CH645117A5 - Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouvelles thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale:

h_n

V*

lL

II

CONH-n 0= R°

.H

rf

\

V

©

-ch=ch-sr coor'

leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Dans la formule générale (I), le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:

COORj

2o 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle,

2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes,

3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position-6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6,

25 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1

a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carba-

3omoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyl-oxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,

b) par un radical allyle; dihydroxy-2,3 propyle; dihy-droxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyl-

35 oxy-1,3 propyle-2,

c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyl-oxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, al-

4o coylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy-carbonymamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido,

45 d) par un radical répondant à l'une des formules générales:

SKaRa 50-alk-C^

1 „ Y°Ra RP

x°Ra

55

ou -CH2-CHOH-CR

YaRa yOH

ou-alk-CH

\

(II)

an)

(IV)

ORa

60-

dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et Ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R° représente un radi-65 cal alcoyle, ou bien Xa et Y° sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rp représente un atome d'hydro-

7

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gène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,

e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxy-

La forme syn peut être représentée par la formule: s imino,

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 5 yl-3;

alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,

6) triazol-1,3,4 yl-5; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 tri-

azol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par i0 alcoyloxycarbonyle,

7) a - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carb-oxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,

b - thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 20

8) a - oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

b - oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.

9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1

par a - un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle,

b - un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,

c - un radical alcoyle contenant 1 à 5 aotmes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, 35

d - un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydr-oxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyl-oxy-1,3 propyle-2, ou e - un radical de formule générale (II) pour lequel Rß est 40 un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (III);

le symbole R° représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle,

et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un 45 radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

-c-cornili

N-OR°

(la)

-CH=CH-SR

COOR1

La forme anti peut être représentée par la formule:

S ■(

h2n-/ \

N-

-C-CONH-

R°0-N 0=

25 COOR'

De même lorsque le radical R contient un substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente in-3( vention.

Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5,6 tri-azinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,2,5,6 tri-azinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les formes tautomères:

subst.

-CH-OCOR"

I

R"

(V)

subst.

' représente un atome d'hydrogène ou un radi-' représente un radical alcoyle ou le radical dans laquelle R'

cal alcoyle et R'

cyclohexyle. 55

Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

Il est également entendu que le substituant en position (-3) 60 ou des produits de formule générale (I) peut se présenter sous forme eis ou trans ou d'un mélange des formes eis et trans.

Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie eis sera désignée par Z.

Par ailleurs, il est entendu que le groupement OR0 peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.

\

h

N N

subst.

=0

—v

(Via)

(VIb)

N N

& ^-OH

1 . ^

subst.

(Vie)

subst.

-n

"s-oh

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Lorsque le radical R contient un substituant formylal-coyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous.

Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que lorsque R est dioxo-5,6 formylméthyl-4 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3:

- en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoro-acétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre.

- en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde.

- en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entraînant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde.

En général on préfère les produits de formule générale (la).

Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, t.butyle thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 propyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 butyl-2 thaidiazol-1,3,4 yl-5 isobutyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 sec.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 t.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [hydroxy-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 aminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [amino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [méthylamino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [diméthylamino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthoxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylthio-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5

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amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 s hydroxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 éthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 iométhoxy-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 triazol-1,2,3 yl-5 triazol-1,3,4 yl-5

méthyl-1 méthoxycarbonyl-3 triazol-l,2,4yl-5 méthoxycarbonyl-3 éthyl-1 triazol-l,2,4yl-5 15 méthyl-1 éthoxycarbonyl-3 triazol-l,2,4yl-5 éthyl-1 éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 lH-tétrazolyl-5 méthyl-1 tétrazolyl-5 éthyl-1 tétrazolyl-5 20 propyl-1 tétrazolyl-5 isopropyl-1 tétrazolyl-5 butyl-1 tétrazolyl-5 (hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 25 méthoxyméthyl-1 tétrazolyl-5 carboxyméthyl-1 tétrazolyl-5 sulfométhyl-1 tétrazolyl-5 (méthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 30 (diéthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (diméthylamino-3 propyl)-l tétrazolyl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (acétamido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 pyridyl-2 35 pyridyl-3 pyridyl-4 oxyde-1 pyridyl-2 méthyl-6 pyridazinyl-3 méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3 40 éthyl-6 pyridazinyl-3 éthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3 méthoxy-6 pyridazinyl-3 amino-6 pyridazinyl-3 acétamido-6 pyridazinyl-3 45 tétrazolo[4,5-b)pyridazinyl-6

dioxo-5,6méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 propyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylsulfinyléthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3

9

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dioxo-5,6 (formyloxy-2-éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (propanoyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diêthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (biséthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (biséthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dioxolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dithiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxathiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(oxathiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dioxanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 pyrimidinyl-2

dioxo-5,6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 acétonyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxo-2 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxo-3 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxycarbonyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (thiazolidinyl-2) méthyl-4 triazine-1,2,4 yl-3 (dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (amino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylamino-2 éthyI)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycoloylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(hydroxy-2 propionamido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(L) alanylamino-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3

645117 10

dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-3 propyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-3 propyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(éthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diméthyl-3,3 uréido)-3 propyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diéthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 propoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxyimino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (formylméthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

(formyl-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (glycoloylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

carbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (glycylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

(hydroxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5

(carbamoyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 25 (uréido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

(glycyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-l triazol-1,3,4 yl-5

(acétamido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-l triazol-1,3,4 yl-5

(diméthoxy-2,2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

méthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

diméthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 30 (hydroxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

(diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5

acétonyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 formylméthyl-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(thiazolidinyl-2 méthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 éthoxycarbonyl-2 formylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5

(dihydroxy-2,3 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (formyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(dihydroxy-1,3 propyl-2)-l triazol-1,3,4 yl-5 35 (hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 carbamoylméthyl-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(amino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (carbamoyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(méthylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(diméthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5

(méthylsulfonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 40

(diméthylcarbamoylméthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 acétonyl-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-2,3 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (formyl-3 hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (sulfamoylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-l triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-4 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 acétamidométhyl-2oxadiazol-l,3,4yl-5

(hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5

oxadiazol-1,3,4 yl-5 65 oxazolyl-2

méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-4 oxazolyl-2

phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 formylméthyl-1 tétrazolyl-5

aminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 (formyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5

11

645117

sulfamoylméthyl-1 tétrazolyl-5 (carboxyméthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (sulfoamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (uréido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-l tétrazolyl-5 (hydroxyimino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (hydroxyimino-3 propyl)-l tétrazolyl-5 (méthoxyimino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (méthoxyimino-3 propyl)-l tétrazolyl-5 (dihydroxy-2,3 propyî)-l tétrazolyl-5 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-l tétrazolyl-5 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthoxy-3,3 propyl)-l tétrazolyl-5 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 hydroxy-2 (propoxy-2 éthyl)-1 tètra zolyl-5 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 (dioxolannyl-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5

Parmi les significations du symbole R° ci-dessus, on peut citer notamment: hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, vinyle, cyanométhyle.

Parmi les significations du symbole R' ci-dessus, peuvent être cités notamment hydrogène, pivaloyloxyméthyle et acét-oxyméthyle.

A. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale:

h2N

Y

\

n-

(VU)

-c-cooh

N^wjOR0

dans laquelle R° est défini comme précédemment, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R° représente l'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

ô»

s

H2N-, / \

(VIII)

0—

Y

-CH=CH-SR

COOR

dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical triazolyle ou triazinyle substitué par un groupement de formule générale (IV), R] représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) ou un radical protecteur facilement éliminable, par exemple mé-thoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.mé-thoxybenzyle, et n représente O ou 1, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n= 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs.

Il est entendu que l'acide de formule générale (VII), sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.

a) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (VII) sous forme acide la protection de son groupement amino s'ef-5 fectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. Il est nécessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que le groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, di-10 benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.

Lorsque R° représente un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notam-i5 ment un groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.

Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (VII), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 20 céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle, R et n étant définis comme précédemment, R, représente un radical de formule générale (V) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opé-25 rant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodii-mide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycar-30 bonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre - 20 et 40 °C, puis on réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle n= 1, et on élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et le cas échéant de la fonction 35 acide et de l'oxime.

Il est entendu que les groupements amino, alcoylamino, carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux R sont (ou peuvent être) protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des aminés, des aci-40 des carboxyliques ou des alcools et dont la mise en œuvre n'altère pas le reste de la molécule.

A titre d'exemples,

- les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2

45 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoracétyle.

- les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle,

so p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle.

- les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxo-lannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqu'il s'agit

55 de la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihy-droxy-1,3 propyl-2.

Il est également entendu que, lorsque dans la formule générale (VIII) le radical R contient un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en 60 œuvre un produit dans la formule duquel n=0.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acyl-alcoyle, ce radical peut être éventuellement protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (II) ou « (III) tel que défini précédemment.

L'élimination du radical protecteur de R est effectuée après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.

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12

La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement.

A titre d'exemple,

1. L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue

- lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20 °C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 20 °C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesul-fonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique;

- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycar-bonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique);

- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n° 2 243 199;

- lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique;

- lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle: par traitement en milieu basique.

2. L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue:

-lorsqu'il s'agit d'un groupement tbutyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole;

-lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué;

- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse).

3. L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue

- lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle, ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4méthyl ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par Chromatographie;

- lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2: selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.

4. L'élimination des groupements de formule générale (II) ou (III) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle), s'effectue:

- en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfonique) dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxy-lique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20 °C et la température de reflux du mélange réactionnel;

- ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formi-5 que aqueux (contenant de préférence moins de 10% d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.

b) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VII), il est possible de mettre en œuvre io l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale:

(IX)

-c-cooz

15

N-^^OR0

20 dans laquelle R° est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dini-tro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, la fonction amine de tels dérivés ayant été préalablement protégée (par exemple comme décrit précédemment en a).

25 II est également possible de mettre en œuvre des dérivés réactifs tels qu'un thioloester de formule générale (XIV) définie ci-après ou un halogénure d'acide. Dans ce dernier cas on peut, par exemple, fait réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale 30 (VIII).

Lorsque l'on met en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou di-35 oxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylform-amide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple 40 l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthyl-morpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthyl-amine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de so-45 dium, et l'on opère à une température comprise entre — 40 et +40 °C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et on remplace éventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.

Lorsque l'on met en œuvre un ester réactif de formule gé-50 nérale (IX) ou un thioloester, en opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide a une température comprise entre 0 et 40 °C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements 55 protecteurs par des atomes d'hydrogène.

B. Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent également être préparés par action d'un thiol de formule 60 générale:

R-SH

(X)

(ou d'un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) dans laquelle 65 R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal [tel que défini par les formules générale (II) et (III)] lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle,

13

645117

sur un dérivé de céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale:

N-

-C - CONH -II

ÎWDR0

(xi)

N -CH^CH -R^ 10

COOR,

15

dans laquelle, R°, R] et n étant définis comme précédemment.

lorsque n=0 le produit se présente sous forme bicyclooc-tène-2 ou -3

et lorsque n= 1 le produit se présente sous forme bicyclo-octène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le 20 substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bi-cyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, tel que défini précédemment en A. et R3 représente un radical de formule générale: 25

La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofu-ranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.

Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

On opère à une température comprise entre — 20 °C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.

Eventuellement on opère sous azote.

De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XI), on met en œuvre un tel produit pour lequel R! est autre que l'hydrogène.

La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent également être préparés par action d'un thioloester de formule générale:

-0-S02-R3' -O-CO-R,"

(XII)a (XII)b vNV\

u

N 4-

(xiv)

dans lesquelles R3' est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R3" est défini comme R3' ou représente un radical acyl-méthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonyl- 35 méthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle, ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de for- 40 mule générale (X) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).

Il est également entendu que, lorsque R° représente 45 l'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment.

Il est également entendu que, lorsque le radical R risque d'interférer avec la réaction de réduction, il est préférable d'utiliser un produit de formule générale (XI) pour lequel 50 n=0 (notamment lorsque R comprend un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle).

On opère généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type:

ç-co-s-r 0r°

»

N

dans laquelle R° et R2 sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus [étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (II) ou (III)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(XV)

55

xi-n

(XIII)

oùX,,Y, et Z] représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. 65

Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (X), il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.

-ch=ch-r„

c00r1

dans laquelle Rb R3 et n sont définis comme précédemment et qui présente la stéréoisomérie définie précédemment pour le produit de formule générale (XI), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs.

De même que pour le procédé A, il est entendu que les thioloesters de forme syn ou anti ou leurs mélanges conduisent respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.

Il est également entendu que les radicaux R qui comprennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R° représente l'atome d'hydrogène.

De même, ainsi que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en œuvre un produit de formule générale (XV) dans laquelle n=0.

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14

La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XIII), notamment la tri-éthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthyl-phénylamine ou la N-méthylmorpholine.

La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide), un éther (par exemple tétrahydrofu-ranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

On opère à une température comprise entre — 20 °C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.

La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

D. Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est défini comme précédemment à l'exception de pouvoir représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent être préparés par action d'une thiourée de formule générale:

r2nh-cs-nh2

(XVI)

(dans laquelle R2 est défini comme précédemment en B. à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle) sur un produit de formule générale:

il

(XVII)

Hal-CH2CO jj - CONH-j /

\ o=Li

OR°

> -CH=CH-SR

COOR.

NH

R„NH-C-S-CH CO C-CONH-

5 2 2 II

N

\

OR°

io

0

n (XVIIA)

N

-CH=CH-SR

COOR.

dans laquelle r°, r, rj et n sont définis comme précédemment, qui peut alors être cyclisé en milieu acide.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale 15 (I) dans laquelle r contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (II) ou (III) tel que défini précédemment.

La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux 2o protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

E. Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle, r° et r' étant définis comme précédemment, r représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-25 1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical 30 amino, alcoylamino ou dialcoylamino), qui sont des dérivés fonctionnels du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle r^et r' sont définis comme précédemment et r est un radical-(r) -alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydr-oxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou bien 35 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

R* -NH

40

45

-C-C0NH-

N

(I)'

\

0=J N J-CH=CH-S-(R)

OR°

dans laquelle R°, R, Rj et n sont définis comme précédemment et Hai représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.

On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cé-tones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofu-ranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une baie telle que la soude, la potasse, les carbonates, ïes carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les aminés tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre — 30 et 60 °C.

Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale:

COOR.

alk'-OH

50

dans laquelle R°, Rb ® -alk'-OH et n sont définis comme précédemment et R'2 est défini comme R2 à l'exception de représenter l'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du 55 sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. L'estérification s'effectue à une température comprise entre — 50 °C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans 60 un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple té-trahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de 65 condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.

15

645117

L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre — 80 et 20 °C, puis élimination des groupements protecteurs.

Les produits de formule générale (I)' peuvent être obtenus selon l'un ou l'autre des procédés décrits précédemment.

F. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle, R° et R' étant définis comme précédemment, R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl-amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylami-noalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine correspondante, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

r',nh s

Ys

N —

-C-CONH-

N

\

OR°

-CH=CH-S

(I)"

■A

coor.

dans laquelle R°, Rb R'2 et n sont définis comme précédemment, et -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,5 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.

Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (I)" dans laquelle n=0.

Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R0 représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R contient un substituant al-

coylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chlorofor-5 miate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (VII) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné-io raie (I) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (VII) 15 sous forme d'anhydride.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment 2o pour l'emploi de l'acide de formule générale (VII).

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocya-nate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule géné-25 raie (I)" en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60 °C.

La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. 30 G. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine--1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position 35-1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle •NH ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle con-2 tient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical té-

trazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxy-40 iminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est l'un des hété-rocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle 45 (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

R2-NHs

50

55

(i)"

-CH=CH-S-fT}-alk'CHO

COORj fio dans laquelle R°, R] et R2 sont définis comme précédemment et -| R j-alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylal-coyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou bien formylal-coyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition 65 respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.

645117 16

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 °C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en œuvre un produit de formule générale (I)'" dans laquelle R! et R2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones.

Lorsque l'on met en œuvre un produit de formule générale (I)'"

dans laquelle Rj et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère 10 avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le di- R5-CO-méthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (IV), on opère en milieu acide.

H. Selon l'invention les produits de formule générale (I)

dans laquelle R' représente un radical de formule générale (V)

dans laquelle R" et R'" sont définis comme précédemment, peu- Rô O CO-vent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.

Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant, le radical R et l'oxime sont également protégés, sur un produit de formule générale:

est défini comme Rb à l'exception de représenter l'hydrogène et R4 représente un radical facilement éliminable) par élimination du radical R4 ou éventuellement élimination successive ou simultanée des radicaux R4 et R'] lorsque l'on veut obtenir 5 un produit de formule générale (VIII) dans lequel R] est un atome d'hydrogène.

Par radical R4 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale:

(XX)a

(dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes 15 d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle), ou bien un radical de formule générale:

(XX)b

Z2-CH-OCO-R"

I

R"

dans laquelle R" et R'" sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 30 °C.

Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.

Les produits de formule générale (VII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662, ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884.

Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R° est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.

Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R° est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.

Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

S J-CH=CH-SR \f coor1

(dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R de représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un radical de formule générale (IV), R1!

20 [[dans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié {portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)}, vinyle, allyle 25 ou quinolyle]] ou nitrophénylthio. De plus le radical R4NH-peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle {ce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro}.

(XVIII) 30 Comme exemples de radicaux R4 pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants:

formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle,

t.butoxycarbonyle 35 chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle 40 benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle 45 (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio 50 p.nitrophénylthio

Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer:

diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino 55 nitro-4 benzylidèneimino

L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.

A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes: 60 - lorsque R4 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycar-bonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de for-« mule générale (I); on opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 et 50 °C,

- lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1

(XIX)

17

645117

éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, di-méthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycar-bonyle, (biphénylyI-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycar-bonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitro-phénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R4NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide,

- lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique,

- lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800,

- lorsque R4 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60(8), 3039 (1977),

- lorsque R,, représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium.

Les produits de formule générale (XIX) peuvent être obtenus par action d'un thiol de formule générale (X), dont le radical R est éventuellement protégé, ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, sur un dérivé de céphalosporine ou le cas échéant sur un mélange d'isomères d'un dérivé de formule générale:

(XXI)

gaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., U, 114 (1963),

- lorsque R est un radical tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6: selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, 5 - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi:

a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-io même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoyl-carbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2)

b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal

15 cyclique)

c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoyl-sulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycar-

2c bonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido],

d) un radical de formule générale (II) ou (III),

e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle:

en faisant agir un Oxalate d'alcoyle sur une thiosemi-25 carbazide de formule générale:

r.-nh -a

0 =

R?NHCSNH-NH2

(X)a

A- CH = CH - R,

coor1.

dans laquelle, R'b R3, R4 et n étant définis comme précédemment,

lorsque n=0 le produit se présente sous forme bicyclooc-tène-2 ou -3,

lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooc-tène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.

La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (I) à partir d'un thiol de formule générale (X) et d'un produit de formule générale (XI).

Les thiols de formule générale (X) (qui peuvent être mis en œuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R:

- lorsque R est un radical pyridyl-3: selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73,1210(1951),

- lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3: selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17,1065 (1974), ~~

- lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4: selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (I960),

- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N- oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635,

- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291,

- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé: par application des méthodes décrites par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Ka-

(dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence so d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.

Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit 35 obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en œuvre pour la préparation des produits de formule générale

(I).

La thiosemicarbazide de formule générale (X) a peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN io et coll., Acta Chim. Scand., 22,1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOV-SKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR134,824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.

« La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.

so - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position-1

par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,

par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radi-55 cal thiazolidinyl-2,

par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle:

par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 6o (1970);

- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle:

par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxyl-65 amine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5triazole-l,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 25,1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.

645117

- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (II) ou (III):

par application de la méthode décrite par M. KA-NAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75,1149 (1955).

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué): par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyal-coyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'al-coyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycar-bonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle:

par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycar-bonyle.

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxycarbonylamino-alcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.

- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.

- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahy-dro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycar-bonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Ser C, 267,25, 1726 (1968).

- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5: selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 215 942.

- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149(1955)

- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsul-fonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino: selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821,

- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254,

- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861,

- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575,

- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666,

- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857,

18

- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio: par application de la méthode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977). ~~

5 - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184(1957).

- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que dé-

10 fini précédemment en 8 a.: par application de la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).

- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2: par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32,2079 (1967).

15 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle: selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en posi-

20 tion -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par

25 application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber. 73 286 (1940).

- Lorsque^, est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.

30 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D. A. BERGES et coll., J. Het. Chem. ^5,981 (1978).

- Lorsque R estûn radical tétrazolyl-5 substitué en posi-

35 tion -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en posi-

40 tion -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoal-

coyle ou sulfoaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué

45 par hydroxy: selon la méthode décrite dans le brevet US 4117123.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle: à partir du produit correspondant sub-

50 stitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.

55 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en posi-

60 tion -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2

65 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (II) tel que défini

19

645117

précédemment en 9e/ ou de formule générale (III) ou un radical défini précédemment en 9c/: par action d'azoture de sodium sur I'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci.J52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.

Les produits de formules générales (XI) et (XXI) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides R'3S03H et R"3COOH [voir formules (Xlla) et (Xllb)] du type:

(R'3S02)20(a) R'3 S02 Hai (b) (R"3CO)2 O (c) R"3CO Hai (d)

J

(XXII)

[dans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hai représente un atome d'halogène], sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale:

(t\

(XXIII)

r'.-nh -4

0 =

\

-n coor'

—ch - cho

1

{dans laquelle, n et R', étant définis comme précédemment, lorsque n=0 le produit se présente sous forme bicyclooc tène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooc tène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et R'4 représente un radical de formule générale

:- 35

40

r'2nh

\

(xxiv)

- c - co -II

N/-U-OR0

dans laquelle R° est défini comme précédemment et R'2 est défini comme R2, à l'exception de représenter l'hydrogène, ou bien R'4 représente un radical R, tel que défini précédemment}, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XI) pour lequel R, et/ou R2 sont hydrogène).

Il est entendu que, lorsque R'4 est un radical de formule générale (XXIV) dans laquelle R° est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIII), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre — 78 °C et la température de reflux du mé-5 lange réactionnel.

Eventuellement on opère sous azote.

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIII) pour mettre en œuvre cette réaction.

io Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (I).

Les produits de formule générale (XI) peuvent'également 15 être obtenus par action d'un acide de formule générale (VII) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule générale (XV) dans laquelle, R], R3 et n étant définis comme précédemment,

20 lorsque n=0 le produit se présente sous forme bicyclooc-tène-2 ou -3,

lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooc-tène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas 25 échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (VII) 30 sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).

Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I).

Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule générale (XXI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux R4 et R'i lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XV) dans laquelle Rj est hydrogène.

On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (VIII) à partir d'un produit de formule générale (XIX).

Les produits de formule générale (XXIII), dans laquelle n est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine 45 (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale:

r'.-nh-4

50

55

(XXV)

coor1.

dans laquelle, R'! et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et 60 R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, con-65 tenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle.

De préférence on hydrolyse une énamine de formule géné-

10

15

645117 20

raie (XXV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical méthyle.

On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou 5 non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre — 20 °C et la tempérautre de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple amine tertiaire ou pyridine).

Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.

Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXV) pour mettre en œuvre cette réaction.

Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIII) pour lesquels n est égal à 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

De même les produits de formules générales (VIII), (XI), (XV), (XVII), (XIX) ou (XXI) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (Vili), (XI), (XV), (XVII), (XIX) ou (XXI) dans lesquels n est égal à 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R7 et R8 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale:

R'-NH. 4

0 =

\

(XXVIII)

ch,

coor'

dans laquelle, R't et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.

Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle le radical (XXVU)b est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12Ri3 soit plus volatile que HNR7R8.

On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans un mélange de solvants (par exemple diméthylform-20 amide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacét-amide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamidedi-oxanne) à une température comprise entre 20 °C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Il est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule gé-25 nérale (XXIV) dans laquelle R° est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R'! et R'4 sont définis comme précédemment et R7 et R8 représen-3o tent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (XXV) dans laquelle R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.

La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale

35

R-9- s&y

J^CH-N rio xrr

(XXVI) 40 HN

XR'>

(XXIX)

éventuellement préparé in situ, [pour lequel R7 et R8 sont définis comme précédemment et R9 et R10 qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale:

-X,R,

(XXVII)a so dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et Rn représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXVII) a (dans lequel X2 représente un 55 atome d'oxygène ou de soufre et Rn est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale dans laquelle R'7 et R'8, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXV) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXVI) sur un dérivé de formule générale (XXVIII).

Les produits de formule générale (XXVII) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H.BREDERECK et coll., Chem. Ber. 10141 (1968), Chem. Ber.JOlj 3058 (1968) et Chem. Ber. 106,3725 (1973).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formule générale (XXIV) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale

-N

XR

(XXVII)b

13

dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore R9 et Rl0 représentent chacun un radical de formule générale (XXVII)b] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale h2N

65

O =

_N

\

(XXX)

^=CH,

coor1

21

645117

dans laquelle R'i est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (VII) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produits de formule générale (I).

Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XXVIII) et (XXX) dans lesquelles R'! représente un radical de formule générale (V) peuvent être obtenus par estérifica-tion des acides correspondants selon la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R] est un radical de formule générale (V) à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène.

L'introduction des groupements protecteurs R'] et R'4 du produit de formule générale (XXVIII) {ou (XXX) pour R'J peut être effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale

-lorsque R'] est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9,444 (1966),

- lorsque R'! est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263,

s - lorsque R'j est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).

Les produits de formule générale (XI) peuvent également être préparés à partir d'un produit de formule générale:

10 /o,

(t) n (XXXII)

S

H al-CH2COC-CONH- -YÌ

H2N -0 =

\

(XXXI)

15

20

-CH=CH-R,

COOR.

CH,

COOH

dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature:

- lorsque R'4 est un radical formyle, selon J.C. SHEE-HAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80_1156 (1958),

- lorsque R'4 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),

- lorsque R'4 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976),

-lorsque R'4est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5)361 (1978),

-lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p. nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycar-bonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885,

- lorsque R'4 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin,

- lorsque R'4 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chim. Acta, 51,924(1968),

- lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycar-bonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique,

- lorsque R'4 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc. 85,3660 (1963),

- lorsque R'4NH- est remplacé par diméthylaminométhy-lèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F.

FITT, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977),

- lorsque R'4NH- est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett; 33,2915 (1977),

- lorsque R'! est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33,2915 (1977),

dans laquelle R°, R,, R3 et n sont définis comme précédemment et Hai est défini comme dans la formule générale (XVII), par analogie avec la méthode décrite pour la prépara-25 tion des produits de formule générale (I) dans le procédé D.

Les produits de formule générale (XXXII) peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (XV) par application des méthodes décrites ci-après pour la préparation de produits de formule générale (XVII).

so Les thioloesters de formule générale (XIV) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale:

35

R' HN S 2 v/V

Y

N —

(VII)a

-C-C00H

I!

N

\)R°

[dans laquelle R° représente un radical alcoyle, vinyle ou cy-anométhyle ou un radical protecteur et dans laquelle R'2 est 45 défini comme R2 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène (ou peut représenter l'atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide)] sur un thiol de formule générale (X) [dans laquelle R est défini comme ci-dessus pour la formule générale (XIV)] ou sur un de ses sels alcalins ou alca-50 lino-terreux suivie de l'élimination du radical R'2 protecteur du radical amino, lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale ss (XIV) pour lequel R° est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement trityle.

Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de for-60 mule générale (XIV) pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol correspondant.

Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préala-65 blement ce radical, par exemple par un groupement trityle.

Il est avantageux de n'éliminer ces groupements protecteurs qu'après la réaction des thioloesters de formule générale (XIV) avec les produits de formule générale (XV) ou (VIII).

645117

22

a/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (VII) a sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo-hexylcarbodiimidé), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre — 20 et 40 °C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.

b/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VII)a, il est possible de mettre en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif de formule générale:

R1

-HN S

. V

y

N l

(IX)a

-C-C00Z

! V

'OR°

- Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R° est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupements trityle par acidolyse 5par l'acide trifluoracétique anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole.

Selon l'invention les thioloesters de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical carbamoyloxyal-locoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino), peuvent également être préparés à partir du thioloester correspondant de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical hydroxyalcoyle et dans lais quelle le radical R2 et le radical R° sont autres que l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule.

