HU184771B

HU184771B - Process for producing new 3-thiovinyl-cepheme-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU184771B
Application number: HU801277A
Authority: HU
Inventors: Daniel Farge; Roy Pierre Le; Claude Moutonnier; Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1984-10-29
Also published as: SE8003820L; GR68074B; PT71275A; IE801061L; NL8003011A; IT1148830B; LU82479A1; CA1145744A; GB2051788B; AU534807B2; PL125471B1; NO801501L; DE3019400A1; IL60138A; GB2051788A; IT8022240A0; ES491686A0; CH645117A5; ES8102135A1; YU136780A

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű új 3-tio vinil-cefalosporinok, sóik és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az I általános képletben R jelentése a következő lehet;

1. alkil-, L-2-amino-2-karboxi-etil- vagy fenil-csoport;

2. 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport, és ezek

N -oxid-szár mazékai;

3. 2-pirimidinil-csoport; 6-helyzetben alkil- vagy acil-aminocsoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport és ₁ θ

N-oxid-származéka;

4. 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport vagy 1-helyzetben szubsztituált 2-(alkoxi-karbonil)-1 ,3,4-triazol-5-il-csoport, és szubsztituenseik a következők: 15

a) egy alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy alkoxi-, alkiltio-, fenil-, formil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal van szubsztituálva;

b) egy allil-, 2,3-dihidroxi-ptopil-, l,3-dihidroxi-2- 20 -propil- vagy 2-formil-2-hidroxi-etil-csoport;

c) egy 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi- (amelyben az acil-rész aminocsoporttal lehet szubsztituálva), amino-, alkil-szulfonil-amino-, acil-amino- (amelyben az acil- 25 rész adott esetben aminocsoporttal van szubsztituálva), alkoxí-karbonil-amino- vagy alkil-ureido-csoporttal van szubsztituálva;

d) egy II vagy III általános képletű csoport, ahol alk jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport; 30 X és Y° azonosak, és jelentésük oxigénatom; és R^a jelentése alkilcsoport;

és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, 35 vagy

e) egy alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkil-csoport;

5. 1,4 -dialkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il, 1 -alkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3 -il -csoport;

6. 1-alkil-l ,2,4-triazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy 3-helyzetben alkoxi-karbonil-csoporttal van 45 szubsztituálva;

7. a) 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, amíno-(díalkil-amino)-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva;

vagy 50

b) alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport;

8. a) 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva; vagy b) 4-alkil-2-oxazolil-csoport; 55 vagy

9. 5-tetrazolil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-helyzetben szubsztituálva van

a) egy alkilcsoporttal, amely szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal van szubsztituálva; 60

b) egy 2-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxil-, dialkil-amino- vagy acil-amino-csoporttal van szubsztituálva;

c) egy II általános képletű csoporttal, ahol R^ jelentése hidrogénatom. 65

Az R° szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy alkil-, vinil-vagy cíano-metihcsoport.

Az R’ szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy benzhidrilcsoport.

A leírásban (az előbbiekben és a továbbiakban) alkilvagy acil-csoporton 14 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, ha más megjelölést nem alkalmazunk.

Az I általános képletű vegyületekben a 3 helyzetű szubsztituens lehet cisz- vagy transz-helyzetben, vagy a termék a cisz- és transz-formák keveréke is lehet.

A leírás során a továbbiakban a transz-sztereoizomer jelölésére E, a cisz-sztereoizomer jelölésére Z jelzést használunk.

Továbbá az -OR° csoport lehet syn- vagy anti-helyzetben , és mindezen izomerek és keverékeik előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.

A syn-forma az la általános képlettel, az anti forma az Ib általános képlettel ábrázolható.

Ugyanúgy, ha az R szubsztituens hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkil-szubsztituenst tartalmaz, ez a csoport is okozhat syn- és anti-izomériát, és ezen izomerek és keverékeik előállítása szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozik.

Ha az R csoport jelentése 1- vagy 4-helyzetben szubsztituált 1,4,5,6-tetrahidro-triazinil-csoport vagy 2-hely zetben szubsztituált 1,2,5,6-tetrahidro-triazinil-csoport, akkor a különböző tautomer formák a Via, VIb vagy VIc általános képletekkel ábrázolhatok.

Ha az R csoport formil-alkil szubsztituenst tartalmaz, akkor szabad aldehid formában vagy aldehid-hidrát formában létezhet. Főleg ezeket a formákat tárgyaljuk az alább leírt körülmények között.

Magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatok főleg azt bizonyítják, hogy ha R jelentése 5,6-dioxo4-(formil-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-trazin-3-il-csoport, akkor;

savas oldószerben, például (deuterált) hangyasavban vagy tiifluor-ecetsavban, (nehéz)víz jelenlétében vagy anélkül, a termék főleg a szabad aldehid formában van jelen, bázisos oldószerben, például (nehézvízben, amelyhez nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, főleg az aldehid hidrát formában van jelen, és semleges oldószerben, például dimetil-szulfoxidban (d₆ ) a szabad aldehid forma és az aldehid hidrát forma is jelen van, és a víz hozzáadása a szabad aldehid formának fokozatosan az aldehid hidrát formába történő átalakulását eredményezi.

Általában az la általános képletű termékek előnyösek.

Az R szubsztituens jelentésénél megadott csoportok közül különösen az alábbiak említendők; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil és terc-butil-, l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-etil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-propil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-izopropil-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-butil-l ,3,4-tiadiazol-5 -il-, 2-izobutil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(szek-butil)-l ,3,4-tiadiaζοί-5-il-, 2-(terc-butil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-,2-(dimetil-amino-metil)-! ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(2-dimetil-amino-etil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(acetil-amino)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il, 3-etil-l j2,4-tiadiazol-5-il-, l-metil-3-(metoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5-il-, 3-(metoxi-karbonil)-l-etil-l ,2,4-triazol-5-il-, l-metil-3-(etoxi-karbonil)-l,2,4-triazol-5-il-, 1-etil-3-(etoxi-karbonií)-l ,2,4-tirazol-5-il-, 1 H-tetrazol-5-21

184 771

-il-, l-metil-tetrazol-5-il-, l-etil-tetrazol-5-il-, 1-propil-tetrazol-5-il-, 1-izopropil-tetrazol-5-il-, 1-butil-tetrazol-5-il-, l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il-, l-(3-hidroxi-propil)-tetrazol-5-il-, l-(2-dimetil-ammo-etil)-tetrazol-5-il-, l-(2-dietil-amino-etil)-tetrazol-5 -il-, 1 -(3-dimetil-amino-propil)-tetrazol-5-il-, l-(2-szulfamoil-amino-etil)-tetrazol-541-, l-(2-acetamido-etil)-tetrazol-5-il-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-piridil-l-oxid, 6-metil-3-piridazinil-, 6-metil-3-piridazinil-l-oxid, 6-etil-3-piridazinil-, 6-etil-3-piridazinil-l-oxid, 6-acetamido-3-piridazinil-, 5,6-dioxo4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-etil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-propil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-izopropil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-allil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(3-hidroxi-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triaζϊη-3-il-, 5,6-dioxo4-(metoxi-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(2-metoxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1 (2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-etoxi-etil)1.4.5.6- tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 4-benzil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-,5,6-dioxo--4-fenetil-l ,4,5j6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(metiltio-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-,

5.6- dioxo4 -(metiltio-etil)-1,4 fi ,6-tetrahidro-l ,2,4-triaζϊη-3-il-, 4-(karbamoil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 4-(2-karbamoil -etil)-5,6-dioxo1.45.6- tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(3-karbamoil-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(2-karbamoil-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(3-karbamoiloxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1 (2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-formiloxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(3-formiloxi-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(2-acetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(3-acetoxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidrö-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-gliciloxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(3-gliciloxi-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(2-propioniloxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidio-l (Σ ,4-triazin-3-il-, 4-(3,3-dimetoxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6,-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(3,3-dietoxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5 ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 2-pirimidinil-, 4-[(dimetil-karbamoil)-metil]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il, 4-[(dietil-karbamoil)-metil]-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(2-oxo-butil)-l,4,5,6-tet-rahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(3-oxo-butil)-1,45,6-tetrahidro-l ^,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-[(metoxi-karbonil)-metil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-341-,

5.6- dioxo4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-[(etoxi-karbonil)-metil]-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-4-(2-tiazolidinil)-metil-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(2,3-dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4 $ ,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il-, 4-(l ,3-dihidroxi-2-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-(2 -formil-2-hidroxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il-, 4-(3-amino-propil)-5,6,-dioxo-l ,4,5 ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-1,4,5 ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-[3-(metil-szulfonil-amino)-propil]-l ,4 fi ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-[2-(glikoloil-amino)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-[2-(glicil-amino)-etil]-1,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-[2-(L-alanil-amino)-etil]-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-[3-(glicilamino)-propil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l fi.,4-triazin -3 -il-, 5,6-dioxo-4-[2 -(metoxi-karbonil-amino)-etil] -1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-[2-(etoxi-karbonil-amino)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo-4-[2-(3-metil-ureido)-etíl]-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-[3-(3-metil-ureido)-propil]-l ,4,5 ,6-1 (2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxi4-[2-(3-etil-ureido)-etil]-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, 4-(2,2-dimetoxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 4-(3,3-dimetoxi-2-hidroxi-propil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-2-metoxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-,

5,6-dioxo-4-(3-hidroxi-3-metoxi-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-etoxi-2-hidroxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(3-etoxi-3-hidroxi-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-341-, 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-2-propoxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-hidro xi-imino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-imino-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-metoxi-imino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(3-metoxi4mino-propil)-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 5,6-dioxo4-(2-etoxi-imino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 1 -(formil-metil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 -il-, 2-(etoxi-karbonil)-l -(formil-metil)-l ,3,4-triazol-5 -il-, 1 -(2-formil-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il, l-(2-hidroxi-etú)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-,

-(karbamoil-metil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-, 1 -(2-karbamoil-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-, l-(2-acetamido-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 41-, 1 -(2-acetamido-etil)-2-(metoxi-karbonil)-1,3,4-triazol-5-il-, 1-(2,2-diametoxi-etil)-2-(metoxi-karbonil)-! ,3,4-triazol-5 -il-, 1 -(dimetil-karbamoil-metil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-, l-acetonil-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-541-, l-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 41-, 1 -(1,3-dihidroxi-2-propil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 -il-, 1 -(2-formil-2-hidroxi-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-, 2-(metoxi-karbonil)-l-[2-(metoxi-karbonil-amino)-etil]-1,3,4-triazol-5-il-, 2-(metoxi-karbonil)-l-[2-(3-metil-ureido)-etil]-l ,3,4-triazol-5-il-, l-(3,3-dimetoxi-2-hidr-oxi-propil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 41-, 1,4-dimetil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il-, 1,4-dietil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il-, 1-etil-4-metil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-341-, 4-etil-l -metil-5,6-dioxo-l ,4,5 ,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il-, l-métil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 1-etil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 2-metil-5,6-dioxo-l ^2 ^,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 2-etil-5,6-dioxo-l (2,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-341-, 1-metil-l,2,4-triazol-341-, l,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il-, 4-metil-2-oxazolil-, l-(formil-metil)-5-tetrazolil-, 1-(2-formil-etil)-5-tetrazolil-, l-(szulfamoil-metil)-5 -tetrazolil-, 1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5 -tetrazolil-, 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-tetrazolil -csoport.

Az R° szubsztituens jelentésénél megadottak közül főleg a hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, vinil- és ciano-metil-csoport említendő.

184 771

A) A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű savat — ahol R° jelentése áz előbb megadottakkal azonos;

és az aminocsoportot (és az oximot is, ha R° jelentése hidrogénatom) előzetesen védtük — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát egy VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal reagáltatunk — ahol

R jelentése az előbb megadottakkal azonos;

Rj jelentése hidrogénatom, vagy valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport, például metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport; és n jelentése 0 vagy 1 majd a kapott szulfoxidot redukáljuk, ha n jelentése 1, és utána eltávolítjuk a védőcsoportokat.

Megállapított dolog, hogy a syn- vagy anti-formában vagy ezek keverékeként alkalmazott VII általános képletű savból syn- vagy anti-formában vagy ezek keverékeként kapjuk az I általános képletű vegyületeket.

a) Ha a VII általános képletű vegyületet sav formában használjuk, aminocsoportját valamilyen olyan önmagában ismert, aminocsoport blokkolására alkalmas módszerrel védjük, amely a molekula többi részét változatlanul hagyja. Olyan könnyen eltávolítható csoportot kell használni, mint a (terc-butoxi)-karbonil-, (2,2,2-triklór -etoxi—-karbonil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, (p-nitro-benziloxi)-karbonil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil-, formil- vagy trifluor-acetil -csoport.

Ha R° jelentése hidrogénatom, az oximot valamilyen olyan ismert módszerrel védjük, amely nem változtatja meg a molekula többi részét. Főleg tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoportot használunk.

A VII általános képletű vegyületet, amelynek savcsoportja szabad, és aminocsoportját előzetesen már védtük, a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal - ahol

R és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és Rí jelentése valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport, például metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport — általában valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy kloroformban kondenzáljuk valamilyen kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid (diciklohexil-karbodiimid), Ν,Ν’-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-(etoxi-karbomil)-l,2-dihidrokinolin jelenlétében —20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, utána a kapott oxidot redukáljuk, ha olyan VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékot-használtunk — ahol n jelentése 1 — és a védőcsoportot eltávolítjuk az aminocsoportról, és szükség esetén a savcsoportról és az oxim-csoportról is.

Magától értetődik, hogy a bizonyos R csoportokban jelenlévő amino-, alkil-amino-, karboxil- és hidroxil-csoportokat olyan védőcsoportokkal védjük (vagy védhetjük), amelyeket általában alkalmaznak aminok, karbonsavak vagy alkoholok védésére, és amelyek nem befolyásolják előnytelenül a molekula többi részét.

így például:

az amino- és alkil-amino-csoportokat (térc-butoxi)-karbonil-, (2,2,2-triklór -etoxi—karbonil-, triklór-acetil-, tritil-,benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, (p-nitro-benziloxi)-karbonil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil-, acetil-, formil- vagy trifluor-acetil-csoporttal;

a karboxilcsoportokat metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoporttal; és a hidroxilcsoportokat tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoporttal, vagy a 2,3-dihidroxi-propil- vagy 13-dihidroxi-2-propil-csoportok esetében 2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil- vagy 2,2-dimetil-5-dioxolanil-csoportként védjük.

Az is érthető, hogy ha a VIII általános képletű vegyületben az R szubsztituens hidroxil-, szulfo-, szulfinilvagy szulfonil-csoportot tartalmaz, előnyös olyan vegyületet használni,amelyek képletébenn jelentése 0.

Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében R jelentése formil-alkil- vagy adl-alkil-csoport, úgy ezt a csoportot adott esetben acetálként védhetjük.

Az R csoportról a védőcsoportot az oxid redukciója után távolítjuk el, a többi védőcsoport eltávolítása előtt vagy után, vagy azok eltávolításával egyidejűleg.

Az S-oxid redukcióját például a 2,637.176 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt körülmények között végezzük. A különböző védőcsoportokat egyidejűleg vagy egymást követően távolítjuk el.

Így például:

1. Az aminocsoportok védőcsoportjait a következőképp távolítjuk el:

A (terc-butoxi)-karbonil-, tritil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil- vagy formil-csoportot savas közegben való reagáltatással hasítjuk le. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk, és a műveletet 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. De használhatunk vízmentes vagy vizes hangyasavat vagy ρ-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat is acetonban a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. Ilyen körülmények között az I általános képletű terméket trifluor-acetát formájában kapjuk vagy hangyasavval, metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal képzett só formájában, és ezekből az aminocsoport valamilyen olyan módszerrel szabadítható fel, amely önmagában ismert egy amin valamilyen sójából való kinyerésére a molekula többi részének károsodása nélkül. Ezt a műveletet főként úgy végezzük, hogy a vegyületet valamilyen ioncserélő gyantával kezeljük vagy valamilyen szerves bázissal reagáltatjuk.

A (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilcsoport vagy a (p-nitro-benziloxi)-kaibonilcsoport esetében az eltávolítást redukcióval (különösen cinkkel ecetsavban) végezzük.

A klór-acetil- vagy triklór-acetil-csoport esetében a 2,243 199 sz. francia szabadalmi leírásban közzétett módszert alkalmazzuk.

Benzil-, dibenzil- vagy benziloxi-karbonil-csoport esetében katalitikus hidrogénezést használunk.

Trifluor-acetil-csoport esetében bázikus közegben való reagáltatással végezzük a lehasítást.

2. A karbonilcsoportokról a következőképp távolítjuk el a védőcsoportokat:

A terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidril-csoport esetében savas közegben, az előbb a tritil-védőcsoport aminocsoportról való eltávolítására leírt körülmények között végezzük a lehasítást. A benzhidril-csoport esetében a műveletet anizol jelenlétében végezzük.

184 771

A metoxi-metilcsoport esetében híg savas közegben végezzük a hasítást.

A p-nitro-benzil-csoport esetében redukcióval (különösen cinkkel ecetsavban reagáltatva vagy hidrogénezéssel) végezzük a hasítást.

3. Az oxinról és/vagy a hidroxilcsoportokról a következőképp távolítjuk el a védőcsoportokat:

Tritil- vagy tetrahidropiranil-csoport, vagy a 2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil- vagy a 2,2-dimetil-5-dioxanil-csoport esetében az eltávolítást addolízissel, például trifluor-ecetsawal, vizes vagy nem-vizes hangyasavval vagy p-toluol-szulfonsawal végezzük.

A 2-metoxi-2-propil-csoportot a 875.379. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint távolítjuk el.

4. A II vagy III általános képletű csoportok eltávolítását (ha olyan I általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek képletében R jelentése formil-alkil- vagy acil-alkil-csoport) az alábbiak szerint végezzük:

valamilyen szulfonsav (például metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav) jelenlétében valamilyen szerves oldószerben (például acetonitrilben vagy acetonban), adott esetben víz jelenlétében, és adott esetben valamilyen acetálozható reagens, például aceton, glioxilsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közti hőmérsékleten;

vagy,ha Rjelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, akkor vizes (előnyösen 10 %-nál kevesebb vizet tartalmazó) hangyasavval reagáltatva, kovasav jelenlétében vagy anélkül, vagy valamilyen előbb megadott acetálozható reagens jelenlétében végzett transzacetálozással.

b) Ha egy VII általános képletű sav valamilyen származékát használjuk, úgy használhatjuk az anhidridet, valamilyen vegyes anhidridet vagy egy IX általános képletű reaktív észtert ahol R° jelentése az alőbb megadottakkal azonos; és Z jelentése szukcinimido-, 1-benztriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport amely származékokban az aminocsoportot előzetesen védjük (például az a) pontban leírtak szerint).

Lehetséges olyan reaktív származékot is alkalmazni, mint például a későbbiekben tárgyalt XIV általános képletű tiol-észterek vagy valamilyen sav-halogenid. Ezen utóbbi esetben például a sav-klorid hidrokloridját reagáltathatjuk a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporinszármazékkal.

Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy sav-hal ogenidet (amely származékok in situ előállíthatók) használjuk, a kondenzációt valamilyen inért szerves oldószerben, például valamilyen éterben (tetrahidrofuránban vagy diozánban), valamilyen klórozott oldószerben (kloroformban vagy diklór-metánban), valamilyen amidban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban) vagy valamilyen ketonban (acetonban) vagy az előbb felsorolt típusú oldószerek elegyében, valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen epoxid (például propilén-oxid) vagy nitrogéntartalmú szerves bázis (például piridin, dimetil-amxno-piridin, N-metil-morfolin) vagy trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében, vagy vizes szerves közegben valamilyen alkálikus kondenzálószer (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és utána szükség esetén a kapott S-oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük.

Ha egy IX általános képletű reaktív észtert vagy tiolésztert használunk, akkor az eljárást általában valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében hajtjuk végre, valamilyen szerves oldószerben (például dimetil-formamidban) 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, és utána szükség esetén a kapott S-oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük.

B) Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy X általános képletű tiolt (vagy ennek valamilyen alkálifém-vagy alkáli földfém-sóját) — ahol Rjelentése az előbb megadottakkal azonos, és acetál-formában védve van, ha olyan I általános képletű cefalosporin-származékot akarunk előállítani, amelyben az R szubsztituens formil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz — reagáltatunk egy XI általános képletű cefalosporin-származékkal (vagy ezen származék izomereinek keverékével) ahol R°, Rí és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;

ha n jelentése 0, akkor a vegyület a biciklookt-2-én formában vagy a biciklookt-3-én formában van (a Chemical Abstracts nómenklatúra szerint); a biciklooktén-váz 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E vagy Z konfigurációjú;

Rj jelentése hidrogénatom vagy az előbbi A) pontban megadott valamilyen amino-védőcsoport;

és R₃ jelentése Xlla vagy Xllb általános képletű csoport, amelyben R₃jelentése alkil-, trifluor-metil- vagy triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

és R₃ jelentése azonos R₃ jelentésével vagy acil-metil-, 2-acil-etil-, 2-aril-propil-, alkoxi-karbonil-metil-, 2-alkoxi-karbonil-etil- vagy 2-alkoxi-karbonil-propil-csoport — majd ezt követően (ha n jelentése 1) a kapott oxidot redukáljuk, és utána szükség esetén eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoportokat.

Magától értetődő, hogy ha a X általános képletű vegyületben lévő R csoport szintén képes a reakcióban való részvételre, akkor előnyös, ha ezt a csoportot a fent leírt reakciókörülmények közt védjük (különösen akkor, ha a R szubsztituens amino-, alkil-amino-, hidroxil- vagy karboxil-csoportot tartalmaz).

Az is magától értetődik, hogy ha R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot a fent leírt körülmények között végzett reakció során védeni kell.

Továbbá magától értetődik az is, hogy ha fennáll az a veszély, hogy az R szubsztituens a redukciós reakció során szintén reakcióba lép, akkor előnyös olyan XI általános képletű vegyületet használni ahol n jelentése 0 — (különösen, ha R hidroxil-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonil-csoportot tartalmaz).

Az eljárást általában valamilyen szerves bázis, például piridin vagy valamilyen XIII általános képletű tercier szerves bázis —

184 771 ahol X!, Yi és Z, jelentése alkil- vagy fenil-csoport, vagy közülük kettő gyűrűt képez a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak — jelenlétében hajtjuk végre. Például diizopropil-etil-amint vagy dietil-fenil-amint használunk.

Ha a X általános képletű tiol valamilyen alkálifém sóját vagy alkáliföldfém sóját használjuk, akkor nem szükséges a reakciót a fent megadott valamely szerves bázis jelenlétében végezni.

A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében végezzük.

Lehet a reakciót valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is végezni valamely előbb említett oldószerben, adott esetben víz jelenlétében.

A reakciót —20 °C és a reakcióelegy visszaforralási hőmérséklete közötti hőmérséklettartományban végezzük, a választott hőmérséklet az alkalmazott tioltól függően változik. Ugyanígy, az alkalmazott tioltól függően a reakcióidő is 5 perctől 48 óráig változhat.

A reakciót adott esetben nitrogéngáz alatt hajtjuk végre.

Előnyös olyan XI általános képletű biciklookt-3-ént használni, amelyben jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Az oxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fentebb elírt módszerek szerint végezzük.

C) A találmány szerint az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy XIV általános képletű tiol-észtert — ahol R° és R₂ jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R jelentése az előbb megadottal azonos [magától értetődik, hogy ha amino- vagy alkil-amino-szubsztituenst tartalmaz, azt védjük, és ha hidroxil- vagy karboxil-szubsztituenst is tartalmaz, az lehet szabad vagy védett, és ha formil- vagy acil-alkil-szubsztituenst tartalmaz, azt acetálként védjük] — reagáltatunk egy XV általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal — ahol Rí, R₃ és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és amely megfelel a XI általános képletű vegyületnél megadott sztereokémiái viszonyoknak — majd (ha n jelentése 1 )'a kapott szulfoxidot redukáljuk, és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Hasonlóképpen, mint az A) eljárásnál, itt is magától értetődik, hogy a syn- vagy anti-formában vagy ezek elegyeként alkalmazott tiol-észterek az I általános képletű vegyületek megfelelő syn- vagy anti-formában lévő izomereit vagy ezek keverékét eredményezik.

Magától értetődő az is, hogy az olyan R csoportokat, amelyek az adott reakció során szintén reakcióképes csoportokat tartalmaznak, előzetesen védjük. Ugyanez érvényes az oximra is, ha R° jelentése hidrogénatom.

Ugyanúgy, mint az előbbi eljárásváltozatnál, ha az R csoport hidroxil-, szulfo-, szulfmil- vagy szulfonil-szubsztituenst tartalmaz, előnyösen olyan XV általános képletű vegyületet használunk, amelyben n jelentése 0.

A védést és a védőcsoportok eltávolítását az előbb leírt körülmények között végezzük.

A tiol-észternek a XV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal való reagáltatását általában valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szerves bázis, pontosabban piridin vagy valamilyen XIII általános képletű tercier szerves bázis, különösen trietil-amin, N,N-diizopropíl-N-etilalmin, dietil-fenil-amin vagy N-metíl-morfolin jelenlétében végezzük.

A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen amidban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), valamilyen éterben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban), valamilyen klórozott oldószerben (kloroformban vagy diklór-metánban), valamilyen ketonban (acetonban) vagy valamilyen nitrilben (acetonitrilben) vagy ezen oldószerek keverékében hajtjuk végre. Végezhetjük a reakciót valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében az előbb említett oldószerek egyikében, adott esetben víz jelenlétében is.

A reakciót -20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciót nitrogéngáz alatt hajtjuk végre.

Az S-oxid redukcióját az előbb leírt körülmények között végezzük.

D) A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületeket ahol R° és R’jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése az előbb megadottakkal azonos, úgy állítjuk elő, hogy egy XVI általános képletű tíokarbamid-származékot ahol R₂ jelentése a B) pontnál megadottal azonos, kivéve, hogy klór-acetil- és triklór-acetil-csoporttól eltérő reagáltatunk egy XVII általános képletű vegyülettel — ahol R°, R, R_t és n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Hal jelentése klóratom vagy brómatom — majd adott esetben redukáljuk a szulfoxidot, és eltávolítjuk a védőcsoportokat.

A reakciót általában vizes, szerves vagy vizes-szerves közegben hajtjuk végre, például alkoholokban (metanolban vagy etanolban), ketonokban (acetonban), klórozott oldószerekben (kloroformban vagy diklór-etánban), nitrilekben (acetonitrilben), amidokban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), éterekben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban), észterekben (etil-acetátban) vagy savakban (ecetsavban vagy hangyasavban), bázisok, például nátrium-hidroxid,kálium-hidroxid,alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, karbonsavak alkálifém sói (nátrium-formiát vagy nátrium-acetát) vagy tercier aminok (trietil-amin, trimetil-amin) vagy piridin jelenlétében vagy anélkül, —30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

Ha a reakciót valamilyen bázis jelenlétében végezzük, akkor a XVIIA általános képletű köztiterméket — ahol R°, R, Rí és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — az alkalmazott bázis természetétől és mennyiségétől függően különítjük el vagy nem; a köztiterméket ezt követően savas közegben ciklizáljuk.

Ha olyan I általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R formil-alkil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot acetálként védjük.

A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását az előbbiekben leírt körülmények között végezzük.

E) A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületeket ahol R° és R’jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése 5,6-dioxo-l ,4 fi ,6-tetrahidro-l fi ,4-triazin -61

184 771

-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben karbamoiloxi- vagy aciloxi-csoporttal (amelynek acil-része adott esetben amino-csoporttal van szubsztituálva) szubsztituált 24 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva — amelyek a megfelelő I általános képletű vegyület funkcionálisan átalakított származékai — ahol R° és R’jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése valamilyen -®-alk’-OH általános képletű csoport az 5,6-dioxo4-(hidroxi-alkil)-l,45,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l-(hidroxi-alkil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoportok közül — egy Γ általános képletű vegyületből ahol R°, Rj, ®-alk’-OH és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és R₂ jelentése hidrogénatom kivételével R₂ jelentésével azonos — állítjuk elő észter vagy karbonát alkoholból történő előállítására ismert valamely olyan módszerrel, amely változatlanul hagyja a molekula fennmaradó részeit, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az észterezést —50 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hémőrsékleten végezzük, főként a savanhidriddel (vagy más reakcióképes származékkal, például halogeniddel) való kondenzálással valamilyen inért szerves oldószerben, így valamilyen éterben (például tetrahidrofuránban), klórozott oldószerben (például diklór-metánban) vagy ilyen oldószerek elegyében, valamilyen nitrogéntartalmú bázis, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) vagy valamilyen bázisos kondenzálószer (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat az előbbiekben leírt módszerek szerint eltávolítjuk.

A karbamátot valamilyen olyan ismert módszerrel állítjuk elő, amely nem károsítja a molekula többi részét. Főként (klór-szulfonil)-izocianáttal vagy (triklór-acetil)-izocianáttal valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciót alkalmazunk, amelyet a védőcsoportok eltávolítása követ.

Az Γ általános képletű vegyületeket az előbbiekben leírt egyik vagy másik eljárás változat szerint állíthatjuk elő.

F) A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket — ahol R° és R jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Rjelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben (alkil-szulfonil)-amino-, acil-amino-csoporttal (amelynek acil-része adott esetben amino-csoporttal van szubsztituálva), (alkoxi-karbonilj-amino-, alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 24 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva; vagy acil-amino-alkil-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, vagy 1-helyzetben acü-aminoszubsztituált 24 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport — ahol R°, Rj, R₂ és n jelentése az előbb megadottakkal «azonos;

és -/R\-NH, jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 -ü-csoport, amely 1-helyzetben amino-alkilcsoporttal van szubsztituálva, amelyben az alkil-rész 24 szénatomot tartalmaz; vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált l,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, vagy 1-helyzetben amino-alkil-csoporttal szubsztituált tetrazol-5-il-csoport, amelyben az alkil-rész 24 szénatomot tartalmaz — állítjuk elő amid, szulfamid, karbamát vagy karbamid előállítására ismert valamely olyan módszerrel, amely a molekula többi részét érintetlenül hagyja, majd adott esetben a szulfoxidot redukáljuk, és eltávolítjuk a védőcsoportokat.

Magától értetődik, hogy olyan termékeket, amelyek szulfonil-csoportot tartalmaznak, előnyösen olyan I” általános képletű vegyületekből állítunk elő, amelyek képletében n jelentése 0.

Továbbá, ha olyan terméket kívánunk előállítani, amelyben az R csoport amino- vagy hidroxil-csoportot tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat a reakciópartnerekben védeni kell. Ugyanúgy, ha R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot védeni kell.

Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyben az R csoport alkil-szulfonil-amino-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-aniino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy dialkil-ureido-szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakciót előnyösen a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származéknak a megfelelő klór -szulfonil-származékkal, sav-kloriddal, klór-formiáttal illetve dialkil-karbamoil-kloriddal való reagáltatásával hajtjuk végre az előbb a VII általános képletű sav-klorid reakciójára leírtak szerint.

Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyben az R csoport, alkil-szulfonil-aminovagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-amino -szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakciót a megfelelő savanhidrid alkalmazásával végezhetjük a VII általános képletű vegyület anhidrid formájában történő reagáltatására előbb leírt körülmények között.

Ha olyan I általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R szubsztituált vágj' szubsztituálatlan acíl-amino cső portot tartalmaz, akkor a reakciót a megfelelő savval az előbb a VII általános képletű sav használatára leírt körülmények között végezzük.

Ha olyan I általános képletű terméket akarunk előállítani, amelyben R alkil-ureido-csoportot tartalmaz, akkor egy alkálifém-izocianáttal illetve alkil-izodanáttal reagáltatjuk a megfelelő I” általános képletű vegyületet valamilyen vizes-szerves vagy szerves közegben (például tetrahidrofuránban) -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

A redukciót és a védőcsoportok eltávolítását az előbbiekben leírt körülmények között végezzük.

G) A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületeket — ahol R° és R’ jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Rjelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi -karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben tiazolidin-2-il-alkil-csoporttal, vagy hidroxi7

184 771

-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkil csoporttal van szubsztituálva, ahol az alkil-rész 2-5 szénatomot tartalmaz;

amelyek I általános képletű vegyületek addidós származékai — amelyekben R° és R’ jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és Rjelentése formil-alkil csoporttal (vagy ennek hidrát formájával) szubsztituált valamely előbb említett heterociklusos csoport — egy Γ” általános képletű vegyület — ahol R°, Rí és R₂ jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és -[R]-alk’CHO jelentése 5,6-dioxo-4-(formil-alkil)-1,45,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-, 2-(alkoxi4carbonil)-l -(formil-alkil)-1,3,4-triazol-5-il-csoport — és dszteamin, vagy hidroxil-amin illetve valamilyen alkoxi-amin megfelelő addíciós reakciójával állítjuk elő a karbonilcsoportok addíciós reakciószármazékainak képzésére alkalmas ismert módszerek szerint, amely után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományban hajtjuk végre.

A szerves oldószereket a vegyületek oldhatóságától függően választjuk ki. Ha olyan Γ” általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R) és R₂hidrogénatomtól eltérő jelentésűek, akkor olyan oldószereket előnyös használni, mint a tetrahidrofurán, acetonitril, alkoholok és ketonok. Ha olyan Γ” általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rí és R₂ jelentése hidrogénatom, akkor a reakciót előnyösen olyan oldószerekben végezzük, mint a piridin, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid.

A VII általános képletű vegyületek a 850.662. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint vagy a 877.884. sz. belgiumi szabadalmi leírásban leírt módszer alkalmazásával állíthatók elő.

Az olyan VII általános képletű vegyületeket — ahol R° jelentése vinilcsoport a 869.079. sz. belgiumi szabadalmi leírásban leírt módszer szerint állíthatjuk elő.

Az olyan VII általános képletű vegyületeket — ahol R° jelentése ciano-metilcsoport — a 2,812.625. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt módszerrel állíthatjuk elő.

A VIII általános képletű vegyületeket egy XIX általános képletű vegyületből ahol R és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;

Rj jelentése Rí előbb megadott jelentésével azonos, azzal a fenntartással, hogy hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

és R4 jelentése valamilyen könnyen lehasítható csoport — állítjuk elő úgy, hogy eltávolítjuk az R4 csoportot, vagy szükség esetén egymás után vagy egyidejűleg eltávolítjuk az R^ és Rj csoportot, ha olyan VIII általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyben Rj jelentése hidrogénatom.

Könnyen eltávolítható R4 csoportos benzhidrilvagy tritil-csoportot, 2,2,2-triklór-etil-csoportot, valamilyen XXa általános képletű acilcsoportot — ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy fenil- vagy fenoxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy fenilcsoport vagy XXb általános képletű csoportot — ahol R₆ jelentése elágazó láncú szubsztituálatlan alkilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, ciano-, trialkil-szilil-, fenil- és egy vagy több alkoxi-, rtitrovagy fenil-csoporttal szubsztituált fenil-csoporttal, vinil-, allil- vagy kinolil-csoporttal van szubsztituálva vagy nitro-feniltio-csoportot értünk. Továbbá az R4NH-csopoit helyett metilén-imino-csoport is állhat, amelyben a metiléncsoport dialkil-amino- vagy aril-csoporttal van szubsztituálva (az utóbbi adott esetben egy vagy több metoxi- vagy nitro-csoporttal van szubsztituálva).

Az alábbi csoportok említhetők példaként az alkalmazott R₄ csoportokra: formil-, acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, terc-butoxi-karbonil-, 2-klór-l ,1 -dimetil-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2/2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-, benziloxi-kaibonil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil-, (3,5-dimetoxi-benziloxi) -karbonil, (p-nitro-benziloxi)-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 8-kinoliloxi-karbonil-, o-nitro feniltio- és p-nitro-feniltio-csoport.

Metilén-imino-csoportokra példaként a (dimetil-amino)-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino- és 4-nitro-benzilidén-imino-csoport említhető.

Az R₄ védőcsoportot az aminocsoport felszabadítására ismert valamely olyan módszerrel távolitjuk el, amelynek során a molekula többi része nem károsodik.

Példaként a következő módszerek említhetők: ha R4 jelentése tritil-, benzhidril-, triklór-acetil-, klór-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, (p-metoxi-benziloxi)-karbonil- és (p-nitro-benziloxi)-karbonil-csoport, akkor az aminocsoport felszabadítását az I általános képletű vegyület aminocsoportjának szabaddá tételére előbb említett módszerek szerint végezzük; előnyösen p-toluol-szulfonsavat használunk acetonitrilben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten:

ha R4 jelentése formil-, (2-klór-l, 1-dimetil-etoxi)-karbonil-, (2-ciano-l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-, (3,5-dimetoxibenziloxi)-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 8-kinoliloxi-karbonil-, o-nitro-feniltiovagy p-nitro-feniltio-csoport, és ha az R₄NH-csoport helyett dimetil-amino-metilén)-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino- vagy 4-nitro-benzilidén-imino-csoport áll, akkor az eltávolítást savas közegben történő hidrolízissel végezzük;

ha R4 jelentése 2,2,2-triklór-etil- vagy (2,2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-csoport, akkor az eltávolítást cinkkel ecetsavban reagáltatva végezzük;

ha R, jelentése acetil-, benzoil-, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport, akkor az eltávolítást a 758.800 sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint végezzük;

ha R₄ jelentése (trimetil-szilil-etoxi)-karbonil-csoport, akkor az eltávolítást a H. Gerlach által a Helv. Chem. Acta 60 (8), 3039 (1977)-ben leírt módszer szerint végezzük;

184 771 ha R₄ jelentése (p-nitro-benziloxi)-karbonil-csoport, akkor az eltávolítást palládium jelenlétében történő hidrogénezéssel végezzük.

A XIX általános képletű vegyületeket egy X általános képletű tiol — ahol R adott esetben védve van — vagy valamilyen alkálifém sója vagy alkáliföldfém sója és egy XXI általános képletű cefalosporin-származék ahol R’_b R₃, R4 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és ha n jelentése 0, akkor a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én formában van, és ha n jelentése 1, akkor a vegyület biciklookt-2-én formában van, és a biciklooktén-váz 3-helyzetében lévő szubsztituens E vagy Z sztereoizomer konfiguráció előfordulását okozza — vagy adott esetben ezen származék izomerei keverékének reakciójával állítjuk elő.

A reakciót általában az előbbiekben az I általános képletű 3-tiovinil-cefalosporin-származékX általános képletű tiolból és XI általános képletű vegyületből történő előállítására leírt körülmények között végezzük.

A X általános képletű tiolok (amelyek tautomer formájukban is alkalmazhatók) az R csoport jelentésétől függően az alábbi módszerek valamelyikének alkalmazásával állíthatók elő:

ha R jelentése 3-piridil-csoport: a H.M. WUEST és E.H. SAKAL által a J.Am.Chem.Soc. 73, 1210 (1951)-ben leírt módszer szerint;

ha R jelentése 3-piridil-1 -oxid csoport:a B. BLANK és munkatársai által a J. Med. Chem. 17. 1065 (1974)-ben leírt módszer szerint;

ha R jelentése 4-piridil-l-oxid csoport: a R.A.Y. JONES és munkatársai által a J. Chem. Soc. 2937 (1960)-ban leírt módszer szerint;

ha R jelentése alkil-cső porttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport vagy ennek N-oxid származéka: a 787.635 sz. belgiumi szabadalmi leírásban közöltek szerint;

ha R jelentése acil-aminocsoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport vagy ennek N-oxid származéka: az M. KUMAGAI és M. BANDO által a Nippon Ragaku Zasshi 84, 995 (1963)-ban és a T. HORIE és T. UEDA által a Chem. Pharm. Bull. 11, 114 (1963)-ban leírt módszerek alkalmazásával;

és ha R jelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben olyan RT csoporttal van szubsztituálva, amelynek jelentése:

a) allilcsoport vagy alkilcsoport (amely 1-4 szénatomos, és adott esetben alkoxi-, alkiltio-, fenil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal van szubsztituálva),

b) 2,3-dihidroxi-propil-csoport vagy 1,3-dihidroxi-2-propil-csoport (adott esetben ciklikus acetál formájában védve),

c) alkilcsoport [amely 2-4 szénatomos, és hidroxil-, karbamoiloxi-, alkil-szulfonil-amino-, acil-amino- (amely adott esetben védett), (alkoxi-karbonil)-amino-, alkil-ureido-csoporttal szubsztituálva van],

d) II vagy III általános képletű csoport, vagy

e) hidroxi-imino-alkil-vagy alkoxi-imino-alkil-csoport: egy alkil-oxalát és egy Xa általános képletű tioszemikarbazid — ahol RT jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen alkálifém-alkoholát, például nátrium-etanolát, nátrium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében végzett reakciójával azM.PESSON ésM. ANTOINE által a Bull. Soc. Chim. Francé (1970), 1950-ben leírt módszer szerint.

Nem feltétlenül szükséges a kapott terméket tisztítani (sem a védőcsoportoktól megszabadítani), hogy felhasználhassuk az I általános képletű vegyületek előállítására.

A Xa általános képletű tioszemikarbazid a K.A. JENSEN és mtsai. által az Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968)-ban leírt módszerek valamelyike szerint vagy a Y. KAZAROV és J.Y. POTOVSKII által a Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966)-ban leírt módszer szerint állítható elő; magától értetődik,hogy ha RT aminocsoportot tartalmaz, akkor azt védeni kell.

Az aminocsoport védését és a védőcsoport eltávolítását a szokásos olyan módszerek szerint végezzük, amelyek a molekula többi részét nem károsítják. Főleg a terc-butoxi-karbonil-csoportot használjuk, amely savas hidrolízissel távolítható el.

Ha R jelentése olyan 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy olyan 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il- vagy 1,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben adott esetben szubsztituált aciloxi-alkilcsoporttal van szubsztituálva; 5,6-dioxo-4-(hidroxi-alkil)-3-merkapto-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin, 2-(alkoxi -karbonil)-1 -(hidroxi-alkil )-5 -merkapto -1,3,4-triazol illetve 1 -0iidroxi-alkil)-5-merkapto-l ,3,4-triazol acilezésével, amelyek merkaptocsoportját előzetesen védtük alkoholok acilezésére ismert valamely olyan módszerrel [például a C.G. KRAUSE és mtsai. által a Tetrahedron Letters 1725 (1976)-ban leírt módszenei], amely a molekula többi részét érintetlenül hagyja, majd a merkapto csoport savas közegben végzett felszabadításával.

Ha R jelentése olyan 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 ál-csoport, amely 4-helyzetben, vagy olyan 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazin-5-il-csoport, amely 1-helyzetben amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva: a megfelelő vegyület aminocsoportjának felszabadításával, amely például terc-butoxi-karbonil-csoporttal van védve.

Ha R jelentése 1,4-dialkil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport vagy l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5 6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport: a 830.455. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint.

Ha R jelentése 2-alkil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il- vagy l-alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l,2,4-triazol-5-il-csoport: az M. PESSON és M. ANTOINE által a C. R. Acad. Sci., Ser C, 267,25,1726 (1968)-ban leírt módszer szerint.

Ha R jelentése adott esetben alkil-, amino-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 830.821. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszerek szerint.

Ha R jelentése (dialkil-amino)-alkil-csoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 2,446.254. sz. német szövetségi köztársaságbelí szabadalmi leírásban közölt módszer szerint.

Ha R jelentése (acil-amino)-alkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 76/80.857. sz. japáni szabadalmi leírásban közölt módszer szerint.

Ha R jelentése alkil- vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált l,2,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 2,806.226. sz. német szövetségi köztársaságbelí szabadalmi leírásban kö9

-9184 771 zölt módszer vagy a Chem. Bér. 90, 184 (1957)-ben leírtak szerint.

Ha R jelentése az előbb a 8a) pontban meghatározott l,3,4-oxadiazol-5-il-csoport: az E. HOGGARTH által a J. Chem. Soc. 4811 (1952)-ben leírt módszer szerint.

Ha R jelentése 4-alkil-2-oxazolil-csoport: a C. BRADSHER által a J. Org. Chem. 32, 2079 (1967)-ben leírt módszer szerint.

Ha R jelentése adott esetben 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-csoporttal szubsztítuált 5-tetrazolil-csoport: a 830.821. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszerek szerint.

Az izotiocianato-alkoxi-alkil-származék az E. Schmidt és mtsai. által a Chem. Bér. 73, 286 (1940)-ben leírt módszer szerint állítható elő.

Ha Rjelentése 1-helyzetben (dialkil-amino)-alkil-csoporttal szubsztítuált 5-tetrazolil-csoport: a 2,738.711. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint.

Ha R jelentése 1 -helyzetben a 9e) pontban megadott II általános képletű csoporttal vagy a 9c) pontban megadott III általános képletű csoporttal szubsztítuált 5-tetrazolil-csoport: nátrium-azid és a megfelelő izotiocianát reakciójával az R.E. ORTH által a J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963)-ban leírt módszerhez hasonlóan. Magától értetődik, hogy ha az R csoport hidroxil- vagy hidroxi -imino-alkil-szubsztituenst tartalmaz, akkor az alkoholvagy oxim-funkciót védeni kell, adott esetben például tetrahidropiranil-csoporttal.

A XI és XXI általános képletű vegyületeket R^>0₃H vagy R₃ COOH általános képletű savak (lásd a XJIa és Xllb általános képleteket) XXIIa, XXIIb, XXIIc vagy XXIId általános képletű aktivált származékainak — ahol Rj és R₃ ” jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, és Hal jelentése halogénatom és egy XXIII általános képletű vegyületnek (vagy izomerei keverékének) ahol n és Rí ’ jelentése az előbb megadottakkal azonos; és ha n jelentése 0, akkor a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én vagy 3-oxo-etilidén-biciklooktán formájú, és ha n jelentése 1, akkor a vegyület biciklookt-2-én vágy 3-oxö-etilidén-biciklooktán formájú;

és Rj jelentése XXIV általános képletű csoport, amelyben R° jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R₂ ’ jelentése R₂ -ével azonos, azzal a fenntartással, hogy hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy R₄ ’ jelentése R₄ előbb megadott jelentésével azonos reakciójával, majd ezt követően adott esetben a kapott szulfoxid redukciójával, és adott esetben az aminocsoportról és a karboxilcsoportról a védőcsoportok eltávolításával (ha olyan XI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R_t és/vagy Rj jelentése hidrogénatom) állítjuk elő.

Magától értetődik, hogy ha R4 'jelentése olyan XXIV általános képletű csoport, amelyben R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot védeni kell. Az oxim védését és az oxim felszabadítását az előbbiekben leírt módszerekkel végezzük.

A reakciót általában valamilyen XIII általános képletű tercier bázis, például trietil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében valamilyen klórozott szerves oldószerben (például diklór-metánban), valamilyen észterben (például etil-acetátban), valamilyen éterben (például dioxánban vagy tetrahidrofuránban), valamilyen amidban (például dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban) acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban, vagy közvetlenül valamilyen bázisos oldószerben, például piridinben vé- ’ gezzük, vagy vizes szerves közegben valamilyen bázikus kondenzálószer (például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelen- _t létében —78 °C és a reakcíóelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten.

Adott esetben a reakciót nitrogéngáz alatt hajtjuk végre.

A XXIII általános képletű köztiterméket nem feltétlenül szükséges tisztítani a reakció végrehajtása előtt.

Ahol szükséges, az amincsoport és a karboxilcsoport védőcsoportjainak eltávolítását az előbb az I általános képletű vegyületek előállításánál leírt módszerek szerint végezzük.

A XI általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VII általános képletű savat - amelynek amino csoportját előzetesen vettük — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát reagáltatjuk egy XV általános képletű vegyülettel — ahol Rí, R₃ és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és ha n jelentése 0, akkor a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én formájú, vagy ha n jelentése 1, akkor a vegyület biciklookt-2-én formájú;

és a biciklooktén váz 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E vagy Z sztereoizoméria fennállását teszi <

lehetővé, vagy ezen izomerek keverékének létrejöttét majd ezt követően szükség esetén a kapott oxidot redukáljuk, és utána szükség esetén eltávolítjuk a védőcsoportokat.

A reakciót a VII általános képletű sav és a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciójára előbb leírt körülmények között hajtjuk végre.

Ahol szükséges, az oxid redukcióját valamint a védőcsoportok eltávolítását az előbb az I általános képletű vegyületek előállítására leírt körülmények között végezzük.

A XV általános képletű vegyület egy XXI általános képletű vegyületből állítható elő az R₄ védőcsoport eltávolításával, vagy adott esetben az R| és Rj védőcsoportok egyidejű eltávolításával, ha olyan XV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom.

Az eljárást általában egy VIII általános képletű vegyület XEX általános képletű vegyületből való előállítására leírt körülmények között hajtjuk végre. j

Az olyan XXIII általános képletű vegyületek — ahol n jelentése 0 — a XXV általános képletű enamin (vagy az izomer enaminok keverékének) ahol Rj és Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos; a vegyület a biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én formájú, és a biciklooktén-váz 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E vagy Z sztereoizoméria fellépését eredményezi;

és R₇ és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük alkilcsoport (amely adott esetben hidroxil-,

-101

184 771 alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal van szubsztituálva) vagy fenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben másik heteroatómként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalmazhat, és amely adott esetben alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.

