.
잔사를 실리마겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 유상 전제물을 실온에서 감압하에 건조하고 3-(4-n-프로폭시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 2.1g을(77.8%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00034
nm : 220, 288
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.78(d, H6), 6.24(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.16-5.28(m, H3'), 4.24-4.52(m, H4', H5'), 2.24-2.46(m, 2×COCH3), 1.20-1.92(m, 6×CH2), 0.82-1.10(m, 2×CH3), 벤조우일부분 7.86(d, H2, H6), 6.92(d, H3,H5), 3.99(t,CH2O), 1.7 부근(m, CH2), 1.0 부근(m, CH3)
원소분석치 : C31H41FN2O9로 하여
계 산 치(%) : C, 61.58 ; H, 6.83 ; N, 4.63
실 측 치(%) : C, 61.35 ; H, 6.98 ; N, 4.43
[실시예 55]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 2.0g, 클로로포름 30㎖의 용액에 트리에틸아민 1.0㎖, 2-메톡시벤조일클로라이드 0.98g을 가하고 실온에서 5시간 반응시켰다.
반응액은 실시예 54와 동일하게 처리하여 3-(2-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 2.1g(79.8%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00035
nm : 259, 322
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.69(d, H6), 6.16(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.14-5.28(m, H3'), 4.18-4.40(m, H4', H5'), 2.18-2.46(m, 2×COCH2), 1.14-1.80(m, 4×CH2), 0.84-0.98(m, 2×CH3), 벤조일부분 8.06(dd, H6), 7.52(td, H4), 7.04(t, H5), 6.92(d, H3), 3.78(s, CH3O)
원소분석치 : C27H33FN2O9로 하여
계 산 치(%) : C, 59.12 ; H, 6.06 ; N, 5.11
실 측 치(%) : C, 58.68 ; H, 6.02 ; N, 4.80
[실시예 56]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 2.0g 클로로포름 30㎖의 용액에 트리에틸아민 1.0㎖, 2.3-디멕토시벤조일클로라이드 1.2g을 가하고 실온에서 30분간, 다시 50-60℃에서 2시간 반응시켰다.
반응액은 냉각후, 실시예 54와 동일하게 처리하여 3-(2,3-디멕토시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 4.6g(79.3%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시에 50에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 57]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루우리딘 4.1g의 피리딘 10㎖ 용액에 4-n-부톡시벤조일 클로라이드 4.3g을 가하고, 50-60℃에서 12시간 반응시켰다.
반응액은 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해시켰다. 초산에틸 용액은 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거하였다.
잔사를 실시예 50과 동일하게 컬럼 크로마토그래피 및 황성탄으로 처리하여 3-(4-n-부톡시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 4.6g(78.05)을 유사물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00036
nm : 221, 298
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.76(d, H6), 6.27(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.16-5.32(m, H3'), 4.20-4.58(m, H4', H5'), 2.04-2.69(m, 2×COCH2), 1.15-1.96(m, 4×CH2), 0.82-1.12(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.88(d, H2, H6), 6.95(d, H3,H5), 4.06(t,CH2O), 1.7 부근(m, 2×CH2), 1.0 부근(m, CH3)
원소분석치 : C30H39FN2O9로 하여
계 산 치(%) : C, 61.01 ; H, 6.66 ; N, 4.74
실 측 치(%) : C, 61.00 ; H, 6.74 ; N, 5.16
[실시예 58]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜다노일-5-플루오르우리딘 4.1g, 디옥산 20㎖의 용액에 트리에틸아민 2.1㎖, 4-n-부톡시벤조일클로라이드 2.1g을 빙냉하에 가하고 실온에서 30분간 다시 50-60℃에서 2시간 반응한다.
반응액은 실시예 50과 동일하게 처리하여 3-(4-n-부톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우리딘 5.0g(84.6%)을 유사물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 57에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 59]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 2.0g, 에테르 40㎖의 용액에, 트리에틸아민 0.95㎖, 3-메톡시벤조일아민 0.95㎖, 3-메톡시벤조일클로라이드 0.93g을 가하고, 실온에서 10시간 반응시켰다.
반응액은 냉각후 실시예 54와 동일하게 처리하여 3-(3-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 1.6g(61.5%)을 유사물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00037
nm : 220, 261, 318
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.76(d, H6), 6.24(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.14-5.28(m, H3'), 4.26-4.44(m, H4', H5'), 2.18-2.50(m, 2×COCH2), 1.20-1.74(m, 6×CH2), 0.82-0.96(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.12-7.50(m, aromatic H), 3.86(s, CH3O)
원소분석치 : C29H37FN2O9로 하여
계 산 치(%) : C, 60.41 ; H, 6.47 ; N, 4.86
실 측 치(%) : C, 60.15 ; H, 6.52 ; N, 4.71
[실시예 60]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 4.4g, 아세토니트릴 30㎖의 용액에, 트리에틸아민 3.5㎖, 4-메톡시벤조일클로라이드 3.4g을 가하고 실온에서 6시간 반응시켰다.