Ön opère généralement selon les méthodes décrites pour 2o l'obtention de produits de formule générale (I) contenant de tels substituants, à partir d'un produit de formule générale (I').

Les produits de formule générale (XVII) dans laquelle R° est autre que l'atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale:

25

dans laquelle R° et R'2 sont définis comme ci-dessus et Z représente un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ouphtal-

imido.

c/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, il est également possible de mettre en œuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol, ou sur un de ses sels.

Lorsque l'on met en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou di-

Hal-CH2CO-C -CO Hai' II

N __

(XXXIII)

OR'°

30

dans laquelle Hai est défini comme précédemment, R'° est défini comme R° à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène et Hai' représente le chlore ou le brome, sur une amino-7 35 céphalosporine de formule générale (VIII), suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux protecteurs.

La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne),

oxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlo- 40 eau- cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme,

45

rare de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre — 40 et + 40 °C, puis on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.

Lorsque l'on met en œuvre un ester réactif de formule générale (IXa), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 60 °C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs.

A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes:

- lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale «o (XIV) dans laquelle R2 est hydrogène, on élimine le radical chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre — 40 et +40 °C.

Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.

Il est entendu que, lorsque le radical R de l'amino-7 céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical so hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.

La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être 55 obtenus par halogénation d'un produit de formule générale:

CH3 CO-C-CO Hai'

(XXXIV)

N

OR'0

t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas on obtient le pro- dans laquelle R'° et Hai' sont définis comme précédemment, duit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide em- par toute méthode connue en soi pour la préparation de déri-ployé. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opé- 65 vés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule.

rant entre 0 et 20 °C. Il est également possible d'éliminer le ra- Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale dical benzyle protecteur de l'aminothiazole par hydrogéna- (XXXIII) dans laquelle Hai représente un atome de brome,

tion catalytique. on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un ca-

23

645117

talyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhy-drique, les acides sulfoniques (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique anhydre ou acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hai est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle.

L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre — 40 °C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés par action d'un agent d'halogénation sur l'acide, un sel ou un ester silylique de l'acide de formule générale:

que ou tétrahydrofuranne), à une température comprise entre -70 et +30 °C.

Il est entendu que les acides de formule générale (XXXV) de forme syn conduisent aux halogénures d'acide de forme 5 syn et que les acides de formule générale (XXXV) de forme anti conduisent aux halogénures d'acide de formule générale (XXXIV) de forme anti.

Les acides de formule générale (XXXV) peuvent être obtenus par hydrolyse acide ou par saponification d'un ester de io formule générale:

ŒLCO C-COOAlk

II N

(XXXVI)

15

^OR'°

CH3 COC-COOH

II N

OR'0

dans laquelle R'° est défini comme précédemment, en présence d'un produit de formule générale:

dans laquelle R'° est défini comme précédemment et Alk représente un radical alcoyle.

(XXXV) 2o On opère généralement en présence de soude dans l'étha-nol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

Les esters de formule générale (XXXVI) peuvent être préparés par application de la méthode décrite par R. BU-COURT et coll., Tetrahedron, 34,2233 (1978). 25 Les produits de formule générale (XVII) dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

x3. y3

^N-C^

•z3 o

30

(XlIIa)

Hal-CH2 CO CH2 CONH

dans laquelle X3, Y3 et Z3 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou 2 d'entre eux forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou bien X3 et Y3 représentent des radicaux alcoyle tels que définis précédemment et Z3 représente un atome d'hydrogène ou un radical dialcoylamino.

L'agent d'halogénation peut être choisi parmi le penta-chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou le phosgène lorsque l'on veut obtenir le chlorure d'acide, ou bien parmi le pentabromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore ou le bromure de thionyle lorsque l'on veut obtenir le bromure d'acide.

Parmi les produits de formule générale (XlIIa) on utilise avantageusement le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthylpropionamide, le diéthylpropionamide, le diméthylformamide, la N-acétylmorpholine, la N-acétylpipé-ridine, la N-acétyl N-méthylaniline, la N-méthylpyrrolidone ou la tétraméthylurée.

Lorsque l'on fait agir un sel de l'acide de formule générale (XXXV), on met en œuvre de préférence un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire (par exemple de triéthylamine).

Lorsque l'on fait agir un ester silylique, on met en œuvre avantageusement un ester de triméthylsilyle ou de t.butyldi-méthylsilyle. Cet ester peut éventuellement être préparé par application de la méthode décrite par A. WISSNER et coll., J. Org. Chem., 43 (20), 3972 (1978), ou généré in situ.

L'halogénation de l'acide de formule générale (XXXV) s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène, xylène), ou dans un éther (par exemple éther éthylique, éther isopropyli-

(XXXVII)

-CH=CH-SR

COORj

40 dans laquelle R, Rb Hai et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux protecteurs.

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de for-45 mule générale (XXXVII) contient un radical amino, alcoylamino, ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un substituant hydroxy, carboxy ou acylalcoyle, celui-ci est libre ou protégé.

Le cas échéant la réduction du sulfoxyde et l'élimination so des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (XXXVII) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII), par action d'un produit de formule générale:

55

Hal-CH2 COCH2-CO Hai (XXXVIII)

dans laquelle Hai est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites pré-60 cédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec un produit de formule générale (VIII), ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.

Les produits de formule générale (XXXVIII) qui peuvent 65 être préparés in situ, sont préparés comme décrit dans la demande française ci-dessus.

Les isomères des produits de formules générales (I),

(Vili), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XIX), (XXI), (XXIII),

645117 24

(XXV), (XXVIII), (XXXII) ou (XXXVII) peuvent être sépa- 1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle,

rés par Chromatographie ou cristallisation. 2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé,

Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être 3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6

transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procé- par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement dés de la présente invention les produits peuvent être obtenus 5 N-oxydé,

sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-

ou l'eau ou paratoluènesulfonate. Les produits de formule gé- tué en position -4 par nérale (I), dans laquelle R est défini selon la présente inven- a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,

tion, obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substi-

transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habi- i0 tué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle,

tuelles. carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyl-

Les produits selon la présente invention peuvent aussi être oxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,

transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle,

bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peu- c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone,

vent être obtenus par action d'une base métallique (par exem- i5 substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué

pie alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une ou substitué par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acyl-

amine sur un produit selon l'invention dans un solvant appro- amino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycar-

prié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'é- bonylamino, uréido ou alcoyluréido,

change avec un sel d'un acide organique. Le sel formé préci- d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est pite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé 20 alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, Xa et Ya re-

par filtration, décantation ou lyophilisation. présentent des atomes d'oxygène, Ra représente des radicaux

Comme exemples de sels pharmaceutiquement accepta- alcoyle et Rß représente un atome d'hydrogène,

bles peuvent être cités les sels d'addition avec des acides miné- e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone raux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos- substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.

phates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.to- 25 4') triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4

luènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium, po- yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule gêné-

tassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magné- raie (II) tel que défini ci-dessus ou par un radical formylal-

sium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées coyle ou dihydroxy-2,3 propyle.

(éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthyl- 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4

amine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- 30 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3

diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,

benzyl-P-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, di- 6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5

phénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, argi- 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par nine, lysine, leucine, dibenzylamine). un radical alcoyle, amino aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle,

Les nouveaux produits selon la présente invention peu- 35 dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

vent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle,

telles que la cristallisation ou la Chromatographie. 8) a) oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle ou

Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la pré- phényle,

sente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables b) alcoyl-4 oxazolyl-2

présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement 40 9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. formyle,

In vitro, les produits de formule générale (I) se sont mon- b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone très actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 |xg/cm3 substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino,

sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G 45 acylamino, ou

(Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise c) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-

entre 1 et 30 |ig/cm3 sur des souches de staphylocoques résis- dessus;

tantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une le symbole R° représente un atome d'hydrogène, un radi-concentration comprise entre 0,001 et 1 (ig/cm3 sur Escheri- cal méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' repré-chia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 50 sente un atome d'hydrogène, étant entendu que les portions 0,06 et 30 (ig/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone, et 30 |ig/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration Parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les procomprise entre 0,1 et 30 (ig/cm3 sur Enterobacter aerogenes. duits de formule générale (la) pour lesquels:

In vivo les produits de formule générale (I) se sont mon- 55 R° est méthyle, vinyle ou cyanométhyle très actifs sur les infections expérimentales de la souris à R' est hydrogène et

Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à R est choisi parmi une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie 1) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé

sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des do- 2) méthyl-6 pyridazinyl-3 N-oxydé

ses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous- 60 3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-

cutanée. tué en position -4 par

Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (I) - un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle,

par voie sous-cutanée chez la souris. formyle,

65 - un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle,

D'un intérêt particulier sont les produits de formule géné- - un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone raie (I)a pour lesquels: substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué

le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: ou substitué par amino), alcoylsulfonylamino, acylamino

25

645117

(non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino ou alcoyluréido

- un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino

4) alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position-1 par un radical diméthoxyalcoyle

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4

yl-3

6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5

7) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, ou thiadia-zol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle,

8) phényl oxadiazol-1,3,4 yl-5 alcoyl-4 oxazolyl-2

9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par

- un radical alcoyle

- un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, dialcoylamino ou acylamino,

- un radical diméthoxyalcoyle,

étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

Et parmi ces produits, les produits préférés sont les produits de formule générale (la) pour lesquels

R° est méthyle

R' est hydrogène et

R est choisi parmi les significations

1) pyridyl-2 N-oxydé,

2) méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3

3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par alcoyloxy, alcoylthio, formyle b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou acylamino (dont les portions acyles sont non substituées ou substituées par amino), alcoylsulfonylamino ou alcoyluréido,

4) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5

5) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, ou

6) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy ou acylamino, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

Les produits suivants, notamment, retiennent l'intérêt:

- [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E

- [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E

- [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyl méthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E

- {[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méth-oxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] otène-2, isomère syn, forme E

- [amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les dé-s rivés de céphalosporine qui sont cités présentent la stéréochi-mie donnée par la formule générale partielle

H

? S

- HN

10

r

\

.N _

//

0

i5 Exemple 1

On chauffe à 40 °C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (iso-20 mère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution 25 à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm dè mercure') à 20 "C.

On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclo-30 hexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 35 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 "C. On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 viny l)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 io aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,1800,1720,1680,1515,1370,1205,1045,835, 750,740

45 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,17 (s, 3H,-CH3 forme E); 2,35 (s, 3H,-CH3 forme Z); 3,23 et 3,98 (AB, J= 18,2H,-SCH2-forme E); 3,44 et 4,3 (AB, J = 18,2H,-SCH2- forme Z); 4,09 (s, 3H,-OCH3); 4,58 (d, J=9,1H, H en 6); 6,12 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,17 (d, so J=10,1H,-CH=CH-S-CH3, formeZ); 6,65(d, J= 15,1H, -CH=CH-S-CH3, forme E); 6,88(d,J=10,1H, =ÇH-S-CH3, forme Z); 7,15 (d, J = 15,1H, = CH-S-CH3, forme E); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 0,98 (s, lH,-COOCH); 7,07 (s large, 1H (C6H5)3CNH-).

55 On traite à —10 °C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de 6o méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de so-6S dium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C.

Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de

645117

26

150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1780,1715,1680,1515,1370,1200,1050,1035, 750,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 enppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, CH3 forme E); 2,31 (s, 3H,-CH3 forme Z); 3,44 (AB, J = 18,2H,-SCH2-forme E); 3,80 (AB, J= 18, 2H, -SCH2- forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J=4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7 forme E); 5,90 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7 forme Z); 6,14 (d, J = 11,1H, -CH=CHS- forme Z); 6,64 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-forme E); 6,70 (d, J = 11,1H, = CHS- forme Z); 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 6,98 (d, J= 16, 1H, = CHS-forme E). I

On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 50 °C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 °C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'é-ther et sèche. On obtient 0,63 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vin-yl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes Ë et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudrde de couleur crème.

Rf = 0,34 et 0,48 [chromatoplaque de silicagel, solvant: acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)].

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3320,1770,1675,1530,1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) forme E: 2,34 (s, 3H, -SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J= 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J=4,1H, H en 6); 5,62(dd, J=4et9, lH,Hen7); 6,77 (s, lH,Hen5du thiazole); 6,85 (d, J= 16, IH, -£E= CH-S-); 7,04 (d, J= 16, IH, = CH-S-); 9,57 (d, J=9,1H, -CONH-) forme Z: on observe en particulier les signaux suivants: 2,25 (s, 3H, -SCH3), 6,74 (d, J = 13,1 H, -Œ=CH-S-CH3) et 6,83 (d, J = 13,1H, = CHS-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2-[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80 °C, on ajoute 0,91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane. La solution devient brun-vert. On laisse pendant 20 minutes à 80 °C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par trois fois 80 cm3 d'eau et par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle est ensuite agitée à 20 °C pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3

d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pres-5 sion réduite (20 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5 °C par un bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle et laisse le mélange réactionnel revenir à 20 °C. Au bout d'une heure 1 /2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée, io Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir 15 décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à —10 °C dans un bain de glace-méthanol. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoï-2o que à 85% dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre — 10 °C et + 5 °C, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous 25 pression réduite (20 mm de mercure) à 40 °C.

Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre:

1.7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 120; 240; 200; 120 cm3 [respectivement 20-80; 30^—70; 40-60; 60-40 (en

30 volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et 35 Z).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn peut être préparé de la façon suivante:

4o A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycar-bonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois ime solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) 45 dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température monte de 8 à 14 °C. On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant à 20 °C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de so sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) 55 contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane: 1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 à 44 et obtient

2.8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxy-60 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5

aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn sous forme de solide jaune pâle.

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la 65 méthode décrite dans la demande de brevet NL 73 03263.

Exemple 2

A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroi

27

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die à + 2 °C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On agite pendant 2 heures à 20 °C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,2820,1795,1720,1680,1580,1475,1445,1440

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (AB, J = 19,2H, -SCH2- forme E); 4,32 et 5,0 (AB, J= 19,2H, SCH2 forme Z); 4,05 (s, 3H, -OCH3 forme E); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 4,51 (d, IH, J = 4, H en 6 forme E); 4,56 (d, 1 H, J = 4, H en 6 forme Z); 6,10 (dd, J=4et 9,1H, H en 7 forme E); 6,14 (dd, J=4et9, lH,Hen7 forme Z); 6,41 (d, J = 11, IH, -CH = CH-S- forme Z); 6,6 (d, J = 16,1H, CH. = CH-S forme E); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme E); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme Z); 6,93 (s, C02CH); 7,09 (s, -NH- thiazole).

A une solution refroidie à -10 °C de 4,8 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10 °C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 °C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19,2H, -SCH2- forme E); 3,50 et 3,88 (AB, J = 19,2H, -SCH2- forme Z); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme E); 4,09 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme E); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6 forme Z); 5,87 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7 forme E); 5,93 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7 forme Z); 6,41 (d, J=11,1H,-CIL= CH-S- formeZ); 6,70 (d, J = 16,1H, -CH = CH-S- forme E); 6,76 (s, H en 5 du thiazole); 6,95 (s,-C02CH-); 6,95 (d, J== 11,1H,

-CH=CH-S-formeZ); 7,22 (d, J= 16,1H,-CH=CH-S forme E); 7,01 (s large, -NH- thiazole).

On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 50 °C pendant 20 mn. On refroidit, élimine l'insoluble par fil-tration et évapore à sec à 20 °C sous pression réduite io (0,05 mm de mercure). On triture le résidu dans 50 cm3 d'é-ther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche. On obtient 1,3 gd'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et 15 Z) à l'état de solvate avec l'acide formique sous la forme d'une poudrejaune.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm- ') 3320,1775,1680,1530,1380,1045,945,745,690

Spectre de RMN du proton (DMSO d6,350 MHz, 8 en 20 ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J= 18,2H, -SCH2- forme E); 3,84 (s, 3H, -OCHj); 5,17 (d, J = 4,1H, H en 6 forme E); 5,22 (d, 3 = 4,1H, H en 6 forme Z); 5,73 (dd, 3 = 4 et 9,1H, H en 7 forme E); 6,61 (d, J= 11,1H,-CH.= CH-S-formeZ); 6,80 (d, J = 11,1H,-CH=CH-S-formeZ); 6,98(d, J= 15,1H, 25 -CH.= CH-S- forme E); 7,06 (d, J = 15, IH, -CH = CH-S-forme E); 6,74 (s, H en 5 du thiazole) 7,18 (signal large, -NH3+ et-C02H); 8,11 (s,HC02-); 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-).

30 Exemple 3

Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazoyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carb-oxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol 35 dans 1 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est refroidie à 0 °C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-éthylamine dans 3 cm3 de N,N diméthylformamide. Le mélange réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 25 "C. L'évaporation du solvant sous pression 40 réduite (10 mm de mercure) à 30 °C donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographiqae [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)] montre la formation de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxymino-2 acétamido]-7 carb-45 oxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 (isomère syn forme E): Rf=0,62.

Le solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (iso-50 mère syn, forme E) peut être obtenu de la manière suivante: 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide for-55 mique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50 °C pendant 30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30 "C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé deux 60 fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 25 °C. On obtient 0,75 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de solvate avec l'acide 65 formique.

Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes).

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Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm- ') 3400, 3340,3000,2820,2200,1775,1720,1670,1630,1370,1190, 1165,1070

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (AB, J=19,2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J=4,1H, H en 6); 5,75 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,65 (d, J = 12,1H, -Cü= CH-0S02-); 6,73 (s, 1H, Hen 5 du thiazole); 7,18 (s large, -NH3+); 9,58 (d, J = 9,1H, -CONH-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être préparé de la manière suivante:

3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à —10 °C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre —10 et - 5 °C puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 °C; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 °C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Rf = 0,52; chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclo-hexaneacétate d'éthyle 50-50 (en volumes).

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1725,1685,1520,1375,1190,1180,1075, 1050,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J=4,1H, H en 6); 5,87 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,87 (s, IH, -C02C H-); 6,87 (d, J= 10,1H,

-CH=CH-0S02-); 7,0 (s large, 1H, -NH- thiazole); 7,78 (d, J=9,1H, -CONH-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E et forme Z) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à + 4 °C de 7,97 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à + 4 °C puis 30 minutes à 20 °C et filtre la solution.

A la solution filtrée, refroidie à — 30 °C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycar-bonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes à 20 °C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle.

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On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-satu-rée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 5 et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 °C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, filtre et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: io 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de merucure) à 20 °C; on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méth-15 oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

En opérant une seconde Chromatographie identique à la 20 précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16,1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40,1,49 g d'isomère E; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.

Isomère Z:

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques 25 (cm- ') 3380, 1800,1720, 1680, 1510,1375,1190,1175,1045, 1000,735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,03 (s, 3H, -QH4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4,1H, H en 30 6); 6,16 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,43 (AB, J=8,2H, -CH=CH-); 6,86 (s, IH, -CH-OCO-); 6,71 (s, 1H, H en 5

du thiazole); 7,75 (d, J=9,2H, H en ortho du tosyle).

Isomère E:

35 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3380,1800,1725,1685,1515,1380,1190,1180,1070, 1050,755,735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18,2H, 40 -SCH2-); 4,08 (s, 3H,-OCH3); 4,6 (d, J=4, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, J= 12,1H, -CH=CH-0S02-); 7,11 (d, J= 12,1H, -CH=CH 0S02-); 6,90 (s, 1H, -COOC H-); 7,73 (d, J=9,

45 2H, H en ortho du tosyle).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:

50 On agite à 20 °C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. 55 On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec 60 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.

65 Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm "1 ) 3430,3360,1780,1725,1370,1170,1180,1070, 745, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2 d, J= 18,2H,

29

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-SCH2-); 4,36 (d, J=4, IH, H en 6); 4,74 (d, J=4,1H, H en 7); 6,87 (d, J = 12,1H, -CH=CH 0S02-); 6,90 (s, 1H, -COOC H-); 6,99 (d, J = 12,1H, = CH 0S02-); 7,40 et 7,71

(2d, J=9,-C6H4-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être obtenu comme décrit ci-après (exemple 47).

Exemple 4

On agite à 60 °C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 75 cm3 de diméthylformamide, 2,21 g de N-t.butoxycarbonyl L-cystéine et 2,61 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. Après refroidissement, le mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 fois 400 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et 250 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure).

Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile. On ajoute à 20 °C sous agitation une solution de 0,97 g de di-phényldiazométhane dans 25 cm3 d'acétonitrile, agite 2 heures à 20 °C et dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave en ampoule par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 4 litres du mélange précédent sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 115 cm3. Les fractions 11 à 23 sont réunies et concentrées à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 3,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"') 3380,1795,1710,1690,1510,1495,1445,1365,1045, 940,750,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,95 et 3,75 (2d, J = 18,2H, -S CH2-); 3,20 (d, J=7,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,48(d, J = 4,1H, H en 6); 4,67 (mt, lH,-CH-COO-); 6,10

(dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,39 (d, J = 7, IH, -NH COO-); 6,41 (d, J=16,1H, = CHS-); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (s, 1H, -COOCH-); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,10 (s, 1H,

I I

-Na-C(C6H5)3).

A une solution refroidie à -10 °C de 4,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyI-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 45 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,35 cm3 de diméthylacétamide et, sous agitation, 0,59 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à —10 °C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 60 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes) et on Chromatographie la solution sur une s colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 130 cm3. Les fractions 5 à 8 sont réunies et concentrées à sec à 20 °C sous pression ré-îo duite (20 mm de mercure) et on recueille ainsi 2,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2[(L-benzhydryloxycarbonyl-21. butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme 15 d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,1780,1710,1690,1515,1495,1450,1390,1370,

1050,945,755,745

"Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 20 J en Hz) 1,43 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,22 (2 AB limite, 4H, -S CH2-); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,70 (m, ÎH^CH NH-); 5,36 (s large, IH, -NH COO-); 5,04 (d, J = 4, IH; 3 en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en7); 6,41 (d, J = 16, IH, = CHS-); 6,8 (s, 1H, H du thiazole); 6,88 (s, IH, -CH-COO-CH-); 6,93 (s, 25 II-

1H, -COOCH-); 7,03 (s, IH, -NHC(C6H5)3); 7,08 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).

On dissout 2,71 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(L-30 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 40 cm3 d'eau et agite à 50 °C pendant 30 minutes. On 35 filtre le mélange refroidi vers 20 °C et concentre à sec à 30 °C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu successivement par 3 fois 75 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu solide est traité par 200 cm3 d'éthanol à 4o reflux et la suspension refroidie est filtrée. Après lavage par 3 fois 25 cm3 d'éther diéthylique et séchage on recueille 1,34 g de formiate de [(L-amino-2 carboxy-2 éthyl) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère 45 syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3500,2000,1750,1660,1530,1035,940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3 à 3,70 (massif, 4H, -SCH2- céphalosporine et so chaîne latérale); 3,87 (s, 3H, -O CH3); 5,15 (d, J=4,1H, H en 6); 5,65 à 5,72 (massif, 2H, H en 7 et">CH COOH); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-).

55

Exemple 5

On agite à 20 °C pendant 2 heures sous azote une solution de 6,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trit-60 ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et 1,33 g de mercapto-2 pyridine dans 60 cm3 de diméthylformamide et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On dilue le mélange dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 65 lave la phase organique par 2 fois 500 cm3 d'eau distillée puis par 300 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium puis 300 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à

645117

30

sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène est Chromatographie sur une colonne de 300 g de silice MERCK (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant avec 4 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 80-20 (vol.) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 17 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 35 °C. On sèche pendant 15 heures sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20 °C. On obtient ainsi 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-tène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

On agite à —15 °C pendant 1 heure un mélange de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 1,6 cm3 de diméthylformamide, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse la solution obtenue dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par 2 fois 200 cm3 de solution demi-satu-rée de bicarbonate de sodium puis par 2 fois 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, lave le gâteau avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 35 "C. On reprend le résidu dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie sur une colonne de 150 g de silice MERCK (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant par 4,5 litres d'un mélange chlorure de méthylèneacé-tate d'éthyle 95-5 (vol.). On recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de merucre) à 35 °C. On sèche 15 heures sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20 °C. On obtient ainsi 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

On agite à 50 °C pendant 1 heure une solution de 2,40 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique et 13 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension et lave le gâteau avec 20 cm3 d'eau distillée. On concentre sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 35 °C. On reprend le résidu avec 100 cm3 d'éthanol et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure). On délite le solide obtenu dans 20 cm3 d'eau distillée à 20 °C, filtre et lave le gâteau avec successivement 15 cm3 d'eau distillée, 12 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20 °C pendant 15 heures. On obtient 1,05 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8[(pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3500,2820,2600,1775,1670,1650,1630,1575,1450,1415, 1380,1040,940,765

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 5 en ppm, J en Hz) 3,72 et 3,95 (2d, J = 18,2H, H en 4); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,15 (d, J= 17,1H, -CH = CHS-); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J= 16,17, -CH=CHS-); 7,75 et 8,2 (d, t, IH, J=8, H en 4 de la pyridine); 8,50 (t, IH, J=4, H2 de la pyridine); 9,50 (d, J=9,1H, -CONH-).

Exemple 6

A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, s isomère syn, forme E dans 85 cm3 de N,N-diméthylform-amide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et on agite pendant 30 minutes à 25 °C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et io agite encore pendant 10 minutes à 25 °C puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression ré-15 duite (30 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatogra-phié sur 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant par 10 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98-2 (vol.) sous une pression de 20 50 kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1780,1720,1680,1585,1510,1465,1420,1040, 30 945,750

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (AB, J= 18,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J=4,1H, H en 6); 5,97 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,57 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H 35 du thiazole); 7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-); 7,1 à 7,5 (massif, aromatique); 8,25 (d, J=9,1H, -CONH-).

On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 40 octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 minutes à 50 "C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol. On amène à 45 sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol; le solide est essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25 °C. On obtient 0,98 g d'[(ami-50no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3330,1770,1670,1540,1470,1420,1040,950,760 55 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 3,75 et 4,16 (AB, J= 18,2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, = NOCHj); 5,24 (d, J=4,1H, H en 6); 5,73 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J= 16,2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J=7,1H, H en 3 pyri-ßodine); 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine +-NH2); 7,63 (d, J=7,1H, H en 3 pyridine); 8,32 (d, J=6,1H, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J=9,1H, -CONH-).

Exemple 7

65 A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 . [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 de N,N-diméthylforma-

31

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mide sec, on ajoute 1,12 g de mercapto-2 pyrimidine et 1,75 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 20 °C sous azote, puis dilué avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée successivement avec 250 cm3 d'eau distillée, 250 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et enfin 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, on évapore le solvant sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40 °C. On obtient ainsi 5 g de produit brut, qui sont chroma-tographiés sur une colonne de gel de silice MERCK (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 60,3 kPa avec 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol.) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 15 à 24 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40 °C. On obtient 3,0 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm" ') 3400,2820,1785, 1730,1685,1595,1585,1575,1550,1495, 1450,1420,1190,1045,945,770,750.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,77 (2d, J = 18,2H, -SCH2- en 4); 4,06 (s, 3H, = NOCH3); 5,08(d, J=4,1H,-Hen6); 5,90(d,J=4, 1H, -H en 7); 6,75 (s, 1H, -H du noyau thiazole); 6,94 (s, 1H, -CH<Qiu benzhydryle); 6,98 et 7,63 (2d, J = 16,2H, protons vinyliques trans); 7,0 (t, J = 5,1H, -H en 5 du noyau pyrimidine); 7,0 à 7,4 (Mt, 25 H, aromatiques); 8,52 (d, J = 5,2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,0 (d, J=9,1H, -CONH-).