Előnyösen olyan XXV általános képletű enamint hidrolizálunk, amelynek képletében R₇ és R₈ is metilcsoportot jelent.

A reakciót általában valamilyen szerves savban (például hangyasavban vagy ecetsavban) vagy valamilyen szervetlen savban (például sósavban vagy kénsavban) végezzük oldószer jelenlétében vagy anélkül, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományba eső hőmérsékleten. Ha a reakciót szerves közegben végezzük, a hidrolízist úgy végezzük, hogy vizet adunk a reakcióelegyhez, és utána szükség szerint valamilyen szervetlen bázissal (például alkálifém-hidrogén-karbonáttal) vagy szerves bázissal (például valamilyen tercier aminnal vagy piridinnel) reagáltatjuk.

Ha a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, nem szükséges, hogy az elegyíthető legyen a savas vizes fázissal. Ha nem elegyedik, a hatásos érintkezést élénk keveréssel hozzuk létre.

A felhasználható oldószerek közül a klórozott oldószerek, etil-acetát, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-formamid és az alkoholok említhetők meg. A reakcióhoz nem feltétlenül szükséges, hogy a XXV általános képletű köztiterméket megtisztítsuk.

Az olyan XXIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 1, a 2,637.176. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítjuk elő olyan XXIII általános képletű vegyületek oxidációjával, amelyek képletében n jelentése 0.

Ugyanígy az olyan VIII, XI, XV, XVII, XIX illetve XXI általános képletű vegyületek, amelyek képletében n jelentése 1, szintén a 2,637.176. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állíthatók elő oxidációval olyan VIII, XI, XV, XVII, XIX illetve XXI általános képletű vegyületekből, amelyek képletében n jelentése 0.

Az olyan XXV általános képletű vegyületek ahol R₇ és Rg jelentése az előbb megadottakkal azonos, azzal a fenntartással, hogy hidroxil-, amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkiícsoporttól eltérő jelentésűek — egy XXVI általános képletű vegyület amelyet in situ állítunk elő, és ahol R₇ és R_g jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R₉ és Rio, amelyek azonosak vagy különbözők, vagy

XXVIIa általános képletű csoportokat jelentenek, amelyekben X₂ oxigénatomot és R_t i alkil- vagy fenil-csoportot jelent; vagy R₉ és R₁₀ közül az egyik olyan XXVIIa általános képletű csoportot jelent, amelyben X₂ jelentése oxigénatom vagy kénatom és Rí! jelentése alkil- vagy fenil-csoport, és a másik olyan XXVIIb általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R₁₂ és R₁₃ jelentése R₇ és Rg előbb megadott jelentésével azonos; vagy az R₉ és R₃ o csoportok mindegyike XXVIIb általános képletű csoportot jelent — és egy XXVm általános képletű cefalosporin-származék — ahol RJ és Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos, és a vegyület 3-metil-biciklookt-2-én, 3-metil-bidklookt-3-én vagy 3-metilén-biciklooktán formájúreakciójával állíthatók elő.

Ha olyan XXVI általános képletű vegyületet választunk, amelynél a XXVIIb általános képletű csoport —NR₇ Rg -tói eltérő jelentésű, akkor ezt a típusú vegyületet előnyös úgy kiválasztani, hogy a HNRi₂R₁₃ általános képletű amin illékonyabb legyen, mint a HNR₇ Rg általános képletű amin.

A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben végezzük, például dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy oldószerelegy ekben (például dimetil-formamid és tetrahidorufán, dimetil-formamid és dimetil-acetamid, dimetil-formamid és dietil-éter vagy dimetil-formamid és dioxán elegyében) 20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományban.

Magától értetődik, hogy ha lejelentése olyan XXIV általános képletű csoport, amelyben R° jelentése hidrogénatom, akkor előnyös ha az oximot az előbb leírt körülmények között védjük.

Az olyan XXV általános képletű vegyületek ahol Rj és Rá jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R₇ és Rg jelentése hidroxil-, amin- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport — transzenaminálással állíthatók elő olyan XXV általános képletű vegyületből — ahol R₇ és Rg jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport.

A reakciót egy XXIX általános képletű amin ahol Rj és Rj azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidroxil-, amino-, vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport — és egy XXV általános képletű vegyület reagáltatásával hajtjuk végre az előbbiekben a XXVI általános képletű vegyület és a XXVIII általános képletű származék reakciójára leírt körülmények között.

A XXVII általános képletű vegyületeket a H. BREDERECK és mtsai. által a Chem. Bér. 101. 41 (1968)-ban, a Chem. Bér. 101. 3058 (l968)-ban és a Chem. Bér. 106. 3725 (1973)-ban leírt módszerek szerint állíthatjuk elő.

A XXVIII általános képletű cefalosporin-származékok ahol Rjjelentése XXIV általános képletű csoport — a XXX általános képletű vegyületekből ahol Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos — állíthatók elő egy VII általános képletű vegyülettel vagy ennek valamilyen származékával reagáltatva az I általános képletű vegyületek előállítására előbb leírt körülmények között.

A XXVIII és XXX általános képletű cefalosporin -származékok ahol R j jelentése V általános képletű csoport — a megfelelő savak észterezésével állíthatók elő hasonlóan egy olyan I általános képletű vegyületnek — ahol R_t jelentése V általános képletű csoport — olyan I általános képletű vegyületből — ahol Rj jelentése hidrogénatom — végzett előbb leírt előállítási módszeréhez.

-111

184 771

A XXVIII általános képletű vegyület RJ és RJ védőcsoportjai (vagy a XXX általános képletű vegyület esetén az Rj védőcsoport) egy XXXI általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékra — ahol a kettős kötés helyzete az előbb megadottak szerinti — olyan módszerekkel vihetők fel, amelyek ismertek vagy az irodalomban leírtak:

Ha RJ jelentése formilcsoport: a J. C. SHEEHAN és mtsai. által a J. Am. Chem. Soc. 80, 1156 (1958)-ban leírt módszer szerint.

Ha Rj jelentése acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil- vagy benzoil-csoport: az Ε. H. FLYNN által a Cephalosporias and Penicillins (Academic Press, 1972)-ben leírt módszerek szerint.

Ha Rj jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport: az L. MORODER és mtsai. által a Hoppé Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)-ban leírt módszer szerint.

Ha RJ jelentése 2,2,2-triklór-l ,1-dimetil-etoxi-karbonil-csoport: az I. UGI és mtsai. által az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (5), 361 (1978)-ban leírt módszer szerint.

Ha Rj jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-klór -1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-l ,1 -dimetil-etoxi-karbonil-,2-(trimetil-szilil)-etoxi -karbonil-, benziloxi -karbonil-, ρ-metoxi-benziloxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil, p-nitro-benziloxi-karbonil- vagy viniloxi-karbonil-csoport: a klór-hangyasav-észtenel vizes szerves közegben alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva a 788.885. sz. belgiumi szabadalmi leírás szerint.

Ha Rj jelentése difenil-metoxi-karbonil-csoport: a megfelelő azido-hangyasav-észterrel reagáltatva vizes szerves közegben alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében.

Ha Rj jelentése 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-csoport: a Helv. Chim. Acta 51, 924 (1968)-ban leírt módszerhez hasonlóan.

Ha Rj jelentése 8-kinoliloxi-karbonil- vagy alliloxi-karbonil-csoport: a megfelelő karbonáttal reagáltatva lúgos vizes szerves közegben.

Ha Rj jelentése o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltio-csoport: az L. ZERVAS és mtsai. által a J. Am. Chem. Soc. 85, 3669 (1963)-ban leírt módszerhez hasonlóan.

Ha az RjNH-csoport (dimetil-amino)-metilén-imino•csoporttal van szubsztituálva: a J. F. FITT által a J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977)-ben leírt módszerhez hasonlóan.

Ha az RjNH-csoport 4-nitro-benzilidén-imino- vagy 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino-csoporttal van szubsztituálva: az R. A. SIRESTONE által a Tetrahedron Lett., 33, 2915 (l977)-ben leírt módszer szerint.

Ha Rj jelentése metoxi-metilcsoport: az S. SEKI és mtsai, által a Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)-ben leírt módszer szerint.

Ha Rj jelentése terc-butilcsoport: az RJ. STEDMAN által a J. Med. Chem., 9, 444 (1966)-ban leírtak szerint.

Ha Rj jelentése benzhidrilcsoport: a 73/03.263. sz. hollandiai szabadalmi leírás szerint.

Ha Rj jelentése p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport: az R. R. CHAUVETTE és mtsai. által a J. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973)-ban leírtak szerint.

A XI általános képletű vegyületek egy XXXII általános képletű vegyületből — ahol R°, Rj, R₃ és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és Hal jelentése a XVII általános képletnél megadotakkal azonos — is előállíthatók az I általános képletű vegyületek előállítására a D élj árás változatban leírt módszerhez hasonlóan.

A XXXII általános képletű vegyületek egy XV általános képletű vegyületből állíthatók elő az alább a XVII általános képletű vegyületek előállítására leírt módszerek szerint

A XIV általános képletű tiol-észterek valamilyen Vlla általános képletű sav vagy ennek valamilyen reakcióképes származéka ahol R° jelentése alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport vagy valamilyen védőcsoport;

és Rj jelentése R₂ előbb megadott jelentésével azonos, kivéve hidrogénatomot (vagy jelenthet hidrogénatomot, ha a reakcióképes származék a savklorid) — és egy X általános képletű tiol — ahol R jelentése az előbb a XIV általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos — vagy ennek valamilyen alkálifém sója vagy alkáliföldföm sója reakciójával állíthatók elő. Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, akkor ezt követően eltávolítjuk az aminocsoportról az Rj védőcsoportot, majd szükség esetén az egyéb védőcsoportokat is.

Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot valamely olyan ismert módszerrel védjük, amely nem befolyásolja a molekula többi részét. Főként a tritil-csoportot használjuk.

Továbbá, ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R szubsztituens karbonil- vagy szulfo-csoportot tartalmaz, akkor a megfelelő tiolt előnyösen a VII általános képletű sav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk.

Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R szubsztituens hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot előnyös előzetesen védeni, például tritil-csoporttal.

Előnyös, ha ezeket a védőcsoportokat csak a XIV általános képletű tiol-észtereknek a XV vagy VIII általános képletű vegyületekkel való reagáltatása után távolítjuk el.

a) Ha a Vlla általános képletű vegyületet sav formájában használjuk, akkor a kondenzációt általában valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-acetátban végezzük valamilyen kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid (diciklohexil-karbodümid), Ν,Ν’-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l -(etoxi-karbonil)-l ,2-dihidrokinolin jelenlétében —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, majd utána adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat.

b) Ha a Vlla általános képletű sav valamilyen reakcióképes származékát használjuk, akkor használhatjuk az anhidridet, valamilyen vegyes anhidridet, valamilyen savhalogenidet vagy egy IXa általános képletű reakcióképes észtert ahol R° és Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Z jelentése szukcinimido-, 1-benztriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport.

c) Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R₂ jelentése hid-12184 771 rogénatom, akkor is lehet valamilyen savhalogenidet használni,például a savkloridot. Ekkor a VII általános képletű savklorid hidrokloridját reagáltatjuk a tiollal vagy valamilyen sójával.

Ha az anhidridet, valamilyen vegyes anhidridet vagy * valamilyen savhalogenidet (amelyeket mind in situ állítunk elő) használunk, akkor a kondenzációt valamilyen inért szerves oldószerben, így valamilyen éterben (például _r tetrahidrofuránban vagy dioxánban), valamilyen klórozott oldószerben (például kloroformban vagy diklór-metánban), valamilyen amidban (például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban) vagy valamilyen ketonban (például acetonban) vagy a fenti oldószerek keverékeiben végezzük, valamilyen savmegkötőszer, így valamilyen epoxid (például propilén-oxid) vagy valamilyen nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, N-metil-morfolin vagy valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében, vagy vizes szerves közegben valamilyen lúgos kondenzálószer, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, majd ezután szükség esetén eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat.

Ha valamilyen IXa általános képletű reakcióképes észtert használunk, akkor a reakciót általában valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében végezzük valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben utána eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat.

A különböző védett csoportók felszabadítását például az alábbi körülmények között végezhetjük:

• Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom, akkor az amino-tíazolt védő terc-butoxi-karbonil-csoportot vízmentes savas közegben reagáltatva távolítjuk el. Ilyen esetben a terméket vagy az alkalmazott savval képzett só formájában vagy az alkalmazott savat kristályoldószerként tartalmazó vegyület formájában kapjuk. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk, és az eljárást 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Benzil-védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel is eltávolíthatunk az amino-tiazolról.

Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R szubsztituens hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy amelyben R° jelentése hidrogénatom, a tritil-csoportot vagy tritil-csoportokat vízmentes trifluor-ecetsawal végzett acidolízissel távolítjuk el. Ezt az eltávolítást a védőcsoportnak az amino-tiazolról való eltávolítása előtt, vele egyidőben vagy utána végezzük.

A találmány szerint az olyan XIV általános képletű tiol-észtereket, amelyekben az R szubsztituens karbamoiloxi-alkil- vagy aciloxi-alkil-csoportot tartalmaz < (amelynek adl-része adott esetben védett amino- vagy alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal van szubsztituálva) a megfelelő olyan XIV általános képletű tiol-észterből is előállíthatók, amelyben az R szubsztituens hidroxi-alkilcsoportot tartalmaz, és amelyhez az Rj csoport és az R° csoport hidrogénatomtól eltérő jelentésűek, egy karbamát vagy észter valamilyen alkoholból történő előállítására ismert olyan módszerrel, amely a molekula többi részét változatlanul hagyja.

A reakciót általában az ilyen szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű vegyületek Γ általános képletű vegyületből való előállítására leírt módszerek szerint végezzük.

Az olyan XVII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R° jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy ΧΧΧΠΙ általános képletű savhalogenid ahol Hal jelentése az előbb megadottakkal azonos;

R⁵⁰ jelentése R° előbb megadott jelentésével azonos, azzal a fenntartással, hogy hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

és Hal’jelentése klóratom vagy brómatom és egy VHl általános képletű 7-amino-cefalosporin-szár10 mazék reakciójával, majd szükség esetén a kapott szulfoxid redukciójával (ha n jelentése 1) és a védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő.

A reakciót általában vizes szerves közegben, például víz és valamilyen éter (tetrahidrofurán vagy dioxán), víz és valamilyen keton (aceton) vagy víz és valamilyen klórozott oldószer (kloroform vagy diklór-metán) elegyében végezzük valamilyen lúgos kondenzálószer, például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát (nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, —40 °C és +40 °C közötti hő²⁰ mérsékleten.

Az eljárás a 2,399.418. sz. francia szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan is végrehajtható.

Magától értetődik, hogy ha a 7-amino-cefalosporin-származék R szubsztituense amino- vagy alkil-amino²5 -csoportot tartalmaz, azt védeni kell, és ha az R szubsztituens hidroxil-,karbonil-, formil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, az lehet szabad vagy védett.

A védést és a védőcsoportok eltávolítását az előbbiekben leírt körülmények között végezzük.

A XXXIII általános képletű vegyületeket egy XXXIV általános képletű vegyület — ahol R’° és Hal’ jelentése az előbb megadottakkal azonos — halogénezésével állíthatjuk elő halogénezett származékok előállítására alkalmas valamely önmagában ismert eljárással, amely nem befolyásolja a molekula többi részét.

Ha olyan ΧΧΧΠΙ általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek képletében Haljelentése brómatom, ₄₀ a brómmal történő reagáltatást valamely olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amely lehet valamilyen savas katalizátor, például hidrogén-bromid, hidrogén-klorid vagy valamilyen szulfonsav (metán-szulfonsav, vízmentes p-toluol-szulfonsav vagy benzol-szulfonsav), vagy ultraibolya fény jelenlétében.

Ha olyan XXXIII általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek képletében Hal jelentése klóratom, a klórral történő reagáltatást valamely előbb említett katalizátor jelenlétében vagy szulfuril-kloriddal vé₅₀ gezzük.

A halogénezést valamilyen szerves oldószerben, így klórozott oldószerekben (például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, diklór-etánban vagy triklór-etilénben) vagy éterekben (például dietil-éterben vagy dioxánban) vagy ilyen oldószerek elegyében végezzük, —40 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten.

A XXXIV általános képletű vegyületek egy XXXV általános képletű sav vagy ennek valamilyen sója vagy sziSO lil-észtere — ahol R’° jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen XlIIa általános képletű vegyület ahol X3, Y3 és Z3 azonosak vagy különbözők, és alkilvagy fenil-csoportokat jelentenek, vagy 2 közülük olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez

-131

184 771 azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, amely adott esetben további heteroatomként oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz;

vagy X₃ és Y₃ az előbbiekben megadott alkilcsoportokat jelentenek, és Z₃ jelentése hidrogénatom vagy dialkil-aminocsoportjelenlétében valamilyen halogéné zó'szerrel reagáltatva állíthatók elő.

A halogénezőszer lehet foszfor-pentaklorid, foszforil-triklorid, oxalil-klorid vagy foszgén, ha a sav-kloridot kívánjuk előálh'tani, vagy foszfor-pentabromid, foszforil-tribromid vagy tionil-bromid, ha a sav-bromidot kívánjuk előállítani.

A XlIIa általános képletű vegyületek közül dimetil-acetamidot, dietil-acetamidot, dimetil-propionamidot, dietil-propionamidot, dimetil-formamidot, N-acetil-morfolint, N-acetil-pipridint, N-acetil-N-metil-anilint, N-metil-pirrolidont vagy tetrametil-karbamidot előnyös használni.

Ha a XXXV általános képletű sav valamilyen sóját használjuk, akkor előnyös valamilyen alkálifém sót vagy valamilyen tercier-aminnal (például trietil-aminnal) képzett sót használni.

Ha szilil-észtert használunk, akkor trimetil-szilil-észtert vagy terc-butil-dimetil-szilil-észtert előnyös használni. Ezt az észtert előnyösen az A. WISSNER és mtsai. által a J. Org. Chem. 43 (20), 3972 (1978)-ban leírt módszer szerint vagy in situ állítjuk elő.

A XXXV általános képletű sav halogénezését általában valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen klórozott oldószerben (diklór-metánban vagy kloroformban), észterben (etil-acetátban), aromás szénhidrogénben (toluolban vagy xilolban) vagy éterben (dietil-éterben, diizopropil-éterben vagy tetrahidrofuránban) végezzük —70 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten.

Magától értetődik, hogy a syn-formában lévő XXXV általános képletű savak a syn-formában lévő savhalogenideket és az anti-formában lévő XXXV általános képletű savak az anti-formában lévő XXXIV általános képletű savhalogenideket eredményeznek.

A XXXV általános képletű savak egy XXXVI általános képletű észter — ahol R’°jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Alk jelentése alkilcsoport — savas hidrolízisével vagy elszappanosításával állíthatók elő.

A reakciót általában nátrium-hidroxid jelenlétében etanolban végezzük, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén.

A XXXVI általános képletű észterek az R. BUCOURT és mtsai. által a Tetrahedron Letters, 34, 2233 (1978)-ban leírt módszer szerint állíthatók elő.

Az olyan XVII általános képletű vegyületeket — ahol R° jelentése hidrogénatomegy XXXVII általános képletű vegyületből — ahol R, R_x, Hal és n jelentése az előbb megadottakkal azonos állíthatjuk elő a 2,399.418. sz. francia szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan, majd szükség esetén a szulfoxid redukciójával és a védőcsoportok eltávolításával.

Magától értetődik, hogy ha a XXXVII általános képletű vegyület R szubsztituense amino-, alkil-amino- vagy formil-csoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat védeni kell, és ha az R szubsztituens hidroxil-, karbonil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, akkor ez a csoport lehet szabad vagy védett is.

Ahol szükséges, a szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását az előbb leírt körülmények között végezzük.

A XXXVII általános képletű vegyületek egy VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékból állíthatók elő egy XXXVIII általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése az előbb megadottakkal azonos — (amely vegyület in situ képződik) reagáltatva az előbb egy XXXIII általános képletű vegyület egy VIII általános képletű vegyülettel való kondenzálására leírt körülmények között, vagy a 2,399.418. sz. francia szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan.

A XXXVIII általános képletű vegyületeket (amelyeket in situ állítunk elő) a fenti francia szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő.

Az I, VIII, XI, XIV, XV, XVII, XIX, XXI, XXIII, XXV, XXVIII, XXXII vagy XXXVII általános képletű vegyületek izomereit kromatográfiával vagy kristályosítással választhatjuk szét.

A találmány szerint előállított új vegyületek savakkal addíciós sókká alakíthatók át. A találmány eljárásai szerint a vegyületeket trifluor-e cetsavas só formájában,kristályoldószerként hangyasavat vagy vizet tartalmazó formában vagy p-toluol-szulfonsavas só formájában állítjuk elő. A találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése az előbb megadottakkal azonos — amelyeket ilyen sókként állítottunk elő, felszabadíthatok, és szokásos módszerekkel más savakkal képzett sókká alakíthatók át.

A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addíciós sókká is átalakíthatok. Ezek a sók valamilyen bázis (például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázis), ammónia vagy valamilyen amin és valamely találmány szerinti vegyület alkalmas oldószerben, például valamilyen alkoholban, éterben vagy vízben való reagáltatásával, vagy valamilyen szerves sav sójával végzett csere reakcióval állíthatók elő. A képződő só (adott esetben oldatának bepárlása után) kiválik, és szűréssel vagy dekantálással vagy adott esetben az oldat liofilizálásával különíthető el.

Gyógyszerészetileg elfogadható sókra példaként szervetlen savakkal képzett addíciós sók (hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok) vagy szerves savakkal képzett addíciós sók (szukcinátok, fumarátok, maleátok vagy p-toluol-szulfonátok), alkálifém sók (nátrium-, kálium- vagy lítium-sók) vagy alkáliföldfém sók (magnézium- vagy kalcium-sók), az ammóniumsó és a nitrogéntartalmú bázisokkal (etanol-aminnal, dietanol-aminnal, trimetil-aminnal, trietil-aminnal, metilaminnal, propil-aminnal, diizopropil-aminnal, N,N-diniétil-etanol-aminnal, benzil-aminnal, diciklohexil-aminnal, N-benzil-0-fenetil-aminnal, N X’-dibenzil-etilén-diaminnal, difenilén-diaminnal, benzhidril-aminnal, kininnel, kolinnal, argininnel, lizinnel, leucinnal vagy dibenzil-aminnal) képzett sók említhetők.

A találmány szerinti új vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatok.

-141

184 771

A találmány szerinti új cefalosporin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Erős hatást fejtenek ki, in vitro és in vivő is, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben.

In vitro a találmány szerinti I általános képletű vegyületek 0,5 és 15 gg/cm³ közötti koncentrációban hatásosnak bizonyultak olyan Staphylococcus-törzsek ellen, amelyek penicillin G-re érzékenyek (Staphylococcus aureus Smith), 1 és 30 Mg/cm³ közötti koncentrációban penicillin G-vel szemben ellenálló Staphylococcus-törzsekre (Staphylococcus aureus MB 9), 0,001 és 1 gg/cm³közötti koncentrációban Escherichia coli (Monod-töizs) ellen és 0,06 és 30 gg/cm³ közötti koncentrációban Klebsiella pneumoniae ellen. Továbbá egyes vegyületek hatásosnak bizonyultak 0,01 és 30 gg/cm³ közötti koncentrációban Proteus morganü ellen és 0,1 és 30 gg/cm³közötti koncentrációban Enterobacter aerogenes ellen.

In vivő a találmány szerinti I általános képletű vegyületek hatásosnak bizonyultak (penicillin G-re érzékeny) Staphylococcus aureus Smith-el kísérletileg fertőzött egereknél 0,2 és 15 mg/kg/nap közötti dózisban bőr alá beadva, és Escherichia coli (Monod törzs) ellen 0,001 és 10 mg/kg/nap közötti dózisokban bőr alá beadva.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek LD₅₀ értéke egereknek bőr alá beadva 1,5 g/kg és 2,5 g/kg közötti dózisban bőr alá beadva, és Escherichia coli (Monod törzs) ellen 0,001 és 10 mg/kg/nap közötti dózisokban bőr alá beadva.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek LDso értéke egereknek bőr alá beadva 1,5 g/kg és 2,5 g/kg közötti dózisoknál nagyobb,

Különösen fontosak azok az la általános képletű vegyületek, a mely ekben: az R szubsztituens jelentése a következő:

1. metil-, L-2-amino-2-karboxi-etil- vagy fenil-csoport;

2. 2-piridil- vagy 2-piridil-N-oxid-csoport;

3. 6-helyzetben metil- vagy acetamido-csoporttal szubsztituált 2-pirimidinil- vagy 3-piridazinil-csoport vagy ezek N-oxidjai;

4. 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben szubsztituálva van

a) 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxi-, alkiltio-, fenil-, formil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal szubsztituált 1-2 széntatomos alkilcsoporttal,

b) allil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal,

c) hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), amino-, alkil-szulfonil-amino-, acilamino-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino-, vagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal,

d) II általános képletű csoporttal ahol alk jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport;

X^a és Y^a jelentése oxigénatom,

R^a jelentése alkilcsoport;

és RP jelentése hidrogénatome) alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal;

4’. 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-iI-csoport, amely 1-helyzetben az előbb megadott jelentésű II általános képletű csoporttal vagy valamilyen formil-alkil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal van szubsztituálva;

5. 1,4-dialkil-5,6,-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il, 1 -alkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport;

6. 1-alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5-il-csoport;

7. a) 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, amino-, dialkil-amino-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva;

b) l,2,4-tiadiazol-5-il csoport, amely alkücsoporttal van szubsztituálva;

8. a) l,3,4,-oxadiazol-5-il-csoport, amely fenil-csoporttal van szubsztituálva; b) 4-alkil-oxazol-2-il-csoport;

9. 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituálva van

a) szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal,

b) hidroxil-, dialkil-amino- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy

c) egy előbb megadott II általános képletű csoporttal;

az R° szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy metil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport;

és az R’ szubsztituens jelentése hidrogénatom.

(A fentiekben említett alkil- vagy anil-csoportok, ha másképp nem adjuk meg, 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.)

A fenti vegyületek közül különösen hatásosak az olyan la általános képletű vegyületek, amelyek képletében:

R° jelentése metil-, vinil-vagy ciano-metil-csoport;

R’jelentése hidrogénatom; és R jelentése az alábbi:

1. 2-piridil-csoport ésN-oxidja;

2. 6-metil-3-piridazinil-N-oxid;

3. 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben szubsztituálva van:

alkoxi-, alkiítio-, fenil- vagy formil-csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoporttal; allil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal; hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkil-szulfonil-amino-, acil-amino-(amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino- vagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal;

vagy alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;

4. 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely I-helyzetben dimetoxi-alkil csoporttal van szubsztituálva;

5. 1,4-dialkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport;

6. l-alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5-il-csoport;

7. l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely alkil-, diaitól -amino-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva vagy l,2,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely alkilcsoporttal van szubsztituálva;

8. fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il- vagy 4-alkil-oxazol-2-il-csoport;

9. 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituálva van:

-151

184 771 alkilcsoporttal;

hidroxil·, dialkil-amino- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal; dimetoxi-alkilcsoporttal;

(A fentiekben említett alkil- vagy acil-csoportok, amennyiben másképp nem adjuk meg, 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.)

A fenti vegyületek közül előnyösek az olyan la általános képletű vegyületek, amelyek képletében:'

R° jelentése metilcsoport;

R’ jelentése hidrogénatom;

és R jelentése a következő:

1. 2-piridil-N-oxid;

2. 6-metil-3-piridazinil-l-oxid;

a) alkoxi-, alkiltio- vagy formil-csoporttal szubsztituált 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal;

b) allil-vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal; vagy

c) hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi- vagy acil-amino(ameiynek acil-része szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkil-szulfonil-aminovagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal;

4. 1 -alkil-3 -(alkoxi-karbonil)-1,2,4-triazol-5 -il-csoport;

5. l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely dialkil-amino-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva;

6. 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituálva van;

a) alkilcsoporttal,

b) hidroxil- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal.

Különösen a következő vegyületek fontosak:

7-(2-(2 -amin o-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3- {2-[2,3-dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-én, syn-izomer, E-forma;

7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido ]-2 -karboxi-3- { 2- [5,6-dioxo-4 -(2 -formiloxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma;

7-(2-(2 -amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido[-2-karboxi-3-{ 2-[5,6-dioxo-4-(formil-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma;

3- { 2-(4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2 ,o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma és

7-(2-(2-a mino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamído]-2-karboxi- 3-(4-(2-metoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1 (L ,4-triazin-3-il]-tiovinil -8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma.

A következő példák — amelyek a találmány oltalmi körét semmiképp nem korlátozzák - bemutatják, hogy a találmány miképp valósítható meg a gyakorlatban.

A példákban leírt vegyületeket a Chemical Abstracts által használt nómenklatúra szerint nevezzük el. Magától értetődik, hogy valamennyi említett cefalosporin-szár16 mazék az (a) általános képlettel megadott sztereokémiájú szerkezeti részletet tartalmaz.

1. példa

8,03 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én (syn-izomer, E- és Z-formák keveréke), 80 ml dimetil-formamid, 1,59 g metántiol és 1,53 ml N-etil-N^J-diizopropil-amin elegyét 40 °C-on 5 órán át melegítjük autoklávban. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x250 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot feloldjuk 50 ml ciklohexán és 50 ml etil-acetát elegyében, és az oldatot 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 6 cm átmérőjű és 36 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 8 liter dklohexán/etil-acetát (50 :50 térfogatarányú) elegy gyel végezzük 40 kPa nyomáson, és 125 ml-es frakciókat szedünk. A 25-57. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. Krémszínszínű habként 3,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-metil-tiovinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0j-okt-2-ént (syn-izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr₃): jellemző sávok 3380,1800,1720,1680,1515,1370,1205,1045, 835,750 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,17 (s,3H, —CH₃E-forma); 2,35 (s,3H, -CH₃ Z-forma); 3,23 és 3,98 (AB, J= 18, 2H, -SCH₂- E-forma); 3,44 és 4,3 (AB, J= 18, 2H, -SCH₂- Z-forma);4,09(s,3H,-0CH₃); 4,58 (d J=9, 1H, 6-helyzetű H); 6,12 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,17 (d, J=10, 1H, -CH=CH-S-CH₃, Z-forma); 6,65 (dj=15, 1H, -CH=CH-S-CH₃, E-forma); 6,88 (dJ=10, 1H, =CH-S-CH₃, Z-forma); 7,15 (DJ=15,1H,=CH-S—CH₃, E-forma); 6,72 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 0,98 (s, 1H, -COOH); 7,07 (s széles, 1H, (C₆ H_s )₃ CNH—).

2,30 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-azabiciklo[4.2.Ojokt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) 26 ml diklór-metánnal és 1,04 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát -10 °C-on 30 percig reagáltatjuk 0,46 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, mossuk 2 x 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2 x 100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 150 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 4 cm átmérőjű és 20 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluciót 2 liter 60 : 40 térfogatarányú ciklohexán/ /etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, és ,125 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 4-8. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on bepároljuk; 1,32 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetami-161

184 771 do]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr₃): jellemző sávok 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, ♦ 1035,750 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,18 (s,3H, —CH₃E-forma); 2,31 (s, 3H, -CH₃ Z-forma); 3,44 (AB, J=18, ’ 2H, -SCH₂ - E-forma); 3,80 (AB, J=18, 2H, -SCH₂ - Z-forma); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H, E-forma); 5,80 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H, E-forma); 5,90 (dd, j=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,14 (d, J=11, ÍH, —CH=CHS— Z-forma); 6,64 (d, J=16, ÍH, -CH=CHSE-forma); 6,70 (d, J=11, ÍH, -CHS-, Z-forma); 6,79 (s, ÍH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,93 (s, ÍH, -COOCH- ); 6,98 (d, J=16, ÍH. =CHS-, E-forma).

1,26 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamrno4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) feloldunk 35 ml hangyasavban, és 13 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet 15 percig 50 °C-on melegítjük. Utána hagyjuk lehűlni, és szűqük, majd csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °Con bepároljuk.

A maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöliük, szűr> jük, 20 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,63 g

7-[2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo [4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó formában krémszínű porként.

Rf=0,34 és 0,48 [szilikagél kromatográfiás lap; oldószer: etil-acetát/aceton/hangyasav/víz 60 : 20 :1 :1 (térfogat)].

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320,1770,1675,1530 és 1035 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, d₆-DMSO, δ ppm-ben, J HZ-ben) adatai:

E-forma: 2,34 (s3H, -SCH₃); 3,61 és 3,77 (AB, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,86 (s,3H, -OCH₃); 5,14 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,62 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,77 =s,lH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,85 (d, J=16, ÍH, —CH=CH—S—); 7,04 (d, J=16, ÍH, =CH-S-); 9,57 (d,J=9,lH, —CONH—).

Z-forma: főként a következő jeleket észleltük: 2,25 (s,3H, —SCH₃); 6,74 (d, J=13, ÍH, -CH=CH-S-CH₃) és 6,83 (d, J=13, ÍH, =CHS—).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tri tilamino -4-tiazolil)-acetamido ] -8 -oxo-5 -oxid-3-(2 , -toziloxi-vinil)-5-tia-1-azabidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) a következőképpen állítható elő:

0,91 g bisz(dimetil-amino)-etoxi-metánt adunk 2,5 g

2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 - [2 - (metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamrdo]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én (vagy izomer) 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, amelyet 80 °C-ra melegítettünk. Az oldat bamászöld színűvé válik. A reakcióelegyet 20 percig 80 °C-on tartjuk, majd gyorsan lehűtjük, és 200 ml etil-acetátba öntjük, és az elegyet 3x80 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist utána 20 °C-on egy órát kevertetjük 37,5 ml 1 n sósavoldattal. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűrjük, és utána csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes piridinben oldjuk. Az oldatot jeges fürdőben5 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,87 g tozil-kloridot, és a reakeióelegyet hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni. A reakeióelegyet 1,5 óra múlva 200 ml jeges vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűqük, 2x20 ml vízzel mossuk, és utána 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 13 ml diklór-metánban oldjuk, és a kapott oldatot jeges-metanolos fürdőben —10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 15 perc alatt hozzáadjuk 0,226 g 85 %-os tisztaságú m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 percig —10 °C és +5 °C között tartjuk, és utána 2x20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 26 g szilikagéllel töltött 1,7 cm átmérőjű és 21 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk, az eluciót 120, 240, 200 és 120 ml etil-acetát/ciklohexán 20 :80, 30 :70, 40 : 60 illetve 60 :40 térfogatarányú elegyekkel végezzük, és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 17.-34. frakciókat bepároljuk, így 0,88 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 -(metoxi -imino)-2 -(2-tri tilamino 4 -tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer,E- és Z-formák keveréke) kapunk.

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer) a következőképp állítható elő:

7,2 g 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-anhidrid 22,5 ml diklór-metánnal készült oldatát egy adagban hozzáadjuk 3,15 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8 -oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0] -okt-2-én 31,5 ml diklór-metánnal készült oldatához. A hőmérséklet 8 °C-ról 14 °C-ra emelkedik. A reakcióelegy et egy óra 15 percen át kevertetjük, ezalatt a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik, és utána 10 ml 0,5 n sósavoldattal, 10 ml desztillált vízzel és 20 ml telített, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A képződő oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szerves fázist ismét 2x20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 125 g szilikagéllel töltött, 3 cm átmérőjű és 33 cm magas oszlopon kromatografáljuk; az eluciót 1/2 liter és 1 liter etil-acetát/ciklohexán 20 :80 illetve 40 : 60 térfogatarányú oldószereleggyel végezzük, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 31.44. frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és így 2,8 g 2-(benzhidriloxi -karbonil)-3 -metil-8 -oxo -7 -[2 -(metoxi-imino)-2 -(2 -tritrlamino4-tiazolil)-acetamido]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer) kapunk halványsárga szilárd anyagként.

A 7-ammo-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én a 73/03,263 sz. holland szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítható elő.

-171

184 771

2. példa

0,90 ml tiofenolt, majd ezt követően 1,53 ml N-etil-N^í-düzopropil-amint adunk 8,03 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 -(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én 80 ml dimetil-formamiddal készült, és +2 °C-ra hűtött oldatához nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 2 órát kevertetjük 20 °C-on, majd 320 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x200 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 35 ml diklór-metánban oldjuk, és 250 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 6 cm átmérőjű és 30 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter 55 :45 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 12-32. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on bepároljuk, így 4,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-feniltio-vinil)-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke)kapunk sárga habként.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr₃): jellemző sávok: 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445 és 1440 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,93 és 3,13 (AB, J=19, 2H, -SCH₂-, E-forma); 4,32 és 5,0 (AB, J=19, 2H, -SCH₂ -, Z-forma); 4,05 (s, 3H, -OCH₃, E-forma); 4,07 (s, 3H, -OCH₃, Z-forma); 4,51 (d, IH, J=4, 6-helyzetű H, E-forma); 4,56 (d, IH, J=4, 6-helyzetű H, Z-forma); 6,10 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H, E-forma); 6,14 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,41 (d, J=ll, IH, —CH=CH-S—, Z-forma); 6,6 (d, J=16, IH, —CH=CH—S—, E-forma); 6,71 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H, E-forma); 6,72 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H, Z-forma); 6,93 (s, -CO₂CH-); 7,09 (s, -NH-tiazol).

0,98 ml foszfor-trikloridot adunk 4,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 - (metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-feniltio-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) 51 ml diklór-metánnal és 2,02 ml dimetil-acetamiddal készült és -10 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük —10 °C-on, majd 300 ml etil-acetáttal oldjuk, és az oldatot 2x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 30 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 250 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 5 cm átmérőjű és 30 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter 65 : 35 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 0,4 bar nyomáson, 100 ml térfogatú frakciókat szedve. A 10-16. frakciókat bepároljuk, így 2,6 g 2-(benzhidriloxi-karboml)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-{2-feniltio-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk krémszínű habként.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,42 és 3,52 (AB,

J=19, 2H, -SCH₂-, E-forma); 3,50 és 3,88 (AB, J=19, 2H, -SCH₂ -, Z-forma); 4,07 (s, 3H, -OCH₃, E-forma); 4,09 (s, 3H, -OCH₃, Z-forma); 5,07 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H, E-forma); 5,10 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H, Z-forma); 5,87 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H, E-forma); 5,93 (dd, J=4- és 9, IH, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,41 (d, J=11, IH, —CH=CH—S—, Z-forma); 6,70 (d, J=16, IH, —CH=CH—S—, E-forma); 6,76 (s, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,95 (s, -CO₂<pH-); 6,95 (d, J=11, IH,-CH= =CH— S-, Z-forma); 7,22 (d, J-=16, IH, -CH=CH-S-, E-forma); 7,01 (széles s, tiazol-NH-).

2,6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-feniltio-vini])-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z formák keveréke) feloldunk 40 ml hangyasavban, és az oldatot 12,5 ml vízzel hígítjuk, majd 50 °C-on 20 percig melegítjük. Utána lehűtjük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 20 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, szűqük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 1,3 g 7-[2<2-amino-4-tiazolil>2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-(2-feniltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745 és 690 cm'¹ -nél.

A protomágneses rezonanciaspektrum (DMSO d₆, 350 MHz, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,65 és 3,94 (AB, J=18, 2H, -SCH₂- E-forma); 3,84 (s, 3H, —OCH₃); 5,17 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H, E-forma);

5,22 (d, J=4, IH,6-helyzetűH,Z-forma); 5,73 (dd,J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H, E-forma); 6,61 (d, J=ll, IH, —CH=CH—S—, Z-forma); 6,80 (d, J=11, IH, -CH= =CH—S-, Z-forma); 6,98 (d, J=15, IH, -CH=CH-S-, E-forma); 7,06 (d, J=15, IH, -CH=CH~S-, E-forma); 6,75 (s_; a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,18 (széles jel, -NH; és —CO₂H); 8,11 (S, HCOD; 9,58 (d, J=9, IH, -C0N1I-).

3. példa

0,1 g kristály oldószerként hangyasavat tartalmazó 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én és 0,02 g tiofenol 1 ml vízmentes N,N-diemtil-formamiddal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra. Cseppenként hozzáadjuk 0,069 g N/í-diizopropil-N-etil-amin 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni, és 1 órán át 25 °C-on kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (10 mmHg) 30 °C-on eldesztillálva 0,19 g maradékot kapunk, amely a kromatográfiás vizsgálat szerint [szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer: etil-acetát/aceton/ /víz/ecetsav 50:20:10:10 térfogatarányú elegye] 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-iacetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-feniltio-vinil) -5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma); Rf = 0,62.

A kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó Ί-[2--(2-ammo-4-tiazolil)-2-(metoxi-iinino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) a következőképp álltjuk elő:

-181

184 771 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 30 ml hangyasavban és 10 ml desztillált vízben. Az oldatot 30 percig 50 °C-on melegítjük, g ' Utána lehűtjük, a csapadékot kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (10 mmHg) 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük.

? A megszilárdult terméket kiszűijük, 2x25 ml dietil-éterrel mossuk, és utána csökkentett nyomáson (5 10 mmHg) 25 °C-on bepároljuk. így 0,75 g 7-[2-(2-amino4 -tiazolil)-2 -(metoxi-imino)-acetamido[-2 -karboxi -8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk kristály oldószerként hangyasavat tartalmazó formában. 15

Rf = 0,57; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer: etil-acetát/aceton/víz/ecetsav 50 :20 :10 :10 térfogatarányú elegy.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3340,3000,2820,2200,1775,1720,1670 1630, 20 1370,1190,1165 és 1070 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,42 (s, 3H, -CH₃, tozil); 3,55 és 3,78 (AB, J=19, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 25 5,75 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,65 (d, J=12, IH, —CH=CH—OSO₂ —); 6,73 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,18 (ssáv,-NH^): 9,58 (d, J=9, IH, -CONH-).

2-(Benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2-(métoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-9- 30 -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, • E-forma) a következőképp állítunk elő:

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn 35 izomer, E-forma) feloldunk 30 ml diklór-metánban, és 1 fi ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot adunk hozzá. Az oldatot száTaz nitrogénatmoszféiában —10 °C-ra hűtjük, és 0,9 g foszfor-trikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 percig kevertetjük —10 °C és —5 °C közötti hőmér- 40 sékleten, majd 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és szüljük, majd a szerves oldatot csökkentett nyomáson (20 mmHg) 30 °C-on 45 szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 240 g szilikagéllel (0,04-0,063 mm) töltött 25 cm hosszú és 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter 60 : 40 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 100 ml-es frak- 50 ciókatszedve. A8.-13. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg) 30 °C-on szárazra pároljuk. így 1,7 g 2r -(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-immo)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-ace tamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) 55 kapunk.

Rf=0,52; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer = ciklohexán/etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegye.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1790,1725,1685,1520,1375,1190,1180,1075, 60 1050,755 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai:2,42 (s, 3H, -CH₃. tozil); 3,35 és 3,42 (AB, J=19, 2H, -SCH₂-);4,07 (s'

3H, -OCH₃); 5,03 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,87 (dd, 65

J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,71 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,87 (s, IH,-CO₂CH-); 6,87 (d,J=10,

IH, —CH=CH—OSO₂ —); 7,0 (s sáv, IH, tiazol—NH—);

7,78 (d, J=9, IH, —CONH—).

A 2 -(benzhidriloxi -karbonil)-7 - [2 -(metoxi -imino)-2 -(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tozü-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) a következőképp állítható elő:

1,85 g diciklohexil-karbodiimidet adunk keverés közben 7 fi7 g syn-2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-ecetsav 100 ml diklór-metánnal készült, +4 °C-ra hűtött oldatához. Az oldatot +4 °C-on 40 percig, majd 20 °C-on 30 percig kevertetjük, utána szüljük.

A szűrt oldatot lehűtjük —30 °C-ra, és gyorsan hozzáadjuk 3,47 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-tozil-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én (E- és Z-formák keveréke) 30 ml diklór-metánnal készült és 0,84 ml trietil-amint tartalmazó oldatát. Az adagolás végén a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 óra 50 percig 20 °C-on kevertetjük. Utána csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetáttal oldjuk. A szerves fázist 3x100 ml vízzel, 100 ml 0,05 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal oldjuk, hozzáadunk 20 ml ciklohexánt, és megszűrjük az oldatot, majd 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 6 cm átmérőjű, 30 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter 40 :60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson 125 ml térfogatú frakciókat szedve. A 6-25. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on bepároljuk, így 4,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk krémszínű habként.

Az előbbiekhez hasonló módon végzett második kromatográfiás elválasztással 1,21 g Z-formát különítünk el a 12.-16. frakciókból és 1,49 g E-formát a 2240. frakciókból. A 17-21. frakciók 0,8 g anyagot tartalmaznak, amely az E- és Z-formák elegye.

Z-forma adatai:

Infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380,1800,1720,1680,1510,1375,1190,1175, 1045, 1000 és 735 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,03 (s, 3H, -C₆H₄-CH₃); 3,36 és 4,07 (2d, J=19, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, 1=4, IH, 6-helyzetű H); 6,16 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,43 (AB, J=8, 2H, —CH=CH—); 6,86 (s, IH, -CH=OCO~); 6,71 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,75 (d, J=9, 2H, a tozilcsoport o-helyzetében lévő H).

E-forma adatai:

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180 1070,1050,755 és 735 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,45 (s, 3H, -C«H₄CH₃); 3,19 és 3,77 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

-191

184 771

4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,6 (d, J=4, 6-helyzetű H); 6,18 (dd, J=4 és 9,7-helyzetű H); 6,72 (s, ÍH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,93 (d, J=12, ÍH, -CH=CH-OSO₂-);

7.11 (d, J=12, ÍH, —CH=CH—0S0₂ —); 6,90 (s, ÍH, -COOpH-); 7,73 (d, J=9,2H, a tozilcsoport o-helyzetében lévő H).

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (Eés Z-formák keveréke) a következőképp állíthatjuk elő:

4,06 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák elegye) 150 ml acetonítrillel készült oldatát 16 órát kevertetjük 20 °C-on 2,28 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal. Utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on 10 ml-re bepároljuk, és a maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. így 3$ g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E- és Z-formák elegye) kapunk barna szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): jellemző sávok 3430, 3360, 1780, 1725, 1370,1170,1180, 1070, 745 és 700 mm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben); 2,43 (s, 3H, -CH₃);

3.12 és 3,75 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);4,36(d,J=4, ÍH,

6-helyzetű H); 4,75 (d, J=4, ÍH, 7-helyzetű H); 6,87 (d, J=12, ÍH, —CH=CH—OSO₂-); 6,90 (s, ÍH,-COOCH-);

6,99 (d, J=12, ÍH, =CH-OSO₂-); 7,40 és 7,71 (2d, J=9, -c₆H₄-).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karhonil-amino)-8 -oxo-5 -oxid -3 -(2 -toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza -bi <áklo-[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) a 47. példában leírt módszenei állítható elő.

4. példa

5,02 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetaniido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2O]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 75 ml dimetil-formamid, 2,21 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein és 2,61 ml Ν,Ν-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on nitrogéngáz alatt 2 óra 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtés után 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 2x400 ml vízzel, 250 ml 0,1 n sósavoldattal és 250 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk.

A maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk. Keverés közben 20 °C-on hozzáadjuk 0,97 g difenil-diazo-metán 25 ml acetonítrillel készült oldatát, és a reakcióelegyet utána 2 órát kevertetjük 20 °C-on, és utána 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. Utána választótölcsérben 100 ml 0,05 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített nátrium -klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 60 :40 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel oldjuk, és az oldatot 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 20 cm átmérőjű és 30 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluciót 4 liter fenti oldószereleggyel végezzük 40 kPa nyomáson és 115 ml térfogatú frakciókat szedve. A 11.-23. frakciókat egyesítjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk, így 3,57 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[2-L-(benzhidriloxi-karbonil)2-2(terc-butoxi-karbonil-amino)-etiltio]-vinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-bi ciklo [4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1795, 1710,1690, 1510, 1495,1445,1365, 1045,940,750 és 740 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 2,95 és 3,75 (2d, J=18,2H, -SCH₂-), 3,20 (d, J-7, 2H, —SCH₂—); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, J=4. IH, 6-helyzetű H); 4,67 (mt. ÍH, -CH-COO-);

6,10 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,39 (d, J=7, ÍH, -NH-COO-); 6,41 (d, M6, ÍH, =CHS-); 6,71 (s, ÍH, a tiazol H-ja); 6,85 (s, ÍH, -COOCH-); 6,93 (s, ÍH, -COOCH-); 7,10 (s, ÍH, -NH-C(C₆H₅ )₃).