반응액은 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해하였다. 초산에틸 용액은 실시예 54와 동일하게 처리하여 3-(4-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 4.5g(78.0%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00038
nm : 221, 287
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.75(d, H6), 6.24(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.08-5.34(m, H3'), 4.18-1.54(m, H4', H5'), 2.04-2.64(m, 2×COCH2), 1.16-1.90(m, 6×CH2), 0.76-1.06(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.87(d, H2, H6), 6.93(d, H3,H5), 3.86(s,CH3O)
원소분석치 : C29H37FN2O9로 하여
계 산 치(%) : C, 60.41 ; H, 6.47 ; N, 4.86
실 측 치(%) : C, 60.78 ; H, 6.59 ; N, 4.69
[실시예 61]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 4.4g, 아세트니트릴 30㎖의 용액에, 트리에틸아민 3.5㎖, 2,3-디메톡시벤조일클로라이드 4.0g을 가하고, 실온에서 2시간, 다시 50-60℃에서 1시간 반응시켰다.
반응액은 감압하에 농축하고, 잔사를 초산에틸에 용해하였다. 초산에틸 용액을 실시예 54와 동일하게 처리하여 3-(2,3-디메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘 3.9g(64.3%)을 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 52에서 얻은 유사물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 62}
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일 -5-플루오르우리딘 4.4g, 디옥산 20㎖의 용액에 트리에틸아민 2.1㎖, 4-n-프로폭시벤조일클로라이드 2.2g을 가하고 실온에서 30분간, 다시 60℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액은 냉각후 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해하였다.
초산에틸 총액을 0.1N 가성소오다 수용액, 다음 포화식염수로 세정시킨후 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유기하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제하였다.
얻어진 유상 정제물을 실온에서 감압하에 건조하고 3-(4-n-프로폭시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘 5.1g(84.3%)를 유상물로서 얻었다.
이 물성치는 실시예 54에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 63∼70]
실시예 62와 동일하게 하여 다음의 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우르딘 유도체를 제조하였다. 얻어진 목적물의 구조, 수율 및, 그의 물성치를 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
[실시예 71]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일 -5-플루오르우르딘과 4-메톡시벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 60과 동일하게 반응, 처리하여 얻어진 유상물을 에탄올로 재결정하고, 융점 81-82℃의 3-(4-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일 -5-플루오르우르딘(수율 75.0%)을 백색 침상정으로서 얻었다.
UV
Figure kpo00042
nm : 221, 287
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.75(d, H6), 6.24(broad-t, H1'), 2.4부근(m, H2') 5.08-5.34(m, H3'), 4.18-4.54(m, H4', H5'), 2.04-2.64(m, 2×COCH2), 1.16-1.90(m, 6×CH2), 0.76-1.06(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.87(d, H2, H6), 6.93(d, H3,H5), 3.86(s,CH3O)
원소분석치 : C29H37FN2O9로 하여
계 산 치(%) : C, 60.41 ; H, 6.47 ; N, 4.86
실 측 치(%) : C, 60.30 ; H, 6.73 ; N, 4.80
[실시예 72∼74]
실시예 53, 실시예 64 및 실시예 69에서 얻은 유상물을 실시예 71과 동일하게 하여 에탄올로서 재결정하고, 각각의 융점 84-85℃의 3-(4-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우르딘(수율 74.0%), 융점 90-91℃의 3-(4-에톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘(수율 75.0%) 및 융점 88-89℃의 3-(4-에톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우르딘(수율 86.0%)을 백색침상정으로서 얻었다.
이것들의 물성치는 자외선흡수 스펙트럼, 핵자기공명 스펙트럼 및 원소분석치에 있어서 각각 실시예 53, 실시예 64, 및 실시예 69에서 얻은 유상물의 물성치와 일치하였다.
[실시예 75]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우리딘 3.0g, 건조 디옥산 30㎖의 용액에 트리에틸아민 2.0㎖, 3,4-메틸렌디옥시벤조일클로라이드 1.6g을 가하고 70℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액은 냉각후, 감압하에서 농축하고 잔사를 초산에틸에서 용해하였다.
초산에틸 용액을 0.1N 가성소오다 수용액, 다음에 포화식염수로서 세정시킨후, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 소량의 클로로포름으로 용해하고 불용물을 여벌하고 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매 : 클로로포름)로 정제하여 3-(3,4-메틸렌옥시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우르딘 1.2g(29.0%)을 유상물로서 얻었다.