2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(pyrimi-dinyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 d'acide formique. On ajoute 13 cm3 d'eau distillée, et on chauffe pendant 30 minutes à 50 °C. Après refroidissement, on filtre et lave le filtre avec 5 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 30 °C. Le résidu est repris successivement par 4 fois 30 cm3 d'éthanol absolu et la suspension est évaporée chaque fois comme précédemment. Le résidu sec est repris dans 30 cm3 d'eau distillée filtré et le gâteau lavé successivement avec 15 cm3 d'eau 30 cm3 d'éthanol et enfin 30 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,027 kPa) à 20 °C. On obtient ainsi 1,4 g d'[(amino-2 thiazolyI-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3320,3200,3100 à 2100,1770,1665,1560,1550,1040,945, 770,750.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,72 et 3,90 (2d, J = 18,2H, -SCH2- en 4); 3,86 (s, 3H, = NOCH3); 5,20 (d, J=4,1H, -H en 6); 5,77 (dd, J=4 et 9,1H, -H en 7); 6,74 (s, 1H, -H du noyau thiazole); 7,12 et 7,46 (2d, J = 16,2H, protons vinyliques trans); 7,14 (s, 2H, -NH2 sur noyau thiazole); 7,27 (large, 1H, -H en 5 du noyau pyrimidine); 8,66 (d, J = 5,2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,60 (d, J=9,1H, -CONH-).

Exemple 8

A une solution de 4,9 g benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E da;ns 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement à 22 °C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-1 py-ridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant 15 minutes à 25 "C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau,

120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2,4 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune pâle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est concentrée à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun-orangé.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3400,1780,1720,1680,1530,1495,1450,1330,1210,1050, 1040,1000,945,810,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,77 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,03 (s, 1H, (C6H5)3CNH-); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH-).

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20 °C et concentre le filtrat à sec à 30 °C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20 "C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20 °C est filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420,3320,3230,1765,1675, 1655,1620, 1535,1325,1210, 1040,1000,810

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 2,33 (s, 3H, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J=4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 à 7,20 (massif, 5H, -CH = CH- et -NH3+); 7,31 et 7,86 (2d, J=7, H de la pyridazine); 9,62 (d, J=9,1H, -CONH-).

La mercapto-3 méthyl-6 oxyde-1 pyridazine est préparée selon le brevet belge 787 635.

Exemple 9

Une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2[méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 1,05 g d'acétamido-6 mercapto-3 pyridazine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec est traitée par 1,1 cm3 de N,N diisopropyléthylamine et chauffée pendant 1 heure 40 minutes à 60 °C. Le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3

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fois par 200 cm3 d'eau distillée et par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C et le résidu est chromato-graphié sur une colonne de gel de silice (0,06-0,04) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 25-75 (vol.). On recueille des fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 10 à 22, contenant le produit pur, sont concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C. On obtient 2,2 g d'[(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Rf = 0,48; chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclo-hexane/acétate d'éthyle 20-80 (vol.)

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,3220,1785,1715,1700,1680,1450,1370,1040, 935,750

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 2,05 (s, 3H, CHjCONH-); 3,26 et 4,8 (2d, J = 18,2H, -S(0)CH2-); 4,08 (s, 3H, = NOCH,); 4,62 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,12 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,0 (s, 1H, -ÇH(C6H5)2; 7,09 (s, 1H, (C6H5)3CNH-); 7,18(d,J=4,1H, H en 5 de pyridazine); 7,12(d,J=16,1H, -CH - CH-S-); 7,25 à 7,5 (mt, aromatiques + -CH = CHS-+ H en 4 de pyridazine); 8,30 (d, J=9,1H, -CONH-); 9,50 (s, 1H, CH3CONH-).

Une solution de 2,2 g d'[(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 12 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,47 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à —10 °C et traitée par 0,23 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures vers —10 °C. On ajoute encore 0,47 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,23 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure vers —10 °C puis dilue par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'acétate d'éthyle; la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés 2 fois par 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec 1,5 litre d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille des fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 3 àlO, contenant le produit pur, sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C. On obtient 1 g d'[(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Rf = 0,58; chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclo-hexane/acétate d'éthyle 30-70 (vol.).

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,3360,2820,1780,1715,1705,1680,1580,1510, 1490,1445,1400,1040,940,840,755.

On dissout 1 g d'[(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 23,5 cm3 d'acide formique et ajoute 9 cm3 d'eau distillée puis chauffe 25 minutes à 50 °C. Le précipité est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu

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est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C. Cette opération est répétée et le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et l'insoluble est filtré et lavé par 30 cm3 d'éther éthylique. On obtient 5 0,51 g d'[(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 10 3300,1760,1660,1550,1510,1035,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,S en ppm, J en Hz) 2,10 (s, 3H, CH3CONH-); 3,72 et 3,98 (AB, J = 17,2H,-SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,2 (d, 3=4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, 3=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du i5 thiazole); 7,20 (s, 2H,-NH2); 7,19 (d, J= 10,1H, -CH=CH-S-); 7,33 (d, J = 10, IH, -CH=CH-S-); 7,78 (d, 3=9,1H, H en 5 sur pyridazine); 8,12(s, 1H, CH3CONH-); 9,65(d,3=9,1H,-CONH-);8,27(d,3=9, lH,Hen4sur pyridazine); 11,1 (s large, 1H,-C02H).

20 L'acétamido-3 mercapto-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi 84,995 (1963).

Exemple 10

25 A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 de N,N diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 3o perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N diisopropyléthyl-amine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 minutes à 60 °C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression ré-35 duite (30 mm de mercure) à 40 °C on Chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant sous 50 kPa par de 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3; les fractions 11 à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de 40 mercure) à 40 °C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

45 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3360,3200,2820,1795,1710,1680,1590,1515,1490, 1450,1040,760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC18 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J= 18, so -S(0)CH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, 3=4,1H, H en 6); 6,02 (dd, 3=4 et 9,1H, H en 7); 6,32 (d, J= 16,1H, -CH=CH-S); 6,68 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + -CONH-+ (C6H5)3CNH- + -CH = ÇHS-).

55 A une solution refroidie à — 30 °C de 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de 6o chlorure de méthylène et 1,1 cm3 deN,N diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre —15 et —10 °C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 65 par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06) (diamè-

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tre de la colonne 4 cm, hauteur 20 cm) en éluant par 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,1785,1710,1680,1515,1490,1445,1040,940, 755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,58 et 3,68 (AB, J= 18, 2H, -SCH2-); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J=4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J= 17, IH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 7,03 (d, J=9,1H, -CONH-); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + (C6H5)3CNH- + -CH=ÇHS-); 10,8 (s, 1H,-NH-triazine).

1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique; après addition de 16 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à 50 °C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40 °C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 °C; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25 °C. On obtient 0,85 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Rf = 0,37; chromatoplaque de gel de silice; éluant: acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.)

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300,3260,2600,1770,1705,1680,1630,1585,1530,1375, 1040,950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, = NOCH3); 5,22 (d, J =4, 1 H, H en 6); 5,80 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,83 (d, J= 16,-CH=CH-S-); 7,11 (d, J= 16,1H, -CH = CH-S-); 7,20 (s large, 3H, -NH3 +); 9,58 (d, J = 9,1H, -CONH-).

La dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon M. PESSON et M. ANTOINE: Bull. Soc. Chim. Fr„ 1590(1970).

Exemple 11

On agite à 60 °C pendant 2 heures sous azote un mélange de 7,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 1,34 cm3 de diisopropyléthylamine et 1,33 g de dioxo-5,6 éthyl-4 thi-oxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. Le mélange refroidi est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois 125 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 125 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec à 30 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) 5 (diamètre de la colonne: 7 cm). On élue par 3 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 23 sont concentrées à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille ainsi 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-4 té-io trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm" ') 15 3500,2000,1785,1710,1685,1520,1495,1450,1040,945, 755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,27 (t, J=7,3H, -CH3); 3,40 et 4,12 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,86 (q, J=7,2H, >NCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 20 4,68 (d, J=4,1H, H en 6); 6,04 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, -CH = CHS-); 6,97 (s, IH, -COOÇ H-). "~

A une solution refroidie à -14 °C de 5,2 g de benzhydryl-25 oxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,95 cm3 de 30 diméthylacétamide et 1 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure 20 à une température voisine de —12 °C puis ajoute à nouveau 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore et agite encore à -12 °C pendant 15 minutes. Le mélange, dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, est lavé par 2 fois 250 cm3 35 d'une solution à 2% de bicarbonat de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. L'huile résiduelle est purifiée par Chromatographie sur 40 une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm), le produit étant préalablement fixé sur 25 g de gel de silice. On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 50 cm3. On concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 5 45 à 9 et recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

so Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3385,1785,1710,1680,1515,1490,1445,1040,940, 755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,34 (t, J = 7,3H, -CH3); 3,60 et 3,70 (2d, J= 18,2H, 55 -SCH2-); 3,95 (q, J=7,2H, ">NCH2-); 4,05 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J=4,1H, H en 6); 5,94 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, IH, -Qt= CHS-); 6,97 (d, J = 9,1H, -CONH-); 6,96 (s, IH, -COOCH Ù); 8,20 (s, 1H, =NNHCO-ou =NN=C-). 60 I

OH

On dissout 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 65 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique, dilue par 14 cm3 d'eau et chauffe à 50 °C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi à 20 °C est filtré et le filtrat est concentré à sec à

645117

34

30 °C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le solide dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure), cette opération est répétée 3 fois et le solide est traité à 60 °C par 500 cm3 d'éthanol. Après élimination d'un léger insoluble, on concen- 5 tre la solution (à 40 cm3 à 30 °C sous 20 mm de mercure) et refroidit à + 4 °C. Après filtration et séchage de l'insoluble, on recueille 1,49 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy- w clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3500,2200,1770,1700,1680,1530,1040,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J=7,3H, -CH3); 3,65 et 3,80 (2d, 15 J= 18,2H,-SCH2-); 3,80 (q, J=7,2H, >NCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6);'5,78 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H, -CH=CHS~); 7,13 (d, J= 16,1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3+); 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-). 20

La dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.

Exemple 12 25

On agite à 60 °C sous azote pendant 1 heure 40 un mélange de 9,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,28 g de 30 dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotraizine-1,2,4 et 2,12 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une 35 solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. La purification est effectuée par Chromatographie sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 15 litres d'un mé- 40 lange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec à 20 "C sous 20 mm de mercure. On recueille 7,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimi- 45 no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,45 (d, J=7,6H, -CH(CH3)2); 3,68 et 4,29 so (2d, J = 19,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 4,35 (mt, 1H, -CH(CH3)2); 5,05 (d, J=4,1H, H en 6); 5,86 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,97 (s, 1H, -COOCH/); 6,96(d, J=16,1H,-CH=CHS-); 7,11 (d, J= 16, IH, = CHS-); 8,74 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3); 9,05 (d, ss J=9, lH,-CONH-); 12,53 (s, 1H, =NNH-CO-ou =N-N=C-).

OH

60

On traite à —10 °C, sous agitation et pendant 1 heure 30, une solution de 7,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,73 cm3 de diméthylacétamide 65 dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,25 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 15Ü em5 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et la poudre déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3 et 4 sont concentrées à sec à 20 °C sous une pression de 20 mm de mercure et on recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orangé.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1720,1685,1520,1495,1450,1045,945, 760,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 1,46 (d, J=7,6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,84 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,82 (s, 3H, -OCH3); 4,36 (mt, 1H, -CH(CH3)2); 5,24 (d, J=4,1H, H en 6); 5,76 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,94 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCH <); 7,0 (d, J=16,1H, = CHS-); 8,78 (s, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-); 12,53 (s, 1H, =NNHCO-ou =N-N=C-).

OH

On dissout 5,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(di-oxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, dilue par 20 cm3 d'eau et chauffe à 50 °C sous agitation pendant 30 minutes. Après refroidissement vers 20 °C, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30 °C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 25 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant à 20 °C sous une pression de 20 mm de mercure et on répète ces opérations 3 fois. Le solide est traité au reflux par 600 cm3 d'éthanol, filtré et concentré à 50 cm3 à 20 °C sous 20 mm de mercure. Après filtration et séchage de l'insoluble, on obtient 2 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3500,2200,1775,1705,1680,1530,1050,950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,48 (d, J=7,6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,82 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,42 (mt, 1H, -CH(CH3)2); 5,22 (d, J=4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (d, J=16,1H, -CH=CHS-); 7,07 (d, J= 16, IH, = CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3+); 9,62 (d, J=9, lH,-CONH-); 12,55 (s, 1H, =NNHCO- ou = N-N= C-OH).

I

La dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet BE 830 455. •

Exemple 13

On agite à 60 °C pendant 80 minutes, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazi-ne-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthylamine. Le mélange

35

645117

refroidi vers 20 °C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,2830,1800, 1720,1690,1590,1525,1495,1450,1370, 1210,1110,1040,945,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J = 5,2H, -CH20-); 4,05 (t, J=5,2H, -CH2N<^); 3,34 et 4,1 (dd, J= 18, 2H, -S(0)CH2-); 4,00 (s, 3H, = NOCH3); 4,66 (d, J=4,1H, H en 6); 6,08 (dd, J=4et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85(d,J=16,1H,-CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH).

A une solution refroidie à —10 °C de 5,3 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à —10 °C puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique. Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 6 cm, hauteur 20 cm). On élue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,2820,1785,1720,1690,1590,1525,1495,1450,1370, 1210,1110,1040,945,755,705

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,34 (s, 3H, -CH2OÇH3); 3,65 (t, J = 5,2H, -CH20-); 4,11 (t, J=5,2H, -CH2N< ); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, = NOCH3); 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOÇH).

On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes à 50 °C sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40 °C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure), s Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0 °C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 io méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [dioxo-5,6 (méth-oxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) i5 3480,2830,1775,1710,1680,1635,1590, 1535,1380,1110, 1040,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CHoOCTL); 3,56 (t, J= 5,2H, -CH20-); 4,10 (t, J=5,2H, -CH2N <); 3,62 et 3,73 (2d, 20 J = 18,2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, = NOCH3); 5,18 (d, J=4, 1H, H en 6); 5,81 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J= 15,1H, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J= 15, IH, -CH = CH-S-); 6,70 (s large, 3H, -NH3+); 9,55 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,64 (s, 1H, =NNHCO-ou =NN =C-).

25 I

OH

La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazi-ne-1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.

Exemple 14

On agite à 60 °C pendant 4 heures un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 35 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 150 cm3 de diméthylformamide, 2,19 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,7 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 40 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est chromatographié sur 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3,4 cm, hau-45 teur: 40 cm). On élue successivement par les mélanges cyclo-hexane-acétate d'éthyle suivants: 40-60 (vol.) 500 cm3,30-70 (vol.) 500 cm3,20-80 (vol.) 500 cm3,10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 22 à 32 so et obtient 5,66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de 55 couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-11795,1715,1670,1525,1495,1455,1040,945,755,700

On traite à -10 °C pendant 30 minutes et sous agitation une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [dioxo-5,6 60 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 53,8 cm3 de chlorure de méthylène et de 1,99 cm3 de diméthylacétamide 65 par 0,941 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlo

645117

36

rure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

Le produit est fixé sur 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et la poudre est déposée sur une colonne de 100 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 18 sont concentrées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-11785,1715,1680,1525,1490,1445,1040,940,750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, § en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3); 2,78 (t, J=6,2H, -CH2S-); 3,58 et 3,67 (d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,95 à 4,05 (m, 5H, -OCH3 et/NCH2-); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,82 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOC H-); 11,55 (s large, 1H,

=NNHCO-ou =NN=C-).

OH

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 40 cm3 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange refroidi est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (40 °C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On répète cette opération 2 fois puis dissout le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, filtre à chaud et concentre la solution à 20 cm3 (20 °C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). On sépare le précipité sur filtre, sèche et obtient 1,95 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [dioxo-5,6 (méthyl-thio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"13600,2200,1770,1710,1680,1585,1535,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J = 7,2H, -CH2S-CH3); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J = 7,2H, ^>NCH2-); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J=16, 1H, =CHS-); 7,15 (s, 3H,-NH3+); 9,66 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, =NNHCO-ou =NN=C-).

OH

La dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de métha-nol, on ajoute 13,6 g de (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 10,8 cm3 d'Oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir et ajoute sous agitation 1 litre d'éther diéthylique. On filtre le précipité. Le solide jaune obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de la solution à 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant dans un bain de glace.

Après filtration et séchage on recueille 3 g d'un solide blanc, qui est purifié par 2 cristallisations successives dans

50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3550,3490,3280,3220,1690.

5 La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée par addition d'hydrate d'hydrazine (6,8 cm3) à une solution de 26 g de N-(méthylthio-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec à 20 °C sous 20 mm de io mercure (2,7 kPa), l'huile obtenue est triturée dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Les cristaux formés sont filtrés et séchés. On recueille 18,16 g de thiosemicarbazide, F = 70 °C.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"13320,3200,3160,1635,1550,1260.

15

Exemple 15

On agite à 60 °C pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 2o vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diiso-propyléthylamine. On verse dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution 25 saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de 30 silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 8 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acé-tate d'éthyle (20-80 en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 2 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à 35 sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, 40 isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm-' 3380,1800,1720,1670,1520,1495,1450,1045,940,755

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, 45 J en Hz) 3,32 et 4 (2d, J = 18,2H, -SCH 2-); 3,97 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J=4,1H, H en 6); 5,0 (s, 2H,>NCH2~); 6,02 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,80(d, J=16,1 H, -CH=CHS-); 6,94 (s, lH,-COOCH-); 11,87 (s large, 1H, =N-NHCO-ou =N-N=C-).

50 I

OH

On traite à —10 °C sous agitation pendant 30 minutes une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 55 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,95 cm3 de diméthylacétamide par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate 60 d'éthyle, lave par 50 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 2 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck 65 (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 1,4 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions

37

645117

2 à 13 sont évaporées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm~' 3390,1785,1720,1680,1520,1495,1450,1045,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,54 et 3,64 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J=4,1H, H en 6); 5,10 (s, 2H, J>NCH2-); 5,92 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,82(d, J= 16,1 H,-CH = CHS-);6,95(s, lH,-COOCH-); 7,03 (d, J = 9,1H,-CONH-); ll,60(s, 1H, = NNH-CO-ou = N-N=C-).

!

OH

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 16 cm3 d'acide formique et 8 cm3 d'eau. On filtre la solution refroidie et concentre à sec à 50 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. Le solide jaune obtenu est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3 (20 °C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Après refroidissement pendant 3 heures à 4 °C, on filtre, sèche le précipité et obtient 0,69 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn. forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3500,2300,1770,1710,1680,1585,1530,1045,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,58 et 3,78 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (s, 2H,^>NCH2); 5,18 (d, J=4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,86(d, J=16, IH, -CH = CHS-); 7,05(d,J=16,1H, = CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 9,60 (d, J=9,1H, -CONH-); 12,69 (s, 1H, =NNHCO-ou =NN=C-).

I

OH

La triazine de départ peut être préparée de la manière suivante:

A une solution à 20 °C de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée selon W. BAIRD et coll., J. Chem. Soc. 2527 (1927), puis 6,76 cm3 d'Oxalate de diéthyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 4 °C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre. Le sel de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant à 4 °C. Au bout d'une heure, on filtre, sèche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-' 3440,3320,1680,1625,1495,1450,1350,730,695.

Exemple 16

On agite à 60 °C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de

(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazi-ne-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 5150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 °C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure io de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont i5 concentrées à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 20 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-13380,3250,1795,1720,1685,1520,1490,1445,1040, 940,760,700

25 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et )>NCH2-); 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,82 (d, J= 16,1H, 30 -ÇH = CHS-); 6,96 (s, IH, -COOC H-).

On traite à —10 °C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 di-oxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 35 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à 40 chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 45 20 °C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des so fractions de 200 cm3. Les fractions 3,4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 °C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 55 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm"1 3380,1780,1720,1680,1515,1490,1445,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, so J en Hz) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J=5,2H, >NCH2-); 4,02 (s, 3H, = NOCH3); 4,65 (t, J = 5,1H, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,83(d,J=16,1H,-CH=CHS-); 6,95(s, 1H, 65 -COOCH-).

1. a) On traite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3

645117 38

[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 J = 16, IH, -CH. =CHS-); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,24 (d,

oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme J = 16, IH, = CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %. On concentre le mé- Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'al-

lange à sec à 50 °C sous une pression de 0,05 mm de mercure déhyde, tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce

(0,007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 5 solvant le produit est sous forme aldéhyde [spectre identique à 30 °C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et ré- celui décrit en 1. (a)].

pète cette opération une seconde fois. 3. Une solution de 0,233 g de L-lysine dans 2,8 cm3 d'eau

Le solide obtenu est traité à 60 °C pendant 10 minutes distillée est saturée de gaz carbonique par barbotage. La solu-

sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension re- tion obtenue est ajoutée à une suspension de 1 g d'[(amino-2

froidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'[(amino-2 thi- i0 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(di-

azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [di- oxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3)

oxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, iso-

thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, iso- mère syn, forme E, dans 2,8 cm3 d'eau distillée. Après 25 mi-

mère syn, forme E. nutes d'agitation à 20 °C la solution est filtrée et le filtrat est

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en 15 lyophilisé. On obtient ainsi 1,23 g du sel de lysine de l'[(ami-

cm-1 3500,2300,1770,1715,1680,1540,1050,950 no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 5 en [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4

ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2,

-OCH3); 5,20 (s large, 2H,^NCH2-); 5,38 (d, J=4,1H, H en isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde, sous la forme d'un

6); 6,03 (d, J=4,1H, H en 7); 7,22 (d, J = 16,1H, 20 lyophilisât de couleur crème.

-CH.=CHS-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 7,72 (d, J= 16,1H, Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ')

= CHS-); 9,74 (s large, 1H, -CHO). 3420,3200,1765,1710,1660,1600,1530,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-

D20, S en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,26 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

(s, 3H, -OCH3); 5,10 (s large 2H,^>NCH2-); 5,31 (d, 3=4, 25 On prépare une solution de méthylate de sodium par dis-

1H, H en 6); 5,96 (d, 3=4,1H, H en 7); 7,06 (d, 3= 16,1H, solution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol,

-CH=CHS-); 7,43 (s, 1H, H du thiazole); 7,56 (d, J=16,1H, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et

= CHS-); 9,67 (s large, 1H, -CHO). ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures et laisse refroidir. Après une nuit, la b) On peut également opérer de la manière suivante. 30 suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois

On chauffe à 50 °C pendant 30 minutes et sous agitation 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3

un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméth- d'eau et, après refroidissement vers 4 °C, la solution est acidi-

oxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 liée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4 °C

yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi- pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on recueille azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc- 35 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-

tène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, triazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc.

1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On F. inst. (Kofler) = 172 °C (déc.).

concentre à sec à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de si- cm-13280,3250,1695,1380,1130,1050

lice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: «o Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6,5 en

17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formi- ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(OCHV),); 4,38 (d, J=5,5,2H,

que-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On ^>NCH2-); 4,94 (t, J=5,5,1H, -CH(OCH3)2).

concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27 °C sous 0,05 mm de La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans préparée de la manière suivante:

60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g 45 A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 température comprise entre 5 et 9 °C, 37,7 g d'isothiocyanate triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4 °C, le mélange [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques est concentré à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de

RMN et infra-rouge sont identiques à celles du produit décrit 50 mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après en (a). amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de

2. On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique.

de 0,297 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét- Après une dizaine d'heures à 4 °C, on filtre et recueille 32,3 g amido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahy- de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 55 d'un solide blanc.

aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 F. inst. (Kofler) = 69 °C.

d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'[(amino-2 Exemple 17

thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-? carboxy-2 [(di- On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 [(diéthoxy-2,2

oxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) 60 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]

thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, iso- thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2

mère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde. acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en ne-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple 16 à par-

cnr1 3420,3200,1760,1710,1670,1600,1530,1040,945 tirde 15,06gdetosylateetde8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + 65 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 en présence de

D20,5 en ppm, J en Hz) 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de di-

3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J=4,1 H, H en 6); méthylformamide. La Chromatographie est réalisée sur une

5,08 (s, 1H, -CIi(OH)2); 5,63 (d, J=4,1H, H en 7); 6,44 (d, colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre

39

645117

de la colonne: 5 cm, hauteur: 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,15 (t, J = 7,6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18,1 H, -SCH-); 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7,4H, -OCH2-); 3,90 à 4,20 (massif, 6H, >NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,72 (t, J = 5,1H, -CH(0 Et)2); 6,04 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16,1H, -ÇH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOC H-); 11,94 (s large, 1H,

= NNHCO- ou =NN = C-).

I

OH

On traite à —10 °C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple 16 en chroma-tographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm"1 3390,1785,1720,1685,1585,1515,1495,1445,1050, 940,750,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7,6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10,4H, -OCH2-); 3,60 (d, J = 18,1H, -SCH=); 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3, >NCH2-, -SCH=); 4,76 (t, J=5,1H, -CH(0 Et)2); 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,92 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J=9,1H, -CONH-); 6,92 (s, 1H, -COOCH-); 11,30 (s large, 1H, =NNHCO-ou I

=NN=C-).

I

OH

On chauffe à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante:

On dissout 50 mg du produit précèdent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 3 cm) et élue par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30 °C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formyl-5 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple 16, variante l(a).

io La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-i5 2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en refroidissant à 4 °C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase 20 aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de 25 (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4.

La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 30 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4 °C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4 °C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96 °C.

Exemple 18

On agite à 50 °C, sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 7,33 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimi-40 no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E, 37 cm3 de diméthylformamide, 2,04 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazi-ne-1,2,4 et 1,39 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse 45 le mélange dans 250 cm3 d'eau, extrait par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure so (2,7 kPa). On reprend le résidu par 100 cm3 d'éther diéthylique et sépare l'insoluble sur filtre, Après séchage on recueille 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 55 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm" ') 3400-3250,1800,1725,1695,1590,1555,1520,1495,1450, 1210,1080,1060,1035,1025,940,755,745,700 so Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 8 en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 6H, -OCH3); 3,98 (massif, 5H, =NOCH3 et

0

1

-NCH2-); 3,76 et 4,23 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,58 (J, = 6,

65 I |

1H, -CHCH2-); 5,14 (d, J=4,1H, H en 6); 6,08 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2; 7,03 et 7,17 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-); 8,62 (s, 1H, -NH- thiazole); 9,57 (d,

645117

40

J=9, IH, -CONH-en 7); 12,72 (s, lH,-N=C-OHou -NH-C-). I

II O

On traite à — 8 °C pendant 35 minutes une solution de 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 2,3 cm3 de diméthylacétamide par 1,1 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 140 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm, hauteur: 60 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis 1 litre d'acétate d'éthyle. On concentre à sec les fractions 5 à 12 (volume des fractions: 120 cm3) à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 200 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage, on recueille 3,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]-thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'un solide blanc.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~ ') 3400,1785,1720,1695,1585,1510,1490,1445,1205,1075, 1020,940,750,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 3,41 (s, 6H, -OCH3); 3,50 et 3,57 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,00 (d, J=6,2H,>NCH2-); 4,10 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (t, J=6,1H, ^CH-CH2-); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 6,02 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (d, J = 16,1H, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1H, -COOCH<); 9,55 (d, J=9,1H, -CONH-); 10,90 (s, 1H, -N = C-OH ou-NH-C -).

I II

O

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 3,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E, dans 300 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,0067 kPa), reprend dans 250 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. On chauffe le solide obtenu à reflux dans 100 cm3 d'acétone,

laisse refroidir, filtre et lave par 50 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 2,1 g de produit attendu que l'on peut purifier de la façon suivante: on met en suspension 2 g du produit précédent dans 62 cm3 d'eau, ajoute sous azote avec très vive agitation 0,3 g de bicarbonate de sodium en solution dans 16,5 cm3 d'eau, on tiédit à 30 °C, traite au noir animal et filtre. Le filtrat est à pH 5,4, on acidifie à pH 3,2 par addition d'acide acétique, chauffe à 80 °C, traite au noir, filtre et laisse refroidir à 4 °C pendant 1 heure. Après filtration et séchage, on recueille 1,2 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3700-2300,1770,1715,1685,1630,1590,1525,1060,1030, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, S en ppm, J en Hz) 3,86 (s large, 2H, -SCH2-); 4,43 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (s large, 2H,)>N-CH2-); 5,35 (d, J=4,1H, H en 6); 5,88 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,24 et 7,74 (2d, J= 16, 2H, -CH=CHS-); 8,14 (s, 1H, H du thiazole); 9.77 (s, 1H, -CHO).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère anti, forme E peut être préparé de la manière suivante:

On dissout 8,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 7,1 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétique, isomère anti préparé selon R. BU-COURT, Tetrahedron 34,2233-2243 (1978) et 0,1 g de di-méthylamino-4 pyridine, refroidit à 5 °C et ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 2 heures à 20 °C, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, lave par 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 60 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexa-ne-acétate d'éthyle: 0,5 litre de mélange 70-30 (vol.), 0,5 litre de mélange 60-40 (vol.) et 4 litres de mélange 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 17 à 32 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 7,33 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,3280,1805,1730,1680,1555,1520,1495,1450, 1375,1190,1180, 1070,1035,1025,935

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J en Hz) 2,44 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,16 et 3,48 (2d, J = 18,2H.