1,35 ml dimetil-acetamidot, majd keverés közben 0,59 ml foszfor-trikloridot adunk 4,14 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3- { 2-[2-L-(benzhidriloxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 45 ml diklór-metánnal készített, és —10 °C-ra hűtött oldatához.

A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük —10 °C-on, 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml ciklohexán/etil-acetát 65 :35 térfogatarányú elegyben oldjuk, és az oldatot 250 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter ciklohexán/etil-acetát 65 :35 térfogatarányú eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson és 130 ml térfogatú frakciókat szedve. Az 5.-8. frakciókat egyesítjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. így 2,78 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-L-(benzhidriloxi-karbonil)-2-(terc-butoxí-karbonil-amino)-etilj-tiovinil} -7-7[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritiIamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga habként.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr₃): jellemző sávok 3400, 1780, 1710, 1690,1515, 1495, 1450, 1390, 1370,1050,945,755 és 745 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,43 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,22 (2 AB limit, 4H, -SCH₂-); 4,10 (s, 3H, —OCH₃); 4,70 (m, ÍH, >CHNH—); 5,36 (s sáv, ÍH, -NHC00-); 5,04 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,85 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,41 (d, J=16,1H,=CHS-); 6$ (s, ÍH, a tiazolH-je); 6,88 (s, 1H,>CH-COO-CH<); 6,93 (s, ÍH, -COOCH<); 7,03 (s, ÍH, -NHC(C₆H₅ )₃), 7,08 (d, J=16, ÍH, -CH=CHS-).

2,71 g 2-(benzlúdriloxi-karbonil)-3-{2-[2-L-(benzhidriloxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-immo)-2-(2-tritilanimo-l ,3-tiazol-4-201

184 771

-il)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2.0]okt-2 -ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 40 ml hangyasavban, és 30 percig 50 °C-on kevertetjük. Utána a reakcióelegyet lehűtjük 20 °C-ra, szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot háromszor egymásután leöntjük etanollal (75-75 ml-rel) és az oldatot 80 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 200 ml etalonnal visszafolyó hűtő alatt forraljuk, és a lehűlt szuszpenziót szűrjük. Az anyagot 3x25 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 1,34 g 3-[2-(2-L-amino-2-karboxi-etil(tiovinil]-7 -[2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035 és 940 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3-3,70 (púp, 4H, -SCH₂- cefalosporin és oldallánc); 3,87 (s, 3H, —COH₃); 5,15 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,65-5,72 (púp, 2H, 7-helyzetű H és^CHCOOH); 6,77 (s, ÍH, a tiazol H-je); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NIÍ);958 (4, J=9, ÍH, -CONH-).

5. példa

6,0 g (2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino-4 -tiazolil)-acetamido ] -8-oxo -5 -oxid-3 -(2 -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.03okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 1,33 g 2-merkapto-piridin 60 ml dimetil-formamiddal készült és 2,1 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint tartalmazó oldatát 20 °C-on 2 órát kevertetjük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 2x500 ml desztillált vízzel, majd 300 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 300 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml diklór-metánban oldjuk, és 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06mm) töltött, 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter 80 :20 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 17.-34. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 35 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 15 órán át szárítjuk csökkentett nyomáson (0,2 mmHg) 20 °C-on. így 3,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-3-[2-(2-piridil)-tiovinil]-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga habként.

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino-4 -tiazolil)-acetamido] -8 -oxo -5 -oxid-3 -[2 -(2 -piridil)-tiovinil ]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma), 1,6 ml dimetil-formamid, 40 ml diklór-metán és 0,7 ml foszfor-triklorid elegyét 1 órán át kevertetjük —15 °C-on. A kapott oldatot 600 ml etil-acetátba öntjük, és a szerves fázist 2x200 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána 2x200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük, a szűrőn maradt anyagot 100 ml etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson (20 mmHg) 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és 150 g Merck-szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmörőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 45 liter 95 :5 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük; 100 ml-es frakciókat szedünk. A 10.-40. frakciókat egyesítjük, és 35 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 15 óráig csökkentett nyomáson (0(2 mmHg) szárítjuk 20 °C-on. így 2,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-2-[2-(metoxi-imino)-2 -(2 -tritilamino-4 -tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[(2-piridíl)-tiovinil]-5 -tia-1 -aza-bidklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

2,40 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 21 ml hangyasav és 13 ml desztillált víz elegy ével készített oldatát 50 °C-on 1 órát kevertetjük. Lehűlés után a szuszpenziót szüljük, és a szűrőpogácsát 20 ml desztillált vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson (0,2 mmHg), 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 20 ml vízben 20 °C-on eloszlatjuk, az elegyet szűrjük, és a szűrőpogácsát alaposan mossuk 15 ml desztillált vízzel, 12 ml etanollal és 20 ml dietil-éterrel. Csökkentett nyomáson (0,2 mmHg) 20 °C-on 15 órát szárítjuk. így 1,05 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -2-karboxi -8 -oxo -3 -[2-(2-piridil)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-’okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): jellemző sávok 3500,2820,2600,1725,1670,1650,1630,15 75,1450, 1415,1380,1040,940 és 765 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO, δ ppm-ben, J=Hz-ben) adatai: 3,72 és 3,95 (2d, J=18, 2H, 4-helyzetű H); 3,85 (s, 3H, -OCH₃);5,20 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű hidrogén); 5,77 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,76 (s, ÍH, a tiazol H-je); 7,15 (d, J=17, ÍH, —CH=CHS—); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J=16,17, —CH=CHS—); 7,75 és 8,2 (d, t, ÍH, J=8, a piridin 4-helyzetében lévő nitrogén); 8,50 (t, ÍH, J=4, a piridin H₂ -je); 9,50 (d,J=9, ÍH, -CONH-).

6. példa

0,43 g 2-merkapto-piridin-N-oxidot és 0,6 ml N,N-diizopropil-etil-amint adunk 3,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0] -okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml vízmentes NN-dimetil-formamiddal készült oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 25 °C-on. Utána még 0,43 g 2-merkapto-piridin-N-oxidot 0,6 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 10 percig kevertetjük 25 °C-on, majd 250 ml etil-acetáttal hígítjuk.

Az elegyet 2x200 ml vízzel, majd 200 ml 0,1 n sósavoldattal és 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson (30 mmHg) 40 °C-on eldesztilláljuk. A 3,5 g maradékot hozzáadjuk 0,5 g hasonló módon előállított termékhez, és a keveréket Merck szilikagéllel (0,04,0,06 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 10 liter 58 :2 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel végezzük 50 kPa nyomáson, és 120 ml-es frakciókat szedünk. A 2.-4. frakciókból 1,1 g változatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza. A 45.-75. frakciókat csökkentett nyomáson 21

-211

184 771 °C-on szárazra pároljuk, így 1,6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ace tamido] -8 -oxo-3-[2-(2-piridil-l -oxid)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk szürke habként.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390,1780, 1720, 1680,1585, 1510, 1465, 1420, 1040,945 és 750 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,60 és 3,69 (AB, J=18, 2H, —SCH₂—); 4,08 (s, 3H, =N0CH₃); 5,12 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,97 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,57 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH,a tiazol H-je); 7,0 (s,2H,-CH(C₆H_s \ és (C₆H₅)₃CNH-); 7,1-7,5 (púp, aromás); 8,25 (d,J=9,1H,-CONH—).

2,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[ 2-(metoxi-imino)-2--(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(2-piridil-1 -oxid)-tiovinil]-5-tia-l -aza-biáklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldu.Jc 54 ml hangyasavban. Az oldatot 21 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 20 percig 50 °C-on kevertetjük. Utána melegen szűrjük, és az oldószereket 40 °C-on csökkentett nyomáson (10 mmHg) eldesztilláljuk. A maradékot 50 ml etanollal szétdörzsöljük. A keveréket csökkentett nyomáson (30 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A műveletet mégegyszer megismételjük. A maradékot 50 ml etanollal felszuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűijük, 15 ml etanollal és utána 2x25 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (10 mmHg) 25 °C-on szárítjuk. így 0,98 g

7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-(2 -piri dil-1 -oxid)-tiovinil]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk szürke por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950 és 760 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_6> δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,75 és 4,16 (AB, J=18,2H, —SCHj—); 3,88 (s,3H,=NOCH₃); 5,24 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,73 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H);

6,78 (s, IH, a tiazol H-je); 7,05 és 7,32 (AB, J=16, 2H, -CH=CH—S—); 7,63 (d, J=7, IH, a piridin csoport 3-helyzetében lévő H); 7,1-7,5 (púp, 4H, a piridin 4- és 5-helyzetében lévő H + -NH₂); 7,63 (d, J=7, IH, a piridin 3-helyzetében lévő H); 8,32 (d, J=6, IH, a piridin 6-helyzetében lévő H); 9,64 (d, J=9, IH, -CONH-).

7. példa

1,12 g 2-merkapto-pirimidint és 1,75 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint adunk 5,0 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-bidklo[4.2.0] -•okt-2-én (syn izomer, E-forma) 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük 20 °C-on nitrogéngáz alatt, és utána 250 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot 250 ml desztillált vízzel, 250 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük, majd az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) eldesztilláljuk. így 5 g nyersterméket kapunk, amelyet Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 30 cm magasságú oszlopon kromatografálunk. 22

Az eluálást 60,3 kPa nyomáson végezzük 2,5 liter 95 :5 térfogatarányú diklór-metén/etil-acetát eleggyel, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 15.-24. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) 40 oC-on bepároljuk. így 3,0 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2 -(metoxi-imino)-2 -(2-tritilamino-4-tiazoliI)-acetamidol-8-oxo-3-[2-(2-pirimidinil)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,2820,1785,1730,1685,1595,1585,1575,1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770 és 750 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,63 és 3,77 (2d, J=18, 2H, 4-helyzetű -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, =N0CH₃); 5,08 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,90 (d, J=4, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol-gyűrűben lévő H); 6,94 (s, IH, a benzhidril -CH<csoportja); 6,98 és 7,63 (2d, J=16, 2H, transz vinil-protonok); 7,0 (t, J=5, IH, a pirimidin 5-helyzetében lévő H); 7,0-7,4 (Mt, 25H, aromás); 8,52 (d, J=5, 2H, a pírimidin-gyűrű 4- és 6-helyzetében lévő H); 9,0 (d, J=9, IH, -CONH-).

2,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(2-pirimidil)-*iovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 30 ml hangyasavban. Az oldathoz 13 ml desztillált vizet adunk, és a reakcióelegyet 50 °C-on 30 percig melegítjük. Lehűtés után szüljük, és a szűrőt 5 ml desztillált vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson (1 mmHg; 0,13 kPa) 30 °C-on bepároljuk. A maradékot négyszer egymásután 30 ml vízmentes etanollal elegyítjük, és a szuszpenziót mindanynyiszor bepároljuk az előbb leírtakhoz hasonlóan. A száraz maradékot 30 ml desztillált vízzel oldjuk, az elegyet szüljük, és a szűrőpogácsát 15 ml vízzel, 30 ml etanollal és végül 30 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott anyagot csökkentett nyomáson (0,2 mmHg; 0,027 kPa) 20 °C-on szárítjuk. így 1,4 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-a ce tamido J-2 -karboxi-8-oxo-3 -(2-(2-pirimidinil)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárgásbarna porként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320, 3200, 3100 - 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040,945,770 és 750 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₅, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,72 és 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH₂- a 4-helyzetben); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,20 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,77 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol gyűrűben lévő H);

7,12 és 7,46 (2d, J=16, 2H, transz vinil protonok); 7,14 (s, 2H, a tiazol gyűrűben lévő -NH-); 7,27 (széles, IH, a pirimidin gyűrű 5-helyzetében lévő H); 8,66 (d, J=5, 2H), a pirimidin gyűrű 4- és 6-helyzetében lévő H); 9,60 (d, J=9, IH, —CONH—).

8. példa

0,738 g 3-merkapto-6-metil-piridazin-l-oxidot és 0,89 ml NJŰ-diizopropil-N-etil-amint adunk óvatosan 22 °C-on, nitrogénatmoszférában és keverés közben 4,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino-4-tiazolil)-a cetamido ]-8 -oxo-3 -(2 -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához.

-221

184 771

A reakcióelegyet 25 °C-on 15 percig kevertetjük, és utána 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 2x120 ml vízzel, 120 ml 0,1 n sósavoldattal, 2x120 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x120 ml félig telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetát ban oldjuk, és az oldatot 50 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött 2,4 cm átmérőjű oszlopon engedjük át. Az eluálást 500 ml etil-acetáttal végezzük. 100 ml színtelen 1. frakciót, 20 ml halvány sárga 2. frakciót és 360 ml 3. frakciót szedünk. Az utolsót 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. így 4 g 2-(benzhidriloxi-karbo nil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(6-metil-3-piridazinil-l -oxid)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn -izomer, E-forma)kapunk barnás narancsszínű habként.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): jellemző sávok 3400,1780,1720,1680,1530, 1495,1450,1330,1210, 1050,1040,1000,945,810,755 és 700 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,45 (s, 3H,-CH₃); 3,62 és 3,77 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -0CH₃); 5,08 (d, J=4, lH,6-helyzetű H);5,93 (dd, J=4, és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,03 (s, 1H, (C₆H_S)₃CNH-); 6,76 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,95 (s, 1H, -COOCH-).

3,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(6-metil-3-piridazinil-1 -oxid)-tiovinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2 .Ojokt-2-én (syn izomer, E-forma) 60 ml hangyasav és 25 ml desztillált víz elegyével készült elegyét 50 °C-on 30 percig kevertetjük. Utána a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, és szüljük, majd a szűrletet 30 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal oldjuk, az elegyet 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A visszamaradó szilárd anyagot 40 ml etanollal elegyítjük, és 5 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd a szuszpenziót körülbelül 20 °C-ra hűtjük, és szüljük. Szárítás után 1,96 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(6-metil-3-piridazinil-l-oxid)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga porként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3420,3320,3230,1765,1675,1655,1620,1535,1325, 1210,1040,1000 és 810 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben J Hz-ben) adatai: 2,33 (s, 3H, —CH₃); 3,70 és 3,97 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,81 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,76 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,18-7,20 (púp, 5H, -CH=CH- és —NH₃); 7,31 és 7,86 (2d, J=7, a piridazin H-je); 9,62 (d, J=9,1H, -C0NH-).

A 3-merkapto-6-metil-piridazin-l-oxidot a 787.635. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő.

9. példa g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-iinino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én (syn izomer, E-forma) és 1,05 g 6-acetamido-3-merkapto-piridazin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1,1 ml NJ4-diizopropil-N-etil-aminnal elegyítjük, és a reakcióelegyet 1 óra 40 percig 60 °C-on melegítjük. Utána 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3x200 ml desztillált vízzel és 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázist csökkentett nyomáson (30 mmHg) 40 °C-on bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk 50 kPa nyomáson 25 :75 térfogatarányú dklohexán/etil-acetát eleggyel eluálva. Körülbelül 100 ml-es frakciókat szedünk. A

10.-22. frakciókat, amelyek tiszta anyagot tartalmaznak, csökkentett nyomáson (30 mmHg) 40 °C-on bepároljuk, így 2,2 g 3-[2-(6-acetamido-3-piridazinil)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilammo-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna hab formájában.

Rf=0,48; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer; dklohexán/etil-acetát 20 :80 térfogatarányú elegy.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 3220, 1785, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040,935 és 750 cm¹ -nél.

A magmágneses rezonandaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,05 (s, 3H, CH₃CONH—); 3,26 és4,8 (2d, J=18, 2H, -S(O)CH₂-), 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 4,62 (d, J=4, 1H, 64ielyzetű H); 6,12 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,75 (s, lH,a tiazol H-je); 7,0 (s, 1H, -CH(C₆H₅)₂); 7,09 (s, 1H, (C₆H₅)₃CNH); 7,18 (d, J=4, 1H, a piridazin 5-helyzetében lévő H); 7,12 (d, J=16, 1H,-CH=CH-S-); 7,25-7,5 (mt, aromás + -CH=CHS- + a piridazin 4-helyzetében lévő H); 8,30 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 9,50 (s, 1H, CHjCONH-).

2 g 3-[2 -(6-acetamido-3-piridazinil)-tiovinil]-2 -(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.Ojokt-2-én (syn izomer, E-forma) 12 ml diklór-metánnal készült és 0,47 ml dimetil-acetamidot tartalmazó oldatát —10 °C-ra hűtjük, és 0,23 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük körülbelül —10 °C-on. Még 0,47 ml dimetil-acetamidot és 0,23 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órát kevertetjük körülbelül —10 °C-on, majd utána 150 ml telített nátrium-hidrogén -karbonát oldattal és és 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg) szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1,5 liter 40 : 60 térfogatarányú dklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson. Körülbelül 100 ml-es frakciókat szedünk. A 3.-10. frakciókat, amelyek tiszta terméket tartalmaznak, 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg) szárazra pároljuk. így 1 g 3-[2-(6-acetamido-3-piridazinil)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[ 2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga habként.

Rf=0,58; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer; ciklohexán/etil-acetát 30 :70 térfogatarányú elegy.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680, 1580,

-231

184 771

1510,1490,1445,1400,1040,940,840 és 755 cm'¹-nél.

g 3-[2-(6-acetamido-3-piridazinil)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 23,5 ml hangyasavban, és 9 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd az elegyet 25 percig 50 °C-on melegítjük. A csapadékot kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (10 mmHg) 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 50 ml etanollal elegyítjük, és 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg) bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük, majd a maradékot 50 ml etanolal elegyítjük, és az oldat lan maradékot kiszűrjük, és 30 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,51 g 3-[2-(6-acetamido-3-piridazinil)-tiovinil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma), krémszínű szilárd anyagot kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3350, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035 és 940 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,10 (s, 3H, CH₃C0NH-); 3,72 és 3,98 (AB, J=17, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =N0CH₃); 5,2 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H);

5.78 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,76 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,19 (d, J=10, 1H, -CH=CH-S-); 7,33 (d, J=10, 1H, -CH=CH-S-);

7.78 (d, J=9, 1H, a piridazin 5-helyzetében lévő H); 8,12 (s, 1H, CH3CONH-); 9,65 (d, J=9, 1H, -CONH-); 8,27 (d, J=9, 1H, a piridazin 4-helyzetében lévő H); 11,1 (s sáv, 1H, -CO₂H).

A 3-acetamido-6-merkapto-piridazin az M.KUMAGAI és M. BANDO által a Nippon Kagaku Zasshi 84, 995 (1963)-ban leírt módszer szerint állítható elő.

10. példa

0,7 g 5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint és 0,77 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint adunk 4 g 2-(benzhidriloxi -karbonil)-7-[2-(metoxi-imido )-2-(2-tri til-amino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 90 percig 60 °C-on melegítjük, és utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 4x100 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás, szűrés és 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg) végzett szárazrapárlás után a maradékot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk 50 kPa nyomáson 3 liter etil-acetáttal eluálva, és 100 ml térfogatú frakciókat szedve. A

11. -29. frakciókat csökkentett nyomáson (30 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. így 2,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo-4-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-iinino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515 1490,1450,1040 és 760 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,30 (s, 3H, a triazin metilcsoportja); 3,30 és 4,0 (AB, J=18, -S(O)CH₂ -); 3,88 (s, 3H, =N0CH₃); 4,65 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,02 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,32 (d, J=16,1H, 24

-CH=CH—S—); 6,68 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,92 (s, 1H, -CH(C₆H₅)2); 7,15-7,55 (púp, aromás + -CONH- * (C₆ H_s )₃ CNH- + -CH=CHS-).

0,53 ml foszfor-trikloridot adunk 2,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo 4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilainino 4-tiazolil)-ace tamido ]-8 -oxo -5 -oxid-5 -tia -1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) 30 ml diklór-metánnal és 1,1 ml dimetil-acetamiddal készült és -30 °C-ra hűtött oldatához, és a reakcióelegyet 2 órán át -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd utána 250 ml etil-acetáttal hígítjuk. Mossuk 2x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml telített nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és szüljük. Az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg) eldesztilláljuk. A maradékot 120 g szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 20 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter ciklohexán/etil-acetát 20 :80 térfogatarányú eleggyel végezzük 50 kPa nyomáson, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 4.-16. frakciókat 40 °C-ra csökkentett nyomáson (30 mmHg) szárazra pároljuk, így 1,75 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo4-metil-1,45,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxí-imino)-2-(2-tritiIamino4-tiazolil)-acetamído]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940,755 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃,' δ ppm-ben, J=Hz-ben) adatai: 3,41 (s, 3H, a triazin metilcsoportja); 3,58 és 3,68 (AB, J=18, 2H, —SCI1₂—); 4,04 (s, 3H, =NOCH₃); 5,10 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,95 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,84 (d, J=17, 1H, -CH= =CH- S—); 6,96 (s, 1H, -ΟΗ^ΗΛ); 7,Ó3 (d, J=9,1H, -CONH-); 7,15-7,55 (púp, aromások +(C₆H₅)₃CNH+ —CH=CHS—); 10,8 (s, 1H, a triazin—NH— része).

1,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 24 ml hangyasavban, és 16 ml desztillált víz hozzáadása után a reakcióelegyet 25 percig 50 °C-on melegítjük, és fonón szüljük, majd 40 °C-on csökkentett nyomáson (10 mmHg) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 40 ml etanollal eldörzsöljük, és az elegyet 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg) szárazra pároljuk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételjük, és a kapott maradékot 30 ml etanollal felszuszpendáljuk. Az oldatlan anyagot kiszűijük, 10 ml etanollal és 2x50 ml éténél mossuk, és 25 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,85 g 7-[2-(2-amino4-tiazolÜ)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8 -oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű szilárd anyagként .

Rf=0,37; szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: etil-acetát/víz/ecetsav 3:2:2 térfogatarányú elegy.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3300,3260,2600,1770, 1705, 1680,1630,1585,1530, 1375,1040 és 950 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

-24184 771

DMSO d₆; δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,35 (s, 3H, a triazin metil-szubsztituense); 3,65 és 3,88 (AB, J=18, 2H, -SCH₂); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,22 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,83 (d, J=16, -CH=CH-S-); ₅7,11 (d, J=16, IH, -CH=CH— S-);7,20(ssáv, 3H,-NH/); 9,58 (d,J=9, IH,-CONH-).

Az 5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin az M. PESSON és Μ. ANTOINE által a Bull .Soc .Chim.

Fr. 1590 (1970)-ben leírtak szerint állítható elő. -, θ

11. példa

7,02 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3- 15 (2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 50 ml dimetil-formamid, 1,34 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin és 1,33 g 5,6-dioxo4-etil-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin elegyét 2 órán át kevertetjük 60 °C-on nitrogéngáz alatt. A lehűtött elegyet 20 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 2x125 ml vízzel, 150 ml 03 n sósavoldattal, 2x125 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát olddattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 30 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradé- 25 kot 150 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 7 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 liter etil-acetáttal végezzük 40 kPa nyomáson, 100 ml térfogatú frakciókat szedve. A 10.-23. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyo- 30 máson (20 mmHg) szárazra pároljuk. így 5,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo4-etil-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-(2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino -4-tiazolil)-acetamido ]-8 -oxo -5 -oxid-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) ka- 35 púnk világosbarna szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500,2000,1785,1710,1685,1520,1495,1450,1040, 945,755 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, 40 CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,27 (t, J=7, 3H, —CH₃); 3,40 és 4,12 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (q, J=7, 2H, >NCH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 4,68 (d, J=4H, IH, 6-helyzetű H); 6,04 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,70 (s, IH, a tiazol H-je); 6,85 (d, J=16, 45 —CH=CHS—); 6,97 (s, IH, -COOCH<).

1,95 ml dimetil-acetamidot és 1 ml foszfor-trikloridot adunk óvatosan 5,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-(5,6-dioxo-4-etil-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin -3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)- 50 -8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 100 ml diklór-metánnal készült és -14 oC-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 óra 20 percig körülbelül —12 °C-on kevertetjük, majd még 0,5 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá, és még 15 percig kever- 55 tétjük —12 °C-on. A 600 ml etil-acetáttal felhígított reakcióelegyet 2x250 ml 2%-os nátrium4iidrogén-karbonát oldattal és 2x250 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 60 mmHg) szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 100 g Merck szilikagéllel (0,05-02 mm) töltött, 4,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az anyagot előzőleg 25 g szilikagélre felöntjük. Az eluálást 500 ml etil-acetáttal végezzük, 50 ml-es frakciókat szedünk. Az 65

5.-9. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk, így 5,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-<lioxo-4-etil-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolü)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-l-aza-bidklo-[4.2.0]-okt-2-ént (sym izomer, E-forma) kapunk narancssárga színű habként.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755 és 740 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,34 (t, J=7, 3H, -CH₃); 3,60 és 3,70 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (q, j=7,2H, ^NCH₂-);4,05 (s, 3H,-OCH₃); 5,12 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,94 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,77 (s, lH,atiazolH-je);6,87(d,J=16,lH,—CH=CHS—). 6,97 (d, J=9, IH, -CONH-); 6,96 (s, IH, -COOCH<); 8,20 (s, IH, =NNHC0— vagy =NNC-).

OH g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo4-etil-1,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 30 ml hangyasavban és az oldatot 14 ml vízzel hígítjuk, majd 50 °C-on 30 percig melegítjük keverés közben. Az elegyet 20 °C-ra hűtjük, és szűrjük, majd a szűrletet 30 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 100 ml etanollal elkeverjük, és az elegyet 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk; ezt a műveletet 3-szor ismételjük, és utána a szilárd anyagot 500 ml etanollal 60 °C-on kevertetjük. A kevés oldatlan anyag eltávolítása után az oldatot 30 °C-on és 20 mmHg nyomáson 40 ml-re bepároljuk, majd +4 °C-ra hűtjük. Az oldatlan anyag kiszűrése és megszárítása után 1,49 g 7-(2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-etil-l ,4 3,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin -3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500, 2200,1770,1700,1680,1530,1040 és 940 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆> δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 122 (t, J=7, 3H, -CH₃); 3,65 és 3,80 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,80 (q, J=7, 2H, 2=NCH₂-); 3,86 (s; 3H, -OCH₃); 5,20 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, 74ielyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,95 (d, J=16, IH, —CH=CHS-); 7,13 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, - NH/); 9,63 (d, J=9, IH, -CONH-).

Az 5,6-dioxi4-etil-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin a 830.455. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszerrel állítható elő.

12. példa

9,79 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino 4 -tiazolil)-acetamido] -8 -oxo -5 -oxi d-3 -(2 -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-én (syn izomer , E-forma), 50 ml dimetil-formamid, 2,28 g 5,6-dioxo4-izopropil-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 2,12 ml NJ4-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on nitrogéngáz alatt 1 óra 40 percig kevertetjük. Az elegyet 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x150 ml vízzel, 100 ml 1 n só25

-251

184 771 savoldattal, 2x150 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °Con 20 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. A tisztítás 300 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával történik. Az eluálást 15 liter 40:60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 1 liter térfogatú frakciókat szedve. A 9.-14. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. így 7,4 g 2-(benzhidriioxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo-4-izopropil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,45 (d, J=7, 6H, — CH(CH₃)₂); 3,68 és 4,29 (2d,J=19,2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, 0CH₃); 4,35 (mt, 1H, -CH(CH₃\); 5,05 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,86 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,78 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,97 (s, 1H, -COOCHc); 6,96 (d, J=16, 1H, -CHCHS-); 7,11 (d, J=16, 1H, CHS); 8,74 (s, 1H, -NH-C(C6H_S )₃); 9,05 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,53 (s, 1H, =NNH-C0-vagy =N—NC—).

I

OH

7,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6~dioxo4-izopropil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-iI)-tioviniI]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 2,73 ml dimetil-acetamid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát —10 °C-on 1,25 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük, és 1 óra 30 percig keverjük. Utána a reakcióelegyet 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x150 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 50 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felvisszük, és a port egy 200 g szilikagéllel töltött,4 cm átmérőjű oszlopra töltjük. Az anyagot etil-acetát és ciklohexán 80 :20 térfogatarányú elegyével eluáljuk; 200 ml-es frakciókat szedünk. A 3. és 4. frakciót 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk, így 5,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo4-izopropil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tioviiiil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 1790, 1685, 1520, 1495, 1450,1045,945, 760 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆: δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,46 (d, J=7, 6H,-CH(CH3)₂); 3,64 és 3,84 (2d,J=18,2H,-SCH₂-); 3,82 (s, 3H, -OCH₃); 4,36 (mt, 1H, -CH(CH₃)2); 5,24 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 5,76 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,72 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,94 (d,J=16, 1H, -CHCHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCHc); 7,0 (d, J=16, 1H, CHS-); 8,78 (s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃); 9,58 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,53 (s, 1H, =NNHCO-vagy =N—N=C—).

I

OH

5,25 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo4-izopropil-1,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 50 ml hangyasavban és az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk, majd 50 °C-on 30 percig melegítjük keverés közben. Utána 20 °C-ra lehűtjük, mqd szűrjük a reakcióelegyet, és az oldatot 30 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml etanollal oldjuk, az oldószert 20 °Con 20 mmHg nyomáson eldesztilláljuk, és ezt a műveletet 3-szor megismételjük. A szilárd anyagot 600 ml etanollal forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd az elegyet szűrjük, és 20 <C-on 20 mmHg nyomáson 50 ml-re bepároljuk. Az oldatlan anyagot szűrjük és szárítjuk, így 2 g 7 [2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-izopropil-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adata: jellemző sávok 3500,2200,1775,1705,1680,1530,1050 és 950 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_É: δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (d, J=7, 6H, -CH(CH₃)2); 3,64 és 3,82 (2d,J=18, 2H, -SCH₂ -); 3,85 (s, 3H, —OCH₃); 4,42 (mt, 1H, -CHCHjjj); 5,22 (d, J=4 1H, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,93 (d, J=16, 1H, —CHCHS—); 7,07 (d, J=16, 1H, CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH'5); 9,62 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,55 (s, 1H, =NNHCO— vagy =N-N=C-0H).

Az 5,6-dioxo4-izopropil-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin a 830.455. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítható elő.

13. példa

5,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino4 -tiazolil)-ace tamido ] -8 -oxo -5 -oxi d-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 58 ml dimetil-formamid, 1,3 g 4-(2-metoxi-etil)-5,6dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 0,819 mg N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on 80 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist 4 részletben összesen 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °Con csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk, 32 g szilikagéllel töltött oszlopon átszűqük, és 500 ml etil•acetáttal eluáljuk. Az eluátumot 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. így 5,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-[5,6-dioxo4-(2-metoxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-ΟΧΟ-5 oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárgásbarna színű szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,2830,1800,1720,1690,1590,1525,1495,1450, 1370,1210,1110,1040,945, 755 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben): 3,32 (s, 3H,—CH₂OCH₃);

-261

184 771

3,60 (t, J=5,2H, -CH₂O—);4,05 (t, J=5,2H, -CH₂N<); 3,34 és 4,1 (dd, J=18, 2H, -S(O)CH₂-); 4,00 (s, 3H, =N0CH₃); 4,66 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,08 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,71 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,85 (d, J=16,1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

2,06 ml dimetil-acetamidot, majd ezt követően 0,91 ml foszfor-trikloridot adunk 5,3 g2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-metöxi-etil)-l,4,5,6-tetrahid ro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilammo-4-tia zolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 53 ml diklór-metánnal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához. Az oldatot 2 órát kevertetjük —10 °C-on, majd 750 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 2x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 20°C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) 50 ml-re bepároljuk, majd 200 ml diizopropil-éterí adunk hozzá. A keletkező csapadékot kiszűrjük, 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 4,2 g krémszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és ciklohexán 70 :30 térfogatarányú elegyé ben oldjuk, és Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 6 cm átmérőjű és 20 cm hosszú oszlopon kromatog rafáljuk. Azeluciót 1500 mletil-acetát/ciklohexán 70 :30 térfogatarányú eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, 75 ml-es frakciókat szedve. A 9.-19. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk így 2,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4 -(2-metoxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido] -8 -oxo -5 -tia -1 -aza -biciklo[4.2 .Ojokt -2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,2820,1785,1720,1690,1590,1525,1495,1450, 1370,1210,1110,1040,945,755 és 705 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,34 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,65 (t, J=5, 2H, -CH₂O-); 4,11 (t, J=5, 2H, -CH₂N<); 3,60 és 3,68 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 2H, =NOCH₃); 5,11 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H);

5,95 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,76 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,86 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,93 (d, J=9, 1H, -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOC<H).

2,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 50 ml hangyasavban, majd hozzáadunk 25 ml vizet, és az elegyet keverés közben 15 percig melegítjük 50 °C-on. A reakcióelegyet utána 25 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük, szűrjük, és 40 °C-on 0,05 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal oldjuk, és az elegyet csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) szárazra pároljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. A maradékot 200 ml etanolban oldjuk visszafolyó hűtő alatt forralva, majd az elegyet üvegszűrőn forrón szűrjük, a maradékot 100 ml etanollal ismét visszafolyó hűtő alatt forraljuk, és az elegyet ismét forrón szűrjük, a két szűrletet egyesítjük, 20 ml-re bepároljuk, és lehűtjük 0 °C-ra. A kivált szilárd anyagot szűrjük, és szárítjuk. így 1,45 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxÍ-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-[5,6-dioxo4-(2-metoxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil) -8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4 2 .Ojokt-2 -ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 5 3480,2830,1775,1710,1680,1635,1590,1535,1380,

1110,1040 és 940 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆,ppm-ben, J Hz-ben): 3,36 (s,3H,-CH₂ OCH₃); 3,56 (t, J=5,2H, -CH₂ O-); 4,10 (t, J=5,2H, -CH₂ N<; 0 3,62 és 3,73 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, =NOCH₃); 5,18 (d, J=4,1H,6-helyzetű H); 5,81 (dd, J=4, és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,78 (s, 1H, a tiazol Hje); 6,87 (d, J=15, 1H, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J=15, 1H, —CH=CH—S-); 6,70 (s sáv, 3H, —ΝΗζ); 9,55 (d, J=9,1H, ₅ -CONH-); 12,64 (s, 1H, =NNHC0- vagy =NN=C-).

OH

A 4-(2-metoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint a 830.455. sz. belgiumi szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.

14. példa.

8,03 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)!5 -2-(2-tritilanűno4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 150 ml dimetil-formamid, 2,19 g 5,6-dioxo-4-(2-metiltio-etil)-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin és

1,7 ml N/N-dnzopropií-N-etil-amin elegyét 60 °C-on 4 [0 órát kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml etil-acetátba öntjük, és az elegyet 3x200 ml vízzel és 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket először 20 g Merck szili15 kagélen (0,05-0,2 mm) rögzítjük, majd 200 g szilikagéllel töltött, 3,4 cm átmérőjű és 40 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 40 : 60 térfogatarányú (500 ml), 30 : 70 térfogatarányú (500 ml), 20 :80 térfogatarányú (500 ml) és 10 :90 térΌ fogatarányú (500 ml) elegyeivel és végül 2 liter tiszta etil-acetáttal végezzük 120 ml-es frakciókat szedve. A 22,-32. frakciókat szárazra pároljuk, így 5,66 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-metiltio-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-1 (2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -7 -[2-(metoxi-imi5 no )-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1795, 1715, 1670, 15125, 1495, 1455, 1040, 945, 755 »0 és 700 cm'¹-nél.

5,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-metiltio-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én >5 53,8 ml diklór-metán és 1,99 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát —10 °C-on 30 percig kevertetjük 0,941 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és alaposan mossuk 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml víz>0 zel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk.

A terméket 15 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a port 100 g szilikagéllel töltött 3 cm átlő mérőjű és 30 cm magas oszlopba öntjük. Az eluálást 1 $

-27184 771 liter cildohexán/etil-acetát 20 :80 térfogatarányú elegygyel végezzük 60 ml-es frakciókat szedve. A 3.-18. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 4,15 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metiltio-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolú)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040,940,750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,18 (s, 3H, —SCH₃); 2,78 (t, J=6, 2H, -CH₂S-); 3,58 és 3,67 (d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,95-4,05 (m, 5H, -OCH₃ és NCH₂—); 5,08 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,93 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,82 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 11,55 (s sáv, 1H, =NNHCO- vagy =NN=C-).

I ’

OH

4,16 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-metiltio-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 40 ml hangyasav és 20 ml víz elegy ével készült oldatát 50 °C-on 30 percig kevertetjük. A lehűtött elegyet utána szűrjük, és 40 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg = 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanollal oldjuk, és az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. Ezt a műveletet kétszer ismételjük, utána a szilárd anyagot oldjuk 250 ml forró etanolban, és az oldatot forrón szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson 20 ml-re bepároljuk. A csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk, így

1,95 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3- 2-[5,6-dioxo4-(2-metiltio-etil)-1,45,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040 és 945 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,12 (s, 3H, —SCH₃); 2,73 (t, J=7, 2H, -CH₂S-CH₃); 3,64 és 3,82 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,0 (t, J=7, 2H, irNCH₂-); 5,20 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,73 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,92 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J=16, 1H, =CHS—); 7,15 (s, 3H, —NH£); 9,66 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, =NNHC0- vagy =NN=C-).

I

OH

Az 5,6-dioxo4-(2-metiltio-etil)-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin a következőképp állítható elő:

13,6 g 4-(2-metiltio-etil)-tioszemikarbazidot adunk ml metanolban oldott 1,83 g nátriumhoz, és utána 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,8 ml dietil-oxalátot. Az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni, és keverés közben 1 liter dietil-étert adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük. A kapott 28 sárga szilárd anyagot 100 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját jeges fürdőben való hűtés közben 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk.

Szűrés és szárítás után 3 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 ml forró vízből történő kétszeri kristályosítással tisztítunk. így 2,4 g 5,6-dioxi4-(2-metiltio-etil)-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3550,3490,3280, 3220 és 1690 cm’¹ -nél.

A 4-(2-metiltio-etil)-tioszemikarbazidot úgy állítjuk elő, hogy 6,8 ml hidrazin-hidrátot adunk 26 g metil-N-(2-metiltio-etil)-ditiokarbamát 500 ml etanollal készült oldatához, és 3 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a kapott olajat 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A keletkező kristályokat kiszűrjük, és szárítjuk. így 18,16 g tioszemikarbazid-származékot kapunk, amelynek olvadáspontja 70 OC.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320, 3200, 3160,1635,1550 és 1260 cm'¹ -nél.

15. példa

10,04 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2O]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 200 ml dimetil-formamid, 2,82 g 4-benzil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 2,1 ml N ,Ν-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-ra 3 órát kevertetjük. Utána 500 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet 2x250 ml vízzel és 2x200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyben oldjuk, és az oldatot 200 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 8 cm átmérőjű és 30 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluciót 2 liter 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel, 2 liter 10 :90 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 2 liter etil-acetáttal végezzük 40 kPa nyomáson és 100 ml-es frakciókat szedve. A 45.-60. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra párolva 2,68 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(inetoxi-imino)-2-(tritilamino4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű habként.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380,1800, 1720,1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940 és 755 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,32 és 4 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,97 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 5,0 (s, 2H, >NCH₂); 6,02 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,70 (s, 1H, a tiazol H-je);

6,80 (d, J=16,1H,-CH=CHS—);6,94(s, 1H,-COOCH-); 11,87 (s sáVj 1H, =N-NHC0- vagy =N-N=C-).

Óh

2,68 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il )-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml diklór-metán és 0,95 ml dime-28184 771 til-acetamid elegyével készült oldatát -10 °C-on keverés közben 30 percig reagáltatjuk 0,44 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd ezt az elegyet 50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket először 20 g Merck szilikagélre (0,054),2 mm) kötjük fel, majd ezt egy 40 g szilikagéllel töltött, 1,4 cm átmérőjű és 15 cm magas oszlopra töltjük. Az eluálást 1 liter 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 2.-13. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. Így 1,78 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetainido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1785, 1720, 1680,1520,1495,1450,1045 és 940 cm^-1 -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm, J Hz-ben) adatai: 3,54 és 3,64 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -0CH₃); 5,06 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,10 (s, 2H ^NCH₂-); 5,92 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetü H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,82 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 703 (d, J=9, IH, -C0NH-); 11,60 (s, 1H, =NNH—CO— vagy =N-N=C-).

é>H

2-(Benzhidriloxi-karbonil—3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 16 ml hangyasav és 8 ml víz elegy ével készült oldatát 50 °C-on 30 percig kevertetjük. A lehűtött oldatot szűrjük, és 50 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal oldjuk, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. Kapott sárga szilárd anyagot 100 ml etanollal forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kevés oldatlan anyagot kiszűijük, és az oldatot 20 °C-on és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáso,. 50 ml.-ra bepároljuk. A maradékot 3 órán át 4 °C-on hagyjuk állni, szűrjük, és a csapadékot megszárítjuk, így 0,69 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por tornájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (35 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,58 és 3,78 (2d, J=18,2H, —SCH₂-); 3,88 (s, 3H,-0CH₃); 5,10(s, 2H,^NCH₂-); 5,18 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,86 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,05 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH£); 9,60 (d, J=9, IH, -C0NH-); 12,69 (s, IH, =NNHC0- vagy =N-N=C-).

(*)H

A kiindulási anyagként használt triazin-származékot a következőképp állítjuk elő;

9,06 g 4-benzil-tioszemikarbazidot [amelyet W. BAIRD et al., J. Chem. Soc. 2527 (1927) szerint állítottunk elő] majd 6,76 ml dietil-oxalátot adunk 20 °Con 50 ml metanolban oldott 1,15 g nátriumhoz. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 2 órán át melegítjük, 3 órán át 4 °C-on hűtjük, és a csapadékot kiszűrjük. A kapott nátriumsót 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot 4 °C-on hűtve pH = 2-ig savanyítjuk 1 n sósavoldattal. Egy óra múlva a kivált csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 9,2 g 4-benzil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730 és 695 cm'¹-nél.

16. példa g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]4?-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 50 ml dimetil-formamid, 2,56 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin és 19 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on nitrogéngáz alatt 2 óra 30 percig kevertetjük. Utána 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet 2x125 ml vízzel, 150 ml 1 n sósavoldattal, 2x150 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és Merck szilikagéllel (0,02-0,06 mm) töltött 7 cm átmérőjű és 35 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 7 liter 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 100 ml-es frakciókat szedünk. A 27.-46. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 8,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3- 2 -[44/2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4 ,5,6-tetrahidro-19,4-triazin-3-il]-tiovinil -7 -[2-{metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány bamássárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380,3250,1795,1720,1685,1520,1490,1445,1040, 940,760 és 700 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDQ₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,34 és 4,12 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,40 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂); 3,944,06 (m, 5H, -OCH₃ és >NCH₂-); 4,604,68 (m, 2H, a 6-helyzetben lévő H és —CH(OCH₃)i); 6,07 (dd, J=4, és 9, -Hz, a 7-helyzetű H); 6,70 (s, IH, a tiazol H-je); 6,82 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCH-).

| ⁷

8,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-[4-(2,2-dimetoxi -etil>5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 3 ml dimetil-acetamid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát keverés közben -10 °C-on 1,4 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük; 1 óra 30 perc múlva ismét 0,7 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá, majd 2 órával később további 0,7 ml-t. A reakcióelegyet

-291

184 771

600 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x150 ml 2 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 2x150 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg = 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A ma- 5 radékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, és az oldatot 100 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött 3 cm átmérőjű és 25 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 liter etil-acetáttal végezzük 200 ml-es frakciókat szedve. A 3., 4. és 5. frakciókat 20 °C-on20 mmHg (2,7 kPa) 10 nyomáson szárazra pároljuk. így 7,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3- 2-(4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1 (2 ,4-triazin-3-il]-tiovinil -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490,1445,755 és 740 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,40 (s, 6H, -CH(0CH₃)j): 3,54 és 3,66 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3,98 (d, J=5, 2H,^NCH₂-); 4,02 (s, 3H, =N0CH₃);

4,65 (t, J=5, 1H, -CH(OCH₃)2); 5,08 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,92 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,73 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,83 (d, J=16, 1H, -CHCHS-);

6.95 (s, 1H,-COOCHc:),

1.a) 1,05 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4 5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 20 ml 98 %-os hangyasavval készített oldatát 30 percig 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet utána 50 °C-on és 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonnal oldjuk, az elegyet 30 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg;

2,7 kPa) szárazra pároljuk, és ezt a műveletet másodszor is megismételjük.

A kapott szilárd maradékot 50 ml acetonnal elegyítjük, és 60 °C-on 10 percig kevertetjük, majd a lehűtött szuszpenziót szűrjük, és a maradékot megszánjuk. így 0,51 g 7-(2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2 -karboxi-3 -[2 -[5,6-dioxo4 -(formil -metil)-1.4 5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050 és 950 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,87 (AB limit, 2H, -SCH₂—); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,20 (s sáv,

2H, 5=NCH₂—); 5,38 (d, J=4, lH,64ielyzetűH); 6,03 (d,

J=4, 1H, 7-helyzetű H); 7,22 (d, J=16,1H,-CH=CHS-);

7,50 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,72 (d, J=16, 1H,=CHS-);

9,74 (s sáv, 1H,-CHO).

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COOD + D₂O, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,82 (AB limit, 2H, -SCH₂-); 4,26 (s, 1H, -OCH₃); 5,10 (s sáv 2H, >NCH₂-); 5,31 (d, J=4, 1H, 64ielyzetű H);

5.96 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H): 7,06 (d, J=16, 1H, —CH=CHS—); 7,43 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,56 (d, J=16, 1H,=CHS—);9,67 (s sáv, 1H, -CHO).

b) Eljárhatunk azonban a következőképp is.

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-(-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,45,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tio30 vinil j-7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamidoJ-8-OXO-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 40 ml tiszta hangyasav, 1,27 ml víz és 6 g Merck szilikagél (0,05-0,2 mm) elegyét 50 °C-on 30 percig melegítjük keverés közben. Az elegyet utána 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott port 20 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött 2 cm átmérőjű és 17 cm hosszúságú oszlopba töltjük. Az eluálást 3:1:1 térfogatarányú etil-acetát/hangyasav/víz eleggyel végezzük, 10 ml-es frakciókat szedünk. A 3.-26. frakciókat 27 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 60 ml éterrel eldörzsöljük, az elegyet szüljük, a maradékot megszárítjuk. így 0,4 g 7-(2-(215 -amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-l ,45,6-tetrahidro•l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk, amelynek magmágneses rezonancia spektroszkópiai jellemzői 20 és infravörös spektroszkópiai jellemzői azonosak az a) pontban leírt termék hasonló adataival.

2.0,297 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia25 -l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 10 ml víz és 0,042 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyét nitrogéngáz alatt addig kevertetjük, míg feloldódik, utána az oldatot megszűrjük, és liofilizáljuk. A 0/28 g 7-(2-(2-anrino4-tiazolil)-2-(metoxi-tnrino)-acetamido]30 -2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-formil-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4 -triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) nátriumsóját aldehid-hidrátként kapjuk.

Az infravörös spektrum (KBr) adata: jellemző sávok 35 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆ + D₂ Ο, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,54 (AB limit, 2H, -SCH₂-); 5,06 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 40 5,08 (s, 1H, -CH(0H)í )-,5,63 (d, J=4,1H, 7-helyzetű H); 6,44 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,24 (d, J=16, 1H, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

A nátriumsó aldehid-hidrátként CF₃ COOD-ban felvett 45 magmágneses rezonanciaspektruma azt mutatja, hogy ennek az oldószernek az oldatában a termék az aldehid formában van [a spektrum azonos az l.a) pontban leírttal].

3.0533 g L-lizin 2,8 ml desztillált vízzel készített 50 oldatát átbuborékoltatással telítjük szén-dioxiddal. A kapott oldatot hozzáadjuk 1 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5 6-dioxo4-formil-metil-l ,4 5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, 55 E-forma) 2,8 ml desztillált vízzel készített szuszpenziójához. Az elegyet 25 percig kevertetjük 20 °C-on, majd az oldatot szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk. így a 7-(2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3 -(2-(5,6-dioxo4-formil-metil-l ,4,5,6-tetra60 hidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) lizinsóját kapjuk aldehid-hidrátként 1 (23 g krémszínű liofilizátum formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 65 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040 és 945 cm'¹-nél.

-301

184 771

A 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin a következőképp állítható elő:

4,15 g nátrium 140 ml metanolban történő oldásával nátrium-metanolát oldatot készítünk, és 32,3 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbazidot és 26,3 g etil' -oxalátot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni. Éjszakán át való állás után a kapott szuszpenziót szűqük, és a csapadékot 3x25 ml éterrel mossuk. A szilárd anyagot 40 ml vízben oldjuk, és körülbelül 4 °C-ra való hűtés után az oldatot 4 n sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 30 percig hagyjuk 4 °C-on állni. Szűrés és szárítás után 12 g 4-(2^-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint kapunk fehér szilárd anyagként. Gyors olvadáspont (Kofler): 172 °C (bomlás közben).