UV
Figure kpo00043
nm : 206, 236, 278, 321
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.78(d, H6), 6.28(broad-t, H1'), 5.18-5.32(m, H3'), 4.24-4.56(m, H4,H5'), 2.4부근(m, H2'), 2.20-2.52(m, 2×COCH2) 1.18-1.84(m, 4×CH2), 0.88-1.00(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.52(dd, H6), 7.38(d, H5), 6.86(d,H2), 6.08(s, CH2)
[실시예 76]
2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘과 3,4-메틸렌옥시벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 74와 동일하게 반응 처리하여, 3-(3,4-메틸렌옥시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘 1.3g(32.0 %)을 얻었다.
UV
Figure kpo00044
nm : 206, 236, 278, 321
NMR δ(ppm, CDCl3) : 우리딘부분 7.74(d, H6), 6.26(broad-t, H1'), 5.18-5.28(m, H3'), 4.24-4.42(m, H4', H5'), 2.18-2.50(m, 2×COCH2), 1.18-1.76(m, 6×CH2), 0.82-0.98(m, 2×CH3), 벤조일부분 7.50(dd, H6), 7.36(d, H5), 6.86(d, H2), 6.06(s, CH2)
다음에 본 발명의 항종양제의 대표적 제제화의 구체예를 표시한다.
[경질 캡슈울 제제]
[처방예 1]
Figure kpo00045
1캡슈울(2호) 중에 상기 성분을 포함하도록, 통상의 방법에 따라 충전조작을 한다. 얻어진 캡슈울은 성인환자 1일당 3∼9캡슈울을 복용할 수가 있다.
[처방예 2]
Figure kpo00046
상기 본 발명 화합물로서는 다음 호합물을 사용할 수가 있다.
3-(4-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘
3-(2,3-디메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-프로피오닐-5-플루오르우르딘
1캡슈울(2호)중에 상기 성분을 포함하도록 통상의 방법에 의하여 충전조작을 한다. 얻어진 캡슈울은 성인 환자 1일당 3∼9캡슈울을 복용할 수가 있다.
[처방예 3]
Figure kpo00047
상기 본 발명 화합물로서 다음의 호합물을 사용할 수가 있다.
3-(4-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우리딘
3-(4-에톡시벤조일)-2'-디옥시-3', 5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우리딘
우선, 본 발명 화합물, 폴리에틸렌글리콜 6000, 유당, 결정셀롤로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 통상의 방법에 따라 과립을 형성하고 이것에 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 활석분석말을 가하고, 1캡슈울 (2호)중에 상기 성분을 포함하도록 통상의 방법에 따라 충전조작을 한다. 얻어진 캡슈울은 성인환자 1일당 3∼9캡슈울을 복용할 수가 있다.
[연질캡슈울 제제]
[처방예]
Figure kpo00048
상기 본 발명화합물로서는 다음과 같은 화합물을 사용할 수가 있다.
3-(4-메톡시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일 -5-플루오르우르딘
3-(3-플루오르벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-팔미트일-5-플루오르우르딘
3-(2-메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일-5-플루오르우르딘
3-(3-메틸벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘
3-벤조일-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-헥사노일-5-플루오르우르딘
3-(4-n-프로폭시벤조일)-2'-디옥시-3',5'-디-0-n-펜타노일 -5-플루오르우르딘
1캡슈울 중에는 상기 성분을 포함하도록 통상의 방법에 따라 충전조작을 한다. 얻어진 캡슈울은 성인환자에 1일당 3∼9 캡슈울을 복용할 수가 있다.
[시럽제제]
[처방예]
A. 하기 성분을 충전한 약용병
Figure kpo00049
B. 하기 성분을 충전한 앰푸울
Figure kpo00050
복용시에는, B앰푸울 중의 용액을 A약용병 중에 가하고 잘 흔들어 섞는다. 얻어진 시럽은 성인환자에 대하여 1회 복용량이다. 이것을 1일당 3∼9회 복용할 수가 있다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)으로 표시되는 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우르딘에 다음 일반식(III)으로 표시되는 안식향산 할라이드를 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식 (I)으로 표시되는 2'-디옥시-3',5'-디-0-알킬카르보닐-5-플루오르우르딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    상기 일반식 (I), (II) 및 (III)에서 , m개의 R는 동일하거나 달리된 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자를 표시하고 m은 1-3의 정수를, n은 1 내지 14의 정수를, hal는 할로겐원자를 표시하며, 또 2개의 R가 함께 결합하여 알키렌옥사이드기를 형성할 수도 있다.
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