0

1

-SCH2-); 4,14 (s, 3H, = NOCH3); 4,59 (d, J = 4,1H, H en 6 6,34 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,90 (s, 1H, -COOCH/); 6,92 et 7,15 (2d, J= 12,2H,-CH=CH-); 7,47 (s, 1H, H thiazole en 5); 7,43 et 7,77 (2d, J = 8,4H, -0S02C6H4CH3).

Exemple 19

On agite à 50 °C sous azote pendant 5 heures un mélange de 22,59 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z, 112 cm3 de diméthylformamide, 6,29 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazi-ne-1,2,4 et 4,27 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse dans 500 cm3 d'eau en présence de 500 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et 200 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 75 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 80 cm). On élue par 4 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 300 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 12 à 20 °C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et obtient 18,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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65

41

645117

dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3380,3200,1800,1725,1685,1585,1515,1495,1445,1080, 1040,750,740.

On traite à — 8 °C pendant 45 minutes sous agitation une solution de 18,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z dans 137 cm3 de chlorure de méthylène et 6,43 cm3 de diméthylacétamide par 3,03 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 400 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 80 cm). On élue par 2 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 360 cm3. On évapore à sec les fractions 2 à 5 à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 1 litre d'oxyde de diiso-propyle. Après filtration et séchage on recueille 6,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,1790,1720,1685,1585,1515,1495,1450,1220, 1080,1050,1040,750,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 2,30 (s, 6H,>C(OCH3)2); 3,22 et 3,78 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, = NOCH3); 3,88 (d, J= 5, 2H,>NCH2-); 4,50 (t, J = 5,1H, -CH(OCH3)2); 5,23 (d, J=4,1H, H en 6); 5,78 (d,d, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,58 et 6,70 (2d, J = 10,2H, -CH = CHS-); 6,72 (d, 1H, H du thiazole); 6,88 (s, 1H, -COOCHA 8,75 (s large, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,58 (d, J=9, LH, -CONH-); 12,63 (s large,

ih7>n-nhco-).

On chauffe à 50 "C pendant 30 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z dans 200 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu par 200 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. On chauffe à reflux le solide restant dans 200 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 100 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 2,8 g de produit attendu. La purification finale du produit peut être réalisée de la façon suivante: on met en suspension dans 31 cm3 d'eau 1 g du produit précédent,

ajoute en tiédissant à 30 °C et en agitant fortement 0,15 g de bicarbonate de sodium en solution dans 9 cm3 d'eau, on ajuste le pH à 6,2 par addition supplémentaire de bicarbonate de sodium, traite au noir décolorant, filtre et acidifie à pH 3,2 par addition d'acide acétique. On chauffe à 80 °C la suspension obtenue, traite au noir, filtre et laisse pendant 3 heures à 4 °C. Après filtration et séchage, on recueille 0,4 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4

yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre blanche.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3700-2200,1770,1715,1680,1590,1530,1045 5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 5 en ppm, J en Hz) 3,77 et 3,84 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 5,18 (s, 2H,>N-CH2-); 5,38 (d, J=4,1H, H en 6); 6,02 (d, J=4,1H, H en 7); 6,84 et 7,05 (2d, J = 10,2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, 1H, H du thiazole); 9,72 (s, 1H, -CHO).

10

Exemple 20

On agite à 60 °C pendant 5 heures un mélange de 1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-15 clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 de diméthylformamide et 0,44 g du sel de sodium de la dioxo-5,6 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. On concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu dans 30 cm3 d'eau, filtre et sèche. On obtient 20 0,9 g de produit brut.

La purification peut être effectuée de la manière suivante: On traite 0,5 g du produit brut précédent par 2 fois 10 cm3 d'isopropanol bouillant, filtre et laisse refroidir. Après filtration et séchage on recueille 0,215 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 25 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]

thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en 30 cm-1 3500,3300,1780,1715, 1680, 1590,1535,1050,950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,81 (2d, J=18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 3,97 (d, J=3,2H, iNCH2-); 4,58 (t, J=3,1H, -CH(OCH3)2); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J=4 et 9, 351H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J= 16,1H, =CHS-); 7,17 (s, 3H, -NH3+); 9,60(d, J = 9, lH,-CONH-); 12,64(s, 1H, =NNHCO-ou =NN=C-),

I

4o OH

L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:

45 On agite à 50 °C pendant 30 minutes un mélange de 0,35 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 3 cm2 d'eau. On ajoute ensuite 8 cm3 se d'eau, filtre et concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique. On recueille après filtration et séchage 0,12 g 55 d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) «o 3360,3200,3100,2000,1770,1670,1630,1530,1370,1190, 1175,1070,1045,925,810

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,58 et 3,80 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,18 (d, J=4,1H, H en 6); 65 5,78 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,68 et 7,20 (2d, J = 12,2H, -CH = CH-); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,51 et 7,88 (2d, J=8,4H, groupe tosyle); 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-).

645117

42

L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à —10 °C de 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone, 5 cm3 d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en 7 minutes une solution de 2 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 10 cm3 d'acétone. On agite pendant 1 heure à —10 °C et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient 11g d'un solide marron A. 6 g de ce solide A sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 65-35 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 14 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyrylamino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3390,1785,1720,1685,1515,1495,1455,1375,1190, 1180,1075,1045,950,810,760,740

Spectre de RMN du proton (CDC13,350 MHz, 8 en ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,35 (AB, J= 17,2H, -SCH2-); 4,14 (s, 3H, =NOCH3); 4,35 (s, 2H, BrC|J2CO-); 5,02 (d, J=4,1H, H en 6); 5,34 (dd, J=4 et 9,1H, H eh 6); 6,89 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 6,86 et 6,92 (2d, J= 12,2H, -CH=CH-); 7,17 (d, J=9,1H, -CONH-); 7,2 à 7,4 (massif, 12H, -CH(C6H5)2 et 2H méta du tosyle); 7,74 (d, J=8,2H, 2H ortho du tosyle).

Une solution de 5 g du produit brut A obtenu précédemment dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5 minutes dans une solution à 20 °C de 0,5 g de thiourée, 50 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30 minutes à 20 °C et concentre à sec à 20 "C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, décante, lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit obtenu est chromatographié sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 30-70 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. On concentre à sec les fractions 16 à 38 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,75 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méhoxyimino-2 acétami-do]-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,

sous la forme d'un solide de couleur crème.

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E peut être préparé de la manière suivante:

A une solution à 35 °C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E dans 75 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique dans 25 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 45 minutes à 35 °C et verse le mélange dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes de contact sous agitation, on extrait par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure

(2,7 kPa). On recueille 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Rf = 0,18 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexaneacé-5 tate d'éthyle 50-50 (vol.)]

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E peut être préparé de la manière suivante:

On réduit comme décrit à l'exemple 19,7,1 g de io benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E en solution dans 75 cm3 de chlorure de méthylène et 4,62 cm3 de diméthylacétamide par 2,03 cm3 de trichlorure de phosphore. Après Chromatographie sur gel de si-15 lice [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)] on recueille 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques 2o (cm- ■) 3425,1780,1720,1505,1370,1190,1 1180,1075,760 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -CH3); 3,35 et 3,42 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,92 (d, J=4,1H, H en 6); 5,59 (dd, J=5et9, lH,Hen7);6,84(d,J=12,1H,-CH=CHS-); 25 6,88 (s, 1H, -COOCH-); 6,90 (d, J= 12, IH, = CHS-).

Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution à 20 °C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthyli-30 que, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique. On agite pendant 1 heure à 20 °C, ajoute encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 20 °C sous 35 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxy-imino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 et chlorure de méthylène, on ajoute à 40 cette solution à 20 °C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures à 20 °C, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, iso-45 mère syn.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CHa-).

L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

so On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude IN. On concentre l'éthanol à 20 °C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La 55 phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4 °C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acé-6o tate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diiso-propyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et 65 séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.

Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,2830,2300,1730,1695,1370,1035

43

645117

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13,S en ppm, J en Hz) 2,48 (s, 3H, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH3); 11,2 (s, 1H,-C00H).

Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233 (1978).

Exemple 21

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 0,1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 10 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 50 °C sous 30 mm de mercure (4 kPa), reprend le résidu dans 10 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), traite le résidu par 20 cm3 d'acétone à reflux, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,088 g d'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétraphydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 16 (1-a).

Exemple 22

A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de N,N diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N diiso-propyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65 °C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,4 kPa) à 40 °C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.

3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,4 kPa) à 40 °C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm-1 3450,3390,3190,2820, 1780,1720,1685,1590,1475, 1450,1050,945, 755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,88 (AB, J = 16,2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2); 5,22 (d, J=5, 1H, H en 6); 5,75 (dd, J=5 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 et 6,95 (AB, J= 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques); 7,71 et 8,80 (2s, 2 x IH, -CONH2); 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-C7); 12,65 (s, 1H, =NN=C-OHou =N-NH-C-).

I II

O

2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique.

Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50 °C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40 °C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on éva-5 pore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure; io 0,67 kPa) à 20 °C. On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(carbamoylméthyl-4 di-oxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.

i5 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3410,3320,3200,3100,2000,1770,1710,1680,1630, 1590,1380,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,83 (AB, J= 18,2H, -SCH2-); 3,87 (s, 20 3H, = NOCH3); 4,45 (s large, 2H, -ci^-CONH^; 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J= 16,2 xlH, -CH = CH-S-); 7,32 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -CONH2); 9,60 (d, J=9,1H, -CONH-C7); 25 =NN=C-OH ou =NNH-C-, 8 > 12 ppm.

I 11

O

La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante: 30 8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE et LANTSCH, Chem. Ber., 92,989 (1964) ) sont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25 °C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 35 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide F = 188 °C.

On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de 40 carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'Oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3550,3480,3430,3270,3100,2000,1710,1690,1670, 45 1365,1200.

Exemple 23

Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthyl-carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazi-50 ne-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60 °C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 55 octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60 °C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organi-60 ques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite 65 (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 °C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm, diamètre: 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate

645117

44

d'éthyle et de méthanol (95-5 [vol.]). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(N,N diméthylcarbamoyl-méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,3200,1800,1725,1685,1670,1590,1520,1495, 1450,1040,945,755,740.

Une solution refroidie à -10 °C de 2,4 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [N,N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 1,47 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers —10 °C. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demisaturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 °C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1730,1690,1670,1590,1520,1500,1460, 1050,760,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60 et 3,75 (2d, J=18,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 4,73 (s large, 2H, -CI^CON/); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2); 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH = ÇHS-); 7,81 (s large, 1H, trityl -NH-); 11,25 (s large, 1H, -N=C-OH ou -N-C - triazine).

I

HO

On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(N,N diméthylcarbamoyl-méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98% et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50 °C. Après filtration pour éliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) à 40 °C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 °C. Le solide est repris dans 25 cm3 d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 [(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 di-oxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420,3320,3210,1780,1720,1690,1660,1530,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,61 et 3,82 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, = NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON <0; 5,21 (d, J=4,1H, H en 6); 5,79 (dd, 5 J = 4 et 9,1H, H en 7); o,75 (s, 1H, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-C7); 12,73 (s, 1H, -N=C -OH ou -NH-C - triazine). I

II °

Le sel de sodium de la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 par action d'oxalate d'éthyle sur la 15 (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3200,1696,1640,1580,1530.

20 Exemple 24

On porte à 80 °C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère 25 syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyl-éthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 m3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 30 par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur: 35 31 cm) et élué par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 40 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

45 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm "]) 3400,1795,1720,1685,1590,1515,1490,1445,1210,1040, 935,750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 1,28 (t, J=7,3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J = 18,

50 O I

2H, -S CH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7,2H, -O-CH2CH3); 4,60 (s, 2H, > NCH2COO-); 4,63 (d, J=4,1H, H en 6); 6,05 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thi-55 azole); 6,76 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCHO; 11,54(s, IH, = N-NHCO-ou =N-N=C-).

I

OH

A une solution refroidie à -10 °C de 6 g de benzhydryl-60 oxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure 65 de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à —10 °C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois

45

645117

100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm) et élué par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3.

On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1780,1720,1685,1590,1525,1490,1445,1210,1035, 940,750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,28 (t, J=7,3H, -CH2CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J=7,2H, -OCH2CH3); 4,63 (s, 2H,^N-CH2COO-); 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,94 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,75 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCH^); 11,05 (s, 1H, =N-NHCO-ou =N-N=C-).

OH

On porte à 50 °C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98% et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3340,3220,3130,1780,1725,1690,1590,1530,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J = 7,3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 (q, J=7,2H, -OCH2-CH3); 4,66 (s, 2H,/N-CH2CO-); 5,18 (d, J=4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J=4 et 9f 1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-); 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH=CES-); 7,15 (s large, 2H, -NH2); 9,58 (d, J=9, 1H,-C0NH-); 12,80 (s, 1H, =NNHCO-ou =N-N=C-).

I

OH

La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante:

A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25 °C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 heures. La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N

et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite 5 (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et ex-io traite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de di-i5 oxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3500-2800,1740,1700,1645,1380,1235,1200

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6,8 en 20 ppm, J en Hz) 1,38 (t, J=7,3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J=7,2H, -ÇH2CH3); 5,03 (s, 2H,)N-CH2CO-); 12,50 (s, 1H, -NHCO-).

L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (1976).

25

Exemple 25

On agite à 60 °C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 30 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 35 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. 4o La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (vol.) puis 2 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont 45 concentrées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'[(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous so la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1720,1670,1515,1045,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,29 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, ss 3H, -OCH3); 4,45 (d, J = 5,2H, >NCH2-); 5,05 (d, J=4,1H, H en 6); 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, = CH2); 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et-CH^CH^; 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH£); 7,09 (d, J= 16, IH, = CHS-); 8,78 (s, 1H,-NHC(C6H5)3); 9.04 (d, 60 J=9, lH,-CONH-); 12,62 (s, 1H, =N-NH-CO-ou =N-N=C-).

I

OH

A un mélange refroidi à —10 °C de 2,34 g d'[(allyl-3)-4 65 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de

645117

46

diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à —10 °C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 °C sous 20 mm de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne:

1.4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de

60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,1780,1720,1680,1515,1490,1445,1040,940, 750,735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI3,6 en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,03 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J=4,2H,~7NCH2-); 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,26 à 5,38 (2d, 2H, = CH2); 5,78 à 5,88 (mt, 1H, -Cg= CH2); 5,92 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J= 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCH^); 7,05 (d, J=9,1H, -CONH-); 11,68 (s, 1H, =NNHCO-ou =N-N=C-).

OH

On dissout 1,34 g d'[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute

6.5 cm3 d'eau et chauffe sous agitation à 50 °C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30 °C sous pression réduite

(0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, à 30 °C sous une pression réduite (20 mm de mercure) et refroidit pendant 1 heure à + 4 "C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3600,2300,1775,1710,1680,1535,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d, J=4,2H, /NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, = CH2 et H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J= 16,1H, -CH= CHS-); 7,09 (d, J = 16, IH, = CHS-); 7,18 (s, -NH3+); 9,60 (d, J = 9, lH,-CONH-); 12,61 (s, 1H, =N-NHCO-ou =N-N=C-).

I

OH

L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830455.

Exemple 26

On agite à 60 °C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, 15 hauteur: 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazi-20 ne-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 25 J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,34 et 4,05 (2d,

0

1

J = 18,2H, -SCH2-); 3,74 (t, J = 6,2H, -CH20-); 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 3,95 (t, J = 6,2H, N-CH2-); 4,38 (quint., J = 6, 30 1H, CH-O-); 4,65 (d, J=4,1H, H en 6); 6,06 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH,-COOCH ); 11,60 (s, 1H, =N-NHCO-).

On traite à —10 °C pendant 40 minutes une solution de 35 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 A[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de 40 chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlo-45 rure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une coso lonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3. On réunit les fractions 2 à 7, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycar-55 bonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

so On chauffe à 50 °C pendant 30 minutes un mélange de

1.4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-

65 tène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et

6.5 cm3 d'eau. On refroidit à 20 °C, filtre et concentre à sec à 30 "C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20 °C sous

Al

20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20 °C (20 mm de mercure;

2.7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- 5 imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

La RMN montre que ce produit contient environ 25% 10 d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3650-2200,1770,1710,1680,1590,1530,1045,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + 15 D20,5 en ppm, J en Hz) diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6); 5,75 (d, J=4, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 et 7,10 (2d, J= 16,2H, -CH=CH-S-); ester formique: 3,87 (s, 3H, = NOCH3); 5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (d, J = 4,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 et 20

7.08 (2d, J —-16,2H, -CH = CHS-); 8,22 (s, IH, HCOO-).

La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thi-

oxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

25

On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25 °C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse re- 30 froidir à 20 °C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3). On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche 35 sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4 °C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 40 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3600-3100,1680,1575,1535,1210,1060

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6,5 en 45 ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H,^C(CH3)2); 3,95 (m, 2H, -CH20-); 4,50 (m, 3H, -CHO- et-N-CH2-).

Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante: 50

On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarba-mate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242,

500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et 55 reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145 °C.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ')60 3340,3200,1630,1555,1510,1380,1370,1240,1210,1060

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H^C(CH3)2); 3,72 (dd, J= 5 et 6, 2H, -CH2N£); 3,90 (s, 2H, -NH2); 4,10 (dd, J=6 et 7,2H,

CH20-); 4,38 (m, 1H,> CHO-); 7,78 (t, J=5,1H,

I

-CH2NÜ-); 7,98 (s, 1H, -NH-N ).

65

645117

Exemple 27

Une solution de 0,58 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N diméthylformamide est chauffée pendant 4 heures 30 à 60 °C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.

Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.)

Le produit peut être purifié de la façon suivante: on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromato-graphiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5 (vol.). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30 °C et séchage on obtient 0,2 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J = 5,2H, >N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,92 (t, J = 5,2H, >N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,65 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,39 (d, J = 16, IH, -CH = CH -S-); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,17(slarge,2H,-NH2); 7,37(d, J= 16, IH,-CH=CH-S-); 9,54 (d, J=9,1H, -CONH-C7).

On dissout 0,13 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à — 80 °C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc.

Rf = 0,28; chromatoplaque de gel de silice; éluant mélange d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH2-);

3,60 (t, J = 6,2H, > NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6,2H, )sN-CH2CH20H); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,31 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,36 (d, J= 16, IH, -CH = CHS-); 9,54 (d, J=9,1H, -CONH-).

La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazi-ne-1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante:

A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxyéthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le précipité est séparé par filtration et

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lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230 °C).

Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes principales (cm- ') 3420,3200,3070,1655,1575,1560,1395,1205,1080,1045,

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L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I. Y. PO-TOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR. 134.824 (I960).

L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20 °C est filtré et concentré à sec à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre jaune.

Exemple 28

On agite à 60 °C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,46 g de (t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On Chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa à 20 °C) et recueille 7,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3380,1795,1715,1690,1590,1520,1495,1445,1205,1160, 1040,940,750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,S en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 et 4,65 (2d, J —18, 2H, -SCH2~); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CÜ2-CH2NH-); 4,0 (s, 3H, CH3ON=); 5,20 (d, J=4, H6); 6,03 (dd, J=4 et 9, H7); 6,70 (s, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16,

-CH=CHS-); 6,94 (s, -COOCH^); 11,7 (s large, -NH-triazine).

On traite à —10 °C pendant 1 heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxy-5 carbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de diméthylacétamide par io 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On i5 fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20 °C sous 20 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3[méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 25 sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,3280,1790,1715,1695,1590,1520,1495,1450,1040, 945,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 5 en ppm, so J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3; 3,20 (m, 2H, -CH2CH2N/); 3,64 et 3,86 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,83 (t, J = 6,2H, X -CHî-CTySf/); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,25 (d, J=4,1H, H6); 5,77 (dd, J= 4 et 9,1H, H7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (s, 1H, -COOCH<0; 9,93 et 7,02 (2d, J= 12,2H, 35 -CH=CH-S-); 8,82 (s, 1H, -NH-); 9,58 (d, J = 9,1H, -NHCO-); 12,55 (s, 1H,-NH-triazine).

On chauffe à 50 °C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] 40 thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, iso-■ mère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20 °C, filtre et concentre à sec à 50 °C sous 0,05 mm de mercure 45 (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45 °C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 g d'[(amino-2 thi-50 azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.

55 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ~ ') 3500,2200,1770,1710,1680,1630,1530,1380,1040,930

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 5 en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2); 3,51 et 3,60 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, CH3ON = ); 4,12 (t, J = 6, 602H, >NCH2-CH2-NH2); 5,12 (d, J=4,1H, H6); 5,67 (dd, J=4 et 9, ÏH, H7); 6,44 (d, J=8, IH, -CH = CHS-); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,2 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, 1H, H du formiate); 9,55 (d, J = 9,1H, -NHCO-).

La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 65 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20 °C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2

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éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20 °C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160 "C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- •) 3380,3150,1685,1640,1545,1370

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, 8 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,32 (q, J= 5,2H, -CH2C£I2NH-); 4,38 (t, J=5,2H, -CH2-CH2-NH-); 6,72 (d, J=5,1H, CH2CH2NH-); 12,3 (s large, 1H, -NH-triazine).

Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarba-mate de méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20 °C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85 °C de (t.but-oxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3450,3350,1700,1620,1545,1510,1390,1370,1250, 1225 et 1160

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,45 et 3,80 (2t, J=5,4H, -CH2CH2-).

A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95%, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et, en maintenant la température entre 20 °C et 25 °C, ajoute goutte à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22 °C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22 °C. On concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de merucre (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonyl-amino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440,3370, 1700,1505,1430,1380,1370,945

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CH3); 3,50 et 3,80 (2t, J = 5,4H, -CH2-CH2-).

La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthyl-amine:

A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtal-imido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0 °C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.

Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-1) 3460,3380,3320,1700,1585, 1500,1390,1370, 1160, 490

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NH2); 2,80 (t, J=5,2H, H2N-CH2-CH2-); 3,18 (t, J = 5,2H, H2NCH2CH2-); 5,50 (s large, 1H, -NHCO-).

5

Exemple 29

On agite à 60 °C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 10 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oxtène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase 15 organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après séchage 9,5 g d'{[(a-cétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazi-20 ne-1,2,4, yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr), bandes caractéristiques 25 (cm-1) 3370,1795,1710,1680,1520,1495,1445,750,735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,90 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H,~) NCH2-); 5,26 (d, J=4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); so 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -CÖÖC H-); 7,0 (d, J = 16, IH, = CHS-); 7,78 (t,

J=6,-NHCOCH3); 8,81 (s, 1H,-NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, lH,-CONH-); 12,60 (s, 1H, =N-NHCO-ou 35 =N-N=C-).

OH

A une solution refroidie à -10 °C de 9,03 g d'{[(acétami-do-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] 40 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phos-45 phore. On agite pendant 2 heures à —10 °C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer-so cure) à 20 °C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène-méthanol (120-120-80 cm3) et on Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthy-55 leméthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont conc-netrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On recueille 3,33 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 «o benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques 65 (cm-1) 3380,1785,1710,1680,1520,1495,1445,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO-); 3,62 et 4,30 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,86 (t,

645117

2H,> NCH2-); 3,86 (s, 3H,-OCH3); 5,05 (d, 3=4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16,1H-ÇH = CHS-); 6,97(s, 1H, -COOCH-); 7,12 (d, J= 16,1H, =CHS-); 7,98 (t, J=6,1H, -NH COCH3); 8,75 (s, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,04 (d, J=9,1H, -CONH-); 12,60 (s, 1H, =N-NHCO-ou =N-N=C~).

I

OH

On dissout 3,15 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60 °C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50 °C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 °C, répète l'opération puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40 °C. Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'|[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm"1) 3500,2500,1775,1710,1685 à 1630,1540,1045,950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, -CH2NH-); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, 3=4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J=4et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,31 (d, J= 16,1H, =CHS-); 7,73 (s, 3H,-NH3+); 9,50 (d, 3=9,1H,-CONH-); 12,54(slarge, lH,-CONHN= ou -C=N-N=).

OH

On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de l'{[(acét-amido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E.

On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4, (F. inst. [Kofler] > 260 °C).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3365,3050,2000,1710,1630,1600-1580,1545,1350,1330, 1200

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H20); 4,3 (t, 2H, y N CH2-); 7,85 (t, 1H, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH- du cycle)}, à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull.

Soc. Chim. France 1590 (1970).

Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante:

On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4 °C, filtre et sèche l'insoluble à 30 °C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(a-cétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme de cristaux blancs (F. inst. [Kofler] = 171 °C).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- !) 3280,3180,1650,1560 à 1535,1360, 1280.

50

Exemple 30

On agite à 60 °C pendant 6 heures et à 20 °C pendant 8 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 5 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 3,95 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méth-oxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 et 1,91 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On verse le mélange dans 700 cm3 d'acétate 10 d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-sa-turée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure 15 (2,7 kPa). On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 46 cm). On élue par 3,5 litres d'acétate d'éthyle en re-. cueillant des fractions de 250 cm3. On évapore à sec les frac-20 tions 5 à 14 à 30 °C sous 20 mm de merucre (2,7 kPa) et recueille 4,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère 25 syn, forme E sous la forme d'un solide orange.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,1800,1730,1685,1515,1495,1450,1210,1050,945, 755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en 30 ppfn, J en Hz) 3,30 (s, 6H,^ C(OCH3)2; 3,86 (s, 3H, CH3ON=); 3,94 (s, 3H, CH3OCO-); 3,64 et 4,35 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 4,35 (d, J = 6,2H, > CH-Cfi2N); 4,58 (t, J = 6, 1H,> CH-CH2-N); 5,05 (d, 3=4,1H, H en 6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,98 (s, 1H, -COOCH^); 35 7,06 (d, J= 16,-CH=CH-S-); 7,17 (d,J= 16,1H, -CH=CH-S-); 8,72 (s, 1H, -NH-thiazolyl); 9,0 (d, 3=9, 1H, -CONH-).

On traite à — 6 °C pendant 1 heure 20 une solution de 4,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l 40 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 1,46 cm3 de diméthylacétamide par 0,67 cm3 de trichlorure de 45 phosphore. On dilue par 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On Chromatographie 50 le résidu sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 28 cm). On élue par 1,7 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3.Les fractions 2 à 6 sont évaporées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4 g de 55 meringue orangée. Ce produit est dissous dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation 450 cm3 d'oxyde de di-isopropyle, filtre et sèche. On obtient 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylami-60 no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sour la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1730,1690,1520,1495,1450,1210,1090,1050, 65 945,755 et 705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, § en ppm, J en Hz) 3,29 (s, 6H, -C (OCH3)2); 3,65 et 3,87 (2d,

51

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J= 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =N-OCH3); 3,94 (s, 3H, CH3OCO-); 4,35 (d, J = 6,2H, > NCH2CH ); 4,57 (t, J = 6, 1H, ) NCH2CH-); 5,23 (d, J=4,1H, H6); 5,77 (dd, J=4 et 9,1H, Hv); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,94 (s, 1H, -COOCH /); 7,0 (d, J = 12,1H, -CH. = CH-S-); 7,10 (d, J= 12,1H, -CH=CH-S); 8,77 (s, 1H,)îNH); 9,57 (d, J = 9, 1H,-C0NH-).

On agite à 50 °C pendant 40 minutes une solution de 3,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 60 cm3 d'acétone, concentre à sec à nouveau à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. On traite le solide restant par 15 cm3 d'acétone a 40 °C, laisse refroidir et filtre. Après filtration et séchage on recueille 0,65 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3200,1775, 1735,1680,1620,1535,1385,1050,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 5 en ppm, J en Hz) 3,65 (s, 6H,> CH(OCH3)2); 4,21 (s, 3H, -COOCH3); 4,29 (s, 3H, =NOCH3); 5,38 (d, J=4,1H, H en 6); 6,08 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,07 et 7,95 (2d, J= 16,2H, -CH = CHS-); 7,48 (s, 1H, H du thiazole)

Le (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 est obtenu comme produit secondaire de la préparation de la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 décrite précédemment à l'exemple 16, c'est-à-dire lors de la condensation de l'oxalate d'éthyle (81,6 g) sur la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide (100 g) en présence de méthylate de sodium (44 g) dans le méthanol (440 cm3). En fin de réaction le mélange est filtré, on recueille 46,8 g du sel de sodium de la triazine. Le filtrat est concentré à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie par agitation avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On Chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 9 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 14,3 g d'un solide blanc cristallisé fondant à 123 °C.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420,3200,2840,2600,1745,1450,1085,1065,980.