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3280, 3250,1695,1380,1130 és 1050 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adata: 3,30 (s, 6H, -CHÍOCHsX); 4,38 (d, J=5,5, 2H,2=NCH₂-); 4,94 (t, J=5,5, IH, -CH(OCH₃)₂).

A 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbazid a következőképpen állítható elő:

37,7 g (2,2-dimetoxi-etil)-izotiocianátot adunk 1 óra alatt 14,35 g hidrazin-hidrát 40 ml etanollal készült oldatához keverés közben 5 és 9 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át 4 °C-on tartjuk, utána ¹ 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott sárga szirup beoltás után megkristályosodik. A szilárd anyagot 50 ml forró meta• nolban oldjuk, és az oldatot szűqük, és 200 ml dietil-éterrel hígítjuk. Körülbelül 10 órán át hagyjuk 4 °C-on állni, utána szűrjük. így 32,3 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbazidot kapunk fehér szilárd anyagként.

Gyors olvadáspont (Kofler): 69 °C.

17. példa

2-(Benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-(4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,45,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil]|7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-trÍtilamÍno4-tiazolil)-acetamído]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) állítunk elő a 16. példában leírtak szerint 15,06 g tozilátból és 8 g 4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6,-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazinból 2,85 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin jelenlétében 75 ml dimetil-formamidban. A kromatografálást 250 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 5 cm átmérőjű és 40 cm hosszú oszlopon végezzük 5 liter ciklohexán/etil-acetát (30 : 70) térfogatarányú eleggyel eluálva. A 8,35 g várt terméket barnásvörös hab formájában kapjuk.

, A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,15 (t, J=7, 6H, -CH₃); 3,38 (d, J=18, IH, -SCH-); 3,50 és 3,72 (2q AB, J=9, és 7, 4H, -OCH₂-); 3,904,20-ig (púp, 6H, ’ 2=NCH₂-, -OCH₃ és —SCH—); 4,65 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 4,72 (t, J=5, IH, -CH(OEt)₂); 6,04 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,70 (s, IH, a tiazol H-je); 6,85 (d, M6, IH,-CH=CHS-); 6,97 (s, IH,-COOCH-); 11,94 (s sáv, IH, =NNHCO- vagy =N-N=C-).

Í)H

8,30 g 2-(benzhidriloxi-karbonil )-3-( 2-(4-(2,2-dietoxi-etil>5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-inúno)-2-(2-tritilanúno4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 100 ml diklór-metánnal és 2,88 ml dimetihacetanúddal készült oldatát -10 °C-on 2 órát reagáltatjuk 1,33 ml foszfor-trikloriddal. A terméket a

4.a) példában leírt módon 200 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 44 cm magas oszlopon kromatografáljuk; az eluálást 2 liter ciklohexán/etil-acetát 30 : 70 térfogatarányú eleggyel végezzük. így 5 3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-(4-(2,2-dietoxi-etíl)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilainino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában. A terméket 20 ml etil-acetátban oldva és 100 ml diizopropil-éterrel kicsapva tisztítjuk; így 4,5 g krémszínű szilárd anyagot kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1050,

940,750 és 740 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben J Hz-ben) adatai: 1,18 (t, J=7, 6H, -CH₃); 3,52 és 3,75 (2q AB, J=7 és 10,4H, -OCH₂-); 3,60 (d, J=18, IH, -SCH=); 3,974,06-ig (púp, 6H, -OCH₃, Ξ NCH₂-, —SCH=); 4,76 (t, J=5, IH, -CH(OEt)₂); 5,09 (d; J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,92 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,85 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,92 (d, J=9, IH, -CONH-); 6,92 (s, IH, -C00CH-); 11,30 (s, sáv, 1H, =NNHCO— vagy =N-N=C-). ¹

é)H g 2-(benzhidriloxi-karbonil )3-(2-(4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-inúno)-2-(2-tritilanúno4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml tiszta hangyasawal készített oldatát 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána 40 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml acetonnal oldjuk, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a műveletet kétszer megismételjük, a maradékot 40 ml acetonnal eldörzsöljük, az elegyet keverés közben 10 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd a szuszpenziót lehűtjük, és szűrjük. így 0,6 g sárga port kapunk, amelyet a következőképp tisztítunk:

mg fenti terméket feloldunk 5 ml tiszta hangyasavban, hozzáadunk 2,5 g Merck szilikagélt (0,05-0,2 mm), és az elegyet 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A port 5 g szilikagéllel töltött, 2,5 cm átmérőjű és 3 cm magasságú oszlopba töltjük, és 100 ml etil-acetát/ecetsav/víz 3:2:2 térfogatarányú eleggyel eluáljuk 10 ml-es frakciókat szedve. A 2.-7. frakciókat 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 30 mg 7-[2-(2-amino4-tiazolil )-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo4-formil-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tio vinil j-8-0 xo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában, amelynek infravörös spektrális jellemzői és magmágneses rezonanciaspektroszkópiai jellemzői azonosak a 16. példa 1 .a) pontja szerinti termékkel.

A 4-(2/2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint a következőképp állíthatjuk elő:

18,6 g 4-(2,2-dietoxi-etil)-tioszemikarbazidot és 31

-311

184 771

13,15 g dietil-oxalátot adunk óvatosan 2,07 g nátrium 70 ml metanollal készített oldatához, és az elegyet nitrogénatmoszférában 4 órán forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet 300 ml vízzel és 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és utána pH 2-re savanyítjuk tömény sósavoldattal, közben hűtéssel 4 °C-on tartjuk a hőmérsékletet. A reakcióelegyet hagyjuk ülepedni, a vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist 3x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így

22,6 g sűrű sárga olajat kapunk, amely főként 4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazinból áll.

A 4-(2,2-dietoxi-etil)-tioszemikarbazid a következő- képp állítható elő:

27,3 ml hidrazin-hidrátot adunk 1 óra alatt 94 g (2,2-dietoxi-etil)-izotiocianát 150 ml etanollal készült 4 °C-os oldatához. A reakcióelegyet további 20 percig kevertetjük 4 °C-on, és utána szűrjük; így 86 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 96 °C.

18. példa

7,33 g 2-(benzhidriloxi-karbonil>7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilammo-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (anti-izomer, E-forma), 37 ml dimetil-formamid, 2,04 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 1,39 ml N,N-duzopropil-N-etil-amin elegyét 2 óra 30 percig kevertetjük 50 °C-on, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, és ezt az elegyet 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2x200 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel oldjuk, és az oldatlan anyagot kiszűrjük. Szárítás után 6,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3 -{2 -(4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tet rahidro-13,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (anti-izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400-3250, 1800,1725,1695,1590,1555,1520,1495, 1450,1210,1080,1060, 1035, 1025,940,755, 745 és 700 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonandaspektrum(350 MHz, DMSO, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,35 (s, 6H, —OCH₃); 3,98 (púp, 5H,=NOCH₃ és -NCH₂-); 3,76 és 4,23 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,58 (J=6, IH, Jho —CH₂—); 5,14 (d, J=4, 1Η, 6-helyzetű H); 6,08 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,98 (s, IH, -ΟΟ,ΟΗί^Η;),); 7,03 és 7,7 (2 d, J=16, 2H, -CH=CH-); 8,62 (s, IH, a tiazol —NH—csoportja); 9,57 (d, J=9, IH, 7-helyzetű -CONH-); 12,72 (s, IH, -N=C-OH vagy -NH-C-).

6,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]. -tiovinil}-7-[2(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)32

-acetamido]-2-oxo-5-oxid-5-tia-l -eza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (anti-izomer, E-forma) 70 ml diklór-metánnal és

2,3 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát —8 °C-on 35 percig kevertetjük 1,1 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 g Merck szilikagélre (0,06-0,2 mm) kötjük fel, és 140 g Merck szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó, 3,5 mm átmérőjű és 60 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 liter ciklohexán/etil-acetát 20 : 80 térfogatarányú elegy gyel, majd 1 liter etil-acetáttal végezzük. Az 5.-12. frakciókat (a frakciók térfogata 120 ml) 30 °C-on és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 200 ml diizoproprl-étert adunk hozzá keverés közben. Szűrés és szárítás után 3,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4 5 ,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (anti izomer, E-forma) kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1785,1720,1605,1585,1510.1490,1445,1205,

1075,1020,940,750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃,Ő ppm-ben,JHz-ben)adatai:3,41 (s,6H,—OCH₃);

3,50 és 3,57 (2d, J=18, 2H, -SCH₂ -); 4,00 (d, J=6,2H, ^NCH₂-); 4,10 (s, 3H, =N0CH₃); 4,66 (t, J=6, IH, ^CH-CHj-); 5,08 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,02 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,77 (d, J=16, IH, -CH= =CH—S—); 696 (s, IH, -COOCH-); 9,55 (d, J=9, IH, -CONH-); 10,90 (s, IH, -N=C-0H vagy -NH-C-).

I II o

3,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-(4-(2,2-dimetoxi-eti!)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinií} -7-(2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (anti izomer, E-forma) 300 ml hangyasawal készült oldatát 50 °C-on 30 percig kevertetjük. Utána 30 °C-on 0,05 mmHg (0,0067 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 250 ml acetonnal oldjuk, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A kapott szilárd anyagot 100 ml acetonban visszafolyó hűtő alatt forraljuk, az elegyet hagyjuk lehűlni, és a termáiét kiszűrjük, és 50 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott 2,1 g kívánt terméket a következőképpen tisztítjuk: 2 g terméket 62 ml vízben szuszpendálunk, élénk keverés közben, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 03 g nátrium-hidrogén karbonátot

16,5 ml vízben oldva, és a reakcióelegyet 30 °C-ra melegítjük, csontszénnel kezeljük, és szűrjük. Az 5,4 pH-jú szűrletet ecetsavval 32 pH-ra savanyítjuk, 80 °C-ra melegítjük, csontszénnel kezeljük, szűrjük, és hagyjuk 1 órán át 4 °C-ra hűlni.. Szűrés és szárítás után 12 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-Ímino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazÍn-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (anti izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700-2300, 1770, 1715,1685,1630,1590,1525,1060, 1030 és 940 cm'¹ -nél.

-321

184 771

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF3COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,86 (s sáv, 2H, —SCH₂—); 4,43 (s, 3H, -NOCH₃); 5,18 (s sáv,2H, 7^NCH₂—); 5,35 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,88 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 7,24 és 7,74 (d, J=16, 2H, —CH=€HS—); 8,14 (s, 1H, a tiazol H-je); 9,77 (s, 1H, -CHO).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-aoetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (anti izomer, H-forma) a következőképp állítható elő:

8,5 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-ént (E izomer) feloldunk 100 ml diklór-metánban, hozzáadunk 7,1 g 2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsavat (anti izomer) [amelyet R. BUCOURT, Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) szerint állítunk elő] és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint, majd a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, és 25 perc alatt hozzácsepegtetjük N,N-diciklohexil-karbodiimid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on kevertetjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot 300 ml etil-acetáttal oldjuk, és az oldatot megszüljük, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, ismét szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 50 g Merck szilikagélre (0,06-0,2 mm) felkötjük, és 200 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 60 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymást követően 0,5 liter 70 : 30 térfogatarányú, 0,5 liter 60 :40 térfogatarányu és 4 liter 50 :50 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 120 ml-es frakciókat szedve. A 17.-32. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 7,33 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,3280,1805,1730,1680,1555,1520,1495,1450, 1375, 1190, 1180, 1070, 1035, 1025 és 935 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,44 (s, 3H, - C₆N₄CH₃); 3,16 és 3,48 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

O

4,14 (s, 3H, =N0CH₃); 4,59 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,34 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,90 (s, 1H, -COOCH-); 6,92 és 7,15 (2d, J=12, 2H, -CH=CH-); 7,47 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetű H-je); 7,43 és 7,77 (2d, J=8,4H, -OSO₂ C_e 04 CH₃).

19. példa

22,59 g (2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-ími no)-2 (2-tritilamino -4-tiazolil)-acetamido] -8-oxo-5 -oxi d-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én(syr izomer, Z-forma), 112 ml dimetil-formamid, 6,29 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3 -tioxo-perhidro-12,4-triazin és 4,27 ml N,N-düzopropil-N-etil-amin elegyét 5 órán át kevertetjük 50 °C-on nitrogénatmoszférában. Utána 500 ml vízbe öntjük 500 ml etil-acetát jelenlétében, és a szerves fázist dekantáljuk, mossuk 2x250 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 75 g Merck szilikagélen (0,06-0,2 mm) megkötjük, és 500 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 80 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter etil-acetáttal végezzük, 300 ml-es frakciókat szedünk. Az

5.-12. frakciókat 20 °C-on 30 mmHg(4kPa)nyomáson szárazra pároljuk, így 18,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazín-3-il]-tiovínil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (sym izomer, Z-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380,3200,1800,1725,1685,1585,1515,1495,1445,

1080.1040.750 és 740 cm’¹ -nél.

18,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza -bi ciklo [4.2.0]okt-2-én (syn izomer, Z-forma) 137 ml diklór-metánnal és 6,43 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát -8 °C-on 45 percig kevertetjük 3,03 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet utána 400 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 40 g Merck szilikagélre (0,06-0,2 mm) felkötjük, és 400 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű és 80 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter etil-acetáttal végezzük, 360 ml-es frakciókat szedünk. A 2.-5. frakciókat 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és keverés közben 1 liter diizopropil-étert adunk hozzá. Szűrés és szárítás után 6,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-[4-(2,2 -dimetoxi -etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, Z-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok: 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515,1495,1450,

1220.1080.1050.1040.750 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,30 (s, 6H, ZrCfOCHA); 3,22 és 3,78 (2d, J=18, 2H, -SCH₂~); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 3,88 (d, J=5, 2H, iNCH₂-),

4,50 (t, J=5, 1H, -CH(OCH₃)2); 5,23 (d, J=4, 1H,

6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,58 és 6,70 (2d, J=10, 2H, -CH=CHS-); 6,72 (d, 1H, a tiazol H-je); 6,88 (s, 1H, -COOCHc ); 8,75 (s sáv, 1H, -NHC(C₆H_S)₃); 9,58 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 12,63 (s sáv, 1H, >N-NHCO-).

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, Z-forma) 200 ml hangyasavval készült oldatát 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml acetonnal oldjuk, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A maradék

-331

184 771 szilárd anyagot 200 ml acetonnal forraljuk visszafolyó hűtő alatt, az elegyet hagyjuk lehűlni, és a szilárd anyagot kiszűijük, és 100 ml dietil-éténél mossuk. így 2,8 g kívánt terméket kapunk. A termék végső tisztítását a következőképp végezzük: 1 g fenti terméket felszuszpendálunk 31 ml vízben, hozzáadjuk 0,15 g nátrium-hidrogén-karbonát 9 ml vízzel készült oldatát, és keverés közben lassan 30 °C-ra melegítjük, közben a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát pótlólagos adagolásával 6,2-re állítjuk és az elegyet csontszénnel derítjük, szűrjük, majd ecetsavval pH 3,2-re savanyítjuk. A kapott szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük, szénnel derítjük, szűrjük, és 3 órán át 4 °C-on hagyjuk állni. Szűrés és szárítás után 0,4 g

7-(2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-aceta mido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, Z-forma) kapunk fehér por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700-2200, 1770,1715,1680,1590,1530és 1045 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,77 és 3,84 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 5,18 (s, 2H ^N-CH₂ -); 5,38 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,02 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 6,84 és 7,05 (2d, J=10, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, 1H, a tiazol H-je); 9,72 (s, 1H, -CHO).

20. példa g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziíoxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 20 ml dimetil-formamid és 0,44 g 5,6-dioxo-4-(2,2-dimetoxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l 2,4-triazin-nátriumsó elegyét 60 °C-on 5 órán át kevertetjük. Utána 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízzel oldjuk, és a terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. így 09 g nyersterméket kapunk.

A tisztítás a következőképp történik: 0,5 g előbbi nyersterméket 2x10 ml izopropanollal forralunk, és az elegyet szüljük, és hagyjuk lehűlni. Szűrés és szárítás után 0,215 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500,3300,1780,1715,1680,1590,1535,1050 és 950 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,62 és 3,81 (2d, J=18, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 3,97 (d, J=3, 2H, 2=NCH₂-); 4,58 (t, J=3, 1H, -CHÍOCHjLí); 5,20 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,77 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,91 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J=16, 1H, =CHS-); 7,17 (s, 3H, —NH₃); 9,60 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,64 (s, 1H, =NNHC0- vagy =N-N-C-).

OH

A 7-(2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino )-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént a következőképp állíthatjuk elő:

0,35 g 7-[2-(2-amino-4-tiazoUl)-2-(metoxi-iniino)34

-acetamido]-2-(benzhidriloxi-arbonil)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil>5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 10 ml hangyasav és 3 ml víz elegyét 50 °C-on 30 percig kevertetjük. Utána 8 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet megszűrjük, és 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2x20 ml etanollal elegyítjük, és az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés és szárí10 tás után 0,12 g 7-(2-(2-amin-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3360,3200,3100,2000,1770,1670,1630,1530,1370, 1190,1175,1070,1045,925 és 810 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,58 és 3,80 (2 d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 20 3H, —OCH₃); 5,18 (d, J=4, 1H, 64ielyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,68 és 7,20 (2d, J=12, 2H, —CH=CH—); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,20 (s, 2H, -NH₂);7,51 és 7,88 (d, J=8, 4H, tozilcsoport); 9,58 (d,

J=9, IH, -CONH-).

A 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) a következőképp állíthatjuk elő:

g 4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-butirilklorid (syn izomer) 10 ml acetonnal készült oldatát 7 perc alatt hozzáadjuk 4,7 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-3-(2-toziloxÍ-vinil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.Ojokt-2-én (E-forma) 50 ml aceton, 5 ml víz és 2,8 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyével készült, és -10 °C-ra hűtött ol35 datához. Az elegyet 1 órát kevertetjük -10 °C-on, és utána 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 11 g mogyorószínű szilárd A anyagot kapunk. Ebből az A anyagból 6 g-ot kromatografálunk Merck szilikagéllel (0,04,0,06 mm) töltött, 5 cm átmé40 rőjű, 25 cm magas oszlopon. Az eluálást 2,5 liter 65 : 35 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson 125 ml-es frakciókat szedve. A 10.-I4. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[445 -bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-butinil-amino]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375,

1190, 1180, 1075, 1045, 950, 810, 760 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1₃, 350 MHz, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,43 (s, 3H, -C₆H₄CH₃); 335 (AB, J=17, 2H, -SCH₂-); 4,14 (s,

3H, =N0CH₃); 4,35 (s, 2H, BrCH₂CO-); 5,02 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,34 (dd, J=4 és 9, IH, 6-helyzetű H); 6,89 (s, IH, -CHCCeHs^); 6,86 és 6,92 (2d, J=12,2H, —CH=CH—); 7,17 (d, J=9, IH, -CONH-); 7,2-7,4 (púp, 12H, -CH(C₆H₅)₂ és 2H a tozilcsoport meta-helyzeté60 ben); 7,74 (d, J=8, 2H, 2H a tozilcsoport orto-helyzetében).

g előbb kapott A nyerstermék 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 perc alatt beleöntjük 20 °C-on 03 g tiokarbamid 50 ml vízzel és 25 ml etanollal készült 65 oldatába. Az elegyet 30 percig kevertetjük 20 °C-on, és

-34184 771 utána 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal oldjuk, és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 2x100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium• -szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A kapott terméket 120 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 4 cm , átmérőjű és 20 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk.

Az eluálást 2 liter 30 :70 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson és 50 ml-es frakciókat szedve. A 16.-38. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű szilárd anyag formájában.

A 7 -amino-2 -(benzhidriloxi-karbonil)-8 -oxo-3 -(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

3,49 g p-toluolszulfonsav-hidrát 25 ml acetonitrillel készített oldatát 25 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 35 °C-on 6,1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karboml-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 75 ml acetonitrillel készült oldatához. A reakeióelegyet 45 percig kevertetjük 35 °C-on, és utána 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet 30 perc keverés után 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra párol« juk. így 4,7 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karboniI)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént kapunk barna hab formájában.

Rf=0,18 szilikagél kromatográfiás lemez; ciklohexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegye.

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következőképp állítható elő:

7,1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) oldunk 75 ml diklór -metánban és 4,62 ml dimetil-acetamidban, és a 19. példában leírtak szerint 2,03 ml foszfor-trikloriddal redukáljuk. Szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 50 :50 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 6,1 g 2 -(benzhidriloxi-karbonil)-7 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3425, 1780,1720,1505, 1370,1190,1180,1075 és 760 cm'¹ -nél.

» A protonmágneses rezonanciaspektrum. (350 MHz,

CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,50 (s, 9H, -C=CH₃)₃); 2,42 (s, 3H, -CH₃); 3,35 és 3,42 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,92 (d, J=4, ÍH, 64ielyzetű H); 5,59 (dd, J=5 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,84 (d, J=12, ÍH, —CH=CH—); 6,88 (s, ÍH, -COOCHc); 6,90 (d, J=12, ÍH, =CHS—).

A 4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-butiril-klorid (syn izomer) a következő módon állítható elő:

Két csepp dimetil-formamidot adunk 20 °C-on 4,08 g 2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav (syn izomer) 50 ml dietil-éterrel készített oldatához, majd 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2 ml oxalil-klorid és 5 ml dietil-éter elegyét. Az elegyet 1 órát kevertetjük 20 °C-on, további csepp dimetil-formamidot adunk hozzá, és további 15 percig reagáltatjuk. Utána a reakeióelegyet 20 °C-on mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 2x30 ml petroléterrel oldjuk, az oldószert mindig eldesztilláljuk 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson. Az így kapott 2-(metoxi-imino)-3-oxo-butiril-kloridot (syn izomer) 50 ml diklór-metánban oldjuk, és.az oldathoz 20 °C-on 0,2 ml 5,4 n éteres sósavoldatot és 1,14 ml brómot adunk. A reakeióelegyet 20 órán át 20 °C-on kevertetjük, utána 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és így 5,42 g barna olajat kapunk, amely főként 4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-butiril-klorid (syn izomer).

A protonmágneses rezonanciaspektrum (50 MHz, CDClj, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH₂ -).

A 2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav (syn izomer) a következő módon állítható elő:

52 g 2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-észter, 300 ml etanol és 330 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 15 órán át melegítjük visszafolyó hűtő alatt. Az etanolt 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) eldesztilláljuk, és a maradékot 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 1 g csontszénnel derítjük, szűrjük, nátrium-kloriddal telítjük, lehűtjük 4 °C-ra, és 2 pH-ra savanyítjuk 2 n sósavoldattal 200 ml diklór-metán jelenlétében. A vizes fázist 2x100 ml diklór-metánnal és utána 6x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson külön-külön szárazra pároljuk. A maradékokat egyesítjük, és 4 órán át élénken kevertetjük 80 ml diizopropil-éterrel. A kapott kristályokat kiszűrjük, és megszárítjuk. így 8,9 g 2-(metoxi-imino )-335 -oxo-vajsavat (syn izomer) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHCI3 — adatai: jellemző sávok 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370 és 1035 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz,

CDClj, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,48 (1, 3H, CHjCO-); 11,2 (s, ÍH, -COOH).

A 2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-éiztert (syn izomer) R. BUGOURT és mtsai. [Tetrahedron Letters 34, 2233 (1978)] szerint állítjuk elő.

21. példa

0,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ace50 tamido]-2-karboxi-3-í 2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ^,4-triazin-3-il]-tiovinil) -8-oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 10 ml tiszta hangyasavval készült oldatát 50 °C-on 20 percig kevertetjük. Utána 50 °C-on 30 mmHg (4 kPa) nyomáson szárazra párol55 juk, a maradékot 10 ml acetonnal oldjuk, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml acetonnal visszafolyó hűtő alatt forraljuk, és az elegyet hagyjuk lehűlni, majd szüljük. így 0,088 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acet60 amido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil -1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovini]]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában, amelynek jellemzői azonosak a 16. példa 1 -a) pontjában kapott termékével.

-35184 771 példa

1,5 g 4-(karbamoil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint és 0,65 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint adunk 3,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át melegítjük 60-65 °C-on nitrogéngáz alatt, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3x100 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és szűrés után az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson (35 mmHg;

4,4 kPa) eldesztilláljuk, így 3,1 g kívánt nyersterméket kapunk.

Az előbbiekben leírt munkamódszerrel kapott 3,7 g nyersterméket kromatografáljuk egy 4 cm átmérőjű, 30 cm hosszúságú, Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon. Az eluálást 40 kPa nyomáson etil-acetáttal végezzük, és 200 ml-es frakciókat szedünk, a 11.-32. frakciókat csökkentett nyomáson (35 mmHg; 4,4 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. így 2,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(karbamoil-metil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBt₃) adatai; jellemző sávok 3450, 3390, 3190, 2820,1780, 1720,1685,1590, 1475,1450,1050,945,755 és 700 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) jellemzői: 3,62 és 3,88 (AB, J=16, 2H, —SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =N0CH₃); 4,41 (s sáv, 2H, —CH₂CONH₂); 5,22 (d, J=5, ÍH, 64ielyzetű H); 5,75 (dd, J=5 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,71 (s, lH,a tiazol H-je); 6,85 és 6,95 (AB, J=16, -CH=CH-S-);

6,95 (s, ÍH, —CH(C₆Hj)j); 7,15-7,50-ig (Mt, 25H, aromásak),: 7,71 és 8,80 (2s,2xlH,-CONH₂);9,58 (d, J=9, ÍH, -CONH—C₇); 12,65 (s, ÍH, *NN=C-0H vagy N-NH-C-). ., ó

2,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(karbamoil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-azö-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 47 ml hangyasavban. Hozzáadunk 30 ml desztillált vizet, és utána a reakcióelegyet 30 percig 50 °C-on melegítjük, majd 17 ml desztillált vízzel hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,67 kPa) 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, amelyet csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on eldesztillálunk; ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot 50 ml vízmentes etanollal elegyíljük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 25 ml vízmentes etanollal és 2x50 ml vízmentes éterrel mossuk, és utána 20 °C-on csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,67 kPa) szárítjuk. így 1,3 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{2-[4-(karbamoil-metiiy5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3 41]-tiovinil} -2 -karboxi-8-oxo-5 -tia-1 -aza-bi ciklo[4 2.0] -okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárgásbarna porként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3410,3320,3200,3100,2000,1770,1710,1680,1630,

1590,1380,1040 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, 5 DMSO d_e, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,63 és 3,85 (AB, J-18, 2H, -SCH₂—); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 4,45 (s sáv, 2H, -CH₂-CONH₂); 5,20 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, ÍH, a tiazol H-je); 6,90 és 7,08 (2d, J=16, 2xlH, -CH= 10 =CH—S-) ; 7,32 (s sáv, 2H, a tiazol NH₂-csoportja); 7,70 (s sáv, 2H, -C0NH₂); 9,60 (d, J=9, ÍH, -CONH-C₇); =NN=C—OH vagy =NNH-C-, δ>12 ppm.

¹ ü)

A 4-(karbamoil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro15 -l 2,4-triazin a következő módon állítható elő:

8,33 g 4-(etoxi-karbonil-metil)-tioszemikarbazidot [GANTE and LANTSCH, Chem. Bér., 97, 989 (1964)] szuszpendálunk 250 ml ammóniával telített etanolban, és a reakcióelegyet 25 °C-on 22 órát kevertetjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 2x25 ml etanollal és 2x50 ml dietil-éterrel mossuk; szárítás után 6,2 g 4-(karbamoil-metil)-tioszemikarbazidot kapunk.

6,8 g 4-(karbamoil-metil)-tioszemikarbazid és 6,7 g etil-oxalát M. PESSON és M. ANTOINE [Bull. Soc.Chim. 25 Francé 1590 (1970)] módszere szerint végzett kondenzálásával 3,8 g 4-(karbamoil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3350,3480,3420,3270,3100,2000,1710,1690,1670, ³θ 1365 és 1200 cm¹ -nél.

23. példa

4 g 4-(N,N-dimetil4carbamoil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin-nátriumsó 240 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0,60 ml hangyasavval elegyítjük, és utána 60 °C-on nitrogéngáz alatt melegítjük. Ezután hozzáadunk 8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2(metoxi-imino)-2 -(2 -tritilamino4 -tiazolil)-a cetami do] -8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma), majd ezt követően 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,8 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített ⁵ oldatát. A reakcióelegyet 2 óra 20 percig kevertetjük 60 °C-on, majd 600 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 2x2550 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat alaposan mossuk 200 ml 0,1 n sósavoldattal, gg 200 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal és utána magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldat csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 30 °C-on való szárazra párlásával kapott maradékot szilikagéllel (0,04-0,06 mm) gg töltött, 30 cm hosszú, 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 50 kPa nyomáson 2,5 liter etil-acetáttal, utána 1,5 liter etil-acetát/metanol 95 :5 térfogatarányú eleggyel végezzük; 100 ml-es frakciókat szedünk. A 32.-37. frakciókat egyesítjük, és szárazra páqq roljuk. így 2(5 g2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-tiovinüj -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino 4-tiazolil)-acetamido ]-8 -oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]0kt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk gg lazacszínű szilárd anyagként.

-36184 771

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495,1450,1040,945,755 és 740 cm’¹ -nél.

2,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-tria- g zin-3-il]-tiovinil} -7 -[2 -(metoxi -imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido] -8 -oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 48 ml diklór-metánnal készített és -10 °C-ra hűtött oldatát 1,47 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal és utána 0,44 ml foszfor-tri- ₁₀kloriddal elegyítjük, utána a reakcióelegyet —10 °C-on 3 órát kevertetjük. A reakcióelegyet utána 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 100 ml félig telített nátrium4üdrogén-karbonát oldatba öntjük. A szerves fázist 100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, 15 magnézium-szulfáton szárítjuk, és utána csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött,

2,2 cm átmérőjű és 30 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk 600 ml etil-acetáttal eluálva, és 25 ml-es frakció- 20 kát szedve. A 10.-21. frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 1,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(N ,N-dimetil-karbamoil-metil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l fi ,4-triazin-3-i]]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza- 25 -biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460,1050,760 és 740 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, 30 CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,97 és 3,40 (2s, 2x3H, —C0N(CH₃)₂); 3,60 és 3,76 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 4,73 ús sáv, 2H, -CH₂C0N<); 5,08 (d, J=4, IH, 6-helyzetű h); 5,93 (dd,

J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,77 (s, IH, a tiazol 5-hely- 35 zetében lévő H); 6,88 (d, J=16, IH, -CH=CH-S-);

6,92 (s, IH, —CO₂CH(C₆H₅)₂); 7,0-7,6-ig (púp, 27H, aromásak, -CONH- és —CH=CH-S—); 7,81 (s sáv, IH, a tritil-NH-csoportja); 11,25 (s sáv, lH,a triazin -N=C-OH „ „ . , I 40 ml desztillált vizet adunk 1,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3- [2-[4-(N ,N-dimetil-karbamoil-metil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il}-tiovinilj -7(2-(met- 45 oxi-imino)-2 -(2-tritilamino-4 -tiazolil)-a cetamido] -8 -oxo -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) ml 98 %-os hangyasavval készült oldatához, és a reakcióelegyet 50 °C-on 45 percig melegítjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, utána az oldatot csökkentett nyomá- 50 són (10 mmHg; 1,33 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 20 ml etanollal eldörzsöljük, utána 30 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk. A szilárd anyagot 25 ml etanollal elegyítjük, és szűrjük, utána 3x5 ml etanollal és 3x10 ml dietil-éterrel mos- 55 suk, és szárítjuk. így 0,62 g 7-[2-(2-aminq-4-tiazolil)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[4-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-5,64ioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-5-il]-tiovinil}-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk. 60

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3420, 3320,3210,1780, 1720,1690,1660,1530,1040 és 945 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,88 és 3,08 65

Í2s, 2x3H, -CONÍCHj),); 3,61 és 3,82 (2d,J=l-,2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 4,80 (s sáv, 2H, -CH₂CON<); 5,21 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,79 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,88 és 7,10 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s sáv,2H,-NH₂);9,60 (d,J=9,lH,-CONH-C₇);12,73 (s, IH, a triazin -N=C-OH vagy -NH-C- részlete).

¹ O

A 4-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-5,6-dioxo-4-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin M. PESSON és Μ. ANTOINE [Bull. Soc. Chim. Fr. 1590 (1970)] módszerével állítható elő etil-oxalát és 4-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-tioszemikarbazid reakciójával metanolban nátrium-metanolát jelenlétében.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3200,1696,1640,1580 és 1530 cm'¹-nél.

24. példa

18,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tozÍloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 8,4 g 5,6-dioxo4-(etoxi-karbonil-metil)-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin és 3,11 ml Ν,Ν-diizopropil-N-etil-amin 182 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 80 °C-on 1 óra 20 percig melegítjük. Utána lehűtjük a reakcióelegyet, 2000 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 313 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött,

4,9 cm átmérőjű és 31 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2000 ml 20 : 80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel, majd 2200 ml etil-acetáttal végezzük; 100 ml-es frakciókat szedünk. A 10.40. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 6,15 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-([5,6-dioxo4-(etoxi-karbonil-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-a cetamido]l8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1795,1720,1685,1590,1515,1490,1445,1210,

1040,935,750 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,28 (t, J=7, 3H, -CH₂CH₃); 3,32 és 4,50 (2d,J=18,2H,-SCH₂-); 4,02

Ψ o

(s, 3H, -OCH₃); 2,23 (s, J=7,2H, -O-CH₂C(H₃);4,60 (s, 2H, NCH₂COO-); 4,63 (d, J=4, IH, 64ielyzetű H); 6,05 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,70 (s, IH, a tiazol H-je); 6,76 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH d); 11,54 (s, IH, =N-NHC0- vagy ml foszfor-trikloridot adunk —10 °C-on 6g2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(etoxi-karbonil-metil)-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 2 fii ml dimetil-acetamid 60 ml diklór -metánnal készült oldatához, és a reakcióelegyet 1 óra

-371

184 771 percig —10 °C-on tartjuk. Utána 750 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet 3x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg;

2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 35 g Merck szilikagéllel (0,06-0 2 mm) töltött, 2,1 cm átmérőjű és 18 cm 5 hosszú oszlopon kromatografáljuk; az eluálást 0,5 liter etil-acetáttal végezzük, és 30 ml-es frakciókat szedünk.

A 2.-7. frakciókat 20 mmHg (2,7 kPa)nyomáson szárazra pároljuk, így 5,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-^2-[5,6-dioxo-4-(etoxi-karbonil-metil)-l ,4 $ ,6-tetrahidro- 10 -l,2,4-trianin-3-il]-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 15 3400,1780,1720,1685,1590,1525,1490,1445,1210, 1035,940, 750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,28 (t, J=7, 3H, —CH₂CH₃); 3,55 és 3,64 (2d, J=18, 2H,—SCHj—);4,06 20 (s, 3H, —CH₃); 4,26 (q, J=7, 2H, -OCH₂CH₃); 4,63 (s, 2H,^ N-CH₂ -COO-); 5,09 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H);

5,94 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,72 (s, IH, a tiazol H-je); 6,75 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s,

IH, -COOCHC); 11,05 (s, IH, =N-NHCO- vagy 25 =N—N=C-).

I

OH g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-[5,6-dioxo-4-(etoxi-karbonil-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tiitilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 100 ml 98 %-os hangyasavval készült oldatához 30 ml desztillált vizet adunk, és 15 percig 50 θϋ-οη melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 70 ml „ vízzel hígítjuk, és megszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk.

A maradékot 3x50 ml etanollal elegyítjük, és mindannyiszor csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 50 ml forró etanolban szuszpendáljuk, visszafolyó hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, szűrjük, és vákuumban (20 mmHg; 2,7 kPa) szárítjuk. így 1,9 g7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo-4-(etoxi-karbonil-metil)-l ,4 $ ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3340,3220,3130,1780, 1725, 1690,1590,1530,1040 és 945 cm'¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,22 (t, J=7, 3H, CH₃-CH₂—); 3,60 és 3,85 (d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 (q, J=7,2H, -OCH₂ -CH₃); 4,66 (s,2H,^ N—CH₂CO—); 5,18 (d,J=4,lH, 6-helyzetű H); « 5,77 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,72 (s, IH, a tiazol H-je); 6,87 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,08 (d,J=16,

IH, —CH=€HS—); 7,15 (s sáv, 2H, -NH₂); 9,58 (d, J=9,

1Η, -CONH-); 12,80 (s, 1H, =NNHCO- vagy =N-N=C-).

Óh 60

Az 5,6-dioxo-4-(etoxi-karbonil-metil)-3-tioxo-perhidro-12,4-triazin a következőképp állítható elő:

Etil-izotiociano-acetát 185 ml vízmentes etanollal készült oldatát 25 °C-on 5 perc alatt hozzáadjuk 24,4 g etil-hidrazino-oxalát 185 ml vízmentes etanollal készült 65 38 szuszpenziójához. Az elegyből oldat lesz, majd utána ismét fehér csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt, utána 15 perc alatt hozzáadunk 185 ml etanolban oldott 8,5 g nátriumot, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk A kapott vörösesbarna szuszpenziót csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml 4 n sósavoldat és 2000 ml etil-acetát hozzáadásával oldjuk. Az oldatlan anyagot kiszűijük, és a szerves fázist 4x250 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 9,5 g 5,6-dioxo-4-(etoxi-karbonil-metil)-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint kapunk barna szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235 és 1200 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben); 1,38 (t, J=7, 3H, —CH₂CH₃); 4,30 (q, J=7, 2H, -CH₂CH₃); 5,03 (s, 2H, >N-CH^CO—); 12,50 (s, IH, -NHCO-).

Etil-izotiociano-acetát D. HOPPÉ és R. FOLLMANN [Chem. Bér. 109, 3047 (1976)] szerint állítható elő.

25. példa

10,04 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-iniino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt -2-én (syn izomer, E-forma), 200 ml dimetil-formamid, 2,22 g4-allil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 2,1 ml NJí-diizopropil-N-etil-amin elegyét 3 órát kevertetjük 60 °C-on nitrogéngáz alatt. Az elegyet utána 600 ml etil-acetátral hígítjuk, és ezt az elegyet 2x200 ml vízzel és 2x100 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánnal oldjuk, 20 g Merck szilikagélt (0,05-0,2 mm) adunk hozzá, és az elegyet 20 °Con és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A port 200 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 6,1 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Az eluálást 2 liter 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel, 1 liter 10:90 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és utána 2 liter etil-acetáttal végezzük; 120 ml-es frakciókat szedünk. A 8.-28. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. így 3,7 g 3-(2-(4-allil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380,1800,1720,1670,1515 és 940 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,60 és 4,29 (2d, J=18,2H, -SCH₂ -); 3,85 (3,3H, -0CH₃); 4,45 (d, J=5, 2H, NCH₂—); 5,05 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,17-5,27-ig (Mt, 2H, =CH₂); 5,78-5,92-ig (2Mt, 2H, 7-helyzetű H és -CH=CH₂); 6,78 (s, IH, a tiazol H-je);

6,95 (d, J=16,1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH=c); 7,09 (d, J=16, IH, =CHS—); 8,78 (s, 1H,-NHC(C₆H_S )₃); 9,04 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,62 (s, IH, =N-NH-C0vagy =N—N=C-).

-38184 771

0,4 ml foszfor-trikloridot adunk 2,34 g 3-{2-[4-(3-allil>5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 0,85 ml dimetil-acetamid 23 ml diklór-metánnal készült és -10 °C-ra lehűtött oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig -10 °C-on kevertetjük. Utána 250 ml etil-acetát ba öntjük, és ezt az elegyet 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa)nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, 10 g Merck szilikagélen (0,05-0,2 mm) megkötjük, és 30 g szilikagéllel töltött, 1,4 cm átmérőjű oszlopba töltjük. Az eluálást 500 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 2.4. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így

1,34 g 3-{2{4-(3-allil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok: 3380, 1780,1720,1680,1515,1490,1445,1040,

940,750 és 735 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,57 és 3,66 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,03 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, J=4, 2H. ^NCH₂-); 5,09 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,26-5,38-ig (2d, 2H, =CH₂); 5,78-5,88 (mt, IH, -CH=CH₂);

5,92 (dd, J= 4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,74 (s, IH, a tiazol H-je); 6,86 (d, J=I6, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCHí); 7,05 (d, J=9, 1H,-CONH-); 11,68 (s, IH, =NNHCO— vagy =N—N=C—).

OH

1,34 g 3-{ 2-[4-(3-allil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -2{benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 13 ml hangyasavban, hozzáadunk 6,5 ml vizet, és az elegyet keverés közben 50 °C-on 30 percig melegítjük. Lehűtés után az elegyet szűrjük, és az oldatot 30 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg, 0,007 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal oldjuk, az oldószert 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) eldesztilláljuk, és ezt a műveletet háromszor ismételjük. A maradékot 100 ml etanollal visszafolyó hűtő alatt forraljuk, a kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 30 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg = 2,7 kPa) 50 ml-re bepároljuk, majd 1 órán át +4 °C-on hűtjük. A csapadék kiszűrése és megszárítása után 3-{2-(4-(3-alliI)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahiaro-l ,2,4-triazin-3-ü]-tiovinil} -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2 -karboxi-8 -oxo -5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3600,2300,1775,1710,1680,1535,1040 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆,ő ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,63 és 3,80 (2d, J=18, 2H, -SCH₂ -); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, J=4, 2H, >NCH₂—); 5,19-5,27 (mt, 3H, =CH₂ és 6-helyzetű

H); 5,74-5,98-ig (mt, 2H, -CH=CH₂ és 7-helyzetű H); 6,74 (s, IH, a tiazol H-je); 6,91 (d,J=16,lH,-CH=CHS-); 7,09 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,18 (s, NH^); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,61 (s, IH, =N-NHC0- vagy =N—N=C—).

Í)H

A 4-allil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin a 830.455 sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítható elő.

26. példa

5,02 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2 -(2 -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -8-oxo -5 -oxid-3 -(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 93 ml dimetil-formamid, 1,5 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin és 1,05 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on nitrogéngáz alatt 3 órát kevertetjük. Utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 4x200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 g Merck szilikagélre (0,06-0,2 mm) felkötjük, és a port 100 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 2,5 cm átmérőjű és 40 cm hoszszúságú oszlopra öntjük. Az eluálást 1,3 liter etil-acetáttal végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 6.-20. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így ' 2,48 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimeti]-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tri tüamino-4 -tiazolil )-acetamido]-8 -oxo -5 -oxid-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,32 és 1,43 (2s, 6H, -C(CH₃)₂); 3,34 és 4,05 (2d, J=18,2H,-S-CH₂-);

O

3,74 (t, J=6, 2H, -CH₂0); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃);

3,95 (t, J=6, 2H, rrN-CH₂-); 4,38 (kvintuplett, J=6, IH, 2=CH-O-); 4,65 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,06 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,71 (s, IH, a tiazol H-je); 6,84 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCH=); 11,60 (s, IH, =N-NHC0-).

2,48 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil] -7-[2-(metoxi-iinino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolú)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-Í-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 22,9 g díklór-metánnal és 0,85 ml dimetil-acetanúddal készült oldatát —10 °C-on 0,4 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük, és 40 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 250 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet egymás után 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánnal oldjuk, 10 g Merck szilikagélt (0,06-0,2 mm) adunk hozzá, az elegyet 20 °C-on és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott port 40 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 1,5 cm átmérőjű és 15 cm magas oszlopra öntjük. Az eluálást 500 ml diklór-metánnal végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk.

-391

184 771

A 2.-7. frakciókat egyesítjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 1,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-{2,2-dinietil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxi-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetami- 5 do]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

1,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinü j -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilami- 1 q no-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 13 ml hangyasav és 6,5 ml víz elegyét 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána lehűtjük 20 °C-ra, szűrjük, és 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A mara- ·, 5 dékot 100 ml etanollal oldjuk, az oldószert 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson eldesztilláljuk, és a műveletet kétszer megismételjük. A sárga szilárd anyagot 100 ml forró etanollal oldjuk, az elegyet szűrjük, a szűrletet 20 °C-on és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson 50 ml- 20 re bepároljuk, és utána szüljük, a szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 0,49 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il}-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l -aza- 25 -biciklo[4.2.Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum azt mutatja, hogy ez a termék az egyik vagy másik alkoholos hidroxil-csoporttal képzett 25 % hangyasavas észtert tartalmaz.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sá- 30 vök 3650-2200, 1770, 1710,1680,1590,1530,1045 és 945 cm'¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆ + D₂ Ο, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: diói: 3,87 (s, 3H, =N0CH₃); 5,20 (d, J=4,1H, 6-helyzetű 35 H); 5,75 (d, J=4, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,95 és 7,10 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-); hangyasav-észter: 3,87 (s, 3H,NOCH₃); 5,18 (d, J=4,1H,

6-helyzetű H), 5,75 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s,

1H, a tiazol H-je); 6,93 és 7,08 (2d, J=16, 2H, -CH= 40 =CH—S—); 8,22 (s, 1H, HCOO-).

A 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin a következő módon állítható elő:

1,12 g nátriumot oldunk 50 ml vízmentes metanolban, majd nitrogéngáz alatt, keverés közben 25 °C-on 10 g 45 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot adunk hozzá, és végül 10 perc alatt belecsepegtetünk 6,6 ml dietil-oxalátot, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána hagyjuk lehűlni 20 °C-ra, liter dietil-éteirelhígítjuk,és szűrjük, majd szárítás után 50

3,7 g fehér szilárd anyagot kapunk. A terméket 200 ml diklór-metánban oldjuk, és a reakcióelegyet 10 ml 1 n sósavoldattal kevertetjük. A szerves fázist dekantáljuk, 2x50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 55 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk, vakarásra megindul a kristályosodás, és az elegyet 3 órán át 4 °C-on hagyjuk állni. Szűrés és szárítás után 1,5 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint ka- 60 púnk fehér kristályok formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3600-3100,1680,1575,1535,1210 és 1060 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, DMSO4 d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,30 és 1,42 65 40 (2s, 6H,^ C(CH₃)j); 3,95 (m, 2H, -CH₂O-); 4,50 (m, 3H, -CHO- és -N-CHj-).

I I

A 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazid a következő módon áüíthetó elő:

23,6 g N-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-ditiokarbamát (amelyet a 4,064.242 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő), 500 ml vízmentes etanol és 5,6 g hidrazin-hidrát elegyét 2 óra 30 percig melegítjük visszafolyó hűtő alatt. Utána 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterrel elegyítjük. Szűrés és szárítás után 15,2 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, amely 145 °C-on olvad.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3340, 3200,1630,1555, 1510,1380,1370,1240,1210 és 1060 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,38 és 1,48 (2s, 6H, =C(CH₃)₂); 3,72 (dd, J=5 és 6, 2H, -CH₂N^); 3,90 (s, 2H, -NH₂); 4,10 (dd, J=6 és 7,2H,-CH₂O-);

4.38 (m, 1H, iCfjlO-); 7,78 (t, J=5, 1H, -CH₂NH-); 7,98 (s, 1H,-NH-N).

27. Példa

058 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.o]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 0,31 g

5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin-nátriumsó 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4 órán át 30-60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűijük, 2x25 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 0,6 g nyers 7[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-iminoyacetanűdo]-2-karboxi-3- 2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil -8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk amorf halvány sárgásbarna porként.

Rf=0,42; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer: etil-acetát, ecetsav és víz 60 :20 :20 térfogatarányú elegye.

A termék a következőképp tisztítható: feloldjuk újra 50 ml híg nátrium-hidroxid oldatban (pH=8) és az elegy pH-ját 8-ra állítjuk híg sósavoldattal; a kevés oldatlan anyag kiszűrése után a kapott oldatot XAD-2 ioncserélő gyantával töltött, 2,4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Először a szennyezéseket eluáljuk 1 liter desztillált vízzel, és utána a tiszta terméket 1 liter víz etanol 95 :5 térfogatarányú eleggyel. Csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,665 kPa) 30 °C-on végzett bepárlás és szárítás után 0)2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(:netoxi-inúno)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-e til )-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinü] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárga kristályok formájában .

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, ppm-ben, J Hz-ben) jellemzői: 3,60 (t, J=5, 2H, -N-CH₂-CH₂ —OH); 3£4 (s, 3H, =N0CH₃); 3,92 (t, J=5, 2H, >N—CH₂—CH₂ OH); 5,10 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,65 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetfl H);

6.39 (d, J=16, 1H, -CH=CH-S-); 6,73 (s, 1H, a tiazol

-401

184 771

5-helyzetében lévő H); 7,17 (s sáv, 2H,-NH₂);7,37 (d, J=16, IH, -CHCH-S-); 934(d,J=9, IH, -CONH-C₇).