Exemple 31

A une solution de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 75 cm3 de N,N diméthylformamide sec chauffée à 60 °C on ajoute 0,75 g de diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 puis goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 0,42 cm3 de N,N diisopropyléthyl-amine dans 25 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 25 minutes à 60 °C puis dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée puis 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 2 g de meringue orangée que l'on purifie par chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, 5 hauteur: 30 cm) en éluant par 2 litres de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 15 à 40 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(di-10 méthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 15 3400,1790,1720,1680,1585,1520,1506,1450,1035,1025, 945,760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz)

- isomère syn:

20 3,43 3t 3,58 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine); 3,61 et 3,70 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 5,12 (d, J=4, 1H, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H thiazole); 6,81 (d, J= 16,1H,-CH=CH-S-); 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2); 7,0 (s large, 1H, > NH trityle); 7,2 à 7,50 25 (massif, 27H, aromatiques, -CONH-C7, -CH = CH-S-). -isomère anti:

3,43 et 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine); 3,50 et 3,58 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,12 (s, 3H, =NOCH3); 5,13 (d, 3=4, 1H, H en 6); 6,08 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (d, J = 16, 30 1H, -CIi= CH-S-); 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2); 7,18 (s large, 1H, -NH- trityle); 7,2 à 7,50 (massif, 26H, aromatiques, -CH = CH-S-); 7,42 (s, 1H, H thiazole); 9,60 (d, J=9, -CONH-C7).

On ajoute 10 cm3 d'eau distillée à une solution de 0,8 g de 35 benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E) dans 20 cm3 d'acide formique à 98%, 40 puis chauffe le mélange réactionnel à 60 °C pendant 25 minutes. Après concentration sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,44 kPa) à 40 °C, on triture le résidu avec 25 cm3 d'éthanol absolu et concentre le solvant à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Cette opération est 45 répétée encore 2 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. Le solide est essoré à chaud et séché sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) à 25 "C. On obtient 0,345 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(diméthyl-1,4 dioxo-5,6 50 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3500,2300,1770,1710,1670,1575,1530,1030,940 55 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

- isomère syn:

3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, «o J=4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,95 et 7,14 (2d, J= 16,2H,-CH=CH-S-); 7,18 (s large, 2H, -NH2); 9,64 (d, J=9,1H, -CONH-).

-isomère anti:

3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine); 3,66 et 3,90 es (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,98 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,95 et 7,15 ( (2d, J= 16,2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s large, 2H, -NH2); 9,48 (d, 3=9,1H, -CONH-).

645117

52

La diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.

Exemple 32

On agite à 23 °C sous azote pendant 1 heure 20 un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 de diméthylformamide, 0,345 g de dioxo-5,6 éthyl-1 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, extrait par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N et 50 cm3 d'une solution demi-sautrée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 "C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 0,5 litre d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 4 à 15 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et on recueille 0,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3410,1795,1720,1625,1605,1560,1505,1455,1245, 1205,1045,940,760,745

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 1,25 (t, J=7, -CH2CH3); 3,68 et 3,88 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,80-3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3); 5,22(d, J=4, lH,Hen6); 5,74(dd, J=4et9,1H,H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,94 (s, 1H, -COOCH-); 6,95 (d, J= 16, IH,-CH=CHS-); 8,80 (s, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J=9,1H, -CONH-).

On traite à 50 °C pendant 45 minutes un mélange de 0,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 12 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau. On filtre le mélange refroidi, concentre à sec à 35 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu solide est trituré dans 10 cm3 d'éthanol à 60 °C pendant 10 minutes, on filtre la suspension refroidie, lave par 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,39 gd'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3700,2200,1770,1720,1665,1630,1590,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,25 (t, J = 7,3H, -CH2ÇH3); 3,71 et 3,88 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,80 à 3,90 (massif, 5H, -ÇH2CH3 et -OCH3); 5,19 (d, J=4,1H, H en 6); 5,75 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 7,10 (s large, 2H, -CH = CH-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,62 (d, J=9,1H, -CONH-).

L'éthyl-1 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

On prépare une solution de 1,15 g de sodium dans 25 cm3 de méthanol, ajoute 11 gd'éthyl-1 éthoxalyl-1 thiosemicarbazide et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre à sec le mélange réactionnel à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture dans 50 cm3 d'éther diéthylique et filtre. Le solide jaune obtenu est mis en solution dans 15 cm3 d'eau, on acidifie à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, on amorce la cristallisation par grattage, laisse pendant 1 heure à 4 °C et filtre. On recueille 5 g d'éthyl-1 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 214-216 °C.

L'éthyl-1 éthoxalyl-1 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:

A une solution à 20 °C de 11,9 g d'éthyl-1 thiosemicarbazide dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,6 cm3 de chlorure d'éthoxalyle. La température monte à 43 °C, on agite pendant 1 heure sans chauffer, concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 30 cm3 de méthanol et amorce la cristallisation. Après filtration et séchage, on recueille 13,2 g d'éthyl-1 éthoxalyl-1 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc fondant à 170 °C.

L'éthyl-1 thiosemicarbazide est préparée par réduction de 52 g de la thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde dans 2 litres d'éthanol par 26 g de borohydrure de sodium. Le produit obtenu fond à 143 °C.

La thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde (52,2 g) est obtenue par condensation de 45,5 g de thiosemicarbazide et 42,4 cm3 d'acétaldéhyde dans 1 litre d'éthanol. Le produit cristallise par concentration partielle du mélange réactionnel, il fond à 153 °C.

Exemple 33

On chauffe à 60 °C sous azote et agitation pendant 20 heures un mélange de 7,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E, 70 cm3 de diméthylformamide, 1,23 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,34 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 150 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié par Chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 3,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 17 à 25 sont concentrées à sec à 20 "C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,50 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 1800,1725,1685,1595,1515,1495,1450,1040,750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,24 et 3,88 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,80 (s, 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J=4,1H, H en 6); 6,15 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, IH, -COOCH /); 7,73 (d, J=9,1H, -CONH-).

On traite à — 9 °C pendant 1 heure 40 une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxy-de-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,192 cm3 de diméthylacétamide par 0,176 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2

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fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié par Chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3, on concentre à sec les fractions 6 à 10 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune-orange.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,1780,1725,1680,1595,1520,1495,1450,1040, 755

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 3,52 et 3,61 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J=4,1H, H en 6); 5,84 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,81 (d, J = 9,1H, -CONH-); 6,98 (s, lH,-COOCH ); 7,18 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-); 7,20 (s, 1H, -NHC(C6H5)3).

On traite à 50 °C pendant 30 minutes un mélange de 0,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On filtre le mélange et concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 25 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois (à 20 °C sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), triture le résidu dans 10 cm3 d'éthanol à 60 °C, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,062 g d'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3600,2300,1765,1720,1670,1600,1525,1280,1075,1040, 930

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, S en ppm, J en Hz) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -CH3); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,41 (d, J=4,1H, H en 6); 6,0 (d, J=4,1H, H en 7); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).

La dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

On prépare sous azote une solution de 4,6 g de sodium dans 200 cm3 de méthanol et ajoute à cette solution à 40 °C 21,03 g de méthyl-2 thiosemicarbazide puis goutte à goutte en 10 minutes 27,1 cm3 d'oxalate de diéthyle. Le mélange est ensuite chauffé à reflux sous agitation pendant 5 heures et refroidi à 5 °C pendant 1 heure. On filtre, lave les cristaux blancs obtenus par 25 cm3 de méthanol et 3 fois 25 cm3 d'éther. Le sel de sodium ainsi obtenu est agité en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N pendant 15 minutes à 20 "C puis 1 heure à 5 °C. On filtre et recueille 10,7 g de solide blanc constitué du produit attendu, de thiosemicarbazide de départ et de mercapto-5 méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazole-1,2,4. Après dissolution à reflux dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, refroidissement et filtration, on recueille 9,63 g d'un mélange du produit attendu et de méthyl-2 thiosemicarbazide. La purification finale du produit est réalisée par passage au sel de sodium (dans 200 cm3 de méthanol, addition de 10 cm3 d'une solution 4N d'éthyl-2 hexanoate de sodium et filtration), puis acidification (dans 10 cm3 d'eau par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N). On recueille 5,5 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'une poudre blanche fondant à 185 °C.

La méthyl-2 thiosemicarbazide est préparée selon K.A. JENSEN, Acta Chem. Scand. 22,1-50 (1968).

s Exemple 34

A une solution de 6,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 de N,N di-io méthylformamide sec à 65 °C sous azote on ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, une solution de 1,21 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine et de 2,2 g de mélange équimoléculaire de méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 thioxo-5 triazoline-l,2,4etde dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 [préparé i5 selon M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Ser. C, 267,25,1726 (1968)] dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures 30 à 65 °C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de ma-20 gnésium et filtration, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur = 35 cm, diamètre = 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par 4,5 litres d'un mélange 25 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 2,3 et 4 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On récupère ainsi 2,1 g de tosylate de départ inchangé. Les fractions 17 à 42 sont rassemblées et 30 concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazole 1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 35 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm-1) 3380,1800,1730,1670,1515,1495,1450,1210,1040, 950,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 40 J en Hz) 3,30 et 4 (2d, J = 18,2H, -S(0)CH2-); 3,84 (s, 3H, ) NCH3 triazole); 3,97 (s, 3H, -C02CH3); 4,07 (s, 3H, = NOCH3); 4,63 (d, J=9,1H, H en 6); 6,13 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 7,0 et 7,50 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s, 1H, (C6H5)3CNH-); 7,15 à 7,45 45 (Mt, 26 H, aromatiques et-CONH-C7).

Une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazolyl-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère 50 syn, forme E) dans un mélange de 30 cm3 de chlorure de méthylène sec et de 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à — 25 °C et traitée par 0,57 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 30 mn d'agitation à température comprise entre — 25 et -10 °C, le mélange réactionnel est dilué par 55 1 50 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Le résidu est 60 filtré sur une colonne (hauteur = 25 cm, diamètre = 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par 2,5 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 24 sont rassemblées et concentrées 65 sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 "C. On obtient 2,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8

645117 54

thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E)

sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm-1) 3490,1785,1735,1685,1515,1495,1450,1210,1040, 755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,72 (2d, J= 18,2H, -SCH2~); 3,87 (s, 3H, -COOCH3); 4,0 (s, 3H, >NCH3 triazole); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J=9,1H, H en 6); 5,98 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H thiazole); 6,96 (s, 1H,

-CH(C6H5)2); 6,94 et 7,03 (2d, J= 14,2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,50 (Mt, 27 H, aromatique + -CONH-C7 + (C6H5)3CNH-).

Une solution de 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5] thio-2 vi-nyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami-do]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 40 cm3 d'acide formique est diluée par 25 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 20 minutes à 50 °C puis diluée par 15 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40 °C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C; cette opération est renouvelée 2 fois puis le résidu est repris par 50 cm3 d'éthanol. Le solide est essoré, lavé par 10 cm3 d'éthanol et par 2 fois 25 cm3 d'éther isopropylique. Après séchage on obtient 1,1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carb-oxy-2 {[méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4, yl-5]

thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr, bandes caractéristiques en cm-1) 3450,3320,2200,1770,1735,1660,1630,1535,1385, 1220,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,S en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,90 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, = NOCH3); 3,87 (s, 3H, -C02CH3); 3,90 (s, 3H, S NCH3 triazole); 5,20 (d, J=9,1H, H en 6); 5,79 (dd, J=4 et"9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,98 et 7,03 (AB, J= 14,2H, -CH=CH-S-); 7,20 (s large, 2H, -NH2; 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-C7).

Exemple 35

On agite à 60 °C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'a-cétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-l,3,4et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine. On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm). On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20 °C sous pression réduite (20 mm der mercure) et recueille 3 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1)

3400,1795,1720,1670,1525,1495,1450,1370,1040,940, 750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DCD13,5 en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18,2H, 5 -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J=4,1H, H en 6); 4,72 (AB, 2H, -CH2NHCO-); 6,14 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

1

A une solution refroidie à —10 °C de 3 g d'[(acétamido-10 méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 îs de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 heure à —10 °C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de 20 mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate d'éthylecyclohe-xane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant 25 des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'[(acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-30 clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,3280,1785,1720,1670,1530,1495,1450,1370,1040, 945,755,700

35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCHr-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J=5,2H, -CH^NHCO-); 5,10 (d, J=4,1H, H en 6); 5,97 (dd, J=4 et 9,1H, H en7); 6,55 (t, J=5,1H, -NHCO-); 6,76 (s, 1H, 40 H du thiazole); 7,0 (s, 1H, -COOCH^); 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3); 7,18 (d, J=16, IH, -CH=CHS-).

On dissout 2,1 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 45 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50 °C pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20 °C est ensuite filtré et concentré à sec à 50 °C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'étha-50 noi et le solvant est chassé à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure); on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C et filtre. 55 Après séchage, on obtient 0,75 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

60 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm"l) 3320,1770,1660,1540,1380,1040

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -COCH3); 3,68 et 3,92 (2d, J= 18, 2H, -S-CH2-); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 4,22 (d, J=4,1H, H en « 6); 4,60 (AB limite, 2H, -ClfeNHCO-); 5,82 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, -OCH3); 7,15 (d, J= 16,1H, -CH—CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 7,25 (d, J = 16,1H, = CHS-); 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-).

55

645117

L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 51 80857 (Derwent 65961X).

Exemple 36

En opérant comme décrit à l'exemple 35 on traite 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E par 1,86 g de t.butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 dans 50 cm3 de diméthylformamide en présence de 0,83 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Après Chromatographie sur gel de silice [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.)], on obtient 2,6 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-') 3380,2820,1800, 1720,1530, 1490,1445,1390,1370, 1050,940,760,605

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,43 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 et 4,46 (2d, J= 19,2H, -SCH2~); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J=4,1 H, H en 6); 6,14 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole);

6.94 (s, 1H, -COOCH-); 7,11 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-); 7,34 (d, J = 9,1H, -CONH-); 7,37 (d, J = 16, IH, = CHS-).

Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite 2,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore en présence de 0,95 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Après chromatographié sur gel de silice [cyclohexaneacétate d'éthyle 30-70 (vol.)] on obtient 2,1 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1785,1725,1685,1530,1495,1450,1250,1210, 1050,940,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,52 et 3,62 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J=4,1H, H en 6); 5,92(dd, J=4et9, lH,Hen7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 7,03(d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,07(d,J=9,1H, -CONH-).

Dans les conditions décrites à l'exemple 35 on traite 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E par un mélange de 40 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau.

On obtient 0,74 g d'[(amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3320,3200,3100,2820,2000,1770,1670,1610,1380,1040,

940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J=4,1H, H en 6); 5,76 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole);

6.95 (d, J= 16,1H,-CH=CHS-); 7,02 (d, J=16,1H,

= CHS-); 7,18 (s large, 2H, -NH2 du thiazole); 7,48 (s large, 2H, -NH2 thiadiazole); 9,60 (d, J=9,1 H, -CONH-).

Le t.butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 est préparé par condensation du dicarbonate de t.butyle sur 5 l'amino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 obtenu selon V. PE-TROW, J. Chem. Soc. 1508 (1958) en présence de carbonate de sodium dans un mélange eaudioxanne pendant 24 heures à 25 °C.

Le produit est recristallisé dans l'acétonitrile.

io F. inst. (Kofler) = 200 °C

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 1725,1390,1370,1240,1170,1070

Spectre de RMN du proton (60 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3).

15

Exemple 37

Dans les conditions décrites à l'exemple 35 on fait réagir 1,3 g diméthylaminométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 sur 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 20 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de diméthylformamide en présence de 1,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Après Chromatographie sur gel de silice [éluant: cyclohexane-acétate 25 d'éthyle 20-80 (vol.)] on obtient 2,7 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5)

thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue 30 orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,2820,2780,1790,1715,1665,1515,1445,1200, 1040,940,750,735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 35 J en Hz) 2,34 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,28 et 3,98 (2d, J = 18,2H, -SCH2); 3,85 (s, 2H, > NCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,62 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,15 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (s, 1H, -COOCH<)

La réduction de 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(di-40 méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétami-do]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans les conditions décrites à l'exemple 35, par 0,468 cm3 de trichlorure de phosphore dans 27 cm3 de 45 chlorure de méthylène en présence de 0,995 cm3 de diméthylacétamide, conduit après Chromatographie sur gel de silice [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.)] à 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthylaminométhyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylami-50 no-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue rosée.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3400,2820,2780,1780,1715,1685,1515,1450,1205, 55 1040,755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,35 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,62 et 3,72 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 2H, -NCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J=4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, 60 H du thiazole); 6,88 (s, 1H, -COOCH^); 6,88 (d, J=9,1H, -CONH-); 7,22 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, 1H, =CHS-)

Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthylaminométhyl-2 thia-65 diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoIyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, par un mélange d'acide formique (16 cm3) et d'eau (8 cm3). On obtient 0,92 g

645117

56

d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de formiate, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,3330,3250,2000,1765,1665,1600,1530,1035,960

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 2,36 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,28 (d, J=4,1H, H en 6);5,80(dd, J=4et9, lH,Hen7);6,76(s, lH,Hduthiazole); 7,10 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,25(d, J=16, IH, = CHS-); 9,60 (d, J=9,1H,-C0NH-)

Exemple 38

On agite à 60 °C sous azote pendant 2 heures un mélange de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 1,05 g de mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 0,83 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et 50 cm3 de diméthylformamide. Le mélange refroidi vers 20 °C est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu brun dans 10 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et on Chromatographie la solution sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. On évapore à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 24 à 60 et recueille 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,63 (s, 3H, -CH3); 3,29 et 4,07 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,61 (d, J=4,1H, H en 6); 6,18 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,89 (s, 1H, -COOCH<); 7,05 (d, J= 14,1H, -CH=CHS-); 7,48 (d, J=9,1H, -CONH-); 7,58 (d, J = 14, IH, = CHS-).

A une solution refroidie à —10 °Cde 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et 0,72 cm3 de diméthylacétamide dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois 0,35 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à —10 °C, ajoute à nouveau 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore, agite encore pendant 10 minutes puis traite de la façon suivante:

On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 15 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et la solution est chromatographiée sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 300 cm3 du mélange précédent en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 6 à 13 sont réunies et concentrées à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2

acétamido]-7 [(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,62 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18,2H, -SCHr); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,11 (d, J=4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,88 (d, J=9,1H, -CONH-); 6,98 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 6,99 (s, lH,-COOCH/); 7,0 (s, 1H,-NH-).

On dissout 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau distillée et chauffe à 50 °C pendant 30 minutes. La suspension refroidie vers 20 °C est filtrée et le filtrat est concentré à 20 °C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 30 cm3 d'éthanol, concentre à 20 °C sous pression réduite et répète cette opération 3 fois. Le solide résiduel est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, un léger insoluble est éliminé par filtration, puis le filtrat est concentré à 5 cm3, dilué par 20 cm3 d'éther diéthylique et refroidi à + 4 °C. Après filtration et séchage, on obtient 0,44 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 [(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 2,57 (s, 3H, -CH3); 3,65 et 3,95 (2d, J = 18,2H, -SCHr-); 3,86 (s, 3H,-OCH3); 5,23 (d, J=4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,04 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 7,36 (d, J= 16,1H, =CHS-); 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-).

Le mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 peut être préparé selon la méthode décrite dans Chem. Ber. 90,184 (1957).

Exemple 39

A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2[méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et 1,4 g de mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 dans 40 cm3 de diméthylformamide sec on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl-amine. On chauffe la solution obtenue à 60 °C pendant 6 heures. Après refroidissement, on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, puis on lave avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 de solution à 3% de bicarbonate de sodium, et enfin 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 30 °C. Le produit obtenu est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063 mm) (diamètre de la colonne 45 mm; hauteur 300 mm) sous une pression de 50 kPa. On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 43 à 59 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa). On obtient ainsi 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

A une solution de 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,76 cm3 de N,N-diméthylacétamide refroidie à —15 °C, on ajoute 0,36 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite la solution

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

57

645117

obtenue pendant 1 heure entre -10 et —15 °C, puis on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave successivement avec 2 fois 200 cm3 de solution à 5% de bicarbonate de sodium et

2 fois avec 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure;

3,3 kPa). Le produit est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063) (diamètre de la colonne 15 mm, hauteur 200 mm) sous une pression de 50 kPa en éluant avec 1 litre d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. On réunit les fractions 5 à 16 et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa). On obtient ainsi 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

On chauffe à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(phényl-5 oxadi-azol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et

3 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension, lave le gâteau avec 2 fois 3 cm3 d'eau distillée et concentre le filtrat sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30 °C. Le solide obtenu est repris dans 40 cm3 d'éthanol et la suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30 °C. L'opération est répétée 2 fois. Le solide obtenu est trituré dans un mélange de 10 cm3 d'acétonitrile et 5 cm3 d'éthanol. On filtre, lave avec 2 fois 5 cm3 d'acétonitrile et sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,03 kPa) à 20 °C. On obtient ainsi

0,25 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400 à 2000,3330,1760,1630,1540, 1380,1055,750,710,695

Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d6,6 en ppm, J en Hz) 3,68 et 3,94 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, 1H, H en 6); 5,82 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,10 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, -NH2); 7,26 (d, J= 16,1H, -CH = CHS-); 7,83 (mt, 3H, protons p et m de -C6H5); 8,0 (d, J = 7,2H, protons o de -C6H5); 9,61 (d, J=9,1H, -CONH-)

Le mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 peut être préparé selon la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811(1952).

Exemple 40

A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et 0,92 g de mercapto-2 méthyl-4 oxazole dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On chauffe la solution obtenue à 55 °C pendant 2 heures. Après refroidissement on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 de solution à 3% de bicarbonate de sodium et enfin 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 20-25 °C. Le produit obtenu est Chromatographie sur une colonne de 150 g de silice Merck (0,02-0,063 mm) (diamètre de la colonne 3 cm) sous une pression de 50 kPa. On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (40-60 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions

14 à 23 sont réunies, concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40 "C. On termine le séchage sous 0,2 mm de mercure (0,03 kPa) à 20 °C. On obtient ainsi 1,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-5 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une meringue jaune.

A une solution de 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 io [méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyI]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,43 cm3 de N,N-di-méthylacétamide refroidie à -12 °C, on ajoute 0,202 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite la solution obtenue pénis dant 1 heure 30 à —15 °C, puis dilue avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle, et lave successivement avec 250 cm3 de solution à 3% de bicarbonate de sodium puis 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre puis concentre sous pression ré-20 duite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) vers 30 °C. On obtient ainsi 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyI-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

25 On chauffe à 50 °C pendant 45 minutes une solution de 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et 6 cm3 3o d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension et lave le solide avec 3 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est amené à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30 °C. Le solide obtenu est repris par 75 cm3 d'éthanol et la suspension est concentrée sous pression réduite (0,5 mm de 35 mercure; 0,074 kPa) à 30 °C. L'opération est répétée 2 fois. Le solide obtenu est trituré dans 50 cm3 d'acétonitrile, filtré, lavé puis séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,03 kPa) à 20 "C. On obtient ainsi 0,41 g d'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méth-4o yl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyI]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3300,2940,1770,1675,1530,1380,1040,940,730,700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 45 J en Hz) 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,66 et 3,90 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, = NOCH3); 5,19 (d, 1H, H en 6); 5,78 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,0 (d, J= 16, IH,-CH = CHS-);7,14(d, J== 16,1H,-CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,94 (s, 1H, H du noyau oxazole); 9,72 (d, so J—9,1H, —CONH—)

Le mercapto-2 méthyl-4 oxazole peut être préparé selon la méthode décrite par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32,2079 (1967).

55 Exemple 41

On porte à 60 °C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E), 15 cm3 so de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mer-capto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange,

sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60 °C, on dilue le mélange par 65 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie

645117

la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acé-tate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.

On recueille, dans la fraction 1,0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm- ') 3400,1785,1720,1580,1525,1370,1210,1035,940,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,1 et 4,35 (21,4H,-CH2CH20~); 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,94 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 6,97 (s, 1H,

(C6H5)3CNH-); 7,00 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).

On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl]-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes à 50 °C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diiso-propyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazol- yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pâle.

On traite à reflux, par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent (à l'état de solvate), élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20 °C et 2 heures à 4 °C et filtre. On obtient 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm- ') 3350,1770,1720,1675,1530,1390,1040,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,S en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,87 (AB, J= 19,2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41 (21,4H, -CH2CH20-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J=4,1H, H en 6); 5,89 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s,. 1H, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,25 (d, J= 16, IH, = CHS-); 9,61 (d, J=9, lH,-CONHr).

0,27 g du sel interne est mis en suspension dans 2 cm3 d'eau distillée, on ajoute 0,042 g de bicarbonate de sodium et agite pendant 15 minutes à 20 °C. Après lyophilisation, on obtient 0,27 g de sel de sodium du produit.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 3.

Exemple 42

On agite à 60 °C sous azote, pendant 6 heures, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,74 g d'(acétamidoéthyl)-l mercapto-5 tétrazole et 3,5 cm3 de di-isopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 400 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. Le produit préalablement fixé sur 50 g de gel de silice Merck

58

(0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 100 g du même gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 50-50 (vol.) 500 cm3,25-75 (vol.) 1 litre et par 3 litres d'acétate d'éthyle 5 en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 30 sont concentrées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. On recueille 5,05 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 io aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440,3380,1800,1720,1670,1510,1495,1445,1370, 1045,940,750,735 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,84 (s, 3H, -COCH3); 3,27 et 4 (2d, J== 18,2H, -SCH2-); 3,62 (mt, 2H, -CIJ2NHCO-); 4,05 (s, 3HfOCH3); 4,35 (t, 2H, > N CH2-); 4,62 (d, J=4,1H, H en 6); 6,07 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,50 (t, J=7,1H, -NHCO-); 6,69 (s, 20 1H, H du thiazole); 6,93(s, lH,-COOÇH-); 6,96(d, J=16,

IH, -CH=CH S-); 7,10 (s, 1H, -NHC(C6H5)3).

A une solution refroidie à —10 °C de 4,99 g d'{[(acétami-do-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycar-25 bonyl-2 [méthosyimino-2 (tritylamino-2 thiazoïyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 49 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,95 cm3 de diméthylacétamide et 0,86 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à 30—10 °C, dilue par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. On Chromatographie sur une 35 colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm). On élue par 5 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 32 sont évaporées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure et on re-4o cueille 2,36 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

45 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440,3400,1785,1720,1680,1515,1495,1450,1370, 1040,945,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,93 (s, 3H, -CH3); 3,54 et 3,60 (2d, J=18,2H, so -SCH2-); 3,70 (m, 2H, -CH2NHCO-); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,35 (t, J=5,2H,"> NCH2-); 5,10 (d, J=4,1H, H en 6); 5,94 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,40 (t, J=5,1H, -NHCOCH3);

I

6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COO CH-); 7,00 (s, ss 1H, (C6H5)3C-NH-).

On dissout 2,32 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 so d'acide formique, ajoute 60 cm3 d'eau et chauffe à 50 °C sous agitation pendant 15 minutes. On filtre le mélange refroidi vers 20 °C, concentre à sec à 50 °C sous 0,05 mm de mercure et reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en chassant à chaque fois le solvant sous pression réduite (20 mm de mer-65 cure) à 20 °C. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, agite la suspension à 40 °C pendant 1 heure, laisse refroidir à 20 °C et filtre. On recueille ainsi 0,86 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2

59

645117

méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3500,2500,1775,1660,1540,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,44 (t, 2H, Nn CH2-); 3,60 (q, 2H, -QJ2NHCO-); 3,64 et 3,76 (2d, J = 18,2H, -S CH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,16 (d, J=4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,60 (s, 3H, -NH3+) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16, IH, -CH = CH-S-); 7,37 (d, J = 16, IH, = CHS-); 7,86 (t, J=5,1H,-NHC0CH3); 9,50 (d, J = 9,1H, -CONH-).

L'(acétamido-2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.

Exemple 43

On agite à 60 °C sous azote, pendant 5 heures, une solution de 1,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, et de 0,35 g de (diméthylamino-2 éthyl)-l mercap-to-5 tétrazole (préparé selon la demande de brevet allemand 2 738 711) dans 15 cm3 de diméthylformamide. Après extraction dans l'acétate d'éthyle comme décrit à l'exemple 42 et chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 20-80 (vol.), on obtient 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthylamino-2 éthyl)-1 tétra-zolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun-clair.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3390,2820,2780,1780,1715,1680,1510,1445,1205, 1045,940,750,735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 d6,8 en ppm, J en Hz) 2,25 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,73 (t, J = 7,2H, -CH2N(CH3)2); 3,61 et 3,68 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 4,3 (t, J = 7,2H, -CH2CH2N(CH3)2); 5,11 (d, J=4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J = 9,1H, -CONH-); 6,95 (s, 1H, -COOCH<); 6,99 (s, 1H,-NHC(C6H5)3); 7,07(d,J=16,1H, -CH = CHS-); 7,42 (d, J=16, IH, = CHS-)

Comme décrit à l'exemple 42 on traite par un mélange acide formique (30 cm3) et eau (30 cm3) 0,59 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, et obtient 0,38 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de formiate sous la forme de poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,3200,2000,1770,1670,1615,1530,1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 2,70 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,75 (t, J = 7,2H, -CH2N <); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 3,95 (t, J=7,2H, -Cg2CH2N(CH3)2); 5,16 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,80 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,90 (d, J= 16, IH, = CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-)

Exemple 44

On agite à 50 °C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau 5 saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec,

sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04~0,06;diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle io 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétr-azolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-15 azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.

On traite à - 8 °C pendant 30 minutes, sous agitation, une 20 solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméth-oxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de di-25 méthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On 30 Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane-acé-tate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3, sous une pression de 40 kPa. On évapore à sec les 35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème. 40 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ~!) 3400,1790,1725,1690,1520,1500,1450,1210,1050,1040, 945,755,705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, > C(OCH3)2); 3,65 et 3,91 (2d, 45 J = 18,2H, -SCH2); 3,83 (s, 3H, = NOCH3); 4,48 (d, J=6, 2H, ) NCH2CH/); 4,70 (t, J=6, > NCH2CH^); 5,23 (d, 3=4, H6); 5/78 (dd, J=4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s, -COOCH <); 7,02 et 7,08 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -NH-); 9,60 (d, J=9, -NHCO-).

so On chauffe à 50 °C, pendant 30 minutes, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formi-55 que. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 "C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage 6o on recueille 0,43 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') «s 3350,1780,1680,1655,1620,1530,1120,1040,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, 8 en ppm, J en Hz) 3,61 (s, 6H, )> C(OCH3)2); 3,92 (s large, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H, = NOCH3); 4,73 (d, J=6,2H,

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60

>NCH2-); 5,0 (t, 3 = 6,1H,-CH2-CH O; 5,38 (d, 3=4, H6); 6,05 (dd, J=4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole).

Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95%. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à 95% et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à 40 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 1 litre d'éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique. On abandonne à 20 °C pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3480,3220,2840,1660,1400,1290,1115,1070,1025,790

Exemple 45

On chauffe à 60 °C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acét-amido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 °C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3340,2940,2860,1800,1730,1690,1640,1575,1525,1500, 1450,1215,1045,1005,950,765,760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,31 et 4,05 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H,

H /H

-CH3); 4,26 (dd, J=2 et 6, IH, q pC=C^ ); 4,76 (dd,

J=2et 14,1H, ^C=C\H );4,67(d,J=4,lH,Hen

6); 6,18 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH/); 7,0 (d, J= 15,1H,

-CH=CHS-); 7,05 (dd, J=4 et 6,1H, -OCH=); 7,10 (s, 1H,^ CNH-); 7,58 (d, J = 15, IH, -CH=CHS-)

On traite à —10 °C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-tène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème. Rf = 0,58 [chromatoplaque de silicagel, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)]

On agite à 50 °C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 °C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,72 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3340,1770,1680,1620,1530 et 1380.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,0 (s,

H /H

3H, -CH3); 4,22 (dd, J=2 et 6, IH, > C=C );4,65 (dd,

-O \

H\ /

J=2et 14,1H, _/C=C ); 5,22 (d, J=4,1H, H en 6);

—O \H

5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J=6 et 14,1H, -OCH=CH2); 7,13 (d, J= 16,1H, =C|£S-); 9,83 (d, 3=9, 1H.-CONH-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acét-amido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à —10 °C de 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thri-azolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chlo-roperbenzoïque à 85% dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à —10 °C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-

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saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 °C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1800,1725,1690,1635,1520,1495,1450,1195,1180,1070, 1050,1000,945,740,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18,2H,

H H

-SCH2-); 4,27 (dd, J=2 et 6, IH, >;C ='— ); 4,62 (d,

-Çr "S

H\ /

J = 4, lH,Hen6);4,76((dd, J=2etl3, IH, 0^C=\H )î

6,20 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,80 (s, IH, H du thiazole);

6.90 (s, IH,-COOCH^); 6,92et 7,10 (2d, J= 12,2H,

-CH=CH-); 7,05 (dd, J=6 et 13, IH, = NOCH=); 7,73 (d, J=8,2H, H en ortho du groupe -OSÓ2-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à -15 °C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à —15 °C et laisse remonter à + 20 °C en 1 heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 °C.

Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.

Spectre infra-rouge (Kbr), bandes caractéristiques (cm-1) 1790,1725,1690,1640,1525,1495,1450,1195,1180,1075, 1005,950,755,705

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J= 18,2H,

-a /

-SCH2-); 4,27 (dd, J=2et 6, IH, VC=' );4,77(dd,

/ VH

-O. /H

J = 2 et 16, IH, ^C = C — ); 5,09 (d, J = 4, IH, H en 6);

5,94 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,81 (s, IH, H du thiazole);

6.91 (s, IH,-COOCH—);7,07(dd, J=6et 16, IH, -CH = CH2); 7,74 (d, J = 8,2H, H du groupe sulfonyle)

"Te benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7

thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

On agite à 25 °C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,

dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm" ') 1785,1725,1685,1640,1530,1495,1450,1000,950,755,700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69

-Ov /

(2d, J = 18,2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 et 6, IH, = );

-°v

4,78(dd, J = 2et 17, IH, );5,12(d, J = 4, IH,

H en 6); 6,0 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,8 (s, IH, H du thiazole); 6,90 (s, lH,-COOCH£); 7,08 (dd, J=6et 17, IH, -CH=CH2); 9,55 (s, IH, -CHO)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétami-do]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 80 °C sous azote 0,7 cm3 de tbutoxy bis-diméthylaminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80 °C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 °C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétami-do]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1770,1670,1635,1610,1530,1495,1450,1000,945,755,700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2); 4,25 (dd, J=2 et 6, IH,

\ /H \ /

^C=C ); 4,73 (dd, J=2et 14, IH, ,C=CV ); -O' N -O^ Ml

5,18 (d, J=4, IH, H en 6); 5,60 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,53 et 6,75 (2d, J = 16,2H, -CH = CH-); 6,88 (s, IH, -COOCHÜ); 7,10(dd, J=6et 14, IH, =NOCH=)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodi-imide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5 °C et 20 °C pendant 4 heures. Après Chromatographie sur gel de silice (200 g) avec

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645117

du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,1785,1725,1690,1640,1525,1495,1450,1040,1000, 940,755,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 (2d, J= 18,2H,

\

-CH2-); 4,25 (dd, J= 2 et 6, IH, ); 4,76 (dd,

J=2et 14, IH, ^C=C^ ); 5,08 (d, J=4, IH, H en 6); —O NH

5,92(dd, J=4et9, lH,Hen7); 6,83(s, IH, H du thiazole); 6,93 (s, lH,-COOCH£); 7,0 (s, IH,-NH-C(C6H5)3)

L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-5vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.

Exemple 46

A une solution refroidie à 5 °C de 7,81 g d'acide syn-méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite pendant 40 minutes à 5 °C puis 30 minutes à 20 °C et filtre la solution.

A cette solution refroidie à — 30 °C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20 "C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 "C, reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 1000 cm3 [60-40 (en volumes)], 2000 cm3 [40-60 (en volumes)] et 3000 cm3 [20-80 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Après évapora-tion des fractions 32 à 49 sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 °C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycar- . bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1805,1725,1685,1520,1375,1050,940,755,

740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) On observe les principaux signaux suivants:

2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, = NOCH3); 6,73 (s, IH, H en 5 du thiazole).

A une solution refroidie à —10 °C de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température. On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une

62

solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne 5 de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 [75-25 (en volumes)], 750 cm3 [50-50 (en volumes)], 1000 cm3 [25-75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cm3. Les io fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C, on obtient 1,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, mé-15 lange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1720,1685,1515,1370,1045,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 2o J en Hz) On observe les principaux signaux suivants:

2,77 (s, 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,77 (s, IH, H en 5 du thiazole).

On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 25 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à + 5 °C et 30 minutes à 20 °C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthyli-3o que. On filtre, sèche et obtient 1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate.

35 Rf = 0,50; [chromatoplaque de silicagel, solvant: acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)].

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm - ') 3380,3300,1780,1675,1200,1140,1050,945 4o Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) forme E: 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J=4, IH, H en 6); 5,82 (dd, J=4 et 10, IH, H en 7); 6,85 (s, IH, H en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2d, J= 16,2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, 45 J = 10, IH, -CONH-) forme Z: 3,88 et 3,92 (2d, J = 17,2H, -SCH2-); 6,91 (AB limite, 2H, -CH=CH-).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol* 1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être so préparé de la manière suivante.

On agite pendant 16 heures à 20 °C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et 55 Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfoni-que monohydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et 6o concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute.

65 Rf = 0,17; [chromatoplaque de silicagel, éluant: dichlo-roéthane-méthanol 85-15 (en volumes)].

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5

63

645117

thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:

On agite à 20 °C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 47 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 2000 cm3 [60-40 (en volumes)] et 8000 cm3 [40—60 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3420,1805,1720,1505,1370,1050,940,760,745

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz. forme E: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5, IH, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,15 (d, J= 16,1H,-CH=CHS-); 7,53 (d,

J=16,1H,=CHS-). formeZ: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et 4,11 (2d, J= 18,2H,-SCH2-); 4,55 (d, J=4,5, IH, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J= 10, IH,-CH= CHS-); 6,88 (d, J= 10, IH, = CHS-); 6,95 (s, lH,^COOCH-).

Le mélange des formes E et Z du benzhydryloxycarbon-yl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 peut être obtenu selon la méthode décrite ci-après à l'exemple 47.

Exemple 47

A une solution refroidie à 4 "C de 2,89 g d'acide syn-méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite pendant 40 minutes à 4 "C puis 30 minutes à 20 °C et filtre la solution.

A cette solution filtrée refroidie à — 30 °C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20 °C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On redissout le concentrât dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90

(en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 33 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous s une pression d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3. Après concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 io aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3380,1805,1725,1680,1515,1050,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, i5 J en Hz) 3,81 (s, 3H, >NCH3); 3,89 et 4,01 (2d, J= 19,2H, -S-CH2-); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,66 (d, J=4, IH, H en 6); 6,24 (dd, J=4 et 10, IH, H en 7); 6,72 et 6,76 (2d, J = 10,2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, IH, -COOC H-); 6,72 (s, IH, H en 5

20 du thiazole); 7,07 (s, IH, (C6H5)3C-NH-).

A une solution refroidie à —10 °C de 0,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 25 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2% de bicar-30 bonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice 35 Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 2 cm, hauteur: 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-a-cétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous 40 pression réduite (20 mm de mercure) à 25 °C les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme « d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3400,1790,1725,1685,1515,1370,1050,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,56 et 3,69 (2d, J= 17,5,2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, so >NCH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J=4, IH, H en 6); 5,99 (dd, J=4 et 10, IH, H en 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH S-); 6,9 (d, J = 10, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,01 (s, IH, (C6H5)3CNH-).

I

55 On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluo-roacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 601 heure à 5 °C puis 30 minutes à 20 °C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'[(amino-2 thiazolyl-65 -4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 té-trazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-tène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate. Rf = 0,50, [chromatoplaque de silicagel, solvant: acétate

645117

64

d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)].

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm" ') 3300,1785,1675,1180,1140,1050

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 3,8 et 3,85 (AB, J=17,5,2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H, > NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d, J=4, IH, H en 6); 5,85 (dd, J=4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S-); 6,87 (s, IH, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J=7l, IH, = CH-S-); 9,34 (d, J = 10,1H,-C0NH-).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2 (forme Z) peut être préparé de la manière suivante:

On agite pendant 16 heures à 25 °C un mélange de 3,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétonitrile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 °C). On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benz-hydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.

Rf = 0,21 chromatoplaque de silicagel, solvant: dichlo-roéthaneméthanol 85-15 (en volumes).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) peut être obtenu de la manière suivante:

On chauffe à 60 °C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 "C. Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3410,1800,1720,1500,1370,1230,1045,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,81 (s, 3H, > NCH3); 3,38 et 4,03 (2 d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,58 (d, J=4,5, IH, H en 6); 5,75(d,3=9,1 H,-CONH-); 5,85(dd, J=4,5et9, lH,Hen 7); 6,70 (d, J=9,5, IH, -CH = CH-S-); 6,79 (d, J=9,5, IH,

= CHS-); 6,98 (s, IH, -COOCH-).

I

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2 peut être préparé de la manière suivante:

Dans une solution refroidie à —10 °C de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85% dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur: 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement: 15 litres [80-20 (en volumes)] et 32 litres [70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm'1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1050, 1010,730

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2d, J= 19,2H, -SCH2-); 4,44 (d, J=4,5, IH, H en 6); 5,73 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, J=4,5 et 9, IH, H en 7); 6,42 (d, J=7, IH, -CH = CH 0S02-); 6,46 (d, J = 7, IH, = CH 0S02-); 6,89 (s, IH, -COOCH-); 7,77 (d, J=9,2H, H en ortho du tosyle). I

Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.

Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit:

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3420,1800,1720,1505, 1380,1370,1195,1180,1075, 935,745

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,46 (d, J=4,5, IH, H en 6); 5,73 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, IH, H en 7); 6,83 (d, J= 13, IH, -CH=CH 0S02-); 6,83 (s, IH, -COOCH-); 7,08 (d, J = 13, IH, = CH 0S02-); 7,73 (d, J = 9,

2H, H en ortho du tosyle).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20 °C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On reprend le concentrât dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

65 645117

5 °C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5 "C une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de et 1 heure à 20 "C, on verse la solution dans 1 litre d'un mé- dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures lange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'in- à 25 °C. La suspension obtenue est concentrée sous pression soluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis réduite (20 mm de mercure) à 50 °C jusqu'à volume résiduel en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 5 d'environ 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2

750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solu- litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par tion à 5% de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression ré- chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle.

duite (20 mm de mercure) à 20 "C. On obtient 121 g de pro- La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate

•duit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 io d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et sé-

aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous chées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est la forme d'une meringue brune brute. évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 °C.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2

(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 15 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière forme de cristaux jaunes (F = 190 °C, décomposition), suivante:

On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- Exemple 48

carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] A une solution refroidie à 4 °C de 36,59 g d'acide syn-

octène-2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. 20 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans La solution obtenue est chauffée à 80 °C sous atmosphère d'à- 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicy-

zote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de clohexylcarbodiimide. Après 40 minutes d'agitation à 4 °C et bis-diméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N di- 30 minutes à 20 °C, la solution est filtrée.

méthylformamide anhydre préchauffée à 80 °C. Le mélange A cette solution filtrée, refroidie à - 30 °C, on ajoute sous réactionnel est maintenu à 80 °C pendant 5 minutes puis versé 25 agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxy-dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau carbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxy-

distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 li- de-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans tre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agi-

réduite (20 mm de mercure) à 30 °C et obtient 101 g du 30 tation pendant 1 heure 1/2. On concentre ensuite le mélange à

benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (di- 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le méthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè- résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave successivement par ne-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée. 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2

Rf = 0,29; chromatoplaque silicagel [cyclohexane-acétate fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium,

d'éthyle 50-50 (en volumes)]. 35 puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 °C

méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être sous pression réduite (20 mm de mercure). On fixe le résidu obtenu de la manière suivante: sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et charge la

A une solution de 188,6 g de t. butoxycarbonylamino-7 poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 to Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur:

dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 61 cm). On élue successivement par 1,5 litre d'un mélange minutes, à température comprise entre 25 et 30 °C, une solu- cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre tion de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acé- d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volu-tonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à mes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle

22 °C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de 45 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate mercure) à 40 °C. Le résidu est redissous dans 2 litres d'acé- d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexa-

tate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide ne-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mé-

chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse satu- lange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en volumes) en re-

rée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution cueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à

aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée so 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycar-

concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-

40 °C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à amido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxy-

ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux de-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par fil- ss E). v tration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis sé- Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques chés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- (cm-1) 3390,1805, 1725,1685,1520,1375, 1210,1050,945,

carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 755,740

octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 179 °C). En Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,6 en ppm,

concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deu- 60 j en Hz) 3,28 et 4,06 (2d, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H,

xième fraction de produit (32,6 g, F = 178 °C). >NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, IH, H en 6);

Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 6,14(dd, J=4et 10,1 H, H en 7); 6,71 (s, IH, H en 5 du thi-

thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la ma- azole); 6,94 (s, IH, -COOC H-); 6,99 (d, J = 16, IH,

nière suivante: I

371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 65 -CH=CHS-); 7,56 (d, J = 16, IH, = CHS-).

bicyclo[4.2.0] octène-2 sont dissous dans une solution de A une solution refroidie à —10 °C de 15,17 g de benz-

307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres hydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-

d'eau distillée et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes azolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2

645117 66

vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 clo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène suivante:

et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlo- On agite pendant 16 heures à 25 °C un mélange de 34,87 g rure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même tempé- de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7

rature. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à 20 °C 5 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5

sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acétonitrile lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de et 21,31 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On con-

bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi- centre ensuite le mélange à 20 °C sous pression réduite saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate sodium et filtration, on concentre à 20 °C sous pression ré- io d'éthyle. On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solu-

duite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de tion à 5% de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,

une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pres-

(diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On élue successivement par sion réduite (20 mm de mercure) à 20 °C. On obtient 19,59 g

1 litre d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 75-25 (en is d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5)

volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-

d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions ne-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute,

de 600 cm3. Après évaporation à 25 °C, sous pression réduite Rf = 0,27; [chromatoplaque de silicagel, solvant: dichlo-

(20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de roéthaneméthanol 85-15 (en volumes)].

benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 20 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7

thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5

vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être préparé de la syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune. manière suivante:

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques On chauffe à 60 °C, en agitant et sous azote, pendant 1

(cm-1) 3390,1785,1720,1680,1515,1370,1205,1040,940, 25 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2

760,735 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 300 cm3 de di-

J en Hz) 3,60 et 3,70 (AB, J=18,2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H, méthylformamide, 13,94 g de méthyl-1 mercapto-5 tétrazole

^NCH3);4,10(s,3H,-OCH3); 5,10(d, J=4, lH,Hen6); et20,9cm3deN-éthylN,N-diisopropylamine.Ondilueen-

5,95 (dd, J=4 et 10, IH, H en 7); 6,72 (s, IH, H en 5 du thi- 30 suite le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lave successive-

azole); 6,95 (s, IH, -COOC H-); 7,02 (d, J= 16, IH, ment par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydri-

I que 0,1 N, 1 litre d'une solution à 1 % de bicarbonate de so-

-CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, IH, -CONH-); 7,05 (s, IH, dium et 2 fois 1 litre d'une solution demi-saturée de chlorure

-NH-); 7,37 (d, J= 16, = CHS-). de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à

On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy- 35 sec à 30 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). On re-

imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 cueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-

tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] amino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5

octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluo- thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme roacétique et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4 °C d'une meringue brune.

et 30 minutes à 20 °C puis concentre à 20 °C sous pression ré- 40 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques duite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 (cm-1) 3410,1800,1715,1505,1370,1050,945,760,745

fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm,

20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est J en Hz) 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,32 et 4,15 (2d, J = 17,5,2H, trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et sé- -SCHr-); 3,94 (s, 3H, ^ NCH3); 4,56 (d, J=4, IH, H en 6);

chage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème conte- 45 5,72 (d, J = 10, IH, -CONH-); 5,83 (dd, J=4 et 10, IH, H en nant 80% de produit attendu et 20% de produit N-tritylé. 7); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 16, IH,

(d'après la RMN). I

On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluo- -CH=CHS-); 7,58 (d, J= 16, IH, = CHS-).

roacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7

175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on so oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]

obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 octène-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à

. acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 l'exemple 47.

vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacétate.

Rf = 0,49; [chromatoplaque de silicagel, solvant: acétate ss Exemple 49

d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en La condensation de 8 g d'acide méthoxyimino-2 (trityl-

volumes)] amino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, forme syn, et de 9,43 g d'a-

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm- !) mino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-6 [(thiadi-

3320,1780,1675,1200,1140,1040,950 azol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en 60 ne-2, forme E, en présence de 4,12 g de N,N'-dicyclohexylcar-

ppm, J en Hz) 3,66 et 3,86 (2d, J = 17,2H, -SCH2-); 3,90 (s, bodiimide dans 150 cm3 de chlorure de méthylène conduit,

3H, ^.NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J=4, IH, H en 6); après Chromatographie sur gel de silice [éluant: cyclohexane-

5,80 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,83 (s, IH, H en 5 du thia- acétate d'éthyle 30-70 (en volumes)], à 6,7 g de benzhydryl-

zole); 7,0 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J=16, IH, oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2

= CHS-); 9,7 (d, J=9,1H,^0NH-). 65 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2

vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn,

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 té- forme E, sous la forme d'un solide orange.

trazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy- Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques

67

645117

(cm"1) 3380,1800,1725,1680,1595,1580,1515,1495,1450, 1210,1050,940,750

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,31 et 4,09 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCHj);4,63(d,J = 4, lH,Hen6);6,18(dd, J = 4et9,1H,H en 7); 6,72 (s, IH, H du thiazole); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,10 (s, IH, -NHC(C6H5)3); 7,57 (d, J = 14, IH, = CHS-); 9,05 (s, IH, H du thiadiazole)

La réduction de 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, par 1,21 cm3 de trichlorure de phosphore dans 100 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 2,78 cm3 de diméthylacétamide, dans les conditions décrites à l'exemple 48, conduit après Chromatographie sur gel de silice [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en volumes)] à 5,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide orangé.

Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-1) 3400,2820,1790,1725,1685,1495,1450,1040,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,59 et 3,70 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, ~OCH3); 5,11 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1 H, H en 7); 6,74 (s, IH, H du thiazole); 6,98 (s, IH, -COO CH\); 7,04 (s, IH, -NHC(C6H5)3); 9,04 (s, IH, H du thiadiazole).

Dans les conditions décrites à l'exemple 50, on traite 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E par un mélange de 70 cm3 d'acide formique et 13 cm3 d'eau. Après ce traitement on obtient 1,5 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 2820,1775,1675,1630,1530,1490,1450,1370,1040,750,

700.

Spectre de RMN du proton (350 MhZ, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,68 et 3,96 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J=4, IH, H en 6); 5,80 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,73 (s, IH, H du thiazole); 7,18 à 7,22 (massif, 4H, -NH2 et-CH = CH-); 9,03 (d, J=9, IH, -CONH-); 9,60 (s, IH, H du thiadiazole).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, forme E est obtenu par traitement à l'acide p.toluènesulfonique hydraté dans l'acétonitrile à 35 °C du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E.

Le produit brut obtenu est utilisé dans la suite sans purification. Rf = 0,32 [chromatoplaque de silicagel, éluant: di-chloro-1,2 éthane-méthanol 85—15 (en volumes)]

Dans les conditions décrites à l'exemple 46, on traite 15,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxyvinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-tène-2, isomère syn, forme E par 2,66 g de mercapto-2 thia-diazole-1,3,4 dans 100 cm3 de diméthylformamide en présence de 3,93 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.

Après ce traitement, puis Chromatographie sur gel de silice [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)], on recueille 7,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-

cyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide orangé.

Rf = 0,43 [chromatoplaque de silicagel, éluant: cyclohexane - acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)] 5 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxyvinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-tène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu comme décrit à l'exemple 47.

io Exemple 50

A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 15 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4 °C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20 °C. On filtre et concentre le filtrat à 20 "C sous 20 pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhy-drique IN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concen-25 tre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 2,6 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volu-30 mes); on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1000 cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.

Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression ré-35 duite (20 mm de mercure à 20 °C); on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre de couleur 40 crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1800,1720,1680,1655,1525,1490,1450,750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, 45 J en Hz) 3,72 et 3 (2d, J= 18,2H, -S-CH2-); 3,96 (s, 3H, >NCH3); 4,44 (d, J=4, IH, H en 6); 5,35 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,40 (s, IH, H en 5 du thiazole); 6,95 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-); 6,97 (s, IH, -COOC H-); 7,60 (d, J = 16, IH,

so = CHS-).

A une solution refroidie à —10 °C de 2 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acét-55 amido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois «o 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chro-65 matographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mé-

645117

68

lange sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3.

Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C, on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"1) 3400,1790,1715,1690,1510,1490,1450,950,750,

710

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,6 en ppm, J en Hz) 3,43 et 3,50 (2d, J= 18,2H, -S-CH2-); 3,94 (s, 3H, SnCH3); 5,09 (d, J=4, IH, H en 6); 6,10 (dd, J=4 et 9, LH, H en 7); 6,41 (s, IH, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, IH, (C6H5)3 CNH-); 6,95 (s, IH,-COOÇH-); 6,97 (d, J= 16,IH,

-CH=CHS-).

On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50% en volumes, pendant 30 minutes à 50 °C. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 °C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à 60 °C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On obtient 0,24 g d'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm- ') 3440,3360,3200,1785,1720,1680,1610,1405

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,91 (2d, J= 18,2H, -S-CH2-); 4,97 (s, 3H,>NCH3); 5,25 (d, J=4, IH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,76 (s, IH, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J = 14, IH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, IH, = CHS-); 9,50 (d, J=9, IH, -CONH-).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu à partir de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, en opérant comme décrit précédemment à l'exemple 48.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

On agite à 25 °C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxy-malonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, forme E, 8 cm3 de diméthylformamide, 0,3 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,45 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,04) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm), on élue par 0,5 litre d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème.

s Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution refroidie à —10 °C de 1,65 g de io benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, forme E, dans 8 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, goutte à goutte sous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85% dans 8 cm3 de 15 chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure entre —10 °C et —15 °C, reprend le mélange dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et 20 concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de méthylène -acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) sous une pression de 25 40 kPa en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 10 sont concentrées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure, on recueille 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbon-ylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme 30 d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420,1795,1725,1640,1500,1460,1395,1370,1160,1050, 940,760,750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, 35 J en Hz) 1,29 (t, J=7,3H, -CH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 et 3,95 (2d, J = 18,2H, -SCHp); 3,45 (s, 2H, -0-C0CH2-); 4,23 (q, 3 = 7,2H, -OCH2-); 4,55 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,76 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,83 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,98 (s, lH,-COOCH^); 7,61 (d, J= 11, IH, 4O-CH = CHO-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu en opérant de la manière suivante:

45 A une solution refroidie à — 30 °C sous azote de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,4 cm3 de triéthylamine et, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1,5 g de so chlorure d'éthoxymalonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.

On agite pendant 1 heure à — 30 °C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche 55 sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute la solution dans 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et on décante le surnageant. On reprend la gomme dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chasse le sol-60 vant à 20 "C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pâle constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E.

65 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3380,1785, 1720,1635, 1510,1500,1455,1395,1370,1160, 955, 760,75a, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm,

69

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J en Hz) 1,29 (t, J = 7,3H, -OCH,CH,); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,46 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,23 (q, J = 7,2H, -OCH2-); 5,02 (d, J = H, IH, H en 6); 5,22 (d, J=9 IH, -CONH-); 5,64 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,95 (s, IH, -COOCH^); 7,05 et 7,60 (2d, J = 12,2H, -CH=CH-)

Exemple 51

A une solution refroidie à + 5 °C de 4,37 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E dans dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,8 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimi-no-2 acétique, forme syn préparé selon le brevet belge 869 079,0,10 g de diméthylamino-4 pyridine et 2,06 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 2 heures à 20 °C, dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 200 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 4 litres d'une mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 30-70 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3. On évapore à sec les fractions 32 à 39 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.