0,13 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-1,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-ént feloldunk 21 ml 0,01 n nátrium-hidrogáz-karbonát oldatban. Az oldatot —80 °C-on megfagyasztjuk, és liofiíizáljuk. így 0,145 g 7-[2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-l ,43,6-tetrahidro-12,4-triazin -3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én nátriumsót (syn izomer, E-forma) kapunk fehér liofilizátum formájában.

Rf-028; szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer : etil-acetát : ecetsav : víz 60 : 20 : 20 térfogatarányú elegye.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai; 3,50 (feloldatlan AB,2H, -SCH₂ ); 3,60(t,J=6,2H,TNCH₂CH₂0H); 3,91 (t, J=6, 2H, =N-CH₂CH₂OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,07 (d, J=4, IH, 64ielyzetű H); 5,60 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,31 (d, J=16, IH, -CH= =CH—S); 6,71 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H), 6,17 (s sáv, 2H, —NH₂); 7,36 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 934 (d, 1=9, IH,-CONH).

Az 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l 2,4-triazin az M. PESSON és M. ANTOINE által a Bull. Soc. Chim. Francé 1590 (1970)-ben leírt módszer alkalmazásával állítható elő a következőképp:

g 4-(2-hidroxi-etil)-tioszemikarbazidot és 5,5 ml etil-oxalátot adunk nátrium-metanolát oldathoz (amelyet 0,85 g nátriumból és 37 ml metanolbólkészítettünk), és a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Miután lehűlt, kiszűrjük a csapadékot, és 2x5 ml metanollal mossuk. A kapott nyers nátriumsót 25 ml desztillált vízzel oldjuk; az oldatot szűrjük, és 1 n sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 2,4 g 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l 2,4-triazint kapunk. Olvadáspont 230 °C.

A nátriumsó 4,73 g 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxi-perhrdro-12,4-triazin és 2-etil-hexánsav-nátriumjó vízmentes metanolban végzett reagáltatásával állítható elő. így 4,7 gnátriumsót kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adata: jellemző sávok 3420,3200,3070,1655,1575,1560,1395,1205,1080, 1045 és 835 cm'¹-nél.

A 4-(2-hidroxi-etil)-tioszemrkarbazid a Y. KAZAKOV és I. Y. POTOVSKII által a Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960)-ban leírt módszenei állítható elő.

A 7-[2 -(2-amino4-tiazolil)-2 -(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziíoxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) a következő módon állítható elő:

5,93 g 2-(benzhidiiloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 80 ml tiszta hangyasav és 25 ml víz elegyével készült oldatát 50 °C-on 30 percig melegítjük. A reakcióelegyet utána lehűtjük 20 °C-ra, szűrjük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml acetonnal oldjuk, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a műveletet még kétszer megismételjük, és a maradékot utána 75 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük.

így 3,4 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

28. példa

10,04 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 200 ml dimetil-formamid, 3,46 g 4-{2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin és 2,1 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on 3 óra 30 percig kevertetjük. Utána 800 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 400 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 100 g Merck szilikagéllel (0,06-02 mm) töltött, 3 cm átmérőjű és 30 cm hosszú oezlopon kromatografáljuk. Az eluálást 500 ml ciklohexán/etil-acetát (50 :50) térfogatarányú eleggyel, 500 ml ciklohexán/etil-acetát (25 : 75) térfogatarányú elegy gyel és 13 liter etil-acetáttal végezzük; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 9.-21. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 7,69 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo -5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380,1795,1715,1690,1590,1520,1495,1445,1205, 1160,1040,940, 750 és 700 cm'¹ -nél.

A protönmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai; 1,36 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,30 és 4,65 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,38 (m, 2H, -CH₂NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CH₂-CH₂NH-); 4,0 (s, 3H, CH₃-ON=);5,20 (d, J=4,6-helyzetű hidrogén); 6,03 (dd, J=4 és 9,7-helyzetű H); 6,70 (s, a tiazol H-je); 6,86 (d, J=16, -CH=CHS-); 6,95 (s, -COOCH— ); 11,7 (s sáv, a triazin-NH-csoportja).

3,36 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,43,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 30 ml diklór-metánnal és 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatát —10 °C-on 1,04 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük, és 1 óra 30 percig kevertetjük. Az elegyet utána 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 150 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 0C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 5 g Merck szilikagélre (0,06-02 mm) felkötjük, és 50 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 3 cm átmérőjű és 15 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 6 liter etil-acetáttal végezzük, 600 ml-es frakciókat szedünk. A 2.-7. frakciókat20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 1,97 g 2<benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]-tiovinílJ -7-[241

-411

184 771

-(metoxi-imino>2<2-tritilamino-4-tiazolil>acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai jellemző sávok 3400,3280,1790,1715,1695,1590,1520,1495,1450,

1040,945,755 és 700 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,33 (0,9 H, -C=CH₃)₃); 3,20 (m, 2H, -CH₂CH₂N=:); 3,64 és 3,86 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (2d, J=6, 2H, -CH₂-CH₂NO; 3,84 (s, 3H, =N0CH₃); 5,25 (d, J=4, IH,

6-helyzetű H); 5,77 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,72 (s, IH, a tiazol H-je); 6,92 (s, IH, -COOCHc);

9,93 és 7,02 (2d, J=12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, IH, -NH-); 9,58 (d, J=9, IH, -NHCO-); 12,55 (s, IH, a triazin -NH-csoportja).

1,88 g 2-(benzhidriloxi4c5rbonil)-3-j2-[4-(2-terc-butoxi-karbonil -amin-etil)-5,6-dioxo-l ,4 5,6-tetrahidro-l 2 ,4-triazin-3 -il ]-tio vinil} -7-[2 -(metoxi-i mino)-2 -(2 -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma), 35 ml hangyasav és 15 ml víz elegyét 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána 20 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet hagyjuk 20 °C-ra lehűlni, szűrjük, és 50 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2x100 ml etanollal oldjuk, és az elegyet mindkétszer szárazra pároljuk 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson. A maradékot 45 °C-on 15 percig kevertetjük 50 ml etanollal, az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 2x20 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 1,08 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{2-[4-{2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4 5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk formiátként, sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3500,2200,1770,1710,1680,1530,1380,1040 és 930 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,12 (m, 2H, —CH₂ —CH₂ —NH₂); 351 és 3,60 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, CH₃0Nc); 4,12 (t, J=6, 2H, >NCH₂ —CH₂ —NH₂); 5,12 (d, J=4, IH, 64ielyzetű H); 5,67 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,44 (d, J=8, IH, —CH=CHS—); 6,73 (s, IH, a tiazol H-je); 7,2 (s sáv, 2H, -NHj); 8,18 (s, IH, a formiát H-je); 9,55 (d, J=9, IH, -NHC0-).

A 4-[2-(terc-buto xi-karbonil-amino )-etil]-5,6-dioxo-3-tjoxo-perhidro-1,2,4-triazint a következő módon állíthatjuk elő:

9,37 g 4-[2-(terc-butóxi-karbonil-amino)-etil]-tioszemikarbazidot adunk 0,92 g nátrium 40 ml metanolban való oldásával kapott oldathoz 20 °C-on, majd 10 perc alatt becsepegtetünk 5,4 g dietil-oxalátot. Az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 100 ml vizet, belecsepegtetünk 3 ml tömény sósavoldatot, az elegyet 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 2x50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 65 ml diklór-metánnal oldjuk, kristályosodás indul meg, a zagyot 2 óráig 20 °C-on hagyjuk állni, és utána szűrjük, így 459 g 4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino>etil]-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint kapunk, amely 160 °C-on olvad.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380, 3150,1685,1640,1545 és 1370 cnr¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, DMSO, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,45 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,32 (q, J=5, 2H, -CH₂CH₂NH-); 4,38 (t, J=5, 2H, —CH₂ —CH₂-NH—); 6,72 (d, J=5, IH, -CH₂CH₂NH-); 12,3 (s sáv, IH, a triazin -NH-csoportja).

A 4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil] -tioszemikarbazid a következőképp állítható elő:

5 3 g N-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-ditiokarbamát, 90 ml etanol és 4,4 ml hidrazin-hidrát elegyét 1 óra 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldatot 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A kristályosodás 5 perc alatt megindul. Az elegyet 1 órán át 20 oC-on hagyjuk állni, majd a terméket kiszűrjük, és megszárítjuk, így 11,3 g 4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-tioszemikarbazidot kapunk rózsaszínes fehér kristályokként, amely 85 °C-on olvad.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3450, 3350, 1700,1620,1545, 1510, 1390,1370, 1250, 1225 és 1160 cm¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (s, 9H, -C=CII₃)₃); 3,45 és 3,80 (2t, J=5, 4H, -CH₂CH₂-).

15,5 ml trietil-amint adunk 17,62 g 2-(terc-butoxikarbonil-amino)-etil-amin 110 ml 95 %-os etanollal készült oldatához, és 10 perc alatt belecsepegtetünk 6,65 ml szén-diszulfidot, közben a hőmérsékletet 20 és 25 °C közötí tartjuk. Az elegyet 1 óra 30 percig 22 °C-on kevertetjük. Utána 6,85 ml metil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 1 óra 30 percig 22 °C-on kevertetjük. Ezután 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist 3x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 23,2 g metil-N-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-ditiokarbamátot kapunk sárga olajként.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3440,3370, 1700,1505, 1430, 1380, 1370 és 945 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 150 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 2,65 (s, 3H, -CH₃); 350 és 3,80 (2t, J=5, 4H,-CH₂—CH₂—).

A 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil-amin az N-(terc-butoxi-karbonil)-(ftálimido-etil)-amin hidrazinolízisével állítható elő:

10,8 ml hidrazin-hidrátot adunk 53,7 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(ftálimido-etil)-amin 540 ml etanollal készült szuszpenziójához, és az elegyet 25 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána lehűtjük 0 °C-ra, és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson (20 mmHg;

2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 19,6 g 2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil-amint kapunk sárga olaj formájában.

Az infravörös spektrum (CHC1₃) adatai: jellemző sávok 3460, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160 és 490 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,20 (s sáv, 2H, —NH₂); 2,80 (t, J=5, 2H, H₂N-CH₂—CH₂—); 3,18 (t, J=5, 2H, H₂NCH₂CH₂-);

5,50 (s sáv, IH, -NHCO-).

-42184 771

29. példa

10,04 g 2-(benzhidiiloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino )-2-(2 -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 200 ml dimetil-formamid, 2,76 g 4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin és 2,1 ml NJí-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on 3 órát kevertetjük nitrogéngáz alatt. A lehűtött elegyet utána 800 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 12 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml éterrel eldörzsöljük, az oldatlan anyagot kiszűijük, és szárítás után 9,5 g 3-(2-[4-(2-acetainido-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imíno)-2-{2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamÍdo]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk világosbarna szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3370,1795,1710,1080,1520,1495, 1445, 750 és 735 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_6> δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,75 (s, 3H, —COCH₃); 3,65 és 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3,86 (s, 3H, —OCH₃); 3,88 (t, 2H, =NCH₂ -); 5,26 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,73 (s, IH, a tiazol H-je); 6,92 (d, J=16, IH, -CHCHS-); 695 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (d, J=16,

IH, CHS-); 7,78 (t, J=6, -NHCÓCH₃); 8,81 (s, IH, -NHC(C₆H₅)₃); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =N-NHC0— vagy =N-N-C-).

OH

3,4 ml dimetil-acetamidot majd 1,49 ml foszfor-trikloridot adunk 9,03 g 3-{ 2-(4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-(benzhidriloxi-karbonil )-7-(2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 85 ml diklór-metánnal készült, —10 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 2 órát kevertetjük —10 °C-on, és utána 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd ezt az elegyet 250 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott gesztenyeszínű szilárd anyagot 120 ml etil-acetát, 120 ml diklór-metán és 80 ml metanol elegyében oldjuk, és az oldatot Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 β liter 95 :5 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 6.-10. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg;

2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 3,33 g 3-{2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárgásbarna szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380,1785,1710,1680, 1520, 1495,1445,755 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_e,öppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,75 (s, 3H, -COCH₃); 332 (mt, 2H, -CH₂NHCO-); 3,62 és 430 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (t, 2H, >NCH₂-);

3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,05 (d, J=4, IH, 64ielyzetű H);

5.85 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,80 (s, IH, a tiazol H-je); 696 (d, J=16, IH, CHS-); 798 (t, J=6, IH, -NHCOCH»); 8,75 (s, IH, -NHC(C6Hj)₃); 9,04 (d, J=9, IH, —CONH—); 12,60 (s, IH, =N-NHCO- vagy =N—NC—).

Óh

3,15 g 3-{2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-13,4-triazin-3-il]-tiovinil} -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) föloldunk 80 ml hangyasavban, hozzáadunk 30 ml vizet, és az elegyet 60 °C-on 30 percig melegítjük keverés közben. Utána lehűtjük, szűrjük, és 50 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg; 0,006 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etanolban oldjuk, az elegyet 30 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, a műveletet megismételjük, és a kapott szilárd anyagot 40 ml etanollal 40 °C-on kevertetjük. Lehűtés, szűrés és szárítás után 136 g 3-{2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-13,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-(2-(2 -amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500, 2500, 1775,1710,1685-1630,1540,1045 és 950 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_e, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 190 (s, 3H, -CH₃); 3,48 (m, 2H, -CH₂NH-); 3,62 és 3,73 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,15 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,82 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,78 (s, IH, a tiazol H-je); 6,86 (d, J=16, IH, -CH= =CHS-); 7,31 (d, J=16, IH, -CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH₃); 9,50 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,54 (s sáv, IH, —C0NHN= vagy -C=N-N=).

Óh

0,128 g fenti terméket feloldunk 2 ml 0,1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldatban, és a kapott oldatot szűqük, és liofilizáljuk. így 0,127 g 3-{2-[4-(acetamido-etilJ-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj -7 -(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) nátriumsót kapunk.

3,61 g 4-(2-acetamido-metil)-5₎6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint kapunk 4,41 g 4-(2-acetamido-etil)-tioszemikarbazid és 3,4 ml dietil-oxalát nátrium-méta nolát jelenlétében végzett reakciójával az M. PESSON és M. ANTOINE által a Bull. Soc. Chim. Francé 1590 (1970)-ben leírt módszer szerint.

A termék tulajdonságai a következők: gyors olvadáspont (Kofler)>260 °C; infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3365, 3050, 2000,1710,1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330 és 1200 cm¹-nél;

protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,7 (s, 3H, -CH₃); 3-3,7 (mt, -CH₂NHC0- ésH₂O);4,3(t,2H,^NCH₂-);

7.85 (t, IH, —NHCO—); 12,5 (m, 2H, a gyűrű -NH-csoportja).

-43184 771

A tioszemikarbazid kiindulási anyag a következő módon állítható elő:

57,7 g metil-N-(2-acetamido-etil)-ditiokarbamát és

14,6 ml hidrazin-hidrát 300 ml vízmentes etanollal készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet utána lehűtjük 4 °C-ra, és szűrjük, majd az oldatlan anyagot 30 °C-on 0,05 mmHg (0,006 kPa) nyomáson szárítjuk. így 39,5 g 4-(2-acetamido-etil)-tioszemikarbazidot kapunk fehér kristályok formájában. Gyors olvadáspont (Kofler): 171 °C.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3280, 3180, 1650, 1560-1535, 1360 és 1280 cm'¹-nél.

30. példa

10,04 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 50 ml dimetil-formamid, 3,95 g 1 ^(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapto-2-(peroxi-karbonil)-1,3,4-triazoI és 1,91 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 6 órán át 60 °C-on és 8 órán át 20 °C-on kevertetjük. Utána 700 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet 2x125 ml vízzel, 150 ml 0,1 n sósavoldattal, 2x150 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 50 g Merck szüikagélre (0,06-0,2 mm) kötjük fel, és 200 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű, 46 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3,5 liter etil-acetáttal végezzük; 250 ml-es frakciókat szedünk. Az 5.-14. frakciókat 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 4,35 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-2-)metoxi-karbonil)-l 3,4-triazol-5 -ü]-tiovinflj-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga színű szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum (KBí^datai: jellemző sávok 3400, 1800, 1730,1685,1515, 1495, 1450, 1210,

1050,945,755 és 700 cm'¹ mél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,30 (s, 6H >C(OCH₃)2); 3,86 (s, 3H, CH₃ON=); 3,94 (s, 3H, CH₃0C0-); 3,64 és 4,35 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

4,35 (d, J=6, 2H, r=CH-CH₂N=); 4,58 (t, J=6, IH, 2=CH-CH₂-N=x); 5,05 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H);

5,86 (dd, J=4 és 9, 7-helyzetű H); 6,80 (s, IH, a tiazol H-je); 698 (s, IH, -COOCH<); 7,06 (d, J=16, —CH=CH—S—); 7,17 (d, 1=16, IH, -CH=CH-S-); 8,72 (s, IH, a tiazolil-csoport —NH-csoportja); 9,0 (d, J=9, IH, -CONH-).

4,15 g 2-(benzhidriloxo-karbonU)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il]-tiovinil} -7 -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 60 ml diklór-metánnal és 1,46 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát 0,67 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük —6 °C-on, és 1 óra 20 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána 700 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 150 ml vízzel, 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 150 g Merck szilikagéllel (0,06-03 mm) töltött, 4,5 cm átmérőjű és 28 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást

1,7 liter etil-acetáttal végezzük; 250 ml-es frakciókat szedünk. A 2.-6. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 4 g narancsszíbű habot kapunk. Ezt a terméket 70 ml etil-acetátban oldjuk, 450 ml diizopropil-étert adunk hozzá keverés közben, majd a terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. így

3,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l 3,4-triazol-5-il]-tio vinilj -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárgásbarna szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090,1050,945, 755 és 705 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO— d_e, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,29 (s, 6H, -C(0CH₃)i); 3,65 és 3,87 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3,86 (s, 3H, =N-OCH₃); 3,94 (s, 3H, CH₃OCO-);

4,35 (d, J=6, 2H, 2=NCH₂CH=); 4,57 (t, J=6, IH 2=NCH₂ CH-); 533 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,77 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,73 (s, IH, a tiazol H-je);

6,94 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (d, J=12, IH, -CH= =CH--S-); 7,10 (d, J=12, IH, -CH=CH-S-); 8,77 (s, IH, 2cNH); 9,57 (d, J=9, IH, -CONH-).

3,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[l-(23-dimetoxi-etil)-2-(metoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il]-tiovinil] -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolÚ)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 100 ml hangyasavval készült oldatát 50 °C-on 40 percig kevertetjük. Utána 30 °C-on0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 60 ml acetonnal elegyítjük, az elegyet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson ismét szárazra pároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A visszamaradó szilárd anyagot 15 ml acetonnal elegyítjük 40 °C-on, és az elegyet hagyjuk lehűlni, és megszűrjük. Szűrés és szárítás után 0,65 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-2-(inetoxi-karboníl)-l ,3,4-triazol-5 -il]-tio vinilj -8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3200,1775,1735,1680,1620,1535,1385,1050 és 945 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,65 (s, 6H, >CH(OCH₃)j); 431 (s, 3H, -COOCH₃);439 (s, 3H, =N0CH₃); 5,38 (d, J=4,1Η, 64ielyzetű H); 6,08 (d, J=4, IH, 7-helyzetű H); 7,07 és 7,95 (2d, 1=16, 2H, -CH= =CHS—); 7,48 (s, IH, a tiazol H-je).

l-(23-Dimetoxi-etil)-5-merkapto-2-(metoxi-karbonil)-1,3,4-triazolt a 4-(23-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-13,4-triazin előbb a 16. példában leírt előállításának melléktermékeként kapunk, azaz 81,6 g dietil-oxalát 100 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbaziddal 44 g nátrium-metanolát jelenlétében 440 ml metanolban történő kondenzálása során. A reakció végén az elegyet megszűrjük, és 46,8 g triazin-nátriumsót kapunk. A szűrletet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra

-44184 771 pároljuk, a maradékot 300 ml etil-acetáttal elegyítjük, és ax elegyet 200 ml 1 n sósavoldattal keverve megsavanyltjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 3x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 4,5 cm átmérőjű és 25 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 liter ciklohexán/etil-acetát (30 :70) térfogatarányú eleggyel végezzük, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 2.9. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 14,3 g kristályos, fehér, szilárd anyagot kapunk, amely 123 °C-on olvad.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3420, 3200, 2840,2600,1745, 1450, 1085,1065 és 980 cm’¹-nél.

31. példa

0,75 g l,4-dimetil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint adunk 2,37 g 2-(benzhidriloxi-karbonil >7-[2-metoxi-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3 -(2-toziloxi-vinil)-5 -tia -1 -aza-biciklo [4.2 .Ojokt -2-én (syn izomer, E-forma) 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, és 60 °C-ra melegített oldatához, és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,42 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin 25 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-on 25 percig kevertetjük, és utána 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3x200 ml desztillált vízzel 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton való szárítás után 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. így 2 g narancsszínű habot kapunk, amelyet Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopon kromatografálva tisztítunk. Az eluálást 2 liter 30 :70 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 50 ml-es frakciókat szedünk. A 15.-40. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on bepároljuk. így 0,85 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l ,4-dimetil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l^,4-triazin-341)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (az E-forma syn- és antiizomereinek 50 :50 arányú keveréke) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1790,1720,1680,1585,1520,1506,1450,1035, 1025,945 és 760 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: syn-izomer:

3,43 és 3,58 (2s, 2x3H, a triazin két CH₃-csoportja); 3,61 és 3,70 (2d, J=18, 2H, -SCH₂~); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 5,12 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 595 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,77 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,81 (d, J=16, 1H, —CH=CH—S—); 6,98 (s, 1H, —COjCH(C₆H₅ é ); 7,0 (s sáv, 1H, tritil -NH-csoport); 7,2-7,50-ig (púp, 27 H, aromásak, —CONH—C₇, —CH= -CH-S-).

anti izomer:

3,43 és 3,50 (2s, 2x3H, a triazin két CH₃-csoportja);

3,50 és 3,58 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,12 (s, 3H, =NOCH_S); 5,13 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,08 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,75 (d, J=16, 1H, -CH=

CH-S-); 6,98 (s, 1H, -COjCHÍCgHj)!); 7,18 (s sáv, 1H, tritil-NH-csoport); 7/2-7,50-ig (púp, 26H, aromások, —CH=CH-S-); 7,42 (ι, 1H, a tiazol H-je); 9,60 (d, J=9, -CONH-C₇).

ml desztillált vizet adunk 0,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l ,4-dimetil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazín-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (az E-forma syn- és anti-izomereinek 50 :50 arányú keveréke) 20 ml 98 %-os hangyasavval készült oldatához, és a reakcióelegyet utána 25 percig 60 °C-on melegítjük. Csökkentett nyomáson (10 mmHg;

1,44 kPa) 40 °C-on végzett bepárlás után a maradékot 25 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, és az elegyet csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, és a szilárd maradékot 20 ml etanollal felforraljuk. A szilárd anyagot forrón kiszűrjük, és 25 °C-on csökkentett nyomáson (10 mmHg; 1,33 kPa) szárítjuk, így 0,345 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)2-2(metoxi-iinino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l,4-dimetil-5,6-tioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1 )2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (az E-forma syn- és anti-izomereinek 50 :50 arányú elegye) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3500,2300,1770,1710,1670,1575,1530,1030 és 940 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_e, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: syn izomer:

3,35 és 3,48 (2s, 2x3H, a triazin két CH₃-csoportja); 3,66 és 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =N0CH₃); 5,18 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,82 (dd, J=4, és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je);

6,95 és 7,14 (2d, J=16, 2H, -CHCH-S-); 7,18 (s sáv, 2H, -NHj); 9,64 (d, J=9,1H, -CONH-). anti izomer:

3,35 és 3,48 (2s, 2x3H, a triazin két CH_S-csoportja); 3,66 és 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH₃-); 3,98 (s, 3H, =NOCHj); 5,19 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,81 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,95 és 7,15 (2d, J=16,2H, —CH=CH-S—); 7,09 (s sáv, 2H, -NH₂); 9,48 (d, J=9, 1H, -CONH-).

Az 1,4-dimetil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triaxin a 830.455. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítható elő.

32. példa g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil>5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 10 ml dimetil-formamid, 0,345 g 5,6-dioxo-l-etil-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 0,35 ml NJí-diizopropil-N-etil-amin elegyét 23 °C-on 1 óra 20 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt. Utána 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, ezt az elegyet 2x30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist 50 ml 0,05 n sósavoldattal és 50 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson s?árazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 1,5 cm átmérőjű, 30 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 0,5 liter etil-acetáttal végezzük 40 kPa nyomáson; 25 ml-es frak45

-451

184 771 dókat szedünk. A 4.-15. frakd ókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk,így 0,75 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo-l -etil-1,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il>tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino -4 -tiazolil)-a cet amido ]-8 -oxo -5 -tia-1 -aza -bidklo[42.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárgás hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245,1205,1045,940,760 és 745 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,25 (t, J=7, -CH₂CH₃); 3,68 és 3,88 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3.80- 3,90 (púp, 5H, -CH₂CH₃ és -OCH₃); 5,22 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,74 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,75 (s, 1H, a tiazol H-je); 695 (s, 1H, —COOCH—); 695 (d, J=16, ΓΗ, —CH=CHS—); 8,80 (s, 1H, -NHC(C₆H₅ )₃); 9,60 (d, J=9,1H, -CONH-).

0,72 g 2<benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo-l-etil-1,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il>tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 12 ml hangyasav és 6 ml víz elegyét 50 °C-on perdg melegítjük. A lehűlt elegyet szűrjük, és 35 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot 2x20 ml etanollal elegyítve egymás után kétszer 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 10 ml etanollal eldörzsöljük, 60 °C-on 10 perdg melegítjük, a lehűlt szuszpenziót szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot 2x5 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 0,39 g

7-[2 -(2 -amino-4-tiazolil)-2 -(metoxi -imino)acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-l -etil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-íl)-tioviníl]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700 , 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040 és 945 cm¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1/25 (t, J=7, 3H, —CH₂CH₃); 3,71 és 3,88 (2d, J=18, 2H,-SCH₂-);

3.80- 3,90-ig (púp, 5H, -CH₂CH₃ és -OCH₃); 5,19 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,75 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,77 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,10 (s sáv, 2H, -CH= =CH—);7,20 (s, 2H, -NH₂);9,62 (d,J=9,1H.-CONH-).

Az l-etil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin a következő módon állítható elő:

1,15 g nátriumot oldunk 25 ml metanolban, az oldathoz 11 g 1-etil-1-etoxalil-tíoszemikarbazidot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. A kapott sárga szilárd anyagot 15 ml vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk, vakarással megindítjuk a kristályosodást, és az elegyet 1 órán át 4 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük. így 5 g 1-etil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint kapunk halvány sárga szilárd anyag formájában, amely 214-216 °C-on olvad.

Az 1 -etil-1 -etoxalil-tioszemikarbazid a következő módon állítható elő:

10,6 ml etoxalil-kloridot adunk cseppenként 10 perc alatt 20 °C-on 11,9 g 1 -etil-tioszemikarbazid 200 ml acetonnal készült oldatához. A hőmérséklet 43 °C-ra emelkedik, az elegyet melegítés nélkül 1 ólát kevertetjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanollal oldjuk, és a kristályosodást megindítjuk. Szűrés és szárítás után 132 g 1-etil-1-etoxalil-tíoszemikarbazitot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 170 °C-on olvad.

Az 1-etil-tioszemikarbazidot 52 g acetaldehid-tioszemikarbazon 2 liter etanolban 26 g nátrium-borohidriddel történő redukálásával kapjuk. A termék 143°C-on olvad.

52,5 g acetaldehid-tioszemikarbazont kapunk 45,5 g tioszemikarbazid és 42,4 ml acetaldehid 1 liter etanolban történő kondenzálásával. A termék a reakcióelegy részbeni bepárlásakor kikristályosodik, és 153 °C-on olvad.

33. példa

7,03 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil>acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 70 ml dimetil-formamid, 1,23 g 5,6-dioxo-2-rnetil-3-tioxo-perhidro-l 2,4-triazin és 1,34 ml N,N-diizopropil-N-etil-ámin elegyét keverés közben 60 °C-on 20 órán át melegítjük nitrogéngáz alatt. Utána 300 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet 4x150 ml ' vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 200 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 6 cm átmérőjű és 30 cm magas oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást 3,5 liter 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 40 kPa nyomáson; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 17.-25. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 090 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-(5,6-dioxo-2-metil-l ,2,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0j-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1800, 1725, 1685, 1595,1515, 1495, 1450, 1040, 750 és 700 cm-¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm, J Hz-ben) adatai: 3,24 és 3,88 (2d, J=18, 2H, —SCH₂-);3,80 (s, 3H,-CH₃);4,09(s,3H,-OCH₃);

4,60 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 6,15 (dd, J=4 és 9,1H,

7-helyzetű H); 6,75 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,95 (s, 1H, -COOCIK); 7,73 (d, J=9,1H, -CONH-).

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo-2-metil-1,2,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 30 ml diklór-metánnal és 0,192 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát —9 °C-on 1 óra 40 percig kevertetjük 0,176 ml foszfor-trikloriddal. Az elegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x100 ml vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa)nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 50 g Mer de szilikagéllel (0,06-02 mm) töltött, 2,5 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást 500 ml etil-acetáttal végezzük, 30 ml-es frakciókat szedve. A 6.-10. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson

-46184 771 szárazra pároljuk. így 0,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dloxo-2-metil-l ,2,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-341)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolrl)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-brciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok: 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520,1495,1450, 1040 és 755 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,52 és 361 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,84 (s, 3H, -CH₃); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,84(dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,78 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,81 (d, J=9, 1H, -CONH-); 6,98 (s, lH,-COOCHc:);7,18 (d, J=16,1H,-CH=CHS-);7,2O (s, 1H, -NHC(C₆H_s )₃).

0,18 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(5,6-dioxo-2-metil-1,2,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-trazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 15 ml hangyasav és 15 ml víz elegyét 50 °C-on 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, és 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 4x25 ml etanollal oldva mindannyiszor szárazra pároljuk (20 °C-on 20 mmHg=2,7 kPa nyomáson), és a maradékot 60 °C-on 10 ml etanollal eldörzsöljük, hagyjuk lehűlni, és kiszűrjük. Szárítás után 0,062 g 7-[2-(2-amin-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-2-metil-l -2,5,6-tetrahidro-1 (2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3600,2300,1765,1720,1670,1660,1525,1280,1075, 1040 és 930 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,77 és 3,88 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 4,0 (s, 3H, -CH₃); 4,30 (s, 3J, -OCH₃); 5,41 (d, J=4, lH,64ielyzetű H); 6,0 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 7,50 (s, 1H, a tiazol H-je).

Az 5,6-dioxo-2-metil-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin a következő módon állítható elő:

Nitrogéngáz alatt 4,6 g nátriumot oldunk 200 ml metanolban, és az oldathoz 40 °C-on 21,03 g 2-metil-tioszemikarbazidot adunk, majd utána 10 perc alatt becsepegtetünk 27,1 ml dietil-oxalátot. A reakcióelegyet ezután visszafolyó hűtő alatt 5 órát forraljuk keverés közben, és utána 1 órán át 5 °C-ra hűtve hagyjuk állni. Szűrjük, és a kapott fehér kristályokat 25 ml metanollal és 3x25 ml dietil-éterrel mossuk. Az így kapott nátriumsót 50 ml 2 n sósavoldattal 15 percig 20 °C-on és utána 1 óráig 5 °C-on kevertetjük. Az elegyet szűrjük, és 10,7 g szilárd anyagot kapunk, amely a kívánt terméket, tioszemikarbazid kiindulási anyagot és 5-merkapto-3-(metoxi-karbonil)-l-metil-1 ,2,4-triazolt tartalmaz. A terméket visszafolyó hűtő alatt forralva oldjuk 200 ml diklór -metánban, lehűtjük az oldatot, és szűrjük, 9,63 g anyagot kapunk, amely a kívánt termék és 2-metil-tioszemikarbazid keveréke. A termék végső tisztítását a nátriumsóvá alakítva végezzük. (A termékhez 200 ml metanolban 10 ml 4 n 2-etil-hexanátot adunk, és a keletkezett terméket kiszűijük, utána 10 ml víz és 20 ml 2 n sósavoldat elegyével megsavanyítjuk. így 5,5 g 5,6-dioxo-2-metil-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazint kapunk 185 °C-on olvadó fehér por formájában.

A 2-metil-tioszemikarbazidot K.A. JENSEN [Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968)] módszere szerint állítjuk elő.

34. példa

1(21 ml Ν,Ν-diizopropil-N-etil-amin és 3-(metoxi-karbonil)-l-metil-5-tioxo-l ,2,4-triazolin és 5,6-dioxo-2-metil-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin ekvimoláris elegyének (2(2 g) [amelyet M. PESSON és Μ. ANTOINE által a C.R. Acad. Sci., Ser.C, 267, 25, 1725 (1968)-ban leírt módszer szerint állítunk elő] 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 65 °C-on 40 perc alatt, nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadjuk 6,92 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-3-(2 -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) oldatához. A reakcióelegyet 5 óra 30 percig kevertetjük 65 °C-on, és utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2x100 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és szűrés után a szerves fázist csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel (0,02-0,04 mm) töltött, 35 cm hosszú, 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 40 kPa nyomáson 4(5 liter 30 :70 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 2., 3. és 4. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on bepároljuk. így 2,1 g változatlan tozilát kiindulási anyagot kapunk. A 17.-42. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. Így3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[3-(metoxi-karbonil)-l -metil-1,2,4-triazol-5-il]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino-4-tiazoÍil)-acetamido] -8 -oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab tornájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380, 1800,1730,1670,1515,1495,1450,1210,1040, 950, 755 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDQ₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,30 és 4 (2d, J=18, 2H, —S(O)CH₂—); 3,84 (s, 3H, a triazol iNCH₃csoportja); 3,97 (s, 3H, -CO₂CH₃); 4,07 (s, 3H, =NOCH₃); 4,63 (d, J=9,1H, 64ielyzetű H); 6,13 (dd, J=4 és 9,1H,7-helyzetűH); 6,72 (s, 1H -CH(C₆H₅ k); 7,0 és

7,50 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s, 1H, (C₆H_S)₃CNH-); 7,15-7,45-ig (Mt, 26H, aromásak és -CONH-C₇).

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[3-(metoxi-karbonil)-l -metil-1,2,4-triazol4-il]-trovinilj -7 -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 30 ml diklór-metán és 1(2 ml dímetil-acetamid elegyével készült oldatát —25 °C-ra hűtjük, és 0,57 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük —25 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, utána 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml telített nátrium-hrdrogén-karbonát oldattal és utána 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel (0,02-0,04 mm) töltött, 25 cm hosszú, 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 40 kPa nyomáson 2,5 liter 50 :50 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük, és 100 ml-es frakció47

-471

184 771 kát szedünk. A 9.-24. frakciókat egyesítjük, és 40 OC-on csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk, így 2,35 g 2-(benzhidriloxi-karboml)-3-{2-[3-(metoxi-karbonil)-l -metil-1 ,2,4-triazol-5-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino>2-(2-tritilamino-4-tiazolil>acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok: 3490,1785,1735,1685,1515, 1495,1450,1210, 1040, 755 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,62 és 3,72 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, -COOCH₃); 4,0 (s, 3H, a triazol>NCH₃ csoportja); 4,08 (s, 3H, =N0CH₃); 5,12 (d, J=9, 1H, 6-helyzetű H); 5,98 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,78 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,96 (s, 1H, -CH(C₆H₅)2); 6,94 és 7,03 (2d, J=14, 2H, -CH= =CH—S—); 7,15-7,50-ig (Mt, 27H, aromás + -CONH-C, + + (C₆H_S)₃CNH—).

2,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3{2-[3-(metoxi-karbonil)-l -metil-1,2,4-triazol-5-il]-tiovinilj-7-[2-(metoxi-imino)-2 -(2 -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -8 -oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 40 ml hangyasavval készült oldatát 25 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 20 percig 50 °C-on melegítjük, és utána ismét hígítjuk 15 ml desztillált vízzel. Az oldatlan anyag kiszűrése után a reakcióelegyet 40 °C-on csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,67 kPa) bepároljuk. A maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, és 40 °C-on csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk; ezt a műveletet kétszer ismételjük, és a maradékot utána 50 ml etanollal elegyítjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és 10 ml etanollal és 2x25 ml diizopropil-éterrel mossuk. Szárítás után 1,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[3-(metoxi-karbonil)-l-metil-1,2,4-triazol-5-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[42.Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3450,3320,2200,1770,1735,1660,1630,1535,1385,

1220,1040 és 945 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,66 és 3,90 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,85 (s, 3H, =N0CH₃); 3,87 (s, 3H, —CO₂CH₃); 3,90 (s, 3H, a triazol^NCH₃ csoportja); 5,20 (d, J=9, 1H, 6-helyzetű H); 5,79 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,98 és 7,03 (AB, J=14, 2H, -CH=CH-S-); 7,20 (s sáv, 2H, -NH₂); 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-C₇).

35. példa

6,02 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 60 ml dimetil-formamid, 2,27 g

2-(acetamido-metil)-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol és 1,15 ml NJí-diizopropil-N-etil -amin elegyét 2 óra 30 percig kevertetjük 60 °C-on nitrogéngáz alatt. A lehűtött elegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 150 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 20 g Merck sziíikagélen (0,05-0,2 mm) megkötjük, és 70 g szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött 2,5 cm átmérőjű oszlopba öntjük. Az eluálást 2,5 liter etil-acetáttal végezzük, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 9.-23. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 3 g

3-(2-(2-acetamido-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 1795,1720,1670,1525,1495,1450,1370,1040, 940,750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃. δ ppm-ben, J Hz-ben) jellemzői: 1,97 (s, 3H, -COCH₃); 3,30 és 4,15 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -0CH₃); 4,64 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 4,72 (AB, 2H, -CH₂NHCO-); 6,14 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,72 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,97 (s, 1H, - COOCjlH—).

1.1 ml dimetil-acetamidot és 0,519 ml foszfor-trikloridot adunk 3 g 3-(2-(2-acetamido-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamin-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 29 ml diklór-metánnal készült és -10 °C-ra hűtött oldatához, és az elegyet 1 órán át —10 °C-on kevertetjűk. Utána 250 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2,5 liter 80 :20 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 100 ml-es frakciókat szedünk. A 11-12. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 2,1 g 3-(2-(2-acetamido-1,3,4-tiadiazol -5 -il)-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2 -(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,3280,1785,1720,1670,1530,1495,1450,1370,

1040,945,755 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,0 (s, 3H, -COCH₃); 3,58 és 3,68 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -0CH₃); 4,75 (d, J=5,2H,-CH₂ NHC0-);

5,10 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,97 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,55 (t, J=5, 1H, -NHC0-); 6,76 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,0 (s, 1H, -COOCH =2); 7,05 (s, 1H, -NH-C(C₆H₅)₃); 7,18 (d, J=16,1H, -CH=CHS-).

2.1 g 3-[2-(2-acetamído-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovin il]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-( metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 21 ml hangyasavban, és 12 ml vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána körülbelül 20 °C-ra hűtjük, szűrjük, és 50 °C-on, csökkentett nyomáson (0,05 mmHg; 0,06 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal elegyítjük, és az oldószert 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg;

2,7 kPa) eldesztilláljuk; ezt a műveletet kétszer megis-48184 771 mételjük, ezután a maradékot 50 ml etanollal forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet forrón szűrjük, hogy eltávolítsuk a kevés oldatlan anyagot, és a szűrletet 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) 20 ml-re bepároljuk, és szüljük. Szárítás után 0,75 g 3-(2-(2 -acetamido-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2,0]okt-2 -ént (syn izomer, E-f orma) kapunk krémszínű porként.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320,1770,1660,1540,1380 és 1040 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,90 (s, 3H, -C0CH₃); 3,68 és 3,92 (2d, J=18, 2H, -S-CH₂-);

3,87 (s, 3H, -OCHj); 4,22 (d, J=4, 1H, óhelyzetű H);

4,60 (AB limit, 2H, -CH₂NHCO-), 5,82 (dd, J=4 és 9, 1H, 7helyzetű H); 6,75 (s, 1H, -OCH₃); 7,15 (d, J=16, 1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 3H, -NIÍ,); 7,25 (d, J=16, 1H, =CHS-); 9,63 (d, J=9,1H, -C0NH-).

A 2-(acetamido-metil)-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol az 51/80.857 sz. (Derwent 65961 X) japáni szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint állítható elő.

36. példa

A 35. példában leírt eljárás szerint 4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) reagáltatunk 1,86 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-merkapto-1,3,4-tia-diazollal 50 ml dimetil-formamidban 0,83 N,N-diizopropil-N-etil-amin jelenlétében. Szilikagélen végzett kromatografálás után [eluálószer: ciklohexán és etil-aoetát (40 : 60) térfogatarányú elegye] 2,6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil )-3-(2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-1 β ,4-tiadiazol-5 -il)tio vinil ]-7 -(2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolii)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380,2820, 1800,1720, 1530, 1490,1445, 1390, 1370,1050,940, 760 és 605 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,43 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,24 és 4,46 (2d, J=19, 2H, -SCH₂-); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,14 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,70 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,94 (s, 1H, -COOCH-); 7,11 (d, J=16, 1H, —CH=CHS—); 7,34 (d, J=9, 1H, -CONH-); 7,34 (d, J=16,1H, =CHS-).

A 35. példában leírt körülmények között 2,55 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tio vinil ]-7-[2 -(metoxi-imino)-2-(2-tritUainino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) reagáltatunk 0,45 ml foszfor-trikloriddal 0,95 ml dimetil-acetamid jelenlétében 50 ml diklór-metánban. Szilikagélen végzett kromatografálás után [eluálószerként ciklohexán és etil-acetát (30 :70) térfogatarányú elegyét használva] 2,1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-bicikIo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1450, 1250,

1210,1050,940,755 és 740 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,53 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,53 és 3,62 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,92 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,72 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,03 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,07 (d, T9,1H, -CONH).

A 35. példában leírt körülmények között 2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) reagáltatunk 40 ml hangyasav és 15 ml víz elegyével. így 0,74 g 3-[2-(2-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320,3200,3100,2820,2000,1770,1670,1610,1380, 1040 és 940 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,76 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je);

6,95 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,02 (d, J=16, 1H, =CHS—); 7,18 (s sáv, 2H, a tiazol —NH₂ csoportja); 7,48 (s sáv, 2H, a tiadiazol -NH₂ csoportja); 9,60 (d, J=9,1H, —CONH—).

A 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5 -merkapto-1,3,4-tiadiazolt di(terc-butil)-dikarbonát és 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol [amelyet V. PETROV, J. Chem. Soc. 1508 (1958) szerint állítunk elő] víz/dioxán elegyben, nátrium-karbonát jelenlétében 25 °C-on 24 óráig való kondenzálásával állítjuk elő.

A terméket acetonitrilből kristályosítjuk át.

Gyors olvadáspont (Kofler): 200 °C.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1725, 1390,1370,1240,1170 és 1070 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, DMSO d₆,5ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,53 (s, 9H, -C(CH₃)₃).

37. példa

A 35. példában leírt körülmények alkalmazásával 1,3 g 2-(dimetil-amino-metil)-5 -merkapto-1,3,4-tiadiazolt reagáltatunk 6,02 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino>2<2-tritilamino-4-tiazolil>acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2 -toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2,0]okt-2-énnel (syn izomer, E-forma) 60 ml dimetil-formamidban

1,15 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin jelenlétében. Szilikagélen történő kromatografálás után [eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 20 :80 térfogatarányú elegye] 2,7 g 2 (benzhidiiloxi-karbonil)-3-[2-(2-dimetil-amino-metil-1,3,4-tiadiazol -5 -il)-tio vinil]-7 -[2-(metoxi-imino)-2 -(2 -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancsszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 2820, 2780, 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200,1040,940, 750 és 735 cm'¹-nél.

-491

184 771

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,34 (s, 6H, -N(CH₃)j); 3,28 és 3,98 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3.85 (s, 2H,^NCH_a-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃);4,62 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,15 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,71 (s, IH, a tiazol H-je); 6,96 (s, IH, -COOCHC).

2,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-dimetil-amino-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiadiazolil)]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (syn izomer, E-forma) a

35. példában leírt körülmények között 0,468 ml foszfor-trikloriddal 27 ml diklór-metánban 0,995 ml dimetilacetamid jelenlétében történő reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálás után [eluálószer: ciklohexán és etil-acetát (30 : 70) térfogatarányú elegye] 1,6 g 2-(benzhidriloxi -karbonil )-3 -[2 -(2 -dimetil-amino-metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tio vin il ]-7 -[2 -(metoxi-imino)-2 -(2 -tritilamino-4-tiadiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk rózsaszín hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450,

1205,1040,755 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δρριη-ben, J Hz-ben) adatai: 2,35 (s, 6H, -N(CH₃)₂); 3,62 és 3,72 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3.86 (s, 2H, T NCH₂—); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,95 (dd, J=4 és 9, IH, 7-hely zetű H); 6,76 (s, IH, a tiazol H-je); 6,88 (s, IH, -COOCHc); 6,88 (d, J=9, IH, -CONH-); 7,22 (d, J=16, IH, —CH=CHS—); 7,42 (d, J=16, IH, =CHS-).

A 35. példában leírt körülményeket alkalmazva

1,6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-dimetil-ainino-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetaniido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) reagáltatunk 16 ml hangyasav és 8 ml víz elegyében. így 0,92 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2 -karboxi-3 -[2-(2 -dimetil-amino-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk formiátként, sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3330, 3250,2000, 1765, 1665,1600,1530,1035 és 960 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,36 (s, 6H, -N(CH₃)2); 3,67 és 3,92 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3,88 (s, 3H, —CH₃); 5,28 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,76 (s, IH, a tiazol H-je); 7,10 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,25 (d, J=16, IH, =CHS-); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-).

38. példa g 2-(benzhldriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 1,05 g 5-merkapto-3-metil-l,2,4-tiadiazol, 0,83 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin és 50 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át kevertetjük 60 °C-on nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, és 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist 100 ml desztillált vízzel, 150 ml 0,1 n só50 savoldattal, 2x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A barna maradékot 10 ml 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyben oldjuk, és az oldatot 150 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 40 : 60 térfogatarányú elegyével végezzük 40 kPa nyomáson; 50 ml-es frakciókat szedünk. A 24.-60. frakciókat 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 1,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-{2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,63 (s, 3H, —CH₃); 3,29 és 4,07 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,61 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,18 (dd,

J=4 és 9, IH, 74ielyzetű H); 6,71 (s, IH, a tiazol H-je);

6,89 (s, IH, -COOCHc); 7,05 (d, J=14, IH, -CH= =CHS—); 7,48 (d, J=9, IH, -CONH-); 7,58 (d, J=14, IH, =CHS-).

0,35 ml foszfor-trikloridot adunk egy adagban 1,75 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 0,72 ml dimetil-acetamid 40 ml diklór-metánnal készült, —10 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük—10°C-on, még további 0,17 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá, 10 percig kevertetjük, és az elegyet utána a következőképpen dolgozzuk fel:

Hígítjuk 500 ml etil-acetáttal, és ezt az elegyet 2x150 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml 30 :70 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyben oldjuk, és az oldatot 60 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 ml ugyanilyen elegygyel végezzük, és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 6.-13. frakciókat egyesítjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 1,18 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxÍ-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

A protonmágneses rezonancispektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,62 (s,3H,-CH₃);

3,60 és 3,68 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, —OCH₃); 5,11 (d, J=4, IH, ódielyzetű H); 5,95 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,88 (d, J--9, IH, -CONH-); 6,98 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,99 (s, IH, -COOCHc); 7,0 (s, IH, -NH-).

1,1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 30 ml hangyasavban, hozzáadunk 13 ml desztillált vizet, és az elegyet 30 percig 30 °C-on melegítjük. A szuszpenziót lehűtjük körülbelül 20 °C-ra, és szűqük, majd a szűrletet 20 °C-on, csökkentett nyomáson (0,05 mmHg; 0,0065

-501

184 771 kPa) bepároljuk. A maradékot 30 ml etanollal elegyítjük, az elegyet 20 °C-on, csökkentett nyomáson be pároljuk, és ezt a műveletet háromszor megismételjük. A visszamaradó szilárd anyagot 100 ml etanollal forraljuk visszafolyó hűtő alatt, a kevés oldatlan anyagot kiszűqük, a 5 ízűrletet 5 ml-re bepároljuk, és 20 ml dietil-térerrel hígítjuk, majd az elegyet +4 °C-ra hűtjük. Szűrés és szárítás után 0,44 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetanúdo]-2-karboxi-3-[2-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént 10 (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,57 (s, 3H, -CH₃); 3,65 és 3,95 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, —0CH₃); 5,23 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,82 15 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, ÍH, a tiazol H-je); 7,04 (d, J=16, ÍH, -CH=CHS-); 7,36 (d, J=16,

ÍH, =CHS-); 9,63 (d, J=9, ÍH, -CONH-).

Az 5-merkapto-3-metil-l,2,4-tiadiazoí a Chem. Bér.

90, 184 (1957)-ben leírt módszer szerint állítható elő. 20

39. példa

1,4 ml N-etil-NN-diizopropil-amint adunk 4,0 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritil- 25 amino -4-tiazolil)-acetamido ]-8 -oxo-5 -oxid-3 -(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 1,4 g 2-merkapto-5-fenil-l,3,4-oxadiazol 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához.

A kapott oldatot 60 °C-on 6 óráig melegítjük. Lehűtés 30 után 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet utána 150 ml 0,1 n sósavoldattal, 150 ml desztillált vízzel, 150 ml 3 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk.

A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, 35 szűrjük, és 30 °C-on, csökkentett nyomáson (25 mmHg;

3,3 kPa) bepároljuk. A kapott terméket Merck szilikagéllel (0,020-0,063 mm) töltött, 45 mm átmérőjű,

300 mm hosszú oszlopon kromatografáljuk 50 kPa nyomáson. Az eluálást 3 liter 50 :50 térfogatarányú cik- 40 lohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 50 ml-es frakciókat szedünk. A 43.-59. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) be pároljuk. így 1,0g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[2-(5-fenil- 45 -1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

0,36 ml foszfor-trikloridot adunk 2,1 g 2-(henzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[2-(5-fenil-l ,3,4- 50 oxadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 20 ml diklór-metánnal és 0,76 ml Ν,Ν-dimetil-ace tanúddal készült, és -15 °C-ra hűtött oldatához. A kapott oldatot 1 órát kevertetjük —10 °Cés —15 °C közötti hőmérsékleten, és utána 500 ml 55 etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 2x200 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) bepároljuk. A terméket 60 Merck szilikagéllel (0,020-0,063 mm) töltött, 15 mm átmérőjű, 200 mm magas oszlopon kromatografáljuk 50 kPa nyomáson. Az eluálást 1 liter 95 :5 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük, és 50 ml-es frakciókat szedünk. Az 5.-16. frakciókat egyesítjük, és 65 csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) bepároljuk, így 1,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-trítilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(5 - fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiovinil] -5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

1,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tíazolil)-acetanúdo]-8-oxo-3-[2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 10 ml hangyasavval és 3 ml desztillált vízzel készült oldatát 50 °C-on 30 percig melegítjük. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, a szűrőpogácsát 2x3 ml desztillált vízzel mossuk, és a szűrletet 30 °C-on, csökkentett nyomáson (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 40 ml etanollal elegyítjük, és a kapott szuszpenziót 30 °C-on, csökkentett nyomáson (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bepároljuk. A műveletet kétszer ismételjük. A kapott sziláid anyagot 10 ml acetonitril és 5 ml etanol elegyévei eldörzsöljük. Utána kiszűqük, 2x5 ml acetonitrillel mossuk, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson 0,2 mmHg; 0,03 kPa) szárítjuk. így 0,25 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-(2-metoxi-i mino)-ace tárni do] -2-karboxi-8 -oxo-3 -[2 -(5 -fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400-2000-ig, 3300, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710 és 695 cm¹ -nél.

A magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai. 3,68 és 3,94 (2d, J=18,2H, —SCH₂-); 3,86 (s, 3H,=NOCH₃); 5,22 (d, ÍH, 6-helyzetű H); 5,82 (dd, ÍH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, ÍH, a tiazolgyűrű H-je); 7,10 (d, J=16, ÍH, —CH=CHS—); 7,18 (s, 2H, —NH₂); 7,26 (d, J=16, ÍH, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H, a fenilcsoport p- és m-protonjai); 8,0 (d, J=7, 2H, a fenilcsoport o-protonjai); 9,61 (d, J=9, ÍH, -CONH-).

A 2-merkapto-5-fenil-l ,3,4-oxadiazol az E. HOGGARTH által a J.Chem.Soc. 4811 (1952)-benleírt módszer szerint állítható elő.

40. példa

1,4 ml N-etil-NN-düzopropil-amint adunk 4,0 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-inúno)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 0,92 g 2-merkapto-4-metil-oxazol 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A kapott oldatot 55 °C-on 2 órát melegítjük. Lehűtés után 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet utána egymást követően 150 ml 0,1 n sósavoldattal, 2x150 ml 3 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 150 ml teh'tett nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20-25 °C-on, csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) bepároljuk. A kapott terméket 150 g Merck szilikagéllel (0,02-0,063 mm) töltött, 3 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk 50 kPa nyomáson. Az eluálást 1,5 liter 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán/etil-aoetát eleggyel végezzük; 50 ml-es frakciókat szedünk. A 14.-23. frakciókat egyesítjük, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) bepároljuk. Utána 20 °C-on 0,2 mmHg (0,03 kPa) nyomáson teljesen megszárítjuk. így 1,15 g 2-(benzhidril oxi-karbonil)-7 -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(4-metil-2-oxazolil)-tiovinil]-851

-511

184 771

-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0jokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

0,202 ml foszfor-trikloridot adunk 1,1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(4-metil-2-oxazolil)-tiovinil]-8- 5 -oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma)) 10 ml diklór-metánnal és 0,43 ml NJ4-dimetil-acetamiddal készült, és —12 °C-ra hűtött oldatához. A kapott oldatot —15 °C-on 1 óra 30 percig kevertetjük, és utána 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az 10 elegyet egymás után 250 ml 3 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és utána körülbelül 30 °C-on, csökkentett nyomáson (25 mmHg; 3,3 kPa) bepároljuk. így 15

I, 08 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(4-metil-2-oxazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

1,08 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)- 20 -2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(4-metil-2-oxazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 10 ml hangyasavval és 6 ml desztillált vízzel készült oldatát 50 °C-on 45 percig melegítjük. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, és a szi- 25 lárd anyagot 3 ml desztillált vízzel mossuk. A szűrletet 30 °C-on, csökkentett nyomáson (0,5 mmHg; 0,07 kPa) szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 75 ml etanollal elegyítjük, és a szuszpenziót 30 °C-on, csökkentett nyomáson (0,5 mmHg; 0,074 kPa) bepároljuk. A 30 műveletet kétszer megismételjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml acetonitrilben eldörzsöljük, kiszűrjük, mossuk, és utána 20 °C-on csökkentett nyomáson (0,2 mmHg;

0,03 kPa) megszárítjuk. így 0,41 g 7-[2<2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[3-[2-(4- 35 -rnetil-2-oxazolil)-tiovinil]-8-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3300, 2940,1770,1675,1530, 1380, 1040,940,730 és 700 cm'¹-nél. 40

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,10 (s, 3H, -CH₃);

3,66 és 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH₂); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,19 (d, 1H, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazolgyűrű H-je); 7,0 (d, 45 J=16, 1H, —CH=CHS—); 7,14 (d, J46, 1H, -CH=CHS-);

7,20 (s, 2H, —NH₂); 7,94 (s, 1H, az oxazol-gyűrű H-je);

9,72 (d,J=9,1H, -CONH-).

A 2-merkapto-4-metil-oxazol a C. BRADSHER által a

J. Org. Chem. 32, 2079 (1967)-ben leírt módszer szerint 50 állítható elő.

41. példa

0,57 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)- 55 -2-(2-(tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 15 ml dimetil-formamid és 0,17 g 1-(2-hidroxi•etil)-5-merkapto-tetrazol elegyét 60 °C-on nitrogéngáz alatt melegítjük. Az elegyhez keverés közben 15 perc θθ alatt cseppenként hozzáadjuk 0,1 ml N-etil-NJ4-diizopropil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát.

A reakcióelegyet 3,5 óráig 60 °C-on tartjuk, utána 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 5x50 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűr- 65 52 jük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 80 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 2 cm átmérőjű 15 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 ml 25 :75 térfogatarányú eiklohexán) etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 60 ml-es frakciókat szedünk.

Az 1. frakcióból 0,06 g kiindulási anyagot kapunk. A 2.-4. frakciókat 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,3 kPa) szárazra pároljuk, így 0,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-p-[l-(2-hidroxi-etil)-5-tetrazolil]-tiovinilJ-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidol-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1785,1720,1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755 és 700 cm¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,57 és 3,67 (AB, J=18, 2H, —SCH₂—); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,1 és 4,35 (2t, 4H. —CH₂CH₂O—);5,O9 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H);

5,94 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,75 (s, 1H,a tiazol 5-helyzetű H-je); 6,95 (s, 1H, -COOCH<); 6,97 (1, 1H,(C₆H₅)₃CNH-);7,OO (d, J=16,1H, -CH-CHS-).

0,39 g 2-(benziloxi-karbonil)-3-{2-[l-(2-hidroxi-etil)-5-tetrazolil]-tiovinilJ-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) oldunk 7 ml hangyasavban, és az oldatot 4 ml vízzel hígítjuk, majd 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána hagyjuk lehűlni, szüljük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (0,05 mmHg; 0,006 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és szűrés és szárítás után 0,2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[ 1 -(2-hidroxi-etil)-5 -tetrazolilj-tioviniU -8-οχο-5-tia-l -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (syn izomer,E-forma) hangyasavas adduktumot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

0,9 fenti terméket (hangyasavas adduktumot) 50 ml etanollal fonalunk visszafolyó hűtő alatt. A kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet hagyjuk 2 óra alatt 20 °C-ra hűlni, majd 2 órán át 4 °C-on hagyjuk állni, és utána szűrjük. így 0,41 g fenti terméket nyerünk belső sója formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3350,1770,1720,1675,1530,1390,1040 és 940 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,63 és 3,97 (AB, M9, 2H, —SCH₂—); 3,77 és 4,41 (2t, 4H, -CH₂—CH₂CH₂O—); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,19 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 5,89 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H);

6,73 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetű H-je); 6,94 (d, J=16,1H, -CH=CHS-); 7,25 (d, J=16, 1H, =CHS-); 9,61 (d, J=9, 1H, —CONH—).

0,27 g fenti belső sót 2 ml desztillált vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 0,042 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és az elegyet 20 °C-on 15 percig kevertetjük. Liofilizálás után 0,27 g anyagot kapunk, amely a termék nátriumsója.

A 2-(benzhidriloxi-karbonil>7-[2-(metoxi -imino>2<2-tritilamin-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5,tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), a 3, példában leírt módszer szerint állítható elő.

-52184 771

42. példa.

10,04 g 2-{benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido j-8 -oxo -5 -oxi d-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 200 ml dimetil-formamid, 3,74 g l-(acetamido-etil)-5-merkapto-tetrazol és 3,5 ml Ν,Ν-diizopropil-N-etil-amin elegyét 6 órán át kevertetjük 50 °C-on nitrogéngáz alatt. Hígítjuk 800 ml etil-acetáttal, és ezt az elegyet 3x400 ml vízzel mossuk, nátrium -szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 50 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és 100 g ugyanilyen szilikagéllel töltött, 3 cm átmérőjű oszlopba öntjük. Az eluálást 500 ml 50 :50 térfogatarányú és 1 liter 25 :75 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 3 liter etil-acetáttal végezzük; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 19.-30. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. így 5,05 g 3- 2-[l-(2-acetamido-etil)-5-tetrazolilj-tiovinil -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-a cetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3440, 3380, 1800, 1720, 1670,1510,1495,1445, 1370,1045,940,750 és 735 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,84 (s, 3H, -COCH₃); 3,27 és 4 (2d, J=18,2H, -SCH₂-); 3,62 (mt, 2H, —CH₂NHCO—); 4,05 (s, 3H, -OCH₃); 4,35 (t, 2H, ^NCH₂-); 4,62 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,07 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 630 (t, J=7, IH, -NHC0-); 6,69 (s, IH, a tiazol H-je); 6,93 (s, IH, -COOCH—);

6,96 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,10 (s, IH, - NHC(C_éH₅)₃).

1,95 ml dimetil-acetamidot és 0,86 ml foszfor-trikloridot adunk 4,99 g 3-{2-[l-(2-acetamido-etil)-5-tetrazolil]-tiovinilj-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 49 ml diklór-metánnal készült, és -10 °C-ra lehűtött oldatához. Az elegyet 2 órát kevertetjük —10 °C-on, és utána 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd ezt az elegyet 200 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk,szűrjük,és20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. Az anyagot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 6 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 5 liter 20 :80 térfogatarányú dklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 19.-32. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 2,36 g 3-{2-[l-(2-acetamido-etil)-5-tetrazo]il]-tiovinilj-2-(benzhidnloxi-karbonil)-7-[2<metoxi-imino>2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3440,3400,1785,1720,1680,1515,1495,1450, 1350,

1040,945,755 és 740 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, JHz-ben)adatai: 1,93(s,3H,-CH₃); 334 és 3,60 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,70 (m, 2H,. -CH₂NHCO-); 4,04 (s, 3H, -OCH₃); 4,35 (t, J=5,2H, Z^NCH₂-); 5,10 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,94 (dd,

J=4 és9, IH,7-helyzetű H);6,40(t,J=5,1H,—NHCOCH₃);

6,73 (s, IH, a tiazol H-je); 6,93 (s, IH, -COOCHc); 7,00 (s, IH, (C₆H₅)₃CNH-).

2,32 g 3-{2-[l-(2-acetamido-etil)-5-tetrazolilj-tiovinil]-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidoj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) oldunk 60 ml hangyasavban, hozzáadunk 60 ml vizet, és az elegyet 50 °C-on 15 percig melegítjük keverés közben. Utána körülbelül20 °C-ra hűtjük, szűrjük, és 50 °C-on, 0,05 mmHg (0,006 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 3x150 ml etanollal elegyítjük, és mindannyiszor bepároljuk 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa). A maradékot 50 ml etanollal leöntjük, és a szuszpenziót 40 °C-on 1 órát kevertetjük, hagyjuk lehűlni 20 °C-ra, és szűrjük. így 0,86 g 3-{2-[l-(2-acetamido-etil)-5-tetrazolilj-tiovinilj-7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imíno)-acetamidoj-2-karboxi-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3500,2500,1775,1660,1540,1040 és 945 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,90 (s, 3H, —CH₃); 3,44 (t, 2H, ^NCH₂-); 3,60 (q, 2H, -CH₂NHC0-); 3,65 és 3,76 (2 d, J=18,2H, -SCH₂ -); 4,0 (s, 3H, —OCH₃); 5,16 (d, J=4, IH, óhelyzetű H); 5,83 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,60 (s, 3H, -NH₃ ); 6,78 (s, IH, a tiazol H-je); 6,96 (d, J=16, IH, —CH=CHS—); 7,37 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,86 (t, J=5, IH, -NHCOCHj); 9,50 (d, J=9, IH, -CONH-).

Az l-(2-acetamido-etil)-5-merkapto-tetrazol a 4,117.123. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítható elő.

43. példa.

1,04 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -8 -oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.Ojokt-2-én (syn izomer, E-forma) és 0,35 g l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-tetrazol (amelyet a 2,738.711. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő) 15 ml dímetil-formamiddal készült oldatát 60 °C-on 5 órát kevertetjük nitrogéngáz alatt. A 42. példában leírtak szerint végzett etil-acetátos extrakció és szilikagélen 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eluálószerrel történő kromatografálás után 0,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-í2-[l -(2 -dimetil -amino-etil)-5-tetrazolilJ-tiovinil} -7 -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk világosbarna hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 2820,2780,1780,1715,1680,1510,1445, 1205, 1045,940, 750 és 735 cm¹-nél.

A protonmágnesés rezonanciaspektrum (350 MHz, CDQ₃, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,25 (s, 6H, -ΝίΟΗΛ); 2,73 (t, J=7, 2H, -CHíNÍCHa),);

3,61 és 3,68 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃ ); 4,3 (t, J=7,2H, -CH₂CH₂ N(CH₃ h); 5,11 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,95 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,76 (s, IH, a tiazol H-je); 6,84 (d, J=9, IH, -CONH-); 6,95 (s, IH, -COOCH—); 6,99 (s, IH, -NHC(C₆H₅)₃); 7,07 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,42 (d, J=16, IH, =CHS—).

-531

184 771

A 42. példában leírt eljárás szerint 0,59 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[l-(2-dimetil-amino-etil)-5-tetrazolil]--tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetaniido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2,0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) 30 ml hangyasav és 30 ml víz elegyével reagáltatunk, így 0,38 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[1 -(2-dimetil-amino-etil)-5-tetrazolil]-tiovinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk formiátként, sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530 és 1035 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,70 (s, 6H, -N(CH₃)j); 2,75 (t, J=7, 2H, -CH₂NO; 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 3,95 (t, J=7,2H, -CH₂ CH₂ N(CH₃ ); 5,16 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,85 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,74 (s, IH, a tiazol H-je); 6,80 (d, J=16, IH, —CH=CHS—); 6,90 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂ ); 9,63 (d, J=9, IH, -CONH-).

44. példa g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bídklo[4.2.0}okt-2-én (syn izomer, E-forma), 200 ml dimetil-formamid és 5,75 g l-(2,2dimetoxi-etil)-5-merkapto-tetrazol-nátriumsó elegyét 24 órán át kevertetjük 50 °C-on nitrogéngáz alatt. Utána 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk, és a szerves fázist dekantáljuk, 3x200 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szűrjük, és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 6 cm átmérőjű, 30 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3,8 liter 50 :50 térfogatarányú és

4,6 liter 25 :75 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 120 ml-es frakciókat szedünk. A 40,-69. frakciókat 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson 20 °C-on szárazra pároljuk, így 3,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[ 1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil]-tiovinilJ -7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna hab formájában, amelyet ahogy kaptunk, úgy használunk fel a következő műveletekhez.

3,37 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml diklór-metánnal és 1,31 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát -8 °C-on 30 percig reagáltatjuk keverés közben 0,58 ml foszfor-trikloriddal. Az elegyet 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x50 ml vízzel hígítjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 4 cm átmérőjű, 20 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1,8 liter 50 :50 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 16.-24. frakciókat szárazra pároljuk, így 1,1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[l-(2(2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil]-tíovinil}-7-[2-(met54 oxi-imÍno)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3400,1790,1725,1690,1520,1500,1450,1210,1050, 1040,945, 755 és 705 cm^-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,31 (s, 6H, ^CÍOCHajj); 3,65 és 3,91 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 10 3,83 (s, 3H, =NOCH₃);4,48 (d, J=,2H, 2:NCH₂CH<); 4,70 (t, J=6, ^NCH₂CH<); 5,23 (d,J=4, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, 7-helyzetű H); 6,74 (s, a tiazol H-je);

6,96 (s, -COOCHc); 7,02 és 7,08 (2d, J=16,2H, -CH= =CH— S—); 8,79 (s, -NH-); 9,60 (d, J=9, -NHCO-).

1,06 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-/2-[l-(2,2-<limetoxi-etil)-5 -tetrazolil ]-tio vinil] -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 42 ml hangyasavval készült oldatát 30 percig 50 °C-on melegítjük.

Utána 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml acetonnal elegyítjük, az elegyet ismét szárazra pároljuk 20 °C-on és 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson, és ezt a műveletet négyszer ismételjük. A kapott sárga, szilárd anyagot 30 ml acetonnal forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és szűrjük. A termék megszárítása után 0,43 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[ 1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolilj-tiovinil] -8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.O]okt30 -2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3350, 1780, 1680, 1655, 1530, 1120, 1040 és 940 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF3COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,61 (s, 6H, ^C(OCH₃)2); 3,92 (s sáv, 2H, -SCH₂-);4,31 (s, 3H, . =NOCH₃); 4,73 (d, J=6, 2H, 1^NCH₂-); 5,0 (t, J=6, IH, -CH₂-CHc); 5,38 (d, J=4, 6-helyzetű H); 6J05 (dd, J=4, és 9, 7-helyzetű H); 7,16 és 7,88 (2d, J=16, -CH=CH-); 7,50 (s, a tiazol H-je).

Az 1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapto-tetrazoI nátriumsója a következő módon állítható elő:

g nátrium-azid 1680 ml 95 %-os etanollal készült oldatát visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Cseppenként hozzáadjuk keverés közben 147,2 g 2,2-dimetoxi-etilázotiocianát 320 ml 95 %-os etanollal készült oldatát 1 óra 30 perc alatt, és az elegyet 12 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána 40 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 600 ml acetonnal elegyítjük, az elegyet szűrjük, és 1 liter dietil-étert adunk hozzá. A kristályosodás megindul, és további mennyiségű (2,5 liter) dietil-étert adunk hozzá. A zagyot 24 órán át hagyjuk 20 °C-on állni, és utána szűrjük Szárítás után 208,2 g l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapto-tetrazolnátriumsót kapunk a hidrát formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3480, 3220,2840,1660,1400,1290, 1115,1070,1025 és 790 cm¹ -nél.

45. példa

0,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(265 -toziloxí-vinil)-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-54184 771

-imino)-acetamido]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (syn izomer, E-forma),'5 ml dimetil-formamid, 0,1 g 5-merkapto-l-metil-tetrazol és 0,15 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on 4 órát melegítjük. Utána 50 ml etil-acetáttal elegyítjük, és a szerves fázist 50 ml vízzel, 50 ml 0,1 n sósavoldattal, 50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa)nyomáson szárazra pároljuk. A maiadékot 50 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött 1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2,5 liter 90 :10 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 25 mles frakciókat szedünk. A 18.-42. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa)nyomáson szárazra pároljuk. így 0,15 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[ 2 - (1 -metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8 -oxo-5 -oxid-7-[2-( 2 -tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]- 5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3340,2940,2860,1800,1730,1690,1540,1575,1525, 1500,1450, 1215,1045,1005, 950,765 és760cm¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,31 és 4,05 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,92 (s, 3H, -CH₃); 4,26 (dd, J=2

4,67 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,18 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,78 (s, 3H, a tiazol H-je); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (d, J=15, IH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J=4 és 6, IH, -OCH=); 7,10 (s, IH, ^CNH-); 7,58 (d, J=15, IH, —CH=CHS—), g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imirio)-acetamido]-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) 31,7 ml diklór-metánnal és 1 ^2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát -10 °C-on 0,554 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük, és 20 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 250 ml etil-acetátba öntjük, és ezt az elegyet 250 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 250 ml vízzel és 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 10 g Merck szilikagélre (0,06-0,2 mm) felöntjük, és 30 g Merc szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 1,5 cm átmérőjű oszlopba öntve kromatografáljuk. Az eluálást 250 ml 80 :20 térfogatarányú, 250 ml 70 :30 térfogatarányú és 250 ml 60 :40 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. Az 5.-10. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és így 1,92 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Rf=0,58 [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányu elegye],

1,92 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tio vinil ]-8-oxo-7 -[2-(2 -tritilamino-4 -tiazolil)-2 -(viniloxi-imino)-acetamido]-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 15 ml hangyasav és 7 ml víz elegyét 50 °C-on 15 percig kevertetjük. Utána szüljük, és 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml etanollal oldjuk, az oldószert 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson eldesztilláljuk, és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A maradékot 100 ml etanollal elegyítjük, és az elegyet keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és szüljük. Szárítás után 0,72 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetaπύΰο]-24ωΓΐ)θχί-3-[2-(1-ιηείί1-5-ίείΓ3ζο1ί1)-ίϊονϊηί1]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3340,1770,1680,1620,1530 és 1380 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,64 és 3,89 (2d, J=18, 2H, -SCH₂ -O; 4,0 (s, 3H, -CH₃); 4,22 (dd, lk /H

J=2 és 6, IH, C = C “); 4,65 (dd, J=2 és 14, IH -θ' ^x

IL /

C = C ); 5,22 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,82 (dd, -O^{Z X}H

J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je);

6,95 (d, J=16, IH, -CHCHS-); 6,96 (dd, J=6 és 14, IH, —OCH=CH₂); 7,13 (d, J=16, IH, =CHS-); 9,83 (d, J=9, IH, -CONH-).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) a következő módon állíthatjuk elő:

0,33 g 85 %-os m-klór-perbenzoesav 7 ml diklór-metánnal készült oldatát 10 perc alatt cseppenkéni hozzáadjuk 2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én és -okt-3-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) 5 ml diklór-metánnal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük —10 °C-on,és utána 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 1 cm átmérőjű, 10 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 500 ml diklór-metánnal, 1 liter 97 :3 térfogatarányú és 1$ liter 95 :5 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük; 25 ml-es frakciókat szedünk. A 14.-24. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 0,45 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5 -tia-1 -aza-bi ciklo [4.2.0] -okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1800,1725,1690,1635,1520,1495,1450,1195,1180, 1070,1050,1000,945,740 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben)adatai:2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,19 és 3,77 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,27 (dd, J=2 és

H yti

6, IH, Ύ = ϋ “); 4,62 (d,J=4,lH, óhelyzetű H);4,76 -o^{z x} lk / (dd, J=2 és 13, IH, C = C ); 6,20 (dd, J=4 és 9, IH -C< H

-551

184 771

7-helyzetű H); 6,80 (s, ÍH, a tiazol H-je); 6,90 (s, ÍH, -COOCH—); 6,92 és 7,10 (2d, J=12, 2H, -CH=CH~); 7,05 (dd, J=6 és é3, ÍH, =NOCH=); 7,73 (d, J=8, 2H, a —OSO₂ -csoporthoz képest orto-helyzetben lévő H).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil>9-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én és -3-én (E- és Z-formák keveréke) a következő módon állítható elő:

0,65 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk 2,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer) 30 ml diklór-metánnal készült és —15 QC-ra hűtött oldatához, majd utána 10 perc alatt belecsepegtetjük 0,44 ml trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig —15 °C-on kevertetjük, majd 1 óra alatt hagyjuk +20 ^öC-ra emelkedni a hőmérsékletet, és a reakcióelegyet utána 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 3x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3x50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk,szűrjük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk.

A maradékot 5 ml etil-acetáttal oldjuk, hozzáadunk 50 ml diizopropil-étert, és az elegyet 10 percig kevertetjük, majd szűrjük, és szárítás után 1,6 g halvány sárgásbarna port kapunk, amely főleg 2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-3 -(2 -toziloxi-vinil)-7 -[2-(2 -tritilamino -4-tiazo lil)-2-(viniloxi-imino)-acetamidoÍ-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-énből és okt-3-énből (E- és Z-formák keveréke) áll.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDQ₃, δ-ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,26 és 3,58 (2d. J=18, 2H, -SCH₂ -); 3,53 és 3,69 (2d, J=18,2H, -CH₂ -);

4,28 (dd, J=2 és 6, ÍH, °C = C ); 4,78 (dd, J=2 és _Q /jj

17, ÍH, C = C^~): 5,12 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H);

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1790,1725,1690,1640,1525,1495,1450,1195,1180, 1075,1005,950,755 és 705 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDQ₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai :2,45 (s, 3H, —CH₃); 3,40 és 355 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,27 (dd, J=2 és

6,0 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,8 (s, ÍH, a tiazil H-je); 6,90 (s, ÍH, -COOCH:;); 7,08 (dd, J=6 és 17. ÍH, -CH=CH₂); 9,55 (s, ÍH, -CHO).

A2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritílamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tía-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) a következő módon állítható elő:

0,7 inl terc-butoxi-bis(dimetil-amino)-metánt adunk 2,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer) 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 80 °C-on nitrogéngáz alatt, és az elegyet 10 percig kevertetjük 80 °C-on, majd 250 ml etil-acetátba és 250 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, 3x150 ml vízzel és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 2,5 g barna habot kapunk, amely főleg 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből (syn izomer, E-forma) áll.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1770,1670,1635,1610, 1530, 1495, 1450, 1000,945, 755 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,90 (s, 6H, —Οχ x — Οχ zH

6, ÍH, ^C = C_x ); 4,77 (dd,J=2 és6,lH / = 0^),

H

5,09 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,94 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,81 (s, ÍH, a tiazol H-je); 691 (s, ÍH, -COOCHC); 7,07 (dd, J=6 és 16, ÍH, -CH=CH₂-); 7,74 (d, J=8,2H, a szulfoniicsoport H-je).

A 2 -(benzhidriloxi-karbonil)-3 -(2-oxo-etil)-8-oxo -7 -(2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-1-aza-biciklo [4,2.0]okt-2-ént (syn izomer) a következőképp állíthatjuk elő:

2,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-2-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 70 ml etil-acetáttal készült oldatát 25 °C-on 1 órát kevertetjük 50 ml 1 N sósavoldattal. A szerves fázist dekantáljuk, 2x50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 2,4 g barna habot kapunk, amely főleg 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-7 -[2-(2-tritiíamino4-taizolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-í-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-énből (syn izomer) áll.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1785, 1725, 1685, 1640, 1530,1495,1450,1000, 950, 755 és 700 cm'¹ -nél.

x /H

-N(CH₃ 0₂); 4,25 (dd, J=2 és 6,1H, C = C “); 4,73 X X -°^{Z X} (dd, J=2 és 14, ÍH, _yC = C ); 5,18 (d, J=4, ÍH, 6-O ^XH

-helyzetű H); 5,60 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,53 és 6,75 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCH- ); 7,10 (d d, J=6 és 14, ÍH, =NOCH=).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer) 4,6 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-ecetsav (syn izomer) 3,8 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidril-észterrel 2,3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és 0,05 g 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében 40 ml diklór-metánban 4 órán át 5 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végzett kondenzálásával állítjuk elő. Diklór-metánnal 200 g szilikagélen kromatografálva 5 g kívánt terméket kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1785,1725,1690,1640,1525,1495,1450,1040,

1000,940, 755 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai :2,12 (s,3H,-CH₃); 3,22 és 3,49 (2d, J=18, 2H, -CH₂ ~); 4,25 (dd, J=2 és 6, x xH χ 7

ÍH, C = C -);4,76(dd,J=2ésl4,lH, C = C );

-O ^x -O ^xíí

5,08 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,92 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H), 6,83 (s, ÍH, a tiazol H-je); 6,93 (s, ÍH, -COOCH:;); 7,0 (s, ÍH, -NH-C(C«H₅)₃).

-561

184 771

A 2<2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxj-imino)-ecet«avat (syn izomer) a 869.079. sz. belgiumi szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.

46. példa

1,90 g diciklohexil-karbodiimidot adunk 7,81 g syn-2 -(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav 30 ml diklór-metánnal készített és 5 °C-ra hűtött oldatához. Az oldatot 40 percig 5 °C-on és utána 30 percig 20 °C-on kevertetjük.

Az oldatot megszűrjük, lehűtjük —30 °C-ra, és utána hozzáadjuk 4,32 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5 -oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) 25 ml diklór-metánnal készült, 1,25 ml trietil-amint tartalmazó oldatát. A hűtő fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 1 óra 50 percig 20 °C-on kevertetjük. Utána 20 °Con, csökkentett nyomáson (20 mmH; 2,7 kPa) bepároljuk, a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, és ezt az oldatot egymás után 3x100 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 30gMerckszilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a port 130 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 3 cm átmérőjű, 54 cm magas oszlopba öntjük. Az eluálást 500 ml 80 :20 térfogatarányú, 1000 ml 60 :40 térfogatarányú, 2000 ml 40 : 60 térfogatarányú és 3000 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 32.-49. frakciók csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa), 20 °C-on végzett bepárlása után 3,2 g 2-(benzhidriloxi-kaiboml)-7 -[2 -(metoxi -immo)-2-(2-tiitilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk halványbarna hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃ ) adatai Jellemző sávok 3390,1805,1725,1685, 1520,1375,1050,940,755 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: a következő lényeges jeleket észleltük: 2,74 és 2,75 (2s, összesen 3H, —CH₃); 4,09 (s, 3H, =N0CH₃); 6,73 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H).

0,54 ml foszfor-trikloridot adunk 2,99 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5 -il)-tio vinil] -8 -oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma és Z-forma keveréke ) 30 ml diklór-metánnal és 1,25 ml dimetil-acetamiddal készült, és -10 °C-ra hűtött oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten. Utána 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet egymás után 2x100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 10 g Merck szilikagélen (0,05-0,2 mm) megkötjük, és a port 50 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 3 cm átmérőjű, 23 cm hosszú oszlopra öntjük. Az eluálást 500 ml 75 :25 térfogatarányú, 750 ml 50 :50 térfogatarányú és 1000 ml 25 :75 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 9.-14. frakciókat 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. Így 1,55 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 1790,1720,1685,1515,1370,1045, 755 és 740 cm¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ-ppm-ben, J Hz-ben) adatai: a következő lényeges jeleket észleltük: 2,77 (s, 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, =NOCH₃); 6,77 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H).

1,47 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-(metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tio vinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) feloldunk 8 ml trifluor-ecetsav és 0,15 ml anizol elegyében. Az elegyet 1 órát kevertetjük +5 °C-on és 30 percet 20 °C-on, és utána keverés közben 35 ml dietil-éterbe öntjük. A terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. így 1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-trifluor-acetátot (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk.

Rf=0,50 [szilikagél kromatográfiás lemez; oldószer: etil-acetát, aceton, ecetsav és víz 50:20:10:10 térfogatarányú elegye].

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380, 3300,1780,1675,1200,1140,1050 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, 3 Hz-ben) adatai:

E-forma: 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,69 és 3,83 (2d, J=17, 2H, —SCH₂); 3,91 (s, 3H, -OCH₃), 5,23 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,82 (dd, J=4 és 10, IH, 7-helyzetű H); 6,85 (s, IH, a tiazol 5-helyzetű H-je); 7,16 és 7,32 (2d, J=16, 2H, —CH=CHS—); 9,75 (d, J=10, IH, -CONH-); Z-forma: 3,88 és 3,92 (2d, J=17, 2H, -SCH₂-); 6,91 (AB limit, 2H, -CH=CH-).

A 7-amino-2-(benzhi driloxi-karbonil)-3-[2 -(2 -metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) a következő módon állítható elő:

7,67 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke), 120 ml acetonitril és 4,57 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 20 °C-on 16 órát kevertetjük. Az elegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3x200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 4,32 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil] -8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk barna habként.

Rf=0,17 [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: diklór-etán és metanol 85 :15 térfogatarányú elegye],

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2-metil-l_>3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) a következő módon állítható elő:

-571

184 771

13,58 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke), 40 ml dimetil-formamid, 0,13 ml trimetil-szilil-klorid, 2,91 g 2-metil-5-merkapto-l ,3,4-tiadiazol és 3,85 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin elegyét 20 °C-on, nitrogéngáz alatt 17 órát kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet egymás után 4x250 ml vízzel, 250 ml 0,1 n sósavoldattal, 2x250 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 500 ml vízzel és 2x250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 50 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a port 200 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű, 47 cm hosszú oszlopba öntjük. Az eluálást 500 ml 80 :20 térfogatarányú, 2000 ml 60 : 40 térfogatarányú és 8000 ml 40 :60 térfogatarányú dklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 124 ml-es frakciókat szedünk. A 38.-80. frakciókat egyesítjük, és20°C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. Így 7,91 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-dia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E- és Z-formák keveréke) kapunk halványbama hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3420, 1805, 1720,1505,1370, 1050, 940, 760 és 745 cm¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai:

E-forma: 1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,30 és 4,15 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 435 (d, J=43, IH, 6-helyzetű H), 5,7-5,9-ig (mt, 2H, -CONH- és 7-helyzetű H); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,15 (d, J=16,

IH,-CH=CHS—); 7,53 (d, J=16,1H,=CHS-).

Z-forma: 1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,45 és 4,11 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J=4,5, IH, 6-helyzetű H); 5,7-5,9-ig (mt, 2H, —CONH- és 7-helyzetű H); 6,78 (d, J=10, IH, -CH=CHS-); 6,88 (d, J=10,1H,=CHS—); 6,95 (s, IH, -COOCH-).

A 2-(benzhidriloxi-karboniI)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E- és Z-formáinak elegye az alább a

47. példában leírt módszer szerint állítható elő.

47. példa

0,71 g diciklohexil-karbodiimidet adunk 2,89 g syn-2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav 10 ml diklór-metánnal készült, 4 OC-ra hűtött oldatához. Az oldatot 40 percig 4 °C-on és utána 30 percig 20 °C-on kevertetjük, és szűrjük.

A szűrt oldatot -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 135 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]-okt-2-én (Z-forma) 13 ml diklór-metánnal készült és 0,46 ml trietil-amint tartalmazó oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 20 °C-on 1 óra 50 percig kevertetjük. Utána 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal oldjuk. Ezt a szerves fázist 3x50 ml vízzel, 50 ml 0,05 n sósavoldattal, 50 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x50 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szá58 rítjuk, szűqük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A párlási maradékot 25 ml 10:90 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyben oldjuk, és az oldatot 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 5 cm átmérőjű, 33 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 liter 10 :90 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 0,4 bar nitrogéngáz-nyomáson; 110 ml-es frakciókat szedünk. A 9.-17. frakciók szárazra párlása és a termék szárítása után 0,98 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, Z-forma) kapunk sárga hab formáj ában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050,755 és 740 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,81 (s, 3H, Z^NCH₃); 3,89 és 4,01 (2d, J=19, 2H,-S-CH₂-);4,10 (s, 3H, -OCH₃); 4,66 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H), 6,24 (dd, J=4 és 10, IH, 74ielyzetű H); 6,72 és 6,76 (2d, J=10, 2H, -CH=CHS—); 6,98 (s, IH, -COOCH-); 6,72 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,07 (s, IH, (C₆Hs )₃C-NH—);

0,17 ml foszfor-trikloridot adunk 0,93 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-{l -metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, Z-forma) 10 ml diklór-metánnal és 0,39 ml dimetil-acetamiddal készült és -10 °C-ra hűtött oldatához, és az elegyet 45 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x50 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 5 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a port 15 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 2 cm átmérőjű, 8 cm magas oszlopba öntjük. Az eluálást egymás után 100 ml 75 :25 térfogatarányú, 250 ml 50 : 50 térfogatarányú és 250 ml 25 :75 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 3.-7. frakciókat 25 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 0,74 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, Z-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 1790, 1725, 1685, 1515,1370,1050, 755 és 740 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 336 és 3,69 (2d, J=17,5, 2H, —SCHj—); 3,81 (s, 3H,2=NCH₃);4,09 (s, 3H, —0CH₃); 5,13 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,99 (dd, J=4 és 10, IH, 7-helyzetű H); 6,76 (AB, J=11,2H, -CH= =CHS—); 6,9 (d, J=10, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,01 (s, IH, (C₆Hs )₃CNH-).

0,67 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-iniino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tioviml]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, Z-forma) feloldunk 3,6 nd tri-58184 771 fluor-e cetsavban és 0,07 ml anizolban. Az elegyet 1 órát 5 °C-on és utána 30 percig 20 °C-on kevertetjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot keverés közben 10 ml dietil-éterbe öntjük, g Szűrés és szárítás után 0,33 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én-(trifluor-acetát)-ot (syn izomer, Z-forma) kapunk.

Rf=0,50 [szilikagél kromatográfiás lemez, oldószer: etil-acetát, aceton, ecetsav és víz 50:20.10:10 térfogatarányú elegye].

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3300,1785,1675,1180,1140és 1050 cm^-1-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆ δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,8 és 3,85 (AB, J=17,5, 2H, -SCH₂-); 3,93 (s, 3H, 2>NCH₃);

4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,26 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,85 (dd, J=4 és 10, 7-helyzetű H); 6,75 (d, J=11, 1H, =CH—CH-S-): 6,87 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő 20 H); 6,91 (d, J=ll, 1H, =CH-S-); 9,34 (d, J=10, 1H, -CONH-).

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (Z-forma) a következő módon állítható elő: 25

3,11 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (Z-forma), 50 ml acetonitril és 1,9 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 25 °C-on 16 órát kevertetjük. Az elegyet utána 30 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal és 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kevertetjük. A szerves fázist dekantáljuk, 50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x50 ml félig telített 35 nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 1,55 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo -5 -oxid-5 -tia -1 -aza-bi ciklo f4.2.0]okt - 4Q -2-ént (Z-forma) kapunk barna hab formájában.

Rf=0,21 [szilikagél kromatográfiás lemez; oldószer: diklór-etán és metanol 85 :15 térfogatarányú elegye],

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid- 45 -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (Z forma) a következő módon állíthatjuk elő

5,44 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (Z-forma), 40 ml dimetil- 50 -formamid, 1,88 g 1-metil-2-merkapto-tetrazol és 2,8 ml N-etil-N,N-diizopropÍl-amin elegyét 60 °C-on 1 órát melegítjük keverés közben nitrogéngáz alatt. Utána az elegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet egymás után 3x100 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldat- 55 tál, 2x100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szilikagélre felkötjük, és 80 g θο Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 3 cm átmérőjű, 12 cm magas oszlopba öntjük. Az eluálást 250 ml 90 :10 térfogatarányú, 500 ml 80 :20 térfogatarányú, 1000 ml 70 :30 térfogatarányú, 2000 ml 60 :40 térfogatarányú és 2000 ml 40 : 60 térfogatarányú ciklo- 65 hexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 34.45. frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 3,44 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(l -metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (Z-forma) kapunk halványbarna hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3410,1800,1720,1500,1370,1230,1045,755 és 740 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (s, 9H (CH₃)₃-C-); 3,81 (s, 3H,>NCH₃); 3,38 és 4,03 (2d, J=18, 2H, —SCH₂-); 4,58 (d, J=4,5, 1H, 6-helyzetű H); 5,75 (d, J=9, 1H, -CONH-); 5,85 (dd, J=4,5 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,70 (d, J=9,5, 1H, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J=9,5,1H,=CHS—); 6,98 (s, 1H, -COOCH-).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8 -oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én a következő módon állítható elő:

55,22 g 85 %-os m-klór-perbenzoesav 600 ml diklór-metánnal készült oldatát 2 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 180,56 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (vagy okt-3-én) (E- és Z-formák keveréke) 1,4 liter diklór-metánnal készült, —10 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 1,5 liter 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x1,5 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és'20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) 300 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 3 kg Merck szilikagéllel (0,05-0/2 mm) töltött, 9,2 cm átmérőjű, 145 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymásután 15 liter 80 :20 térfogatarányú és 32 liter 70 :30 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük, 600 ml-es frakciókat szedünk. A 27. és 28. frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk; 5,56 g Z-formájú 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050,1010 és 730 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,49 (s, 9H, -C(CHs),); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 és 4,04 (2d, J=19, 2H, —SCH₂-): 4,44 (d, J=4,5, 1H, 6-helyzetű H); 5,73 (d, J=9, 1H, -CONH-); 5,81 (dd, J=4,5 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,42 (d, J=7, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,46 (d, J=7, lH,=CH-OS0₂-);6,89(s,lH,-COOCH-);

7,77 (d, J=9, 2H, a tozilcsoport orto-helyzetében lévő H).

A 29.-34. frakciókból 26 g Z- és E-forma elegyet kapunk.

Végül 43 g E-formát kapunk a 35.-58. frakciókból.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180, 1075,935 és 745 cinknél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (s, 9H, (CH₃)jC—): 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 és 3,81 (2d, J=18, 2H, —SCH₂-), 4,46 (d, J=4,5, 1H, 6-helyzetű H); 5,73 (d, J=9, 1H, -CONH-); 5,8 (dd, J=9 és 4,5, 1H, 7-helyzetű H); 6,83 (d, J=13, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,83 (s,

-591

184 771

1Η, -COOCH—); 7,08 (d, J=13, 1H, =CHOSO₂-); 7,73 (d, J=9,2H, a toziloxicsoport orto-helyzetében lévő H).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8 -oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) a következő módon állítható elő:

ml hangyasav 500 ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk 113,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tÍa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához. A homogén oldatot 20 ^ÖC-on 20 percig kevertetjük, és utána 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) térfogatának egynegyedére bepároljuk. A bepárolt elegyet 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x500 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x500 ml vízzel és 2x500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 112,4 g nyersterméket kapunk, amelyet 250 ml vízmentes piridinben oldunk, és az oldatot 5 °C-on 572 g tozil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 percig 5 °C-on és 1 órát 20 °C-on kevertetjük, majd az oldatot 1 liter darált jég/víz elegybe öntjük. A vizes fázist leválasztjuk, és az oldatlan anyagot 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pasztaszerű terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 2x750 ml 1 n sósavoldattal, 2x750 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 4x750 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 121 g terméket kapunk barna hab formájában, amely főleg 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0 ]okt-2-énből (E- és Z-formák keveréke) áll.

A 2 -(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént feloldunk 400 ml vízmentes dimetil-formamidban. A kapott oldatot 80 °C-on nitrogénatmoszférában melegítjük. Utána gyorsan hozzáadjuk 36,1 g bisz(dimetil-amino)-(terc-butoxi)-metán 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült és 80 °C-ra előmelegített oldatát. A reakcióelegyet 5 percig 80 °C-on tartjuk, és utána 3 liter etil-acetátba öntjük. Hozzáadunk 1 liter desztillált vizet, utána a szerves fázist dekantáljuk, 4x1 liter desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csontszénnel derítve szűqük. A szűrletet 30 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, így 101 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) kapunk narancssárga színű hab formájában.

Rf=O,29: [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegye],

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én a következő módon állítható elő:

116,5 g difenil-diazometán 800 ml acetonitrillel készült oldatát 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 25 és 30 °C-közötti hőmérsékleten 188,6 g 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[42.0]okt-2-én 2100 ml acetonitrillel készült oldatához. A reakcióelegyet 16 órát kevertetjük 22 °C-on, és utána 40 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 700 ml 2 n sósavoldattal és utána 700 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 700 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, és utána 40 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml forró etil-acetátban oldjuk. Hozzáadunk I liter ciklohexánt, és az elegyet visszafolyó hűtő alatt forraljuk, és utána hagyjuk lehűlni. A kiváló kristályokat kiszűrjük, 3x250 mi dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 191 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-metil-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-ént kapunk fehér kristályok formájában. (Olvadáspont: 179 °C). Az anyalúgot 500 ml-re bepárolva 32,6 g második termékfrakciót kapunk. (Olvadáspont: 178 °C).

A 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én a következő módon állítható elő:

371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént feloldunk 307 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 liter desztillált víz és 2 liter dioxán elegyével készült oldatában. Az elegyhez 10 perc alatt hozzáadjuk 421 g di(terc-butil)-dikarbonát 2 liter dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 25 °C-on 48 órát kevertetjük. A kapott szuszpenziót 50 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) körülbelül 2 literre bepároljuk, és utána 1 liter etil-acetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk, és 1500 ml etil-acetát jelenlétében 6 n sósavoldattal 2 pH-ig savanyítjuk. A vizes fázist 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) eldesztilláljuk. így 486 g 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0] okt-2-ént kapunk sárga kristályok formájában. (Olvadáspont: 190 °C; bomlás közben).

48. példa

8,90 g diciklohexil-karbodiimidet adunk 36,59 g syn-2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-ecetsav 135 ml diklór-metánnal készült és 4 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 40 percig 4 °C-on és 30 percig 20 °C-on kevertetjük, utána az oldatot szüljük.

Ehhez a szűrt és —30 °C-ra hűtött oldathoz keverés közben hozzáadjuk 19,59 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3 -[2 -(1 -metil-5 -te trazolil)-tio vinil] -8-o xo-5 -oxid-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 165 ml diklór-metánnal készült és 5,8 ml trietil-amint tartalmazó oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 1,5 órán át folytatjuk. Az elegyet utána 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) bepároljuk, a maradékot liter etil-acetátban oldjuk, és az oldatot egymás után 2x500 ml vízzel, 500 ml 0,1 n sósavoldattal, 2x250 ml %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x500 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium· -szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 100 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a kapott port 700 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm)töltött, 6 cm átmérőjű, 61 cm hosszú oszlopba öntjük. Az eluálást 1 β

-601

184 771 liter 80 :20 térfogatarányú, 1,5 liter 70 :30 térfogatarányú, 3 liter 60 : 40 térfogatarányú, 3 liter 50 : 50 térfogatarányú, 6 liter 40 : 60 térfogatarányú és 7,5 liter 30 :70 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 600 ml-es frakciókat szedünk. A 27.-37. frakciókat 20 °C-on, csökkentett nyomáson szárazon pároljuk, utána a maradékot megszárítjuk,így 15,52 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinilj-8-ΟΧΟ-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Áz infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945,755 és 740 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonandaspektrum (350 MHz, CDCI₃, őppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,28 és 4,06 (2d, J=17,S, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H 2= NCH₃); 4,06 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,14 (dd, J=4 és 10, IH, 7-helyzetű H); 6,71 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 6,99 (d,

3=16, lH,-CH=CHS-);7^6 (d, J=16,1H,=CHS_).