En traitant ce produit comme décrit précédemment à l'exemple 45 on obtient l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites précédemment à l'exemple 45.

Exemple 52

En opérant comme dans l'exemple 45, on condense 3,45 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, et 3,1 g d'acide cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon la demande de brevet allemand 2 812 625) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 100 mg de diméthylamino-4 pyridine et 1,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On purifie d'une manière analogue et recueille 2,01 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-: oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3330,1800,1720,1685,1625,1525,1495,1450-1210,1040, 750,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,27 et 4,10 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, -CH3); 4,62 (d, J=4, IH, H en 6); 4,86 (s, 2H, -OCH2-); 6,08 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,76 (s, IH, H du thiazole); 6,92 (s, IH,-COOCH-); 6,99(d, J= 16, IH,-CH=CHS-); 7,50(d, J = 16, IH, = CHS-); 7,58 (d, J = 9, IH, ^CONH-)

On traite comme dans l'exemple 45 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylami (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5)

thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2 isomère syn, forme E, dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 0,78 cm3 de diméthylacétamide par 0,365 cm3 de trichlorure de phosphore. On purifie par une Chromatographie analogue et recueille 1,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cya-nométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme s d'une meringue de couleur crème.

Rf = 0,32 [chromatoplaque de silicagel, éluant: cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]

En procédant comme dans l'exemple 45 à partir de 1,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 trityl-io amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, on obtient 0,53 g d'[(amino-2 thiazolyl--4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 i5 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 1770,1680,1620,1530,1380

Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en 20 Hz) 3,66 et 3,88 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, -CH3); 5,0 (s, 2H, -OCH2); 5,22 (d, J=4, IH, H en 6); 5,80 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,89 (s, IH, H du thiazole); 6,99 (d, J= 16, IH,-CH=CHS-); 7,12 (d, J= 16, IH, =CHS-); 9,82(d, J = 9, IH, -CONH-)

25

Exemple 53

On agite pendant 1 heure à 60 °C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, 30 forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sul-35 fate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 "C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de 40 gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueil-45 lant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-350 clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.

Spectreinfra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1725,1680,1515,1490,1445,1045,935, 750

55 Spectre de RMN du proto (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J=4, IH, H en 6); 6,16 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,71 (s, IH, H du thiazole); 6,95(s, IH,-COOCH-);7,07(s, IH,-NHC(C6H5)3); 7,23et 60 I

7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-).

A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 65 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à — 8 °C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à — 8 °C

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et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3390,1785,1720,1685,1515,1495,1445,1045,940, 755

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J=18,2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J=4, IH, H en 6); 5,93 (dd, 3=4 et 9, IH, H en 7); 6,75 (s, IH, H du thiazole); 6,98 (s, IH, -COOC H-); 7,0 (s, IH, -NH-C(C6H5)3); 7,22 (d,

J=14,1H,-CH=CHS-).

On agite à 50 °C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50 °C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3400,3200,3100,2200,1775,1675,1530,1045,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J=4, IH, H en 6);. 5,80 (2d, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,75 (s, IH, H du thiazole); 7,12 et 7,17 (2d, J= 16,2H, -CH = CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J=9,1H,-CQNH-).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2,

forme E peut être obtenu de la manière suivante:

On agite à 35 °C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, forme E et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 30 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.

Rf = 0,32 chromatoplaque de silicagel [chlorure de méthylèneméthanol 85-15 (vol.)].

Le [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyl-thio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension refroidie à 4 °C de 8,88 g d'acide [mé-5 thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2] acétique, isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4 °C, filtre la suspension, lave par 2 io fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demisaturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on fil-15 tre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.

La purification s'effectue de la manière suivante: on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20 °C sous 20 mm 20 de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13,S en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 6,60 (s, 25 IH, H du thiazole)

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 1695,1605,1580,1530,1490,1450,1050,900.

30 Exemple 54

On agite pendant 5 heures, à 60 °C et sous azote, un mélange de 0,23 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, forme E, 15 cm3 de diméthylformamide, 0,40 g de (di-35 méthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine--1,2,4, isomère syn, et 0,07 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On dilue par 60 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 30 cm3 d'eau puis 2 fois 30 cm3 d'une solution demi-40 saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). La 45 poudre obtenue est déposée sur une colonne de 8 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,2 cm). On élue successivement par 50 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 100 cm3 du mélange 60-40 (vol.), 100 cm3 du mélange 40-60 (vol.), 200 cm3 du mélange so 20-80 (vol.) et 200 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 25 cm3. On concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 12 à 19 et recueille 0,19 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 55 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3380,3250,1795,1720,1685,1520,1490,1445,1040,940, 60 760,700

Sepctre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H, -OCH3); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et> NCH2-); 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J=4 et 9, IH, «s H en 7); 6,70 (s, IH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOC H-).

La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux

71

645117

protecteurs est effectuée comme décrit précédemment à l'exemple 16. On obtient ainsi L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl -3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 16.

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 isomère syn, peut être préparée de la manière suivante:

A une solution refroidie à 4 °C de 0,89 g d'acide [méth-oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2] acétique, isomère syn, et de 0,47 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en une seule fois 0,50 g de N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide; on agite pendant 1 heure à 4 °C puis 3 heures à 20 °C. On filtre la suspension réactionnelle, dilue le filtrat par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On triture le résidu dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et obtient après filtration et séchage 0,91 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -OCH3); 4,05 (s, 3H, = NOCH3); 4,28 (d, J=5,2H,^NCH2-); 4,66 (t, J=5,1H,-CH=); 6,68 (s, IH, H du thiazole)

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm"1) 3380,1720,1585,1525,1490,1450,1040,900,750,

730.

Exemple 55

On chauffe à 60 °C pendant 6 heures sous azote un mélange de 0,614 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn. On dilue le mélange par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 29 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 20 "C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,

sous la forme d'une meringue brune.

En traitant ce produit comme décrit précédemment à l'exemple 28 on obtient l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 28.

Le thioloester utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension refroidie à+4°Cde2,17g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acé-5 tate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi-imide. On agite pendant 4 heures à 20 °C, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et io séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques i5 (cm"1) 3440,3390,2820,1710,1585,1530,1450,1390,1370, 1050,955,900,755

Exemple 56

On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de 20 benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures à 20 °C. La solution 25 est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La so-30 lution obtenue est ajoutée goutte à goutte àÎOO cm3 ether isopropylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure, 35 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché. On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 ■»o aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3380,3200,3100,1785,1720,1685, 1630,1535,1500, 1445, 1210,950,760,745,705 45 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ~ ') 3380,3200,3100,1785,1720,1685,1630,1535,1500,1445, 1210,950,760,745,705

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H, -CH3 Het); 3,72 et 3,98 (2d, J= 18, so 2H, -SCH2~); 5,28 (d, J=4, IH, H en 6); 5,90 (dd, J=4 et 9,

IH, H en 7); 6,80 (s, IH, H du thiazole); 6,98 (s, IH, -COOCH<); 7,05 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,26 (d, J= 16, lH,-CH=qHS-);9,65(d,J=9, lH,-CONH-);

II,85 (s large, IH, =NOH).

55 On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxy-imino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant 60 15 minutes à 60 °C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opéra-65 tion deux fois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acét-

645117

72

amido]-7 [méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3600,2200,1770,1660,1630,1530,1390,950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,20 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,65 (s, IH, H du thiazole); 7,08 (s, large, 2H, -NH2); 7,10 et 7,20 (2d, J = 14,2H, -CH = CH-S-); 9,46 (d, J=9,1 H,-CONH-); 11,28 (slarge, IH, =NOH)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

On met en suspension à 10 °C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, dans un mélange de 23 cm3 de tétrahy-drofurane et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0 °C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20 °C pendant 4 heures. La solution résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide brun.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 1785,1715,1685,1540,1495,1455,1205,950,760,745,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H, -CH3Het); 4,53 (s, 2H, -COCH2Br); 5,12 (d, J=4, IH, H en 6); 5,85 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 7,01 (s, IH, -COOCH); 9,43 (d, J = 9, IH, -CONH-); 16,50 (s large, IH, =NOH)

Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à — 30 °C en 35 minutes.

Cette solution est agitée à la même température pendant 30 minutes.

On prélève le dixième de cette solution et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilylacétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à —15 °C en 10 minutes et la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la fitlre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm" ') 1780,1720,1680,1535,1490,1450,1250,940,760,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,58 et 3,84 (2d, J= 19,2H, -SCH2-); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,03 (s, 2H,

-CH2Br); 5,04 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,98 (s, IH, -COOCH/)

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-21-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35 °C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélange devient homogène et on maintient à 38 °C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium,

puis par deux fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brune.

Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques (cm- ') 3400,3340,1780,1720,1670,1560,1500,1455,950,760,745, 700

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,46 (s, large, 2H, -SCH2-); 4,77 (d, J=4, IH, H en 6); 5,00 (d, J=4, IH, H en 7); 7,00 (s, IH, -COOCH£); 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante:

A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à —10 °C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à —10 °C pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle à 0 °C, lavé trois fois par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, sous forme d'un solide jaune clair.

Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques (cm" ') 3370,1790,1715,1700,1520,1160,945,740,700

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,50 (s,9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,68 (s large, 2H,-SCH2-); 5,03 (d, J=4, IH, H en 6); 5,28 (d, J = 9,1 H,-CONH-); 5,65(dd, J = 4et9, IH, H en 7); 7,00 (IH, s,-COOCH<)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5

5

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante:

On porte à 60 °C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyléthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 30 °C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3410,1795,1720,1500,1160,1050,940,755,740,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het); 3,30

0

1

et 4,15 (2d, J = 18,2H, -S CH2-); 4,55 (d, J=4, IH, H en 6); 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, IH, -COOCH<); 7,53 (d J = 16, IH, -CH=COS-)

Exemple 57

On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétra-zolyl-5) thio-2 vinyI]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à - 8 °C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de — 8 "C à + 5 °C. On filtre, évapore l'acétone à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est ajoutée à 20 °C à une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35 minutes à 20 °C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20 °C sous 20 mm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5 °C, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther. On recueille 0,28 g d'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple 48.

L'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2

vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

On traite à 50 °C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) s thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 20 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture io le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique.

On recueille 1,5 g d'[amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, à l'état de formiate.

i5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, -CH3); 5,15 (d, J=4, IH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9, IH, -CONH-)

20 L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazol-yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

On traite dans les conditions décrites à l'exemple 56,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 25 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfoni-que. Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 30 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1)

1775,1710,1495,1455,1210,755,705.

On traite à — 20 "C pendant 10 minutes une solution de 35 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 4o 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une co-45 lonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et so recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 55 3340,1790,1705,1690,1510,1160,940,730,700

Exemple 58

Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[di-oxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 60 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à — 50 °C et traitée par 11 cm3 d'iso-cyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en 65 laissant remonter lentement la température jusqu'à — 5 °C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques

645117

rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3350,2600,1785,1720,1685,1530,1490,1450,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,6 en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,64 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 4,03 et 4,11 (2t, J=5,2 x 2H, >ICH2CH2OCO-); 5,24 (d, J=4, IH, H en 6); 5,77 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,71 (s, IH, H du thiazole); 6,94 (s, IH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 1 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -O-CONH2); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-C7); 12,60 (s, IH, -N=C-OH ou = N-NHC- triazine)

I

O

Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[carb-amoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50 °C pendant 20 minutes puis diluée encore par 27 cm3 d'eau distillée; après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30 °C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché. On obtient 1,5 g d'[(amino-2 thiazol-yl-4)2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]

thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3550,2200,1770,1710,1680,1050,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J=18,2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, = NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J=5,2 x 2H, .

)NCH2CH20-); 5,21 (d, J=9, IH, H en 6); 5,78 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, IH, H du thiazole); 6,92 et 7,08 (2d, J= 16,2H, -CH=CH-S-); 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 9,66 (d, J=9, IH, -CONH-C7); 12,62 (s, IH, -N=C-OH ou = NNH-C -

O

Le benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute à 60 °C en 15 minutes une solution de N,N diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60 °C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solu74

tion saturée de chlorure de sodium puis par 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 "C, le résidu est chromatographié sur gel 5 de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,5 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec 10 sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, iso-15 mère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune clair.

Rf = 0,33 [chromatoplaque de gel de silice éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol.)]

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm"13380,1785,1715,1680,1585,1520,1495,1450,1050, 20 940,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,44 et 3,60 (AB, J=18,2H, -SCH2-); 3,81 (mf, 2H, -CH2OH); 4,00 (s, 3H, = NOCH3); 5,00 (d, 3=4, IH, H en 6); 5,90 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,70 (s, IH, H du thi-25 azole); 6,81 (d, J = 15, IH, -Cg.=CH-S-); 6,90 (s, IH, -CH. (C6H5)2); 5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, -CONH-, -CH=CHS-, (C6H5)3 CNH-).

30

Exemple 59

A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[ di-oxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de té-35 trahydrofuranne sec refroidie à —10 °C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène (préparée selon G. A.

OLAH et coll., Angew. Chem. 91 649 (1979) ). Le mélange 40 réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20 °C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2 N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. 45 La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazi-ne-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 50 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.

Rf = 0,68 [chromatoplaque de gel de silice; éluant acétate d'éthyle-méthanol 80-20 (vol.)]

55 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N diméthylacétamide puis refroidit à —10 °C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure vers -10 "Cpuis traité 60 par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à —10 °C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau 65 distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'éva-poration du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40 °C donne 3,6 g de résidu que l'on chromatogra-

75

645117

phie sur une colonne (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40 °C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, § en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5,2 x 2H, ^NCH2CH2OCHO); 5,21 (d,J = 4, IH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1 H,*H en 7); 6,72 (s, IH, H du thiazole); 6,95 (s, IH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = 16,2H, -CH = CH-S-); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques); 8,80 (s large, IH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-Q); 12,60 (s large, IH, = NN = C-OH ou = NNH-C-I II

O

Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine--1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50 °C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30 °C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40 °C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45 °C puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40 °C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'[(amino-2 thiazol-yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3400,3200,2200,1775,1710,1680,1530,1040,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 (2t. J=5,2 x 2H, >NCH2CH2-OCHO); 5,21 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,78 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,73 (s, IH, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J= 16,2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH,HCOO-); 9,59 (d, J=9, IH,-CONH-C7); 12,60 (slarge, IH, =NN=COHou =NNH-C I — Il

O

Le benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl} -3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 490 cm3 de N,N diméthylformamide sec à 65 °C on ajoute 7 g de dioxo-5,6

(hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 g de N,N diiso-propyléthylamine dans 160 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 65 °C 5 puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40 °C. Le résidu est chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la io colonne: 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40 °C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 15 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoIyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.

20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-11800,1720,1685,1525,1495,1450,1045,945,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5,2 x IH, -S(0)CH2-); 3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2HVNCH2CH2OH); 25 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 5,04 (d, J=4, IH, H en 6); 5,84 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,77 (s, IH, H du thiazole); 6,96 (s, IH, -CH(C6H5)2); 6,96 et 7,09 (AB, J= 16,2 x IH, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,72 (s, IH, =NN=C-OH ou =NNH-C-

30 I II

O

Exemple 60

A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazi-35 ne-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22 °C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 "•o d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes à 25 °C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase 45 organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réso duite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 2,05 g de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.

2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chro-matographiés sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 li-55 très d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 1,84 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-6o -1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune clair.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en es cm"1 3400,2820,1790,1720,1685,1590,1495,1450,1050, 940,760,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3C02-); 3,63 et 3,88 (AB,

645117

76

J = 18,2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, = NOCH3); 4,06 (t, J=5, 2H, N-CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J = 5,2H, >NCH2-CH20C0CH3); 5,21 (d, J=4, IH, H en 6); 5,76 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,71 (s, IH, H du thiazole); 6,91 (d, J= 16, IH,-CH=CH-S-); 6,93 (s, IH,-qH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, IH, -CH=ÇH-S-); 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques);

yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroi-5 die à —10 °C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 1

9,60 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,58 (s large, IH, = NN = C -OH heure 30 à -10 °C le mélange réactionnel est dilué par ou =NNH-

C-

II

O

1,8 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60 °C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40 °C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours à 5 °C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]

thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"13320,3220,3150,2300,1780,1740,1720,1680,1635, 1590,1535,1375,1210,1040,950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CHjCO;,-); 3,63 et 3,82 (AB, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5,2H, ?NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J=5,2H, 5NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d, 3=4, IH, H en 6); 5,78 (dd, J=4et9,1 H, H en 7); 6,73(s, IH, H du thiazole); 6,90(d, J= 16, IH,-CH=CH-S-); 7,12 (d, J= 16, IH,

-CH=CHS-); 7,18 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (s, J=9, IH, -CONH^Cy); 12,6(s large, IH,

=NN=C-OH ou =NNH-C -I II

O

Exemple 61

A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0 °C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodi-

I 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 10 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, i5 hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 20 4 kPa) à 30 °C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N-t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinylj-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme 25 E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"11785,1715,1685,1530,1495,1445,1160,1030,945, 755,700

3o Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,5 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, IH, -SCH2-); 3,65 (d, J=9,2H, -COCHjNH-); 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5,2 x 2H, >TCH2CH2OCO-); 5,23 (d, 3=4, IH, H en 6); 5,50 (d, 3=9, 35 IH, -CH2NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,71 (s, IH, H du thiazole); 6,91 (s, IH, -CH(C6H5)2); 6,90 et 7 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 8,78 (s large, IH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, = NN=C-OH ou =NNH-C-

40 I II

O

Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimi-45 no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50 °C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec imide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réac- so sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30 °C. Le tionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5 °C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxy-de-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20 °C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-

résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 °C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré ss puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous «o la forme d'une poudre jaune clair.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3550,2200,1755,1705, 1675, 1580,1530,1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 3,51 et 3,62 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,72 65 (mt, 2H, -COCI^NH2); 3,82 (s, 3H, = NOCH3); 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H}NCH2CH2OCO-); 5,10 (d, J=4, IH, H en 6); 5,67 (dd, 1^4 et 9, IH, H en 7); 6,44 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,72 (s, IH, H du thiazole); 7,18 (s large, 3H,

77

645117

-NH3+ thiazole); 8,12 (s, IH, HC02-); 9,56 (d, J=9, IH, -CONH-Q).

Exemple 62

A une solution de 2 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E, préparé comme décrit à l'exemple 28, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à —20 °C, 0,28 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et 0,2 cm3 de triéthylamine puis laisse remonter à — 5 °C en 1 heure 30. On verse le mélange en agitant fortement dans 500 cm3 d'eau, filtre, lave le solide par 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'éther diéthylique, sèche et Chromatographie le produit préalablement fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 0,5 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 15 cm3.

On évapore à sec les fractions 5 à 11 et recueille 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300,1790,1715,1695,1590,1525,1495,1450,1320,1160, 1035,945,755,700.

On traite à 50 °C pendant 30 minutes, 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, par un mélange de 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre, concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 50 °C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 0,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3400,3300,3200,1775,1710, 1680,1590,1530,1320,1150, 1140 et 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 3H, -S02CH3); 3,20 (mt, 2H -CH2NH~); 3,61 et 3,78 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 3,96 (t, J=5,2H,> N-CH2-); 5,17 (d, J=4, IH, H en 6); 5,73 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,74 (s, IH, H du thiazole); 6,79 (d, J= 16, IH,-CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -NH2); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-)

Exemple 63

A une solution refroidie à + 5 °C de 0,84 g de N-t.butoxy-carbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexyl carbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à 5 °C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5 °C de 2,04 g d'{(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20 °C en agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une 5 solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 "C. On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4 °C pendant 48 heures. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de io mercure (2,7 kPa) à 20 °C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]

thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 i5 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.

Spectre infra-rouge (KBr); Bandes caractéristiques en cm"1 3380,1800,1710,1690,1590,1515,1495,1450,1210, 1165,1050,1040,945,755,700 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, 2H, I=N-CH2CH2 NH-); 3,54 (t, J=5,2H,> NCH2CH2NH-); 3,63 (d, J=5,2H, -COCH2NH-); 3,6 et 4,3 (2d, J = 18,2H, -SCH2~); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,06 (d, J=4, IH, H6); 5,86 25 (dd, J=4 et 9, IH, H7); 6,78 (s, IH, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16,2H, -CH = CH-); 6,97 (s, lH,-COOCHC); 7,18 (s, IH, NH-thiazole); 8,0 (t, J=5, IH, -COCH2NH-); 8,75 (s large, IH, =NCH2CH2NH-); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,6 (s, IH, -NH triazine).

30 On traite à —10 °C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-35clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 4o fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C.

On Chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 45 34 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acé-tate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylglyc-50 ylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tirtylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques en

55

cm"1 3400,3300,1785,1710,1680,1590,1530,1495,1450, 1200,1165,1050,950,755,700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, Jen Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 (m, 2H, fio HNCH2CH2NH-); 3,45 (d, J=5, -COCH2NH-); 3,65 et 3,88 (2d, J~ 16,2H, -SCH2-); 3,85 (t, J=6,2H, ~NÇH2CH2NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J=4, H6); 5,76 (dd, J=4 et 9, H7); 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -CH=ÇH-); 6,93 (s, -COOCHr:); 7,79 (t, J= 5, IH, -CH2 65 NH CO-); 8,80 (s, ^NH-thiazole); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s, -NH-triazine).

On traite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylgly-

645117

78

cylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50 °C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C 20 °C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45 °C, agite pendant 30 minutes, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,39 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3700 à 2200,1765,1705,1675,1610,1585,1530,1035, 930.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, ^NCH2CH2N et -COCH2NC ); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, H6); 5,67 (dd, J=4 et 9, H7); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H du thiazole); 7,15 (s large, -NH2); 8,2 (s, H du formiate); 8,6 (m, -CHjNHCO-); 9,54 (d, J=9, -NHCO-).

L'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazi-ne-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution à 40 °C de 3,36 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxy-de-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (préparé comme décrit à l'exemple 28), dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 2 heures à 40 °C et laisse refroidir. On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre.

Après séchage on recueille 2,73 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.

Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques en cm"1 3250 à 2300,1800,1715,1685,1595,1520,1500,1450, 1215,1180,1040,945,755,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,08 (m, 2H, ^N-CH,CH2-NH2); 3,63 et 4,30 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,09 (t, J=6, IH, — NCH2CH2NH2); 5,07 (d, J=4, H6); 5,87 (dd, J=4 et 9, H7); 6,80 (s, H du thiazole); 6,95 (s, -COOC£L<); 7,07 et 7,13 (2d, J= 16, -CH = CH-); 9,0 (d, J=9, -NHCO-); 12,62 (s large, -NH-triazine)

Exemple 64

A une solution de 2 g d'{[(amino-2 êthyl)-4 dioxo-5,6 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20 °C sous agitation une solution de 0,5 g de bicarbonate de potassium dans 1,5 cm3 d'eau et 0,16 cm3 de chloroformiate de méthyle. On agite pendant 1 heure 30 à 20 °C et ajoute 0,32 cm3 de chloroformiate de méthyle. Au bout de 1 heure 30, on dilue par 100 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 °C. On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie s sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à io sec les fractions 19 à 32 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 15 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3400,3300,1790,1720,1690,1590,1525,1495,1450, 1040,755,740,700 2o On traite à 50 °C pendant 40 minutes un mélange de 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxycarbonyl-amino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère 25 syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois (sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), à 2 °C), puis triture à nouveau dans 30 cm3 d'éthanol, filtre, 30 lave par 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,35 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme 35 E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3340,3210,3100,2200,1770,1710,1685,1625,1590, 1530,1035,945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en 40 ppm, J en Hz) 3,55 (s, 3H, -COOCH3); 3,62 et 3,79 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 et >N CH2-); 5,19 (d, J=4, IH, H en 6); 5,75 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,74 (s, IH, H du thiazole); 9,58 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,53(slarge, IH, =NNHCO-ou =NN=C-)

45 I

OH

T .'{[(amino-7. éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 so thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

On traite à 40 °C pendant 1 heure une solution de 25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.buotxycarbonylamino-2 . éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] 55 thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiadi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oc-tène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple 28) dans 170 cm3 d'acétonitrile par une solution de 8,4 g d'acide p.toluènesulfonique dans 100 cm3 6o d'acétonitrile. Le précipité gommeux formé est séparé par décantation de la phase surnageante et traité sous très vive agitation par 800 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On filtre, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau et sèche à l'air. On recueille 15,3 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahy-65 dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

79

645117

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-' 3400,3150-2200,1785,1715,1690,1585,1520,1495, 1445,1205,1180,1160,1030,940,750,700.

Exemple 65

On traite à 4 °C une solution de 2 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne par 0,35 cm3 d'isocyanate de méthyle. On agite pendant 2 heures à 5 °C et 2 heures à 20 °C. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C, reprend dans 20 cm3 d'éther diéthylique et filtre. On obtient 1,4 g de poudre jaune que l'on fixe sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm).

On élue par 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 15 à 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C. On recueille 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[[dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]]

thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3400,1785,1710,1685,1585,1535,1495,1445,1030, 940,760,700

On traite à 50 °C pendant 40 minutes un mélange de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[[dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 8 cm3 d'acide formique et 4 cm3 d'eau. On filtre, concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 °C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C, puis triture dans 40 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche.

On obtient 0,3 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimi-no-2 acétamido]-7 carboxy-2 }[[dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido]-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3320,3200,1775,1710,1680,1635,1585,1535,1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 3,30 (m, 5H, -ÇH2NH- et :=NÇH3); 3,60 et 3,78 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s large, 5H, = NOCH, et J^NÇH2-); 5,18(d,J = 4, IH,H6); 5,74(dd, J = 4et9, IH, H7); 6,09 (t, J = 6, IH, -NH-CH2-); 6,74 (s, IH, H du thiazole); 6,82 et 7,12 (2d, J=16,2H, -CH = CH-); 9,58 (d, J=9, 1 H,-CONH-); 12,52 (s, IH,-NH-de la triazine)

Exemple 66

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 1,19 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, et de 0,247 g de chlorhydrate de cystéamine dans 30 cm3 de pyridine. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 °C, reprend par 20 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 1,3 g du sel de pyridine de l'[(amino-2 thi-

azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 [(thiazolidinyl-2)-2 éthyl]-4 triazine* 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre s jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3400,3280,3200,2000,1775,1710,1680,1610,1380, 1035, 750, 685

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 8 en 10ppm, J en Hz) 4,32 (s, 3H, -OCH3); 5,40 (d, J = 4, IH, H en 6); 6,04 (d, J=4, H en 7); 7,25 et 7,78 (2d, J = 16,2H,

-CH=CH-); 7,50 (s, IH, H du thiazole).

Exemple 67

15 On chauffé à 50 °C pendant 20 minutes un mélange de 1,78 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de 20 pyridine et 0,42 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 °C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. Le solide obtenu (1,3 g) est chauffé à > 60 °C dans 20 cm3 d'eau, on élimine un léger insoluble par fil-25 tration, laisse refroidir, ajuste le pH à 3 par addition de 3 cm3 d'acide acétique et chauffe à 70 °C pour dissoudre. On filtre,

laisse revenir à 20 °C puis place à 4 °C pendant 2 heures.

Après filtration et séchage, on recueille 0,8 g d'[(amino-2 thi-azolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[di-30 oxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl }-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en 35 cm-13700 à 3200,1770,1710,1680,1585,1530,1040,940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 8 en ppm, J en Hz) 3,89 (s, 2H, -SCHr); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,39 (d, J = 4, IH, H en 6); 6,04 (d, J = 4, IH, H en 7); 7,28 et 7,77 (2d, J = 16,2H, -CH=CHS-); 7,50 (s, IH, H du thiazole)

40

Exemple 68

On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 45 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 °C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 50 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomè-55 res syn, E, syn et anti, E, syn.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3700 à 2500,1785, 1715,1685,1585,1550,1495,1450, 1050,950,745 et 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6) 8 en 60 ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH = N-0-CH3); 3,70 et 3,90 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H, =NOCH3); 5,30 (d, J=4, IH, H en 6); 5,88 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,95 et 7,05 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,70 (s, IH, = N NH CO- ou = N N=C -)

65 I

OH

On agite à 50 °C pendant 30 minutes une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimi-

645117

80

no-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 .aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45 °C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 °C et répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50 °C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'[amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"1 3700 à 2000,1775,1710,1690,1630,1585,1550,1050, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,95 et 7,10 (2d, J= 16,2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J=9,1 H,-CONH-)

La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusiers façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.