2,8 ml foszfor-trikloridot adunk 15,17 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[ 2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tíazolil)-acetamido] -3-(2-(1 -metil-5-tetrazolil)-tiovinil] ~8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 160 ml diklór-metánnal és 6,4 ml dimetil-acetamiddal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához, és az elegyet 1 órán át ugyanazon a hőmérsékleten kevertetjük. Utána 20 °C-on, 25 mmHg (3,3 kPa) nyomáson körülbelül 20 ml-re bepároljuk, ezt 1 liter etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot egymás után 2x500 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x500 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és szűrés után az oldatot 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20mmHg; 2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 50 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a kapott port 250 g Merck szilikagéllel (0,05-0,2 mm) töltött, 6 cm átmérőjű, 37 cm hosszú oszlopba öntjük. Az eluálást 1 liter 75 :25 térfogatarányú, 2 liter 50 :50 térfogatarányú és 2 liter 25 :75 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük, 600 ml-es frakciókat szedünk. A 4.-6. frakciók 25 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) végzett bepárlása után 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4 -tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940,760 és 735 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,60 és 3,70 (AB, J=18, 2H, —SCH₂-); 3,95 (s, 3H, 2=NCH₃); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (d, J=4, IH, 6-helyzetűH); 5,95 (dd, J=4 és 10, 7-helyzetű H); 6,72 (s, IH, a tiazol 5-helyzetű H-je); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,02 (d, J=16, IH, —CH=CH-S—); 7,04 (d, J=10, IH, -CONH-); 7,05 (s, IH, -NH-); 7,37 (d, J=16, =CHS-).

9,32 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l -metil-5 -tetrazolil )-tiovinil]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 50 ml trifluor-ecetsavban és 1 ml anizolban. Az elegyet 1 órán át 4 °C-on, és 30 percig 20 °C-on kevertetjük, és utána 20 °C-on, csökkentett nyomáson (0,05 mmHg; 0,006 kPa) bepároljuk. A bepárolt maradékot kétszer egymás után oldjuk 200 ml etil-acetáttal, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés és szárítás után 4,87 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 80 % kívánt terméket és 20 % N-tritilezett terméket tartalmaz. (A százalékos adatok magmágneses rezonancia méréseken alapulnak.)

A fenti szilárd anyagot 35 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és a kapott oldatot keverés közben 175 ml dietil-éterbe öntjük. Szűrés és szárítás után 4,57 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino )-acetamido[4.2.0]okt-2-én-(trifluor-acetát)-ot (syn izomer, E-forma) kapunk.

Rf=0,49 [szilikagél kromatográfiás lemez; oldószer: etil-acetát, aceton, ecetsav és víz 50:20:10:10 térfogatarányú elegye].

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320,1780,1675,1200,1140,1040 és 950 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_ó. δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,66 és 3,86 (2d, J=17, 2H, -SCH₂-), 3£0 (s, 3H,Z=NCH₃); 4,0 (s, 3H, -0CH₃); 5/20 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,83 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,0 (d, J=16, IH, -CH=CHS-);

7,1 (d, J=16, IH, =CHS—); 9,7 (d, J=9, IH, -CONH-).

A 7-amino-2-(benzhidriloxikarbonil)-3-[2-(l -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

34,87 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0Jokt-2-én (E-forma), 560 ml acetonitril és 21,31 g p-toluolszulfonsav-monihidrát elegyét 25 °C-on 16 órát keverteljük. Az elegyet utána 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) bepároljuk, és a maradékot 1 liter etil-acetáttal oldjuk. Az oldatot 500 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kevertetve semlegesítjük, és dekantáljuk. A szerves fázist 3x500 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 1939 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxö-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) kapunk barna hab formájában.

Rf=0,27 [szilikagél kromatográfiás lemez; oldószer: diklór-etán és metanol 85 :15 térfogatarányú elegye],

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karboniI-amino)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolií)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tía-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

40,73 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma), 300 ml dimetil-formamid, 13,94 g l-metíl-5-merkapto-tetrazol és 20,9 ml N-etil-NJN’-diizopropil-amin elegyét 60 °C-on 1,5 órát melegítjük keverés közben, nitrogéngáz alatt. Utána 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet egymás után 3x1 liter vízzel, 1 liter 0,1 n sósavoldattal, 1 liter 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x1 liter félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 30 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 35,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[261

-611

184 771

-{1 -metil-5-tetrazolil)-tiovinil[-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) kapunk barna hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3410,1800,1715,1505, 1370, 1050,945,760 és 745 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDG₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,47 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,32 és 4,15 (2d, J=17,5, 2H, -SCH₂-); 3,94 (s, 3H, Z=NCH₃); 4,56 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,72 (d, J=10, 1H, -CONH-); 5,83 (dd, J=4, és 10,1H, 7-helyzetű H); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,05 (d, J=16,

1H, —CH=CHS—); 7,59 (d, J=16,1H, =CHS-).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a 47. példában leírt módszer szerint állítható elő.

49. példa g 2-(metoxi-iimno)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav (syn izomer) és 9,43 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonüj-8-oxo-5-oxid-3-[2-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 4,12 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 150 ml diklór -metánban végzett kondenzálásával szilikagélen történő kromatografálás után (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 30 :70 térfogatarányú elegye) 6,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[2-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450,1210,1050,940 és 750 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,31 és 4,09 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -0CH₃); 4,63 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,18 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,72 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,10 (s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃); 7,57 (d,

J=14,1H,=CHS—);9,05 (s, lH,atiadiazol H-je).

6,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-jl)-tiovinil]-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) 1,21 ml foszfor-trikloriddal 100 ml diklór-metánban 2,78 ml dimetil-acetamid jelenlétében a 48. példában leírt körülmények között végzett redukciójával szilikagélen történő kromatografálás után (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 30 :70 térfogatarányú elegye) 5,05 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2/metoxi-imino)-2-(2-tritiIamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(l ,3,4-tiadiazol-2-iI)-tiovinil]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (CHC1₃) adatai: jellemző sávok 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040 és 940 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,59 és 3,70 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,11 (d,

J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,95 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-hely zetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,98 (s, 1H, -COOCH =); 7,04 (s, 1H, -NHC(C₆H,)₃); 9,04 (s, 1H, a tiazol H-je).

Az 50. példában leírt körülmények között 4,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(l,3,4-tiadiazol-2-il(-tí ovinil]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) reagáltatunk 70 ml hangyasav és 13 ml víz elegyével. A reakcióelegy feldolgozása után 1,5 g 7-[2 -(2 -amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-i mino)-acetamido] -2-karboxi-8-oxo-3-[2-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040,750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO ό₆,δ ppm-ben, J Hz-ben):3,68 és 3£6(2d, J=18, 2H, -SCH₂ -), 3,84 (s, 3H, OCH₃);5 21 (d, J=4, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,73 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,18 és 7,22 (púp, 4H, —NH₂ és —CH=CH—); 9,03 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 9,60 (s, 1H, a tiadiazol H-je).

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-[2-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiovinil]-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2 .Ojokt-2-ént (E-forma) 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiovinil]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (E-forma) p-toluolszulfonsav-monohidráttal 35 °C-on acetonitrilben való reagáltatásával állítjuk elő.

A kapott nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciókhoz.

Rf=0,32 (szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: 1,2-diklór-etán és metanol 85 :15 térfogatarányú elegye).

A 46. példában leírt körülmények között 15,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) reagáltatunk 2,66 g 2-merkapto-l ,3,4-tiadiazollal 100 ml dimetil-formamidban 3,93 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin jelenlétében.

A reagáltatás, majd ezt követően szilikagélen végzett kromatografálás után (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 20:80 térfogatarányú elegye 7,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában.

Rf=0,43 (szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 20 :80 térfogatarányú elegye).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) a 47. példában leírtak szerint állítható elő.

50. példa

6,2 g 2-(2-tritilamin-4-tiazolil)-2-(tritiloxi-imino)-ecetsavat adunk 4,4 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-Γ2 -(1 -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, a reakcióelegyet 4 °C-ora hűtjük és keverés közben hozzáadunk 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,89 g diciklohexil-karbodiimidet. Ahű-621

184 771 töfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 20 °C-on 13 órát kevertetjük. Utána szűrjük, és a szűrletet 20 oC-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) bepároljuk, a maradékot 500 ml etil-acetáttal elegyítjük, és az oldatot 250 πύ 1 n sósavoldattal 2x100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 20 g Merck szilikagélre (0,05-0,2 mm) felkötjük, és a port 70 g szilikagéllel töltött, 2,6 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopba öntjük, amelyet előzőleg ciklohexán és etilacetát 80 :20 térfogatarányú elegyével itatunk át. Az eluálást egymás után 500 ml 80 :20 térfogatarányú, 1000 ml 70 :30 térfogatarányú és 1200 ml 60 : 40 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk.

A 33.-42. frakciókat 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk; így 2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinU]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2/tritiloxi-imino)-acetamido]-5-tia-2 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750 és 700 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃,6 ppm-ben, J Hz-ben)adatai: 3,72 és 3 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, r=NCH₃); 4,44 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,35 (dd,J=4,és9,lH,7-helyzetűH);6,40 (s, IH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,95 (d, J=16, IH, —CH=CHS-); 697 (s, IH, —COOCH—); 7,60 (d, J=16, lHf=CHS-). ¹

0,302 ml foszfor-trikloridot adunk keverés közben 2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(tritiloxi-imino)-acetamido]-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) 17 ml diklór-metánnal és 0,64 ml dimetil-acetamiddal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, utána 500 ml etilacetáttal hígítjuk, és az oldatot 2x100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 OC-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánnal oldjuk, és az oldatot 150 g szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 20 cm magas oszlopon kromatografáljuk, amelyet előtte ciklohexán és etil-acetát 65 :35 térfogatarányú elegyével nedvesítettünk át. Az eluálást 2 liter ugyanilyen eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 120 ml-es frakciókat szedünk.

A 6.-21. frakciókat 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 0,85 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(tritiloxi-imino)-acetamido]-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490,1450,950, 750 és 710 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDClj, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,43 és 3,50 (2d,

J=18, 2H, —S—CH₂—); 3,94 (s, 3H^NCH₃); 5,09 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 6,10 (dd, J=4, és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,41 (s, IH, a tiazol 5-helyzetű H-je); 6,71 (s, IH, (C₆H₅(₃CNH—); 695 (s, IH, -COOCH-); 697 (d, J=16, IH, -CH=CHS-).

0,85 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazoül)-tiovinil]-8-oxo-7-[2-(2-tritÍlamino-4-tiazolil)-2-(tritüoxi-iminoEacetamidoj-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10 ml 50 %-os vizes hangyasavoldattal kevertetjük 50 °C-on 30 percig. Az elegyet 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, a maradékot 60 °C-on 20 ml etanollal oldjuk, az oldatot hagyjuk lehűlni, és a kivált kristályokat kiszűrjük, 2x10 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 094 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinilí-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3440, 3360 , 3200, 1785, 1720, 1680, 1610 és 1405 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,65 és 3,91 (2d, J=18, 2H, -S-CH₂-); 4,97 (s, 3H,Z=NCH₃); 5,25 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,90 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,76 (s, IH, a tiazol 5-helyzetű H-je); 696 (d, J=14, IH, —CH=CHS-); 7,07 (d, J=14, IH, =CHS-); 9,50 (d, J=9, IH,-CONH-).

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metiI-5-tetrazolil)-t io vini 1] -8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2.0 ]okt-2 -én (E-forma) 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolií)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből (E-forma) állítható elő a 48. példában leírt eljárás szerint.

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-3 -[2-( 1 -metil-5 -tetrazolil)-tiovinil] -8-oxo-5 -oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

0,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil -amino )-3-(2 -etoxi-maloniloxi-vmil)-8-oxo-5 -oxid-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma), 8 mldimetil-formamid, 0,3 g 5-merkapto-1-metil-tetrazol és 0,45 ml N/í-diizopropil-N-etil-amin elegyét 25 °C-on 3 órát kevertetjük. Utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x100 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on 20 mmHg; 2,7 kPa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéUel (0,04-0,06 mm) töltött, 15 cm átmérőjű és 15 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 0,5 liter 50 :50 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 25 ml-es frakciókat szedünk. A 10.-21. frakciókat 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 0,15 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(l -metil-5 -te t razolií)-tiovinil] -8 -oxo -5 -oxid-5 -tia-1 -aza -bi dklo[4.2 .Ojokt -2 -ént (E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-etoxi-maloniloxi-vinil )-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állíthetó elő:

-631

184 771

0,63 g 85 %-os m-klór-perbenzoesav 8 ml diklór-metánnal készült oldatát keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,65 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-etoxi-maloniloxi-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 8 ml diklór-metánnal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük —10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá és ezt az elegyet 2x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on, 20 mmHg nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 13 cm átmérőjű és 15 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 03 liter 95 : 5 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 20 ml-es frakciókat szedünk. Az 5.-10. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg 92,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 0,8 g2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil -amino)-3-(2-etoxi-maloniloxi-vinil)-8 -oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160,1050,940,760,750 és 700 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,29 (t, J=7, 3H, -CH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,24 és 3,95 (2d, J=18, 2H,-SCH₂-); 3,45 (s, 2H, -OCOCH₂ -);4,23 (q, J=7, 2H, -OCH₂-); 4,55 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,76 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,83 (dd, J=4, és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,98 (s, IH, -COOCH=); 7,61 (d, J=ll, IH, —CH=CHS—).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3 -(2-etoxi-maloniloxi -vinil)-8 -oxo -5 -tia -1 -aza -biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

1,4 ml trietil-amint adunk cseppenként, nitrogéngáz alatt 5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3 -(2 -oxo-etil)-8-oxo-5 -tia-1 -aza-bi ciklo[4.2.0] okt-2-én 50 ml diklór metánnal készült és -30 °C-ra hűtött oldatához, majd az elegyhez 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 13 g etoxi-malonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —30 °C-on kevertetjük, majd 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, és ezt az elegyet 3x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3x50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml etil-acetáttal oldjuk, az oldatot 50 ml diizopropil-éterhez adjuk, és a felülúszó folyadékot dekantáljuk. A gumiszerű anyagot 5 ml diklór-metánnal oldjuk, és az oldószert 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson eldesztilláljuk. így 2,4 g halványsárga habot kapunk, amely lényegében 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -(terc-b utoxi -karbonil-amino)-3 -(2-etoxi-maloniloxi-vinil)-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma).

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380,1785,1720,1635,1510,1500,1455,1395,1370, 1160,955, 760, 750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai. 1,29 (t, J=7, 3H, —OCH₂CH₃); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,46 (s, 2H, —COCH₂CO—); 4,23 (q, J=7, 2H, -0CH₂-); 5,02 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,22 (d, J=9, IH, -CONH-); 64

5,64 (dd, J=4 és 9, IH, 74ielyzetű H), 6,94 (s, IH, —COOCH-); 7,05 és 7,60 (2d, J=12, IH, -CHCHS-):

51. példa

3,8 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-ecetsavat (syn izomer) (amelyet a 869.079. sz. belgiumi szabadalmi leírás szerint állítunk elő), 0,10 g 4-(dimetilamino)-piridint és 2,06 g N,Ν’-diciklohexil-karbodi1θ imidet adunk 4,37 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil-3-(2-(1 -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 100 ml diklórmetánnal készült és +5 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 2 órát kevertetjük 20 °C-on, utána 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 200 ml 1 n sósavoldattal, 2x200 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel ²⁰ (0,04-0,06 mm) töltött, 6 cm átmérőjű, 35 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter 50 :50 térfogatarányú és 2 liter 30 :70 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson; 120 ml-es frakciókat szedünk. A 32.-39. frakciókat 20

OC °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 3 g 2-(benzhidriloxi-karboml)-3-[2-(l-metü-5-tetrazolil)-tiovinil]-8 -oxo-5-oxid-7 -(2-(2 -tritilamino-4 -tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-5-tia-l-aza-bi ciklo-[4.2 0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

Ezt a terméket az előbb a 45. példában leírtak szerint reagáltatva 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(viniloxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]„ -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk, amelynek jellemzői azonosak a 45.

példában leírtakkal.

52. példa

A 45. példában leírt hasonló eljárást követve 3,45 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2 0]okt-2-ént (E-forma) és 3,1 g (a 2,812,625. sz.

német szövetségi köztáisaságbeli szabadalmi leírás szerint előállított) 2-(ciano-metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsavat (syn izomer) kondenzálunk 200 ml diklór-metánban 100 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,48 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A tisztítást a 45. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük, és így 2,01 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(ciano-metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(1 -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk narancssárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3330, 1800, 1720, 1685,1625, 1525, 1495,1450, 1210,1040, 750 és 700 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,

CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,27 és 4,10 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,90 (s, 3H, -CH₃), 4,62 (d, J=4, IH, g-helyzetű H); 4,86 (s, 2H, -OCH₂-), 6,08 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,76 (s, IH, a tiazol H-je); 6,92 (s, IH,— COOCH—);6,99(d,J=16,lH,-CH=CHS-);

790 (d, J=16, =CHS—); 7,58 (d, J=9, IH, -CONH-).

-641

184 771

2,01 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(ciano-metoxi-imino )-2-(2-tritilamino4-tiazoIil)-acetamido]-3-[-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) 21 ml diklór-metánban és 0,78 ml dimetil-acetamidban 0,365 ml foszfor-trikloriddal reagáltatunk a 45. példában leírtakhoz hasonlóan. A terméket a 45. példában leírtakhoz hasonlóan kromatográfiásan tisztítjuk,így 1,14g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(ciano-metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában.

Rf=0,32 [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer. ciklohexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegye],

A 45. példában leírt egyik eljárás alkalmazásával 1,13 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(ciano-metoxi-imino)-2-(tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énbó'l (syn izomer, E-forma) 0,53 g 7-[2-(-2-amino4-tiazolil)-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1770,1680,1620,1530 és 1380 cm'¹ -nél.

A magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,66 és 3,88 (2d, J=18, 2H, -SCH₂); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,0 (s, 2H, -0CH₂—); 5,22 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,89 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,99 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J=16, 1H, =CHS—);9,82 (d, J=9,1H, -CONH-).

53. példa

1,16 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5· -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (E-forma), 35 ml dimetil-formamid, 1,67 g 5-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetiltio]-2-metil-l,3,4-tiadiazol (syn izomer) és 0,35 ml N^J-diizopropil-N-etil-amin elegyét 1 órát kevertetjük 60 °C-on nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 140 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 3x70 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml diklór-metánnal oldjuk, 5 g Merck szilikagélt (0,06-0,2 mm) adunk hozzá, az elegyet 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a port 35 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 2 cm átmérőjű oszlopba öntjük. Az eluálást 100 ml 80 :20 térfogatarányú, 250 ml 60 : 40 térfogatarányú, 500 ml 40 :60 térfogatarányú és 500 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 500 ml tiszta etil-acetáttal végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 17.-26. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 0,5 6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[2-(metoxi-imino)2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-1.3.4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk rózsaszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935 és 750 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben)adatai:2,72(s,3H,-CH₃);

3,28 és 4,08 (2d, J=18, 2H -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃);4,60 (d, J=4,1H, óhelyzstű H); 6,16 (DD, J=4, és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,71 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,07 (s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃); 7,23 és 7,33 (2d, J=16, -CH=CH-).

0,93 ml foszfor-trikloridot adunk -8 °C-on keverés közben 5,11 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi4mino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5 41)-tiovinil]8 -oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 2,1 ml dimetil-acetamid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet 1 órát kevertetjük —8 °C-on, és utána 1 liter etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x250 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x250 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 50 ml 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyben oldjuk, és 150 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 liter előbbi oldószereleggyel végezzük 4 kPa nyomáson; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 10.-20. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 2,69 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(metil-1 -3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940 és 755 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,75 (s, 3H, -CH₃), 3,60 és 3,69 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, —0CH₃); 5,09 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,93 (dd, J=4 és 9, 1H, 74ielyzetű H); 6,75 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,98 (s, 1H, -COOCH-); 7,0 (s, 1H, —NH—

-C(C₆H₅)₃); 7,22 (d, J=14,1H, -CH=CHS-).

2,37 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 30 ml hangyasavval és 14 ml vízzel készült, elegyét 50 °C-on 15 percig kevertetjük. Hagyjuk kihűlni, 16 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet 30 °C-on, 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 3x50 ml etanollal oldjuk, és az elegyet mindenegyes alkalommal szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 35 ml etanollal 25 percig 50 °C-on kevertetjük, majd kiszűijük, 2x20 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 1,18 g 7-[2{2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-aeetamido]-2karboxi-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3200, 3100,2200,1775, 1675,1530,1045 és 940 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆ δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,67 és 3,94 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,21 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,80 (2d, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,75 (s, 1H, a tiazol H-je); 7,12 és 7,17 (2d, J=16, 2H, -CH=CHS-);720 (s, 2H, —NH₂); 9,63 (d, J=9,1H, -CONH-).

-65184 771

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil>5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

54,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én (E-forma) és 30,4 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 1,4 liter acetonitriJlel készült oldatát 35 °C-on 2 órát kevertetjük. Utána 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 1 liter etil-acetáttal oldjuk, és ezt az oldatot 2x500 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x500 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Így 28,13 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halványbama por formájában.

Rf=0,32; [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: diklór-metán és metanol 85 :15 térfogatarányú elegye].

Az 5-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetiltio]-2-metil-1,3,4-tiadiazol (syn izomer) a következő módon állítható elő:

4,96 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk egy adagban keverés közben 8,88 g 2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav (syn izomer) és 2,64 g 5-merkapto-2-metil-l ,3,4-tiadiazol 200 ml etil-acetáttal készült és 4 °C-ra hűtött szuszpenziójához. A szuszpenziót 4 óráig 4 °C-on kevertetjük, és utána szűrjük, majd a szűrletet 2x200 ml vízzel, 2x100 ml félig telített nátrium -hidrogén -karbonát oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson 20 ml-re bepároljuk, és ismét szűrjük. A szűrletet 200 ml petroléterrel hígítjuk, és az elegyet szűrjük. így

6,2 g sárga port kapunk, amely a kívánt termék nyers formája.

A tisztítást a következő módon végezzük:

Az előbbi terméket 200 ml ciklohexánnal forraljuk viszszafolyó hűtő alatt, az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet 20 °C-on, 20 mmHg ú2,7 kPa) nyomáson 30 ml-re bepároljuk, a párlási maradékot megszűrjük, így 4,5 g 5-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetiltio]-2-metil-1,3,4-tiadiazolt (syn izomer) kapunk.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CFC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben adatai: 2,85 (s, 3H, —CH₃): 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 6,60 (s, 1H, a tiazol H-je).

Az infravörös spektrum (CHBr₃)adatai: jellemző sávok 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050 és 900 cm'¹-nél.

54. példa

0,23 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én (E-forma), 15 ml dimetil-formamid, 0,40 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetiltio]-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin (syn izomer) és 0,07 ml N N-diizopropil-N-etil-amin elegyét 5 órát kevertetjük 60 °C-on nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 3x30 ml vízzel és utána 2x30 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánnal old66 juk, 2 g Merck szilikagélt (0,06-0,2 mm) adunk hozzá, és az elegyet 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A kapott port 8 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 1 (2 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Az eluálást 50 ml 80 :20 térfogatarányú, 100 ml 60 :40 térfogatarányú, 100 ml 40 : 60 térfogatarányú és 200 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 200 ml tiszta etil-acetáttal végezzük, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 12.-19. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk,így 0,19 g 2-(benzlüdriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halvány sárgásbarna hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380,3250,1795,1720,1685,1520,1490,1445,1040, 940,760 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, 5 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,34 és 4,12 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,40 (s, 6H, -OCH₃); 3,94-től 4,06-ig (m, 5H, -0CH₃ és NCH₂-); 4,604,68-ig (m, 2H, 6-helyzetű H és -CH(0CH₃)₂); 6,07 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,70 (s, 1H, a tiazol H-je), 6,82 (d, J=16,1H,— CH=CHS—);65>6 (s, 1H,-COOCH-).

I

A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a 16. példában leírtak szerint végezzük. így 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo4-(formil-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk; a termék jellemzői azonosak a 16. példában kapott termékével.

A 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-[2-(metoxi-iinino)-2-(2tritilamino4-tiazolil)-acetiltio]-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazint (syn izomer) a következő módon állíthatjuk elő:

0,50 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk egy adagban 0,89 g 2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-ecetsav (syn izomer) és 0,47 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin 20 ml dimetil-formamiddal készült és 4 °C-ra hűtött oldatához; az elegyet 1 órát kevertetjük 4 °C-on és utána 3 órát 20 oC-on. A szuszpenziót szüljük, a szűrletet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x50 ml vízzel, 2x50 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x50 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml düzopropil-éterrel eldörzsöljük, és szűrés és szárítás után 0,91 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazint (syn izomer) kapunk sárga por formájában.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,30 (s, 6H, -0CH₃), 4j05 (s, 3H, =N0CH₃); 4,28 (d, J=5, 2H, >NCH₂-0; 4,66 (t, J=5, 1H, -CH=); 6,68 (s, 1H, a tiazol H-je).

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1720,1585,1525, 1490,1450,1040,900, 750 és 730 cm’¹ -nél.

-661

184 771

55. példa

0,614 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma), 50 ml dimetil-formamid és 0,70 g 4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-5,6-dioxo-3-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetiltio]-l,4,5,6-tetrahidro-1 (2,4-triazin (syn izomer) elegyét 60 °C-on 6 órát melegítjük nitrogéngáz alatt. Utána 150 ml etilacetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 2x120 ml vízzel, 2x100 ml 1 n sósavoldattal, 100 ml vízzel és 100 ml teh'tett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 40 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 2,5 cm átmérőjű, 29 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 liter etil-acetáttal végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 3.-6. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 0,21 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3 - {-2]4-(2 -tér c-b utoxi -karbonil -amino-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilaniino-4 -tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxi d-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna hab formájában.

Ezt a terméket a 28. példában leírtak szerint reagáltatva 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxi-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil] -2-karboxi-5-tia-l -aza-bidklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk formiátként, amelynek jellemzői azonosak a 28. példa termékeivel.

A kiindulási anyagként használt tiol-észter a következő módon állítható elő:

1,11 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk 2,17 g 2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav (syn izomer) és 1,05 g 4-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l ,2,4-triazin 50 ml etil-acetáttal készített +4 °C-ra hűtött szuszpenziójához. Az elegyet 4 órát kevertetjük 20 °(>©n, szüljük, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánnal oldjuk, és az oldatot 250 ml diizopropil-éterbe öntjük. Szűrés és szárítás után 0,73 g 4-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-3-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetiltio]-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazint (syn izomer) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3440, 3390, 2820, 1710, 1585,1530, 1450, 1390, 1370,1050,955,900 és 755 cm'¹-nél.

56. példa

0,18 g tiokarbamidot adunk 1,4 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[4-bróm-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-butilainido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml etanol, 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készült oldatához, és az oldatot 4 órát kevertetjük 20 °C-on. Utána csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük, az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk, és a csapadékot kiszűrjük, 5 ml vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 1,3 g halvány sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml kloroformban oldunk. A kapott oldatot keverés közben 100 ml diizopropil-éterbe csepegtetjük. A keletkező oldatlan anyagot kiszűrjük, és 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk, a kapott oldatot csontszénnel derítve szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) 5 ml-re bepároljuk. Ehhen az oldathoz 25 ml etil-acetátot adunk. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 0,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(hidroxi-imino)-2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk világos mogyorószínű szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai; jellemző sávok 3380, 3200,3100, 1785, 1720,1685, 1630, 1535, 1500,1445,1210,950,760, 745 és 705 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,71 (s, 3H, -CH₃ Hét); 3,72 és 3,98 (2d,J=18,2H,-SCH₂-);5,28 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,90 (dd, J=4 és 9,7-helyzetű H); 6,80 (s, ÍH, a tiazol H-je); 6,98 (s, ÍH, -COOCH-);

7,05 (d, J=16, ÍH, —CH=CHS—); 7,26 (d, J=16, ÍH, —CH=CHS—); 9,65 (d, J=9, ÍH, -CONH-); 11,85 (s sáv, 1H,=NOH).

0,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(hidroxi-imino)-2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 6 ml 98 %-os hangyasavban. Hozzáadunk 6 ml desztillált vizet, és az elegyet 60 °C-on 15 percig melegítjük. A zavaros oldatot lehűtjük, és csontszénnel derítve szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa)szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml etanolt adunk, az elegyet csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. Utána a maradék 10 ml etanollal készített szuszpenzióját visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a terméket kiszűrjük, és csökkentett nyomáson (0,5 mmHg; 0,07 kPa) megszárítjuk. így 0,07 g 7-[2-(hidroxi-imino)-2-(2-amino 4 -tiazolil)-ace tárni do ] -2-karbo xi-3 -[2-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinií>8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390 és 950 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,74 (s, 3H -CH₃ Hét); 3,64 és 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH₂); 5,20 (d, J=4, ÍH, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9, ÍH, 7-helyzetű H); 6,65 (s, ÍH a tiazol H-je); 6,08 (s sáv, 2H, -NHí); 7,10 és 7,20 (2d, J=14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J=9, ÍH, -CONH-); 11,28 (s sáv, ÍH, =N0H).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 -[4-bróm-2-(hidroxi-ímino)-3-oxo-butiraniido]-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5 -il)-tio vinil ]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) a következő módon állítható elő:

1,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(4,bróm-3-oxo-butíramido)-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-ií)-tio vinil]8-OXO-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-izomer) szuszpendálunk 23 ml tetrahidrofurán és 4,7 ml víz elegyében 10 °C-on. Utána hozzáadunk 7,8 ml ecetsavat, az elegyet jéggel lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadjuk 0,187 g

-67184 771 nátrium-nitrit 2,3 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet hagyjuk 4 óra alatt 20 °C-ra felmelegedni, A kapott oldatot 150 ml jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és 100 ml etil-acetátban oldjuk, majd a szerves fázist 2x25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat- 5 tál és 2x25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így

1,5 g 2{benzhidriloxi-karbonil)-7-[4-bróm-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol- iq

-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455,1205, 950, 760, 15 745 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz,, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben)adatai:2,76 (s, 3H, -CH₃Hét); 4,53 (s, 2H, -COCH₂Br); 5,12 (d, J=4,1H, 6helyzetű H); 5,85 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 7,01 (s, 20 1H, -COOCH-); 9,43 (d, J=9, 1H, -CONH-); 16,50 (s sáv, 1H,=NOH).

5,79 g bróm 3,53 ml diklór-metánnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,04 g diketén 3,53 ml diklór- 25 -metánnal készült oldatához -30 °C-on 35 perc alatt. Az oldatot utána 30 percig kevertetjük ugyanezen a hőmér sérkleten. Ennek az oldatnak a tizedrészét hozzácsepegtetjük keverés közben -15 °C-on 10 perc alatt 1,38 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(2-metil-l ,3,4- ₃θ -tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (E-izomer) és 1,11 ml bisz(trimetíl-szilil)-acetamid 20 ml etil-acetáttal készült oldatához, és az oldatot utána 30 percig kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fá- 35 zist dekantáljuk, 3x10 φΐ telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg, 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 1,9 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(4-bróm-3-oxo-butiramido)-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol -5 -il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-izomer) kapunk barna, szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1780, 1720,1680,1535,1490,1450,1250,940,760 és 700 cm'¹-nél. 45

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,75 (s, 3H, a heterociklusos gyűrű —CH₃ szubsztituense); 3,58 és 3,84 (2d, J=19, 2H, —SCH₂—): 3,75 (s, 2H, -COCH₂CO-);

4,03 (s, 2H, -CH₂Br); 5,04 (d, J=4, 1H, 6helyzetű H); ₅₀5,85 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,98 (s, 1H, -COOCH-).

A 7 -amino-2 -(benzhidriloxi-karbonil)-3 -[2 -(2 -metil-1,3,4-tiadiazol -5 -il)-tiovinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0 ]okt-2-én (E-izomer) a következő módon állítható 55 elő:

8,43 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 46 ml acetonitrillel készült oldatát 3 perc alatt hozzáadjuk 35 °Con 9,2 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2 -metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]- gg -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-én (E-izomer) 138 ml aeetonitríllei készült szuszpenziójához. A reakcióelegy homogén lesz, és 40 percig 38 °C-on tartjuk, utána 7,44 g nátrium-hidrogén-karbonát 600 ml vízzel készült oldatába öntjük. Az elegyet 300 ml majd utána 3x100 ml 55 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített nátrium hidrogén-karbonát oldattal és utána 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így

6,8 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-bidklo-[4.2.0]okt-2-ént (E-izomer) kapunk barna gumiszerű anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560,1500,1455,940, 760,745 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,72 (s, 3H, a heterociklusos gyűrű -CH₂ csoportja); 3,46 (s sáv, 2H, —SCH₂-); 4,77 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,00 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 7,00 (s, 1H, -COOCH=); 7,18 (s sáv, 2H, —CH=CH—).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-izomer) a következőképp állítható elő:

4,7 ml foszfor-trikloridot adunk 5 perc alatt -10 °C-on 17 g 2-(benzhidriloxikarbonil)-7-(terc-butoxi-karboníl-amino)-3-[2 -(2 -metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiovinil]-8 -oxo-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-izomer) és 10,9 ml dimetil-acetamid 170 ml diklór-metánnal készült oldatához, és a reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána 0 °C-on 2000 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az elegyet 3x250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 291 g Merck szilikagéllel (0,063-0,2 mm) töltött, 4,5 cm átmérőjű és 37 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 liter 92,5:7,5 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük, 100 ml-es frakciókat szedünk. A terméket tartalmazó 12.-29. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 9,25 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-ént (E-izomer) kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3370, 1790,1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740,és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CDCI3, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,50 ($, 9H, (CH₃)₃C-), 2,75 (s, 3H, a heterociklusos gyűrű —CH₃szubsztituense); 3,68 (s sáv, 2H, -SCH₂ —); 5,03 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,28 (d, J=9, 1H, -CONH-); 5,65 (dd, J=4 és 9,1H,7-helyzetűH);7,00(lH,s,-COOCHc).

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8 -oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-bídklo[4.2.0]okt-2-én (E-izomer), 4,87 g 2-metil-l,3,4-tiadiazolidin-5-tion és 5,04 ml N,N-diizopropil-N-etil-amin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 60 °C-on 2 órát melegítjük. A reakcióelegyet 2000 ml jeges vízbe öntjük, az elegyet 2000 ml majd 500 ml etil-681

184 771

-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 4x250 ml desztillált vízzel és 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűqük, és 30 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. így 17 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-izomer) kapunk zöldesbama gumiszerű anyagként. Ezt az anyagot újra feloldjuk 60 ml etil-acetátban, 600 ml diizopropil-éterrel kicsapjuk, kiszűqük, és megszárítjuk. A kívánt terméket így sárga por formájában kapjuk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755,740 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,50 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃ Hét); 3,30 és 4,15 (2d, J=18, 2H, -£CH₂-); 4,55 (d, J=4, IH, 6-helyzetű

O

H); 5,7-5,9-ig (m, 2H, -CONH- és 7-helyzetű H); 6,97 (s, IH, -COOCH C); 7,53 (d, J=16, IH, -CH=CHS-).

7. példa

0,51 g 7-amin-2-karboxi-3-[2-(l-metil-5-tetrazohl)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) feloldunk 10 ml víz, 0,63 g nátrium-hidrogén-karbonát és 7,5 ml aceton elegyében. Az oldatot -8 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,363 g 4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-butiril-klorid (syn izomer) 5 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet 50 percig kevertetjük, amíg a hőmérsékletet hagyjuk -8 °C-ról +5 °C-ra emelkedni. Az elegyet utána megszűrjük, az acetont 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson eldesztilláljuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, ezt az oldatot 50 ml etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist 100 ml vízzel hígítjuk, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet 4 n sósavoldattal 2,3 pH-ra savanyítjuk. A szerves fázist 100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk.

Az így kapott termék 5 ml etanollal készült oldatát 20 QC-on hozzáadjuk 0,11 g tiokarbamid 5 ml etanollal és 10 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet 35 percig 20 °C-on kevertetjük, utána a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-ra állítjuk, a reakcióelegyet 1 ml hangyasavval megsavanyítjuk, és 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 3x50 ml etanolban oldva mindannyiszor szárazra pároljuk 20 °C-on, 20 mmHg nyomáson. A maradékot utána 250 ml etanollal visszafolyó hűtő alatt forralva extraháljuk, az elegyet szűrjük, a szűrletet 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson 25 ml-re bepároljuk, a maradékot 15 percig 5 °C-on hagyjuk állni, és utána ismét szűrjük, és a szilárd anyagot 5 ml etanollal és 2x10 ml dietil-éterrel mossuk. így 038 g 7-[2-(2-aminoA-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-(2-(1-metil-5 --tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában, amelynek jellemzői azonosak a 48. példában leírt termékkel.

A 7 -amino -2-karboxi-3-[2-( 1 -metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-(l-metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) 105 ml hangyasavval és 40 ml vízzel készült elegyét 50 °C-on 30 percig melegítjük. Utána 20 °C-on, 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 2x100 ml etanollal oldjuk, az elegyet mindannyiszor 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott szilárd anyagot 50 ml etanollal eldörzsöljük, kiszűrjük, és 2x25 ml dietil-éterrel mossuk.

Így 13 g 7-amino-2-karboxi-3-[2-(metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forrna) kapunk formiátként.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,64 és 3,89 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H -CH₃); 5,15 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,77 (dd, J=4 és 9, IH,7-helyzetű H); 6,97 és 7,13 (2d, J=16, 2H,-CH=CH-); 9,07 (d, J=9, IH, -CONH-).

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-(2-(l -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-forma) a következő módon állítható elő:

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karboitíl-amino)-3-[2-(l-metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[43.0]okt-2-ént (E-forma) feloldunk 80 ml acetonitrüben, és az 56. példában leírt körülmények között 49 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal reagáltatjuk. Ily módon 5,7 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karboiil)-3-[2-(l -metil-5-tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) kapunk halványbarna szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1775,1710,1495,1455,1210,755 és 705 cm’¹ -nél.

13,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino )-3-(2-(1 -metil-5-tetrazolil)-tio vinil]-8 -oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[43.0]okt-2-én (E-forma) 250 ml diklór-metánnal és 7,65 g dimetil-acetamiddal készült oldatát 119 g foszfor-tribromiddal reagáltatjuk —20 °C-on 10 percig. A reakcióelegyet 250 ml telített kálium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük élénk keverés közben, és a szerves fázist 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 QC-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 260 g Merck szilikagéllel (0,06-03 mm) töltött, 3 cm átmérőjű és 32 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 13 liter 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán) etil-acetát eleggyel végezzük, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 7.-14. frakciókat 20 QC-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 8,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-(1 -metil-5 -tetrazolil)-tiovinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730 és 700 cm’¹-nél.

58. példa g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2 -hidroxi -etil)-l ,43,6-tetrahidro-l 3,4-triazin-3-il]-tiovinil) -7 -[2 -(metoxi-imino)-2-<(2- tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 250 ml vízmentes tetraludrofuránnal készült oldatát —50 °C-ra hűtjük, és 11 ml klór-szulfo69

-69184 771 nil-izodanáttal elegyítjük. Az elegyet 55 percig kevertetjük, közben a hőmérsékletet hagyjuk lassan -5 °C-ra emelkedni, és 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 250 ml etil-acetátot adunk hozzá. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített g szerves extraktumokat 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és utána magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószer 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) végzett bepárlása és a maradék megszárítása után 2,6 g 2-(benzhldriloxi-karbonil)-3-{2-[4- -,θ -(2-karbamoiloxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2 A-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában. 15

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3350, 2600,1785, 1720, 1685, 1530, 1490,1450,755 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,30 és 3,64 20 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 4,03 és 4,11 (2t, J=5, 2x2H, NCH₂CH₂OCO-); 5,24 (d,

J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,77 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,71 (s, IH, a tiazol H-je); 6,94 (s, IH, -CHtCgHsjj); 6,93 és 7,02 (AB, J=16, 2H, -CH= ₂5 =CH-S—); 7,15-7,60-ig (Mt, 25H, aromásak); 8,25-8,80-ig (2s,2H,-OCONH₂);9,60 (d,J=9, IH, -CONH-C₇);

2,6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-karbamoiloxi-etil)-5,6-dioxo-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 47 ml hangyasavval készült oldatát 20 ml 35 desztillált vízzel hígítjuk, és az elegyet 50 °C-on 20 percig melegítjük, majd még 27 ml desztillált vízzel hígítjuk.

Az oldatlan anyag kiszűrése után a szűrletet 30 °C-on, csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,67 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, utána 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, és a maradékot utána 40 ml etanollal felszuszpendáljuk, szűrjük, 2x50 ml éterrel mossuk, és szárítjuk. így 13 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{2-[4-(2-karbamoiloxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-iI]-tiovinil}-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok ⁵⁰3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050 és 940 cm*¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO dg, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,62 és 3,82 (2d, J=18, 2H, -SCH₂~), 3,86 (s, 3H, =NOCH₃);4,06 és 4,15 (2t, J=5, 2x2H, TNCH₂CH₂O-); 5,21 (d, J=9, ⁵⁵IH, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,50 (s sáv, 2H, -OCONH₂); 6,75 (s, IH, a tiazol H-je); 6,92 és 7,08 (2d, J=16,2H, -CH=CH-S-); 7-7,50-ig (s sáv, 2H, a tiazol aminocsoportja);9,66 (d, J=9, IH,

- CONH-C?); 12,62 (s, IH, -ΝήΤΟΗ vagy =HNH—(jj—). ⁶⁰

O

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil ]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-ace- θθ 70 tamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) a következő módon tilthatjuk elő:

N, N-Diizopropü-N-etil-amin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 60 °C-on 15 perc alatt hozzáadjuk 5,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino4-tiazolil)-acetamido] -8 -oxo-3-(2 -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 2,08 g 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 60 °C-on 3 órát kevertetjük, és utána 600 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 150 ml telített nátrium-klorid oldattal és utána 3x150 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) való szárazra párlás után a maradékot Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 6 cm átmérőjű és 30 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 73 liter 15 :85 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson. Az eluátumot körülbelül 100 ml-es frakciókban szedjük. A 24.-70. frakciókat egyesítjük, és 40 °Con, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. így 3,31 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-l ,4 3,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-341]tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf=O,33 [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer ciklohexán és etil-acetát 10 :90 térfogatarányú elegye].

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3380, 1785, 1715, 1680,1585, 1520, 1495, 1450, 1050,940,755 és 740 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,44 és 3,60 (AB, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,81 (mf, 2H, -CH₂OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH₃); 5,00 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,90 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,70 (s, IH, a tiazol Hje); 6,81 (d, J=15, IH, -CH=CH-S-); 6,90 (s, IH, -CHÍCsHsjJ; 5,72-7,6-ig (mf, aromásak, -CONH-, —CH=CHS—, (C₆H_S)₃CNH-).

59. példa

O, 38 ml trietil-amint és 0,05 g 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint. majd 4,9 millimól hangyasavanhidrid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát [amelyet G.A. OLÁH et. al., Angew. Chem. 9jl, 649 (1979) szerint készítünk] adjuk 23 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxi-4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 100 ml tetrahidrofuránnal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át körülbelül 20 °C-on kevertetjük, majd megszűrjük, 450 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 50 ml 02 n sósavoldattal, 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén -karbonát oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk, így 2,7 g nyers 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-formiloxi-etil)-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5 -tia-1 -aza-bidklo-701

184 771

-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna por formájában.

Rf=0,68 [szilikagél kromatográfiás lemez; eluálószer: etil-acetát és etanol 80 :20 térfogatarányú elegye].

3,35 g így előállított nyersterméket feloldunk 50 ml diklór-metánban. Hozzáadunk 1,42 ml dimetil-acetamidot, utána az elegyet lehűtjük -10 °C-ra, és 0,67 ml foszfor-trikloridot adagolunk bele. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül —10 °C-on kevertetjük, majd 0,2 ml dimetil-acetamidot és 0,1 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig —10 °C-on kevertetjük, majd 500 ml etil-acetáttal és 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 2x50 ml desztillált vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szüljük. Az oldószert 40 °C-on, csökkentett nyomáson (35 mmHg; 4,7 kPa) eldesztilláljuk, így 3,6 g maradékot kapunk, amelyet Merck szilikagéllel (0,063-0,04 mm) töltött, 5 cm átmérőjű és 30 cm magas oszlopon kromatograf álunk. Az eluálást 40 kPa nyomáson 4 liter 40 :60 térfogatarányú dklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük; körülbelül 50 ml-es frakciókat szedünk. A 38.-76. frakciókat 40 °C-on, csökkentett nyomáson (35 mmHg, 4,7 kPa) szárazra pároljuk. így 1,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-[5,6-dioxo4-(2-formiloxi-etil)-l ,4$ ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovínil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halványsárga por formájában.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,65 és 3,88 (AB, J=18, 2H, -SCH₂ -); 3,84 (s, 3H, =N0CH₃); 4,10 és 4,32 (2t, J=5, 2x2H, >NCH₂ CH₂ OCHO); 5,21 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,75 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,72 (s, IH, a tiazol H-je); 6,94 (s, IH, -(CH(C₆H_S X); 6,93 és 7,02 (AB, J=16, 2H, -CH= =CH-S—); 7,1-7,5-ig (Mt, 25H, aromások); 8,80 (s sáv, IH, (C₆H₅)₃CNH—); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-C₇); 12,60 (s sáv, IH, =ΝΝγ-0Η vagy =NNH-£-).

O

1,25 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-[2-[5,6-oxo4-(2-formiloxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tio vinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino 4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 15 ml hangyasavval készült oldatát 4 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 25 percig 50 °C-on melegítjük, utána még 11 ml desztillált vízzel hígítjuk. Az oldatlan anyag kiszűrése után a szűrletet 30 °C-on, csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,67 kPa) bepároljuk; a maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (35 mmHg; 4,7 kPa) bepároljuk. Ez utóbbi műveletet négyszer megismételjük, utána a szilárd maradékot 20 ml etanolban felszuszpendáljuk, kiszűrjük, 2x25 ml diizopropil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. A terméket 10 ml tiszta hangyasavban oldjuk, és az oldatot 1 óra 30 percig 45 °C-on melegítjük, majd 40 °C-on, csökkentett nyomáson (5 mmHg, 0,67 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, és utána 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk; ezt a műveletet még kétszer megismételjük. így 0,54 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino>acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-formiloxi-etil)-l ,4 $ ,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,3200,2200,1775,1710,1680,1530,1040 és 945 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben); 3,62 és 3,82 (AB, J=18,2H, -SCH₂ -); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 4,15 és 4,32 (2t, J=5, 2x2H, =NCH₂CH₂ —OCHO); 5,21 (d, J=4, IH,

6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,73 (s, IH, a tiazol H-je); 6,89 és 7,10 (2d, J=16, 2H, —CH=CH-S—); 7,16 (s sáv, 2H, —NH₂); 8,18 (s, IH, HCOO-); 9,59 (d, J=9, IH, -C0NH-C₇); 12,60 (s sáv, IH, =NH=^0H vagy =NNH-f-).

O

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) a következő módon állítható elő:

g 5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-perhidro-l ,2,4-triazint adunk 65 °C-on 18 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én (syn izomer, E-forma) 490 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához, utána 10 perc alatt cseppenkéni hozzáadjuk 2,32 g N,N-diizopropil-N-etil-amin 160 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 óráig kevertetjük 65 °C-on, és utána 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, majd 4x500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és 40 °C-on csökkentett nyomáson (35 mmHg; 4,7 kPa) be pároljuk. A maradékot 200 g Merck szilikagéllel (0,04-0,2 mm) töltött, 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 20 :80 térfogatarányú elegyével végezzük, és körülbelül 250 ml-es frakciókat szedünk. A 6.41. frakciókat 40 °C-on, csökkentett nyomáson (35 mmHg; 4,7 kPa) szárazra pároljuk. így 17,16 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7 -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halványbama por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1800,1720,1685,1525,1495, 1450,1045,945,755 és ⁷00 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,60 és 4,28 (2d, J=17,5, 2xlH, -S(O)CH₂-); 3,57 és 3,88 (2Mt, 2x2H, -NCH₂ CH₂ CH); 3,84 (s, 3H, =N0CH₃); 5,04 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,84 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,77 (s, IH, a tiazol H-je); 6,96 (s, IH,

- CHÍCeHsk); 6,96 és 7,09 (AB, J=16, 2x1 H, -CH= =CH-S-); 7,15-7,60-ig (Mt, 25H, aromásak); 8,72 (s, 1H,=NH=^—OHvagy =NNH—C—).

60. példa

0,64 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk 22 °C-on 2,05 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-tríazin -3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetami71

-711

184 771 do]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,4 ml ecetsavhidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána 0,05 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és a reakcióelegyet 25 °C-on 10 percig kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml desztillált vízzel és 120 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, és egymás után 80 ml 0,5 n sósavoldattal, 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és szűrés után az oldatot 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. így 2,05 g nyersterméket kapunk sárga por formájában.