En thérapeutique humaine, les médicaments selon la présente invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1

et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente invention.

Exemple

On prépare une solution injectable ayant la composition suivante:

- sel de sodium de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimi-no-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octéne-2

(isomère syn, forme E) hydrate d'aldéhyde 267 mg

- chlorure de sodium 1,5 mg

- soluté injectable 2 cm3

Cette solution contient 250 mg de produit actif compté en acide aldéhyde libre.

Exemple 69

On agite à 50 °C sous azote pendant 3 heures 30 un mélange de 4,94 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimi-no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 60 cm3 de diméthylformamide et 1,56 g du sel de sodium de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. Après traitement comme dans l'exemple 6 et Chromatographie sur 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 77 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l) 3540,3390,3200,1785,1715,1680,1585,1515,1495, 1445,1045,940,755,740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,22 et 1,26 (2t, J = 7,6H, -CH3); 2,78 (s large, IH, -OH); 3,60 et 4,01 (2d, J= 18,2H, -S-CH2-); 3,50 à 3,80 (mt, 5H, (-OCH2-)2 + -ÇHOH-); 4,02 (s, 3H, =N-OCH3); 4,10

^O-

(mt, 2H,—N-CH2-); 4,48 (d, J=6, IH, -CH ); 5,08 (d,

J=4, IH, -H en 6); 5,92 (dd, J=4 et 9, IH, -H en 7); 6,72 (s, IH, -H thiazole); 6,83 et 6,84 (2d, J= 16, IH, -CH = CH-S-); 6,94 (s, lH,-COO-CH(C6H5)2); 7,1 et 7,13 (2d, J = 9, IH, -CO-NH-); 11,38 (mf, IH, =N-NH-CO-ou = N-N = C-OH).

I

On chauffe à 50 °C pendant 40 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 d'acide formique pur, dilue par 3 cm3 d'eau, chauffe à nouveau 10 minutes et concentre à sec à 30 °C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu par 3 fois 30 cm3 d'acétone en concentrant à sec à chaque fois à 20 °C sous 30 mm de mercure, puis le solide est repris dans 50 cm3 d'acétone. On chauffe à reflux 10 minutes sous agitation et filtre. On recueille 0,6 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 oxo-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

81

645117

isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3405,3260,1770,1710,1680,1585,1530,1040,940,700.

La perhydrotriazine de départ peut être préparée de la manière suivante:

On prépare une solution de 0,46 g de sodium dans 60 cm3 de méthanol, ajoute 4,74 g de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 thiosemicarbazide et 2,73 cm3 d'oxalate d'éthyle puis chauffe à reflux en agitant sous azote pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à 20 cm3 à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), filtre, lave le solide blanc par 3 cm3 de méthanol et 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique,

sèche à 20 °C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et recueille 3,2 g du sel de sodium de la (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'une poudre blanche.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3190, 1685,1595,1560,1095, 1065

La thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:

On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 une solution de 15,8 g de N-(diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl) dithiocarbamate de méthyle et de 3,03 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 60 cm3 d'éthanol puis abandonne pendant 12 heures à 20 °C et chasse le solvant sous vide à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et Chromatographie la solution sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 41 cm); on élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 3 à 8, reprend le résidu dans 35 cm3 d'éther diéthylique et amorce la cristallisation, laisse pendant 30 minutes à 5 °C, filtre, sèche et recueille 6,1 g de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme de cristaux blancs fondant à 83 °C.

Spectre infra-rouge (CKBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3560,3340,1615,1540,1085,1055.

A une solution à 20 °C de 10,6 g de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl) hydrazine (préparée selon le brevet US 2 875 248) dans 50 cm3 d'éthanol à 95% (p/p), on ajoute 9,11 cm3 de triéthylamine puis, goutte à goutte, 3,92 cm3 de sulfure de carbone. Après 1 heure 15 d'agitation, on ajoute 4,04 cm3 d'iodure de méthyle; la température monte à 35 °C; on agite pendant 2 heures et évapore à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 240 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution (0,1 M) de thiosulfate de sodium et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 °C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 15,9 g de N-(diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3560,3360,1495,1370,1060,940

[(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3} thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, forme E, additionnée de 4,47 cm3 de diméthylacétamide, pour la faire réagir sur une solution à 5 - 5 °C de chlorure de méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétyle (préparée à partir de 4,43 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, 6 cm3 d'une solution 2M de phosgène dans le toluène et 0,92 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène 10pendant 5 heures à 0 °C). On laisse sous agitation pendant 1 heure à 0 °C puis concentre à faible volume sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 "C, ajoute 500 cm3 d'acétate d'éthyle, 300 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et décante. La phase organi-X5 que est lavée par 200 cm3 d'une solution IN d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 "C. On obtient ainsi 6,4 g d'un produit qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,063) 2o(diamètre de la colonne 3,5 cm, hauteur 30 cm). On élue sous une pression de 0,4 bar (40 kPa) par 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 75-25 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 9 sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 25 2,7 kPa) à 30 °C. On obtient ainsi 2,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [{dioxo-5,6 [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3} thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ')

Exemple 70

A une solution de 7,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [{dioxo-5,6 [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3} thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 15% de glycol (en volume), on ajoute 5 cm3 d'acide méthanesulfonique et laisse pendant 1 heure à 35 °C sous agitation. Cette solution est ensuite versée sur une suspension composée de 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est décantée et séchée. On utilise directement cette solution, contenant l'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [{dioxo-5,6

30

1790,1720,1690,1590,1530,1200,1050,760,705

Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,27 (s, 3H,^C-CH3); 3,62 (d, J= 18, IH de -CH2S-); 3,70 à 3,95 (m, 4H de -0CH2CH20- + IH de 35-CH2S-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 (s large, 2H,I=N-CH2-); 5,24 (d, J = 5, IH, H en 6); 5,78 (d,d, J=5 et 9, IH, H en 7); 6,76 (s, IH, H thiazole); 6,92 (d, J= 16, IH, -HC = trans); 6,97 (s, IH, -COOCj^QH^); 7,03 (d, J= 16, IH, = CH-trans); 8,87 (s, IH, (C6H5)3 CNH-); 9,63 (d, J = 9, IH, 40-CONH-); 12,67 (s, IH, -NH- triazine).

On met en solution 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [{dioxo-5,6 [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3} thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 45 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 6 cm3 d'anisole et ajoute, à température voisine de 20 °C, 6,75 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau. La solution devient vert foncé et un précipité apparaît au bout de 45 minutes. Après 7 heures sous agitation à température voisine de 20 °C, soon ajoute 70 cm3 d'acétone, sépare sur filtre le précipité blanc formé, le lave par deux fois 10 cm3 d'acétone et sèche. On obtient ainsi 0,9 g de trifluoroacétate d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (oso-2 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 550x0-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme de poudre blanche.

Analyse % théorie 60% trouvé

C

38,23 38,2

H

2,93 2,9

N

15,51 15,4

S F 13,31 7,88 13,4 7,7

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CF3COOD, 8 en ppm, J en Hz) 2,55 (s, 3H, CH3CO-); 3,90 (s, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 5,17 (s, 2H,Z=NCH2CO-); 5,39 (d, J 65 J=4, IH, H en 6); 6,06 (d, J=4, IH, H en 7); 7,28 (d, J = 16, IH, -CH= trans); 7,51 (s, IH, H thiazole); 7,78 (d, J= 16, IH, = CH-trans).

On peut préparer le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-

645117

82

carbonylamino-7 [{dioxo-5,6 [méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3} thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E de la façon suivante:

A une solution de 12,2 g de dioxo-5,6 [(méthyl-2 dioxo-lanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 thioxo-3 hexahydrotriazine-1,2,4 et de 7,5 cm3 de N éthyldiisopropylamine dans 250 cm3 de diméthylformamide à température voisine de 20 °C, on ajoute 26,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E et laisse sous agitation pendant 16 heures à température voisine de 20 °C. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange de 1200 cm3 d'eau glacée et 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 500 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée en présence de noir décolorant, et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 °C. On obtient ainsi 22,2 g d'un résidu qui est dissous à 50 °C dans 250 cm3 d'éthanol. Le précipité formé par refroidissement est filtré, lavé deux fois par 15 cm3 d'éthanol et séché. On obtient ainsi 14,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [{di-oxo-5,6 [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3} thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E sous forme d'un solide de couleur crème.

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 1,39 (s, 3H, -C-CH3); 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,59 et

3,74 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,83 à 4,0 (m, 4H, -OCH2CH2 O-);4,17(slarge,2H, — N-CH2-); 5,01 (d, J=5, lH,Hen6); 5,42 (d, J=10, IH, -CONH-); 5,67 (dd, J=5 et 10, IH, H en 7); 6,87 (d, J=16, lH,-CH=);6,95(s, lH,-COOCH (C6H5)2); 11,25 (s, 1H,-NH-triazine).

On peut préparer la dioxo-5,6 [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 thioxo-3 hexahydrotriazine-1,2,4 de la façon suivante:

Dans un ballon tricol de 500 cm3, on verse 32,2 cm3 d'oxalate d'éthyle, on refroidit à 5 °C et ajoute en 10 minutes 125 cm3 d'une solution obtenue par réaction de 5,47 g de sodium dans du méthanol, puis ajoute 45,5 g de [(méthyl-2 di-oxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 thiosemicarbazide. Le mélange devient peu à peu homogène. Après 30 minutes, on ajoute en 10 minutes 125 cm3 de solution obtenue par réaction de 5,47 g de sodium dans du méthanol en maintenant à 5 °C puis on porte au reflux pendant 1 heure et demie. Le mélange est refroidi, le méthanol est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 °C, le résidu est repris par 600 cm3 d'eau, la solution obtenue est lavée par 300 cm3 d'éther, puis acidifée à 5 °C par 130 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. Un précipité se forme. La suspension est laissée pendant 1 heure à 2 °C sous agitation puis filtrée. Le solide est lavé deux fois par 200 cm3 d'eau, puis séché. On obtient ainsi 34 g de dioxo-5,6 [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 thioxo-3 hexahydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide cristallisé, fondant à 195 °C avec décomposition.

Spectre de RMN du sel de sodium (250 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 3H,3 C-CH3); 3,82 (m, 2H, -OCH2-); 4,03 (m, 2H, -CH20-); 4,59 (m, 2H,— N-CH2-); 11,50 (s large, IH, -NH-triazine).

On peut préparer la [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 thiosemicarbazide de la façon suivante:

Dans une solution de 91 g de chlorhydrate d'amino-méthyl-2 méthyl-2 dioxolanne-1,3 dans 174 cm3 d'ammoniaque 1 IN on ajoute 44,5 cm3 de sulfure de carbone en 20 minutes. La température passe de 18 à 34 °C. Cette solution est ajoutée en 10 minutes à une solution de 56 g d'acide chloracé-

tique dans 59,3 cm3 de soude 10N refroidie à 5 °C. La température s'élève à 32 °C au bout de 12 minutes. On ajoute alors en 20 minutes 29,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine (d = 1,03),

puis chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure et demie à reflux. Après refroidissement, on isole par filtration 34 g d'un solide cristallisé (première fraction). Les eaux mères sont extraites par deux fois 1 litre d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées par 500 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 °C. On obtient 42 g d'un produit cristallisé (deuxième fraction). Ces deux fractions sont réunies et recristallisées dans 400 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 56,5 g de [(méthyl-2 dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl]-4 thiosemicarbazide sous forme de cristaux blancs fondant à 132 °C.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3340,3220,3190,1650,1560,1040,970

Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz) 1,26 (s, 3H, CH3-); 3,65 (d, J=7,2H, SN-CH2-); 3,93 (m, 4H, -0CH2CH20-); 4,55 (s, 2H, -NH2); 7,62 et 8,81 (2m, IH chacun, -NHC NH-).

"Il ~

S

L'aminométhyl-2 méthyl-2 dioxolanne-1,3 peut être préparé selon J. ADACHI et N. SATO, J. Org. Chem. 37,221 (1972).

Exemple 71

Dans une suspension de 6,54 g de sel de triéthylamine de l'acide méthoxyimino-2 [tritylamino-2 thiazolyl-4]-2 acétique, isomère syn, dans 32 cm3 d'acétone, on ajoute 2,29 g de p.to-luènesulfochlorure. Le mélange est agité pendant 1 heure à 20 °C, puis on refroidit pendant 15 minutes dans un bain glace-eau. On filtre le précipité, que l'on lave par 2 fois 4 cm3 d'acétone. Le filtrat est ajouté goutte à goutte sur une solution refroidie vers 5 °C de 5,52 g de p.toluènesulfonate d'amino-7 'carboxy-2 [(formylméthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 100 cm3 de N,N-diméthylacétamide. On baisse le bain réfrigérant et le mélange est agité à 20 °C pendant 3 heures. La solution est versée sur 500 cm3 d'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré et lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée. Le solide obtenu est dissous dans 150 cm3 d'acide formique. A cette solution, on ajoute 10 cm3 d'eau distillée et on porte le mélange à 50 °C pendant 20 minutes. Après refroidissement, la suspension est filtrée et le solide est lavé par 20 cm3 d'un mélange acide for-mique-eau (50-50 en volume). Le filtrat est concentré sous 0,05 mm de mercure (6,7 Pa) à 40 °C et le résidu est repris dans 100 cm3 d'acétone. On filtre le solide, que l'on reprend à nouveau dans 100 cm3 d'acétone. On porte le mélange à 50 °C pendant 5 minutes en agitant puis on filtre et lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. On sèche la poudre sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) et on obtient 1,95 g d'[(a-mino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(formylméthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

On élue une solution de 2 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(formylméthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn forme E et 0,48 g de bicarbonate de sodium dans 40 cm3 d'eau distillée sur une colonne de résine DUOLITE S 861 (diamètre de la colonne: 2 cm, volume de résine utilisée: 125 cm3) par 300 cm3 d'eau distillée, 300 cm3 d'un mélange d'eau distillée à 5% d'éthanol, 300 cm3 d'un mélange à 10% d'éthanol puis 600 cm3 d'un mélange à 20% d'éthanol, en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 8 à 25 sont mélangées; on évapore l'éthanol sous 0,05 mm de mercure (6,7 Pa) à 40 °C et la phase aqueuse résiduelle est lyo5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

83

645117

philisée. On obtient 0,84 g du sel de sodium de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(formylméthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un lyophilisât blanc.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3700,1760,1665,1605,1540,1395,1040,950

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CF3C02D, S en ppm, J en Hz) 3,93 (s large, 2H, -S-CH2-); 4,32 (s, 3H, = N-OCH3); 5,38 (d, J=5, IH, H en ); 5,63 (s large, 2H,^rN-CH2-); 6,07 (d, J = 5, IH, H en 6); 7,13 (d, J= 16, IH, -CH = CH-); 7,50 (s, IH, H du thiazole); 7,88 (d, J = 16, IH,. -CH=ÇH-); 9,82 (s, IH, -CHO).

La céphalosporine de départ peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 0,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octè-ne-2, forme E, dans 25 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,97 g d'acide p.toluènesulfonique, monohydrate, et on porte le mélange à 50 °C. On agite pendant 35 minutes à 50 °C, puis on verse la solution dans 150 cm3 d'éther éthylique. Un produit précipite; on agite le mélange pendant 5 minutes et on filtre le solide que l'on lave par 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique. On obtient 0,52 g du bis p.toluènesulfonate d'amino-7 carboxy-2 . {[(formylméthyl-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300,2100,1790,1715,1210,1160,1035,1010,950,820,685, 570

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CF3COOD, 8 en ppm, J en Hz) 2,47 (s, 6H, CH3- (p.toluènesulfonate) ); 3,88 (s, 2H, -CH2S-); 5,45 à 5,60 (Mt, H en 7, H en 6 et^N-CH2-); 7,23 (d, J= 15, IH, -CH=CH-); 7,37 (d, J=7,5,4H, H aromatiques en o du -CH3); 7,82 (d, J=7,5,4H, H aromatiques en£ du-SO^H); 7,94(d,J=15,1H,-CH =CH-);9,8 (s, lH,-CHO).

A une solution de 9,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyder 5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E, dans 97,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 5,6 cm3 de N,N-diméthylacétamide. On refroidit cette solution à 0 °C et on ajoute 2,45 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange est agité pendant 15 minutes, puis dilué par 700 cm3 de chlorure de méthylène et 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 500 cm3 d'eau distillée. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 8,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(di-méthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-i) 3420,1785,1720,1505,1455,1370,1250,1080,950, s760,745

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,41 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,60 (d, J= 17, IH,-S-CH2-); 3,74(d, J= 17, IH,-S-CH2-);4,35 (d, J = 5,5,2H, :=N-CH2-CH=:); 4,68 (t, J = 5,5 et 5,5, IH, 10^N-CH2-CH~); 5,01 (d, J=5, lH,Hen6); 5,34(d, J=10, IH, -CONH-); 5,67 (dd, J, = 10, J2=5, IH, H en 7); 6,97 (s, IH, -COOCH(C6H5)2); 7,03 (d, J = 15, IH, -CH = CH-); 7,25 à 7,50 (Mt, 10H aromatiques + 1H-CH=CH-).

A une solution de 15,61 g de benzhydryloxycarbonyl-2 15 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, et de 8,75 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole dans 230 cm3 de diméthylformamide à 60 °C, on ajoute 4,8 cm3 de diisoprop-yléthylamine. Le mélange est agité à 60 °C pendant 22 heures, 2opuis est dilué par 1 litre d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par 3 fois 500 cm3 d'eau distillée, 250 cm3 d'une solution 0,5 N d'acide chlorhydrique, 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau distillée et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée 25 de chlorure de sodium. Le mélange est séché sur sulfate de sodium. On filtre et concentre à sec à 40 °C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).

Le résidu (15,3 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,8 cm, 30 hauteur: 56 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 80—20 (en volumes) (250 cm3); 70-30 (500 cm3); 60-40 (1 litre); 50-50 (2 litres) puis par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 23 à 34 sont concentrées à sec sous pression réduite 35 (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 °C. On obtient 10,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.

40 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3410,1800,1715,1505,1455,1370,1245,1050,940, 760,750

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -COOC(CH3)3); 3,32 (d, J= 17, IH, 45 -CH2-S-); 3,40 (s, 6H, (-OCH3)2); 4,15 (d, J= 17, IH, -CH2-S-); 4,33 (Mt, 2H, =N-CH2-CH=); 4,56 (d, J=3,5, IH, H en 6); 4,64 (t, J = 5 et 5, IH, =N-CH2-CHC); 5,74 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,82 (dd, J=9 et 5, IH, H en 7); 6,98 (s, IH, -COOCH(C6H5)2); 7,05 (d, J= 16, IH, -CH=CH-); so 7,25 à 7,55 (Mt, 10H aromatiques); 7,60 (d, J= 16, IH, -CH=ÇH-).

C

Claims (28)

645117 2 REVENDICATIONS bone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxy-

1

45

55

^ /i-ch=ch-s-@

60

65

alk'-oh coor.

dans laquelle R°, Ri et n sont définis comme dans la revendication 9, R'2 est un radical protecteur, et -|/R\-NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical aminoalcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, par un dérivé chlorosulfonylé, un chloroformiate, un chloruse de dialcoylcarbamoyle, l'acide ou l'anhydride de l'acide correspondant puis, lorsque n = 1 réduit l'oxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée.

1

-c - co

II

n \

OR°

- s - r ou-0-COR3"

dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichloro-méthyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et

R3" est défini comme R3' ou représente un radical acyl-méthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonyl-méthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, puis lorsque n= 1 on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec une base azotée.

1

vn\/\

40

45

1

dans laquelle R est défini selon la revendication 1, R] représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale:

-CHOCOR'"

R"

so tel que défini dans la revendication 1, ou un radical protecteur facilement éliminable, et n représente 0 ou 1 puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel 55 d'addition avec une base azotée.

1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle, ou alcoyloxy,

1. Thiovinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle ré- imino,

2. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1 dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 60 caractérisée en ce que:

atomes de carbone, X" et Ya sont identiques et représentent le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:

des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radi- 1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle,

cal alcoyle, ou bien X° et Ya sont identiques ou différents et 2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé,

représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radi- 3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6

eaux Ra forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 65 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement ou 3 atomes de carbone, et Rß représente un atome d'hydro- N-oxydé,

gène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-

e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de car- tué en position -4 par pond à la formule générale

-c-conh-

I!

N 0=

"^ôr°

S

/\

-CH=CH-SR

COOR'

nérales:

/XaRa

-alk -C

I ^YaR°

RP

yXaRa ou -CH2-CHOH-CH

XYT

/OH

ou-alk-CH

^ORa

a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alco-yloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,

b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle,

c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou aminoacyl-oxy, amino, alcoylsulfonylamino, acylamino ou aminoacyl-amino, alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido,

d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, Xa et Ya représentent des atomes d'oxygène, Ra représente des radicaux alcoyle et Rß représente un atome d'hydrogène,

e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.

2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 8) a - oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par

3 645117

azine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

3. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit de

3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 2o un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino et éven- alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylami-tuellement N-oxydé ou tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6, noalcoyle,

4

trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxy-benzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.

4. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit du sel de lysine de 1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) hydrate d'aldéhyde.

4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi- b - oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.

tué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1

triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 .25 par a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par a - un radical alcoyle non substitué ou substitué par alun radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carb- coyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle,

amoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyl- b - un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone oxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino,

b) par un radical allyle; dihydroxy-2,3 propyle; dihydr- 30 acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfo-oxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 amino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,

hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyl- c - un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone oxy-1,3 propyle-2; substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,

c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de car- d - un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydr-bone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyl- 35 oxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 oxy dont la partie acyle peut être substituée par un radical hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyl-amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoylsulfinyle, al- oxy-1,3 propyle-2, ou coylsuifonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfo- e - un radical de formule générale (II) pour lequel Rp est amino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale dont la partie acyle est éventuellement substituée par 40 (III);

hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy- le symbole R° représente un atome d'hydrogène ou un ra-

carbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, dical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle,

d) par un radical répondant à l'une des formules gé- et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de for-

4s mule générale:

II -CH-OCOR"'

I

R"

50

III dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R'" représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle étant entendu que les radicaux et portions alco-yles ou acyles cités ci-dessus sont sauf mention spéciale droits

IV 55 ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées.

5

645117

duit défini dans la revendication 14 puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée. s

5. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dihydroxy-2,3 propyl-4 dioxo-5,6 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

5) triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus ou par un radical formylalco-yle ou dihydroxy-2,3 propyle.

5 alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

6. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit de l'[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-

6) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,

6) triazol-1,3,4 yl-5; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 tri-azol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle,

I io 7) a - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carb-oxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino,

i5 aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations acylamino ou acylaminoalcoyle,

suivantes: b - thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle

7. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 51, caractérisée en ce qu'il s'agit de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydrol,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

io 8. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-15 clo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

7) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5

8) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle,

9. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)ORa, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale:

9) a) oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle ou phényle b) alcoyl-4 oxazolyl-2

10

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale:

h2N

\

c - cooh II n

V)r°

dans laquelle R° est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,

65

645117

10) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, ou c) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-des-sus; le symbole R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées.

11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale:

h2N

\

h9n

\

- c - cooh II n

^OR"

dans laquelle R° est un groupement trityle ou tétrahydro-pyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 protecteur de la fonction oxime.

12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise une amino-7 céphalosporine dans laquelle le radical facilement éliminable représenté par Ri est choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitro-benzyle et p.méthoxybenzyle.

13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale:

r2 - nh

- c - cooh s II

n

V

dans laquelle R° est défini selon la revendication 1, choisi io parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif et un halogénure de cet acide.

14. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)OR°, caractérisé en 15 ce que l'on fait agir un thiol libre ou à l'état de sel alcalin ou alcalino-terreux, de formule générale:

R-SH

dans laquelle le substituant de R, qui est défini comme ci-des-sus, est protégé à l'état d'acétal défini par les formules généra-20 les -alk-CRP(XaRa) (YaRa) et-CH2CHOH-CH(XaRa) (YaRa), lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R contient un radical formyle ou acyl-alcoyle, sur un dérivé de céphalosporine ou, le cas échéant, 2S sur un mélange des isomères de formule générale:

a- ch = ch - r,

coor dans laquelle, R° étant défini selon la revendication 1, Ri et n étant définis selon la revendication 9,

lorsque n=0 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctè-ne-2 ou -3,

lorsque n= 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclo-octène-2,

le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et R3 représente un radical de formules générales:

-0-S02R3'

15

15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire.

16. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)ORa, caractérisé en ce que l'on fait agir un thioloester de formule générale:

dans laquelle R° et R2 sont définis comme dans la revendication 14, et R est défini comme ci-dessus, étant entendu que 50 lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime peut être protégée, lorsque R contient un substituant amino, alcoylamino, formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé, et lorsque R contient un substituant hydroxy ou carboxy, celui-ci est libre ou protégé, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

55

60

65

-ch=ch-r„

coor.

dans laquelle Rb R3 et n sont définis comme dans la revendication 14, et qui présente la même stéréoisomérie que le pro-

17. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'on utilise un thioloester dans lequel le cas échéant le radical R est protégé par un radical protecteur d'amino tel que défini dans la revendication 10, ou sous forme d'acétal par un radical de formule générale -alk-CRfi(XaRa)(YaRa) ou -CH2CHOH-CH(XaRa)(YaRa).

18. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)ORa, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale:

R2NHCSNH2

dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, sur un produit de formule générale:

JÒ

hal-ch2c0 c-c0nh-

qh=ch-sr

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce 40 qu'on fait agir une thiourée dans la formule de laquelle le radical R2 est choisi parmi les radicaux Lbutoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxy-benzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.

20. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel le radical R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 50 atomes de carbone lui-même substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino, caractérisé en ce qu'on traite un produit de formule générale:

dans laquelle R°, Ri et n sont définis commedans la revendication 9, R'2 est un radical protecteur, et - QÌ) -alk'OH représente un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tètrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxy alcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5) par un isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle ou par estérification au moyen d'un acide ou d'un halogènure d'acide, réduit le cas échéant l'oxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée.

20

21. Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R'2 est choisi parmi les groupements protecteurs d'amino cités dans la revendication 10.

22. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy-carbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, caractérisé en ce qu'on traite un produit de formule générale:

r' 2nh^ 7sx

Y

n.

-c-conh-II

N o-

"S °"

0r°

(?•

\

.n

-ch=ch-s-/r\-nh,

coor

23. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R'2 est défini comme dans la revendication 21.

24. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que, lorsque l'on veut préparer un produit défini dans la revendication 22 pour lequel R contient un substituant hydroxy ou amino, ces fonctions sont protégées dans le réactif utilisé.

645117

25. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical -alk-CH(OH)ORa ou par un radical hydroxy-iminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie im-

r2n\ /sv inoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, caracté-s risé en ce qu'on effectue une réaction d'addition de cysté-amine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxy-amine, sur un produit de formule générale:

Y

n-

-ch=ch-s-[r]

^alk'CHO

dans laquelle R°, Ri et R2 sont définis comme dans la revendication 14 et -[ R J-alk'-CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formyl-alcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylal-coyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, puis élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenue en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée.

25

30

dans laquelle R°, Ri et n sont définis comme dans la revendication 9, R est défini comme ci-dessus et Hai représente un atome de chlore ou de brome, puis, lorsque n = 1, réduit 35 l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée.

25

h2n

<■

Y

\

- c

II N

cooh

^X)RU

dans laquelle R° est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée ainsi que l'oxime 30 lorsque R° représente l'hydrogène, ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(0)

f n

S

\

35

H2N -

' 0 =

rf n

40

A coor

CH = CH - SR

45

26. Procédé de préparation selon la revendication 25 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R2 est un groupement protecteur choisi parmi les radicaux protecteurs d'amino cités dans la revendication 10.

27. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R' représente un radical de formule générale:

-CH-OCO R'"

I

R"

tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifïe un produit selon la revendication 1 pour lequel R' est un atome d'hydrogène, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

28. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.