A kapott 2,5 g nyersterméket Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 30 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 liter 40 :60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, és 100 ml-es frakciókat 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. így 1,84 g 3-{2-[4-(2-acetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 - [2 -(metoxi-imino)-2 -(2-tritilamino -4-tiazolil)- acetamido]-8-oxo -5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2,0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halványsárga hab formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,2820,1790,1720,1685,1590,1495,1450,1050, 940,760 és 740 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,97 (s, 3H, CH₃CO₂—); 3,63 és 3,88 (AB, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, ^3H, =NOCH₃); 4,06 (t, J=5, 2H, ^N-CH₂ CH₂ OCOCH₃); 4,23 (t, J=5,2H, íNCH₂CH₂OCOCH₃); 5,21 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 5,76 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,71 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,91 (d, J=16, 1H, -CH=CH-S-); 6,93 (s, 1H, -CH(C₆H_S)₂); 7,0 (d, J=16, 1H, -CH=CH-S-); 7/2-7,5-ig (mt, 25H, aromásak); 9,60 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,58 (s sáv, 1H, =NHC-0H vagy =NNH—C—).

II o

1,8 g 3-{2-[4-(2-acetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilaniino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 40 ml hangyasavban. Hozzáadunk 15 ml desztillált vizet, a reakcióelegyet 60 °C-on 30 percig melegítjük, utána megszűrjük, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (5 mmHg; 9,67 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, utána 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) be pároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot 150 ml forró etanolban oldjuk, majd a forró oldat szűrése után a szűrletet hagyjuk lehűlni, és 2 napig 5 °C-on tartjuk. A szilárd anyagot kiszűijük, 20 ml dietil-éterrel mossuk, és utána megszárítjuk. így 0,65 g 3-{2-[4-(2-acetoxi-etil)-5,6-dioxo-l 4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0Jokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk halványsárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320, 3220,3150,2300,1780,1740,1720,1680,1635, 1590,1535,1375,1210,1040 és 950 cm’¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_ó, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,0 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 és 3,82 (AB, J=18, 2H, -SCH₂-);

3,85 (s, 3H, =N0CH₃); 4,08 (t, J=5, 2H,^NCH₂CH₂-OCOCH₃); 4,25 (t, J=5, 2H, ^NCH₂CH₂OCOCH₃); 5,20 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,78 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,73 (s, 1H, a tiazol H-je); 6,90 (d, J=16, 1H, -CHCH-S-); 7,12 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s sáv, 2H, -NH₂); 9,60 (s, J=9,1H, -CONH-C₇); 12,60 (s sáv, 1H, =NN=C-OH vagy =NNH-C-).

O

61. példa

0,72 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-on 5 perc alatt hozzáadjuk 1,12 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, és utána gyorsan megszűrjük. A szűrletet 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, amelyet 0 °Cra lehűtöttünk. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük 20 °C-on, és utána 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 200 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml desztillált vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázis nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 40 °C-cn, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) bepároljuk. így 3,45 g nyers 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-[2-(2-N-terc-butoxi-karbonil-glidloxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l /2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna por formájában.

3,3 g ilyen nyersterméket feloldunk 45 ml vízmentes diklór-metánban. Az oldatot —10 °C-ra hűtjük, 1,24 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal és utána 0,6 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig -10 °C-on kevertetjük, majd 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml desztillált vízzel és 2x200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás és szűrés után a szerves fázist 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck szilikagéllel (0,04-0,062 mm) töltött, 4 cm átmérőjű és 30 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1,5 liter 10 :90 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 7.-22. frakciókat egyesítjük, és 30 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) szárazra pároljuk. Így 1,44 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(N-2-terc-butoxi-karbonil-gliciloxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

-72184 771

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 1785,1715,1685,1530,1495, 1445, 1160,1030,945, 755 és 700 cm’¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektruni (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,36 (s, 9H, (CH₃)₃CO-); 3,25 és 3,86 (2d, J=18, IH, -SCH₂-); 3,65 (d, J=9,2H, -C0CH₂NH-); 3,84(s,3H,-NOCH₃); 4,05 és 4,26 (2t, J=5, 2x2H, 7=NCH₂CH₂ OCO-); 5,23 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,50 (d, J=9, IH, —CH₂NHC0—); 5,76 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,71 (d, IH, a tiazol H-je); 6,91 (s, IH, -CH(C₆H₅)2); 6,90 és 7 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15-7,5-ig (mt, 25H, aromásak); 8,78 (s sáv, IH, (C₆H_S)₃CNH-); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =NH=C-CH vagy

-NNH-C-).

II o

g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(N-2-terc-butoxi-karbonil-gliciloxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 15 ml hangyasawal készített oldatát 4 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 50 °C-on 30 percig melegítjük, majd ezután 11 ml desztillált vízzel hígítjuk. Az oldatlan anyag kiszűrése után a szűrletet 30 °C-on, csökkentett nyomáson (5 mmHg; 0,67 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, utána 40 °C-on, csökkentett nyomáson (30 mmHg; 4 kPa) be pároljuk. Ezt az utóbbi műveletet összesen háromszor megismételjük, majd utána a szilárd maradékot 50 ml diizopropil-éterrel elegyítjük, szűrjük, 3x20 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 0,8 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{ 2-[5,6-dioxo-4-(2-gliciloxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-formiátot (syn izomer, E-forma) kapunk halványsárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530 és 1035 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,51 és 3,62 (AB, J=18,2H, -SCH₂—); 3,72 (mt, 2H, -COCH₂NH₂); 3,82 (s, 3H, =NOCH₃); 4,12 és 4,40 (2Mt, 2x2H, ÜNCH₂CH₂OCO—); 5,10 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,67 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,44 (d, J=16, IH, —CH=CH—S—); 6,72 (s, IH, a tiazol H-je); 7,18 (s sáv, 3H, a tiazol -NH₃ csoportja); 8,12 (s, IH, HC0₂-); 9,56 (d, J=9, IH, -C0NH-C₇).

62. példa

0,28 ml metil-szulfonil-kloridot és 0,2 ml trietil-amint adunk —20 °C-on 2 g (a 28. példában leírtak szerint előállított) 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd a hőmérsékletet hagyjuk 1 óra 30 perc alatt —5 °C-ra emelkedni. A reakcióelegyet élénk keverés közben 500 ml vízbe öntjük, és szűrjük. A szűrőn maradó szilárd anyagot 30 ml etanollal és 10 mm dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. A terméket 5 g Merck szilikagélen (0,06-0,2 mm) rögzítjük, majd 10 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 03 cm átmérőjű és 10 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 200 ml etil-acetáttal végezzük; 15 ml-es frakciókat szedünk. Az 5.-11. frakciókat szárazra pároljuk. így 0,3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2 -[5,6-dioxo -2-(metilszulfonil-amino-etil)-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil) -7-[2 -(metoxi-imino )-2-(2 -tritilamino-4 -tiazolil)-acetamido)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3300.1790.1715.1695.1590.1525.1495.1450.1320, : 160,1035,945,755 és 700 cm'¹-nél.

0,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metilszulfonil-amino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamido-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) 10 ml hangyasav és 5 ml víz elegyével 50 °C-on 30 percig reagáltatunk. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet 50 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot 4x50 ml etanollal elegyítjük, és mindannyiszor 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 50 ml etanollal eldörzsöljük, szűrjük, és 2x10 ml dietil-éterrel mossuk. így 0,4 g

7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{ 2-[5,6-dioxo-4-(2-metilszulfonil-amino-etil)-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok

3400.3300.3200.1775.1710.1680.1590.1530.1320, 1150,1140 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,90 (s, 3H, —SO₂CH₃); 320 (mt, 2H, —CH₂NH—); 3,61 és 3,78 (2d, J=18, 2H, -SCH₂—); 3,96 (s, 3H, =NOCH₃); 3,96 (t, J=5, 2H,ZiNCH₂—); 5,17 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H); 5,73 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,74 (s, IH, a tiazol H-je); 6,79 (s, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -NH₂); 9,60 (d, J=9, IH, -CONH-).

63. példa

0,5 g N,N’-diciklohexil-karbamid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,84 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin 20 ml diklór-metánnal készült és +5 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 30 percig kevertetjük 5 °C-on, és szűrjük, majd a szűrletet 20 perc alatt belecsepegtetjük 2,04 g 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-ilj-tiovinil} -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5-oxid-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 0,34 ml trietil-amin, 50 mg dimetil-amino-piridin és 100 ml diklór-metán 5 °C-ra hűtött elegyébe. A hőmérsékletet keverés közben hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, és 1 óra múlva az elegyet 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson körülbelül 30 ml-re bepároljuk. A maradékot 70 ml etil-acetáttal felhígítjuk, és ezt az elegyet 2x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3x50 milliliter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on, csökkentett nyomáson (20 mmHg; 2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidro73

-731

184 771 furánnal elegyítjük, és az elegyet 48 órán át 4 0C-on hagyjuk állni. Utána szüljük, és a szűrletet 20 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk; a maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, szüljük, és szárítjuk. így 1,72 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2- g -terc-butoxi-karbonil-glicil-ammo-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il] -tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk barna por formájában. ·,q

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3380, 1600,1710,1690,1590,1515,1495, 1450,1210,

1165.1050.1040.945.755 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,35 (s, 9H, -jg -C(CH₃)₃); 3,33 (m, 2H, üN—CH₂ CH₂ NH-); 3,54 (t, J=5, 2H, :=NCH₂CH₂NH-); 3,63 (d, J=5, 2H, —COCH₂NH—); 3,6 és 4,3 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-);

3.86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,06 (d, J=4, IH, 6-helyzetű H);

5.86 (dd, J=4 és 9, IH, 7-helyzetű H); 6,78 (s, IH, a tia- 20 zol H-je); 6,85 és 7,12 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-); 6,97 (s, IH, -COOCHc ); 7,18 (s, IH, a tiazol -NH- csoportja); 8,0 (t, J=5, IH, -COCH₂NH-); 8,75 (s sáv, IH, —NCH₂CH₂NH—); 9,03 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,6 (s, IH, a triazin—NH—csoportja). 25

1,65 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-glicil-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 30 ml 30 diklór-metánnal és 0,56 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát -10 °C-on 1 óra 30 percig reagáltatjuk 0,5 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, 2x100 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x200 ml félig telített nátrium- 35 -klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on,20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk.

A terméket 50 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 2 cm átmérőjű, 34 cm magas oszlopon kroma- 40 tografáljuk. Az eluálást 250 ml 50 : 50 térfogatarányú és 500 ml 25 :75 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 1,5 liter etil-acetáttal végezzük; 60 ml-es frakciókat szedünk. A 9.-24. frakciókat szárazra pároljuk, így 0,78 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc-but- 45 oxi-karbonil-glicil-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetráhidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk krémszínű hab formájában. 50

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,3300,1785,1710,1680,1590,1530,1495.1450,

1200.1165.1050.950.755 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,38 (s, 9H, 55 —C=CH₃)₃); 3,30 (m, 2H, ^NCH₂CH₂NH-); 3,45 (d, J=5, —COCH₂NH-); 3,65 és 3,88 (2d, J=16, 2H, —SCH₂—); 3,85 (t, J=6, 2H, üNCH₂CH₂NH-); 3,85 (s, 3H, =N0CH₃); 5,24 (d, J=4, 6-helyzetű H); 5,76 (dd,

J=4 és 9, 7-helyzetű H); 6,92 és 7,00 (2d, J=16, -CH= 60 =CH—); 6,93 (s, -COOCHa); 7,79 (t, J=5, IH, -CH₂—NH—CO—); 8,80 (s, a tiazol —NH— csoportja); 9,59 (d,

J=9, —CONH—); 12,53 (s, a triazin —NH— csoportja).

0,73 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-glicil-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetra- 65 hidro-1,2,4-triazin.3-il]-tiovinil ]-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilainino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 15 ml hangyasav és 15 ml víz elegy ével készült oldatát 50 °C-on 30 percig reagáltatjuk. Utána 50 °C-on, 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 3x150 ml etanollal elegyítve mindannyiszor 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A szilárd anyagot ezután 45 °C-on 25 ml etanollal elegyítjük, az elegyet 30 percig kevertetjük, hagyjuk lehűlni, és szűrjük. Szárítás után 0,39 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo4-(2-glicil-amino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin -3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-formiátot (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700-2200, 1765, 1705,1675, 1610,1585,1530,1035 és 930 cm'¹ -nél.

A prctonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d_ó, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,2-3,6-ig (m, 8H, -SCH₂-, ^NCH₂CH₂N' és -COCH₂N-); 3,85 (s, =N0CH₃); 5,12 (d, J=4,6-helyzetű H); 5,67 (dd, J=4 és 9, 7-helyzetű H); 6,35 (d, J=16, —CH=CHS—); 6,73 (s, a tiazol H-je); 7,15 (s sáv, -NH₂); 8,2 (s, a formiát H-je); 8,6 (m, -CH₂NHC0-); 9,45 (d, J=9, -NHCO--).

A 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil] -2-(bcnzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2,0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) a következő módon állíthatjuk elő:

1,14 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 15 ml acetonitrillel készült oldatát 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 40 °C-on 3,36 g (a 28. példában leírtak szerint előállított) 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc' -butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamiio4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 45 ml acetonitrillel készült oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on kevertetjük, és utána hagyjuk lehűlni. Hozzáöntünk 100 ml félig telített nátrium-hidrogén-karboná* oldatot, és a zagyot 1 óráig élénken kevertetjük, majd szüljük. Szárítás után 2,73 g 3-{2-[4-{2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil] -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi -imino)-2 -(2-tritilammo-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk barna por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3250-2300, 1800,1715,1685,1595,1520,1500,1450, 1215,1180,1040,945, 755 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,08 (m, 2H, 7=N-CH₂CH₂-NH₂); 3,63 és 4,30 (2d, J=18, 2H, —SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 4,09 (t, J=6, 2H, >NCH₂CH₂NH₂); 5,07 (d, J=4, 6-helyzetű H); 5,87 (dd, J=4 és 9, 7-helyzetű H); 6,80 (s, a tiazol H-je); 6,95 (s, -COOCHC); 7,07 és 7,13 (2d, J=16, -CH=CH-); 9,0 (d, J=9, -NHCO—); 12,62 (s sáv, a triazin —NH— csoportja).

-741

184 771

64. példa

0,5 g kálium-hidrogén-karbonát 1,5 ml vízzel készült oldatát és 0,16 ml klór-hangyasav-metil-észtert adunk 20 °C-on keverés közben 2 g 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig kevertetjük 20 °C-on, majd még 0,32 ml klór-hangyasav-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra 30 perc elteltével! 100 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és azt az elegyet nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 30 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A terméket 5 g Merck szilikagélen (0,06-0,2 mm) rögzítjük, és 25 g Merck szilikagéllel töltött, 1 5 cm átmérőjű és 15 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 500 ml 40 : 60 térfogatarányú és 500 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel és 500 ml etil-acetáttal végezzük; 25 ml-es frakciókat szedünk. A 19.-32. frakciókat20°C-on,20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, így 0,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-karbonil-amino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilainino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2 .Ojokt -2 -ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,3300,1790,1720,1690,1590,1525,1495,1450, 1040, 755, 740 és 700 cm'¹ -nél.

0,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-karbonil-amino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3 -ilj-tio vinil} -7-[2 -(metoxi-imino)-2-(2 -tritilamino -4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 10 ml hangyasav és 5 ml víz elegyét 50 °C-on 40 percig reagáltatjuk. Utána megszűrjük, és 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) szárazra pároljuk, a maradékot 4x50 ml etanollal felszuszpendáljuk, az elegyet mindenegyes alkalommal 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot ismét eldörzsöljük 30 ml etanollal, és a terméket kiszűrjük, 2x20 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 0,35 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-karbonil-amino-etil)-l ,4 $,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma)kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1685, 1625, 1590, 1530,1035 és 945 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,55 (s, 3H, -COOCH₃); 3,62 és 3,79 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-); 3,85-3,93-ig (mt, 5H, =NOCH₃ és rtN-CH₂-); 5,19 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,75 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,74 (s, 1H, a tiazol H-je); 9,58 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,53 (s sáv, 1H, =N-NH-C0- vagy =N-N=C-).

I

OH

A 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-{2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) a következő módon állítható elő:

g (a 28. példában leírtak szerint előállított) 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazln-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiadiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 170 ml acetonitrillel készült oldatát 40 °C-on 1 órát kevertetjük 8,4 g p-toluolszulfonsav 100 ml acetonitrillel készült oldatával. A keletkező gumiszerű kiválást a felülúszó folyadékfázis dekantálásával elkülönítjük, és élénk keverés közben 800 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. A terméket kiszűrjük, 2x50 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 15,3 g 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxi-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 -(metoxi-imino )-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0Jokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3150-3200, 1785, 1715, 1690, 1585, 1520, 1495, 1445, 1205, 1180, 1160, 1030, 940, 750 és 700 cm'¹-nél.

65. példa g 3-{2-[4-(2-amino-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 °C-on 0,35 ml metil-izocianáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 5 °C-on és 2 órán át 20 °C-on kevertetjük. Utána 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml dietil-éterrel elegyítjük, és kiszűrjük. így 1,4 g sárga port kapunk, amelyet 10 g Merck szilikagéhe (0,06-0,2 mm) felkötünk, és 20 g Merck szilikagéllel (0,06-0,2 mm) töltött, 1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopba öntve kromatografálunk.

Az eluálást 200 ml 20 :80 térfogatarányú ciklohexán/ /etil-acetát eleggyel és 500 ml etil-acetáttal végezzük; 25 ml-es frakciókat szedünk. A 15.-25. frakciókat 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. így 0,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3{2-(5,6-dioxo4-[2-(3-metil-ureido)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil}-7-[2 -(metoxi -imino )-2-(2 -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1785,1710,1685,1585,1535, 1495,1445,1030, 940, 760 és 700 cm'¹ -nél.

0,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-(5,6-dioxo-4-[2-(3-metil-ureido)-etil]-l ,4,5 ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil} -7-[2 -(metoxi-ímino)-2-(2 -tritilamino -4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én (syn izomer, E-forma), 8 ml hangyasav és 4 ml víz elegyét 50 °C-on 40 percig reagáltatjuk. Utána szűrjük, és 30 °C-on 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 4x50 ml etanollal elegyítjük, az elegyet mindannyiszor 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezután a maradékot 40 ml etanollal eldörzsöljük, kiszűrjük, 2x10 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk.

így 0,3 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-)metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-(5,6-dioxo-4-[2-(3-metil-urei75

-751

184' 771 do)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l (2,4-triazin-3-il)-tiovinilJ -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320,3200,1775,1710, 1680, 1635,1585,1535,1040 és 945 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,30 (m, 5H, —CH₂NH— és^=NCH₃); 3,60 és 3,78 (2d, J=18, 2H, —SCH₂—); 3,85 (s sáv, 5H, =N0CH₃ és 2=NCH₂-); 5,18 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,74 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,09 (t, J=6, 1H, -NH-CH₂-); 6,74 (s, 1H,a tiazol H-je);6,82 és7,12(2d,J=16,2H,-CH=CH-); 9,58 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,52 (s, 1H, a triazin —NH— csoportja).

66. példa

1,19 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) és 0,247 g ciszteamin-hidroklorid 30 ml piridinnel készült oldatát 50 °C-on 30 percig kevertetjük. Utána 30 °C-on, 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etanollal elegyítjük, és a terméket kiszűrjük, majd 2x20 ml etanollal és 2x20 ml dietil-éterrel mossuk. így 1,3 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-12-(5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-4-[2-(2-tiazolidinil)-etil]-l (2,4-triazin-341)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) piridiniumsót kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,3280,3200,2000,1775,1710,1680,1610,1380, 1035,750 és 685 cm'¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 4,32 (s, 3H, -OCH₃); 5,40 (d, J=4, 1H, 64ielyzetű H); 6,04 (d, J=4, 7-helyzetű H); 7,25 és 7,78 (2d, J=18, 2H, -CH=CH~); 7,50 (s, 1H, a tiazol H-je).

67. példa

1,78 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-forinil-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 50 ml piridin és 0,42 g hidroxil-ammónium-klorid elegyét 50 °C-on 20 percig melegítjük. Utána 30°C-on, 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etanollal elegyítjük, a terméket kiszűrjük, 2x20 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott 1,3 g szilárd anyagot 20 ml vízben 60 °C-on melegítjük, a kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet hagyjuk lehűlni, az oldat pH-ját 3 ml ecetsavval 3-ra állítjuk, és az elegyet 70 °C-ra melegítjük, hogy oldat keletkezzen. Ezután megszűrjük, hagyjuk 20 °C-ra visszahűlni, és ezután 2 órán át 4 °C-on tartjuk. Szűrés és szárítás után 0,8 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-Í2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-imino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a syn^yn, E és syn,anti, E izomerek elegye) kapunk krémszínű por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700-3200, 1770, 1710,1680,1585,1530,1040 és 940 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF₃COCD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,89 (s, 2H, —SCH₂ -); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,39 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,04 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 7/28 és 7,77 (2d, J=16, 2H, =CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, a tiazol H-je).

68. példa g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2_r2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 50 ml tetrahidrofurán és 0,49 g metoxi-ammónium-klorid elegyét 24 órán át forraljuk viszszafolyó hűtő alatt. Utána 30 °C-on 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízzel eldörzsöljük, és a terméket kiszűrjük, 2x10 ml etanollal mossuk, és szárítjuk. így 0,92 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-imino-etil)-l ,45,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7 -[2-(metoxi-inüno)-2<2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a syn, E, syn és anti, E, syn izomerek keveréke) kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700-2500, 1785,1715,1685,1585,1550,1495,1450, 1050,950,745 és 700 cm'¹-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,35 (s, 3H, —CH=N-O—CH₃);3,70 és 3,90 (2d,J=18,2H,-SCH₂-); 395 (s, 3H, =N0CH₃); 5,30 (d, J=4, 1J, 6-helyzetű H); 5,88 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 695 és 7,05 (2d, J=16, 2H, -CH=CH—); 9,84 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,70 (s, 1H,=N—NH—CO— vagy =N-N-C-).

OH

0,85 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-imino-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-ü]-tiovinil}-7-[2-(metoxi-imino)-2-i(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (a syn, E, syn és anti, E, syn izomerek keveréke) 20 ml hangyasavval és 15 ml vízzel készült oldatát 50 °C-on 30 perdg kevertetjük. Utána 45 °C-on, 0,05 mmHg (0,007 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml etanollal elegyítjük, az elegyet 20 °C-on, 20 mmHg (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A kapott sárga szilárd anyagot 50 °C-on 20 ml etanollal eldörzsöljük, az elegyet hagyjuk lehűlni, és a terméket kiszűrjük. így 0,44 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-karboxi-3 -{ 2 -[ 6-dioxo4-(2-metoxi-imino-etil)-l ,4 β ,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-341]-tiovinilJ -8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a syn, syn, E és syn, anti, E izomerek keveréke) kapunk sárga por formájában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3700-2000, 1775, 1710, 1690,1630,1585,1550,1050 és 945 cm¹ -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 5/24 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,20 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,95 és 7,10 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J=9, 1H, -CONH-).

-761

184 771

69. példa

4,94 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szinizomer, E-forma, 60 ml dimetilformamid és 1,56 g4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l ,2,4-perhidrotriazin-nátriumsó keverékét nitrogéngáz alatt és 50 °C-on 3,5 óra hosszat keveijük. A 6. példában leírt módon való kezelés és 150 g kovasavgélen (Merck készítmény, szemcseméret: 0,06-0,2 mm; az oszlop átmérője: 3 cm, magassága: 77 cm) kromatografálva és etilacetáttal eluálva 4,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{[4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-5,6-dioxo-1,4 f ,6-tetrahidro-l ,2,4 -triazin-3 -il ]-2 -tio-vinil J -7-[2 -metoxiimino -2-(2 -tritilamino -4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0] -okt-2-én, szín izomer, E-formát kapunk habos krém alakjában.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatai: jellemző sávok 3540, 3390, 3200, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495,1445,1045,940,755, 740 cm'¹ -nél.

A ptptonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,22 és 1,25 (2t, J=7, 6H, -CH₃); 2,78 (széles s, IH, -CH); 3,60 és 4,01 (2d, J=18,2H, —S—CH₂ ->3,50-3,80 (mt, 5H,(-OCH₂ -> + -CHOH-); 4,02 (s, 3H, =N-OCH₃); 4,10 (mt, 2H, ^O=N—CH₂-); 4,48 (d, J=6, IH, -CH^_q ); 5,08 (d, J=4,

IH, 6-H); 5,92 (dd, J=4 és 9, IH, 7-H); 6,72 (s, IH, triazol-H); 6,83 és 6,84 (2d, J=16, IH, -CH=CH-S_); 6,94 (s, IH, -COO-CH(C₆H_S)2),· 7,1 és 7,13 (2d, J=9, IH, -CO-NH—); 11,38 (mf, IH, =N-NH-C0- vagy =—N=C—OH).

g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{ [4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidol-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín izomer, E-formát 30 ml tömény ecetsavban 50 °C-on 40 percig melegítünk, 3 ml vízzel hígítjuk, majd ismét 10 percig melegítjük és 30 °C-on és 0,05 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 3 ízben 30 ml acetonban felvesszük és minden alkalommal 20 °C-on és 30 Torr nyomáson szárazra bepároljuk, majd 50 ml acetonban oldjuk. Tíz perág visszafolyatás közben ke• verjük és szüljük. 0,6 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-3-oxo-propil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2- tio-vinil} -8-oxo-5-tia-1 -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E-formát kapunk sárga por alakjában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai .‘jellemző sávok: 3405, 3260,1770,1710,1680, 1585, 1530, 1040, 940, 700 cm'¹.

A kiindulási anyagként használt perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő:

0,46 g nátriumot 60 ml metanolban feloldunk, hozzáadunk 4,74 g 4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-tioszemikarbazidot és 2,73 ml etiloxalátot, majd 5 óra hosszat nitrogéngáz alatt visszafolyatás közben forralva keverjük. A reakcióelegyet 20 °C-on és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 20 ml-re bepároljuk, szűrjük, a fehér szilárd anyagot 3 ml metanollal és 2 ízben 5 ml dietiléterrel mossuk, 20 °C-on és 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson szárítjuk és 3(2 g 4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhidrotriazint kapunk fehér por alakjában.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok: 3190,1685,1595,1560,1095,1065 cm'¹.

A tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő:

15,8 gN-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-ditiokarbamidsav-metilészter és 3,03 ml hidrazinhidrát 60 ml etanollal készült oldatát 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 12 óra alatt 20 °C-ra lehűtjük és az oldószert 20 °C-on és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) elpárologtatjuk. A maradékot 25 ml etilacetátban feloldjuk és az oldatot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon (Merck készítmény, szemcseméret: 0,06-0,2 mm; az oszlop átmérője: 3 cm; magassága: 41 cm) kromatografáljuk és liter etilacetáttal eluáljuk; 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. a 3.-8. frakciókat 20 °C-on és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk, a maradékot 35 ml dietiléterben felvesszük, a kristályosodást megindítjuk, 30 percig 5 °C-on tartjuk, szűqük, szárítjuk és így 6,1 g 4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-tioszemikarbazidot kapunk fehér kristályok alakjában: olvadáspontja 83 °C.

Az infravörös spektrum (CHBr₃) adatait jellemző sávok: 3560, 3340,1615,1540,1085,1055 cm'¹.

10,6 g (3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil>hidrazin (készül

2 875 248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) 50 ml 95 s%-os etanollal készült oldatához 9,11 ml trietilamint, majd részletekben 3,92 ml széndiszulfidot adunk. 1,25 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 4,04 ml metiljodidot, az elegy 35 °C-ra melegszik, 2 óra hosszat keverjük, majd 20 °C-on és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 240 ml etilacetátban oldjuk, 2 ízben 100 ml 0,1 mólos nátriumtioszulfát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 °C-on és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárazra bepároljuk. 15,9 g N-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-ditiokarbamidsav-metilésztert kapunk sárga olaj alakjában.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr₃): jellemző sávok: 3560,3360,1495,1370,1060,940 cm'¹.

70. példa

7,36 g 2-(benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-{ [5,6-dioxo-4-(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-metil>l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma 15 tf% glikolt tartalmazó 100 ml acetonitrillel készült oldatához 5 ml metánszulfonsavat adunk és 1 óra hosszat 35 °C-on keveijük. A kapott oldatot 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és 250 ml metilénklorid szuszpenziójához adjuk. A szerves fázist leöntjük és szárítjuk. Ezt a 7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-3-{[5,6-dioxo4-((2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-2-tiovinilJ-8-oxo-5-tia-l -aza-biáklo-[4.2.0]okt-2-én, E-formát tartalmazó oldatot közvetlenül, 4,47 ml dimetil-acetamid hozzáadása után —5 °C-on 2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetiklorid oldattal reagáltatjuk [készül 4,43 g 2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsavból, 6 ml 2 mólos foszgén toluolos oldatából és 0,92 ml dimetilacetamidból 60 ml metilénkloridban 5 óra hosszat 0 °C-on reagáltatva]. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson (20 Torr, 2,7 kPa) és 20 °C-on bepároljuk, hozzáadunk 500 ml etilacetátot, 300 ml vizet, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot és

-771

184 771 dekantáljuk, A szerves fázist 200 ml n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 6,4 g terméket kapunk, ezt kovasavgél oszlopon (Merck készítmény, szemcsemérete 0,04-0,063 mm; az oszlop átmérője: 32 cm; magassága: 30 cm) kromatografáljuk. 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 75 :25 térfogatarányú etilacetát és ciklohexán elegy 1000 ml-nyi mennyiségével eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5.-9. frakciókat egyesítjük és 20 Torr nyomáson és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 22 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{[5,6-dioxo-4-((2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.Ojokt-2-én, szín izomer, E-formát kapunk sárga szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): jellemző sávok: 1790, 1720, 1690, 1590, 1530, 1200, 1050, 760, 705 cm'¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,27 (s, 3H, =C—CH₃); 3,62 (d, J=18, -CH₂S- IH); 3,70-3,95 (m, 4H, -OCH₂CH₂O- ♦ IH -CH₂S-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃); 4,10 (széles s, 2H, =N-CH₂-); 5,24 (d, J=5, IH, 6-H); 5,78 (d,d, J=5 és 9, IH, 7-H); 6,76 (s, IH, tiazol-H); 6,92 (d, J=16, IH, transz -HC=); 6,97 (s, IH, -COOCHÍCeHjjj); 7,03 (d, J=16, IH, =CH-transz); 8,87 (s, IH, (C₆H_s)₃CNH-); 9,63 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,67 (s, IH, triazin-NH-).

2,1 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{[5,6-dioxo4-((2-metil-1 ,3-dioxolán-2-il)-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinilj -7 -(2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8 -oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín izomer, E-forma 6 ml anizollal készült oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 10 % vizet tartalmazó 6,75 ml trifluorecetsavat. Az oldat sötétzölddé válik és 45 perc múlva csapadék kezd kiválni. Az elegyet 7 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 70 ml acetont, a képződött fehér csapadékot kiszűijük, 2 ízben 10 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 09 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{[5,6-dioxo-4-(2-oxo-propil)-l,4,5,6tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-ilj-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-trifluoracetát, szín izomer, E-formát kapunk fehér por alakjában.

Elemi összetétel:

számított: C 38,23 H2,93 N 15,51 S 13,31 F 7,88% talált: C 38,2 H2,9 N15,4 S13,4 F7,7%.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,55 (s, 3H, CH3CO-); 3,90 (s,2H, —SOH₂—);4,31 (s,3H,=NOCH₃); 5,17 (s, 2H, =NCH₂CO—); 5,39 (d, J=4, IH, 6-H); 6,06 (d, J=4, IH, 7-H); 7,28 (d, M6, IH, transz-CH=); 7,51 (s, IH, tiazol-H); 7,78 (d, J=16, IH, transz=CH-).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-{[5,6-dioxo-4-((2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-metil)-1,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinilJ -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.ojokt-2-én, E-formát a következő módon állíthatjuk elő.

12,2 g 5,6-dioxo4-[(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-metilj-3-tioxo-l,2,4-hexahidrotriazin és 72 ml N-etil-diizopropilamin 250 ml dimetilformamiddal készült oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 26,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-8-oxo-3 -(2 -toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2 .Ojokt-278

-én, E-formát és 16 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet 1200 ml jeges víz és 500 ml etilacetát elegyébe öntjük. A szerves fázist 3 ízben 500 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszén jelenlétében szűrjük és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 22,2 g maradékot kapunk, amelyet 50 °C-on 250 ml etanolban feloldunk. A lehűlés közben kivált csapadékot kiszűijük, 2 ízben 15 ml etanollal mossuk és szárítjuk. 14,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-£[5,6-díoxo4-((2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0jokt-2-én, E-formát kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,39 (s, 3H, 2-CH₃-dioxolanil); 1,47 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,59 és 3,74 (2d, J=18, 2H, -SCH₂-): 3,834,0 (m,4H,-OCH₂CH₂O-); 4,17 (széles s, 2H, =N-CH₂-); 5,01 (d, J=5, IH 6-H); 5,42 (d, M0, IH, -CONH-); 5,67 (dd, J=5 és 10, IH, 7-H); 6,87 (d, J=16, IH, -CH=); 6,95 (s, IH, -COOCÍftCeHsjj); 1125 (s, IH, triazin-NH-).

Az 5,6-dioxo4-[(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-metil]-3-tioxo-l,2,4-hexahidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő.

500 ml-es háromnyakú lombikba 32,2 ml etiloxalátot helyezünk, lehűtjük 5 °C-ra és 10 perc alatt hozzáadjuk 5,47 g nátriumnak metanollal való reagáltatásával kapott 125 ml oldatot, majd hozzáadunk 45,5 g4-[(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-metil]-tioszemikarbazidot. Az elegy lassan homogénné válik. 30 perc múlva 10 perc alatt hozzáadjuk 5,47 g nátriumnak metanollal való reagáltatásával kapott 125 ml oldatot, miközben 5 °C-on tartjuk, majd 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a metanolt 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) és 30 °C-on szárazra be pároljuk, a maradékot 600 ml vízben felvesszük, a kapott oldatot 300 ml éterrel mossuk, majd 5 °C-on 130 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk. Csapadék válik ki. A szuszpenziót 1 óra hosszat 2 °C-on keverjük, majd szüljük. A szilárd anyagot 2 ízben 200 ml vízben mossuk, majd szárítjuk. 34 g 5,6-dioxo-4-[(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-metil]-3-tioxo-l ,2,4-hexahidrotriazint kapunk kristályos szilárd anyagként, amely bomlás közben 195 °C-on olvad.

Nátriumsójának protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,33 (s, 3H, =C-CH₃); 3,82 (m,2H, -OCH₂-);4,03 (m, 2H, —CH₂O--); 429 (m, 2H, =N-CH₂-); 1120 (széles s, IH, triazin-NH—).

A 4-[(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-metil]-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő.

g 2-amino-metil-2-metil-1,3-dioxolán-hidroklorid 174 ml 11 n ammóniumhidroxiddal készült oldatához 20 perc alatt hozzáadunk 442 ml széndiszulfidot. Az elegy hőmérséklete 18 °C-ról 34 °C-ra emelkedik. Ezt az oldatot 10 perc alatt hozzáadjuk 56 g klórecetsavnak 59,3 ml 10 n nátriumkarbonát oldattal készült és 5 °C-ra lehűtött oldatához. A hőmérsékletet 12 perc alatt 32 °C-ra növeljük. Ezután 20 perc alatt hozzáadunk 29,6 ml hidrazinhidrátot (d=l ,03), majd a reakcióelegyet 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 34 g kristályos szilárd anyagot (1. frakció) szűrünk ki. Az anyalúgot 2 ízben 1 liter etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Torr nyomáson

-78184 771 (2,7 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 42 g kristályos terméket kapunk (2. frakció). A két frakciót egyesítjük és 400 ml etanolból átkristályosítjuk. 56,5 g 4-((2-metil-1 ,3-dioxolán-2-il>metil]-tioszemikarbazidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 132 oc.

Infravörös spektrumának adatai (KBr), jellemző sávok: 3340, 3220, 3190,1650,1560,1040,970 cm'¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J Hz-ben): 1,26 (s, 3H, CH₃—); 3,65 (d, J=7,2H,=N—CH₂—); 3,93 (m,4H, -OCH₂CH₂O-); 4,55 (s, 2H, -NH₂); 7,62 és 8,81 (2m, két IH, -NHCNH-).

“Il s

A 2-amino-metil-2-metil-l ,3-dioxolánt J. Adachi és N. Sato [J· Org. Chem, 37, 221 (1972)] módszere szerint állíthatjuk elő.

71. példa

6,54 g 2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav-trietilaminsó szin-izomeijének 32 ml acetonnal készült szuszpenziójához 2,29 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 20 °C-on keveijük, majd 15 percig jeges vizes fürdőben hűtjük. A csapadékot kiszűrjük és 2 ízben 4 ml acetonnal mossuk. A szűredéket részletekben 5 °C-on hozzáadjuk 5,52 g 7-amino-2-karboxi-3-[(l-formilmetil-5-tetrazolil)-2-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-p-toluolszulfonát E-forma 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetanúddal készült oldatához. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3 óra hosszat 20 °C-on keveijük. Az oldatot 500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűijük és 2 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml hangyasavban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 10 ml desztillált vizet adunk és az elegyet 20 percig 50 °C-on tartjuk. Lehűlés után a szuszpenziót szűrjük és a szilárd anyagot 20 ml 50-50 tfarányú hangyasav és víz eleggyel mossuk. A szűredéket 0,05 Tón (6,7 kPa) nyomáson és 40 °C-on bepároljuk, majd 100 ml acetonban felvesszük. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd ismét felvesszük 100 ml acetonban. Az elegyet 5 percig 50 °C-on keveijük, majd szűrjük és 2 ízben 20 ml etiléterrel mossuk. A kapott port 1 Tón nyomáson (0,13 kPa) szárítva 1,95 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3 -[(1 -formilme til-5 -te trazolil)-2 -tio -vinil] -8 -o xo -5 -tia -l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín izomer, E-formát kapunk.

g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[(l-formilmetil-5-tetrazolil)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín izomer, E-forma és 0,48 g nátriumhidrogénkarbonát 40 ml desztillált vízzel készült oldatát Duolite S 861 gyantával töltött oszlopon (az oszlop átmérője: 2 cm, a gyanta menynyisége: 125 ml) 300 ml desztillált vízzel, 5 % etanolt tartalmazó 300 ml desztillált vízzel, majd 20 % etanolt tartalmazó 600 ml desztillált vízzel eluáljuk és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8.-25. frakciókat egyesítjük, az etanolt 0,05 Tón (6,7 Pa) nyomáson és 40 °C-on elpárologtatjuk és a kapott vizes fázist liofilizáljuk. 0,84 g 7-(2-(2 -amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[(l-formilmetil-5-tetrazolil)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin izomer, E-formát kapunk fehér liofilizátum alakjában.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok: 3700, 1760,1665,1605,1540,1395,1040,950 cm’¹

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, CF₃CO₂D, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,93 (széles s, 2H, —S—CH₂—); 4,32 (s, 3H, =N-0CH₃); 5,38 (d, J=5, IH, 7-H); 5,63 (széles s, 2H, =N-CH₂-); 6,07 (d, J=5, IH, 6-H); 7,13 (d, J=16, IH, -CH=CH-); 7,50 (s, IH, tiazol-H); 7,88 (d, J=16, IH, -CH=CH-); 9,82 (s, IH, -CHO).

A kiindulási cefalosporint a következő módon állíthatjuk elő.

0,68 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-{ [1 -(2(2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil]-2-tio-vinil {-8-OXO-5-tia-1 -aza -biciklo[4.2.0]okt -2-én, E-forma 25 ml acetonitrillel készült oldatában 5,97 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk és az elegyet 50 °C-ra melegítjük. Ezután 35 percig 50 °C-on keveijük, majd az oldatot 150 ml etiléterbe öntjük. Csapadék válik ki, az elegyet 5 percig keveijük, a szilárd anyagot kiszűijük és 2 ízben 10 ml etiléterrel mossuk. 0,52 g 7-amino-2-karboxi-3 -{[ 1 -formilmetil-5 -tetrazolil] -2-tio -vinil }-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-bisz(p-toluolszulfonát)-ot kapunk E-formában, sáiga porként.

Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok: 3300, 2100, 1790,17.15, 1210, 1160, 1035, 1010,950,820, 685, 570 cm¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, CF3COOD, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,47 (s, 6H, CH₃- p-toluolszulfonát); 3,88 (s, 2H, -CH₂S-); 5,45-5,60 (Mt, 7-H, 6-H és =N-CH₂-); 7,23 (d, J=15, IH, -CH=CH-); 7,37 (d, J=7,5, 4H, -CH₃ o-helyzetű aromás H-i); 7,82 (d, J=7,5, 4H, -SO₃H o-helyzetű aromás H-i); 7,94 (d, J=15, IH, -CH=CH-); 9,8 (s, IH, -CHO).

9,75 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-{ [1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l -aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma 97,5 ml metilénkloriddal készült oldatához 5,6 ml N,N-dimetilacetamidot adunk. Ezt az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 2,45 ml foszfortrikloridot. Az elegyet 15 percig keveijük, majd 700 ml metilénkloriddal és 500 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist 400 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 3 ízben 500 ml desztillált vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítva és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 8,57 g

2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-( [1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil]-2-tio-vinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk világosbarna hab alakjában.

Infravörös spektrum (CHBr₃ ), jellemző sávok: 3420, 1785, 1720, 1505, 1455, 1370, 1250, 1080, 850, 760, 745 cm¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,47 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,41 (s, 6H, (~OCH₃)₂); 3,60 (d, J=17, IH, —S—CH₂—); 3,74 (d, J=17, IH, -S-CH₂-); 4,35 (d, J=5,5, 2H, =N—CH₂—CH=); 4,68 (t, H5J és 5,5, IH, =N—CH₂—CH=); 5,01 (d, J=5, IH, 6-H); 5,34 (d, J=10, IH, -CONH-);5,67 (dd, J, =10, J₂=5,1H,7-H); 6,97 (s, IH, -COOCHÍCeHs/h); 7,03 (d, J=15, IH, -CH=CH-); 7,25-750 (Mt, 10H aromások és IH -CH=CH-).

15,61 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma és 8,75 g l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapto-tetrazol 230 ml dimetilformamiddal

-79184 771 készült oldatához 60 °C-on 4,8 ml diizopropil-etilamint adunk. Az elegyet 22 óra hosszat 60 oC-on keverjük, majd 1 liter etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot sorrendben 3 ízben 500 ml desztillált vízzel, 250 ml 0,5 n sósavval, 2 ízben 500 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 500 ml desztillált vízzel és 2 ízben 500 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. Az elegyet nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük és 40 °C-on és 20 Tón (2,7 kPa) nyomáson szárazra bepároljuk.

A kapott 15,3 g maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon (Merck készítmény, szemcsemérete :0,06-0,2 mm, az oszlop átmérője: 3,8 cm, magassága: 56 cm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etilacetát 80 :20 (250 ml), 70 : 30 (500 ml), 60 :40 (1 liter), 50 :50 (2 liter) térfogatarányú elegyével, majd 2 liter tiszta etilacetáttal eluálunk és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 23.-34. frakciókat 30 Torr (4 kPa) nyomáson szárazra be pároljuk. 10,05 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-f [1 -(2,2-dimetoxi-etil)-5 -tetrazolil]-2-tio-vinil} -8-ΟΧΟ-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk E-formája alakjában, sárga habként.

Infravörös spektruma (CHBr₃), jellemző sávok: 3410, 1800, 1715, 1505, 1455, 1370, 1245, 1050, 940, 760, 750 cm'¹.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (250 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben); 1,50 (s, 9H, —COOC(CH₃)₃); 3,32 (d, J=17, IH, -CH₂ -S-); 3,40 (s, 6H, (-OCHjM 4,15 (d, J=17, IH, -CH₂-S-); 4,33 (Mt, 2H, =N—CH₂-CH=); 4,56 (d, J=3,5, IH, 6-H);4,64 (t, J=5 és 5, IH, =N—CH₂—CH=); 5,74 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,82 (dd, J=9 és 5, IH, 7H); 6,98 (s, IH, -COOCH(C₆H₅)₂); 7,05 (d, J=16, IH, -CH=CH~); 7,25-7,55 (Mt, 10H aromások); 7,60 (d,J=l6,1H,-CH= =CH-).

A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója formájában egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal való kombinációban tartalmazó gyógyszerek előállítására. Ezek a gyógyszerek szájon át, parenteralisan vagy végbélen át használhatók.

Tabletták, pilulák, porok vagy granulák szilárd készítményekként szájon át való beadásra használhatók. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyag egy vagy több inért hígítóval vagy segédanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel van keverve. Ezek a készítmények a hígítókon kívül más anyagokat, például síkosítószerként magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.

Gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek inért hígítókként vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak, szájon át való beadásra szolgáló folyékony készítményekként használhatók. Ezek a készítmények a hígítókon kívül más anyagokat, például nedvesítőszereket, édesítőszereket és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak.

A parenteralis beadásra szolgáló készítmények lehetnek vizes vagy nem-vizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hígítóként propilén-glikol, valamilyen polietilén-glikol, növényi olajok, főleg olívaolaj, és injektálható szerves észterek, például etil-oleát, használhatók. Ezek a készítmények segédanyagokat, főleg nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy diszpergáló szereket is tartalmazhatnak. A sterilizálás több úton végezhető, például bakteriológiai szűrő használatával, sterilizáló szereknek a készítményekhez való hozzáadásával, besugárzással vagy hevítéssel. A készítmények előállíthatok steril szilárd készítmények formájában is, amelyek használatkor steril vízben vagy valamely más injektálható steril közegben oldhatók.

A végbélen át való beadásra szolgáló készítmények kúpok, amelyek segédanyagokat, például kakaóvajat vagy kúp viaszt is tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül.

Humán gyógyászatban a találmány szerinti gyógyszerek különösen alkalmasak bakteriális eredetű fertőzések kezelésére.

Általában az orvos határozza meg az adagolást, amelyet a legalkalmasabbnak tart a kortól, a súlytól, a fertőzés súlyosságától és a kezelendő alany más egyéni faktoraitól függően. Általában a dózisok felnőtt esetében szájon át, intramuszkulárisan vagy intravénásán adva napi 1 és 10 g hatóanyag közé esnek.

A következő példa - a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül - egy jelen találmány szerinti készítményt szemléltet.

72. példa

Injektálható oldat a következő összetevőkből készül: 7-[2-(2-amino-4-tiazohl)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l 2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) nátriumsója, aldehid-hidrátként ................... 267 mg nátrium-klorid.......................1 5 mg injektálható alapoldat...................2 ml.

Ez az oldat 250 mg hatóanyagot tartalmaz szabad sav-aldehidre számolva.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok - ahol

R jelentése alkil-, L-2-amino-2-karboxi-etil- vagy fenil-csoport; 2-pirídil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport vagy ezek N-oxidjai;
2-pirimidinil-csoport, 6-helyzetben alkil- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport vagy annak N-oxidja;

5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxii-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 -il-csoport, amely 1-helyzetben:

adott esetben alkoxi-, alkiltio-, fenil-, formil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, adl-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoporttal;

allil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-2-propil- vagy 2-formil-2-hidroxi-etil-csoporttal;

24 szénatomot tartalmazó és hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi- (amelynek acil-része amino-csoporttal lehet szubsztituálva), amino-, alkil-szulfonil-amino-, acil-amino- (amelynek acil-része adott esetben aminocsoporttal van szubsztituálva), alkoxi-karbonil-amino- vagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált alkilcsoporttal;

-801

184 771

II vagy ΠΙ általános képletű csoporttal, ahol alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,

X⁰ és Y® oxigénatomokat jelentenek,

R“ jelentése alkilcsoport, és _c

R^jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

vagy alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csopporttal szubsztituált, 2-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;

1.4- dialkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il, 1 -alkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport;

1-alkil-1,2,4-triazol-5-il-csoport, amely szubszti- 15 tuálatlan vagy 3-helyzetben alkoxi-karbonil-csoporttal van szubsztituálva;

1.3.4- tiadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, amino-, dialkil-amino-alkilvagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztitu- ₂q álva, vagy alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,4-triadiazol-5 -il-csoport,

1.3.4- oxadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva; 4-alkil-oxazol-2-il-csoport; ₂ς vagy 5-tetrazolil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-helyzetben:

szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal szubsztituált alkil-csoporttal;

hidroxil-, dialkil-amino- vagy acil-amino-cso- 39 porttal szubsztituált, 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, vagy olyan II általános képletű csoporttal, amelyben

R^ jelentése hidrogénatom, van szubsztituálva; 35

R° jelentése hidrogénatom vagy alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport; és

R’ jelentése hidrogénatom vagy benzhidrilcsoport; és a fent nevezett alkil- és acilcsoportok és részek eltérő megjelölés hiányában egyenes vagy elágazó szénláncúak 40 és 1 -4 szénatomot tartalmaznak syn- vagy anti- és E- vagy Z-formákban vagy ezek keverékében, valamint savakkal képzett addíciós sókként, fémsókként és nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addiciós sókként való előállítására, azzal jellemezve, hogy 45

a) egy VII általános képletű vegyületet — ahol

R° a tárgyi körben megadott jelentésű, és az amincsoport, valamint az oxim, ha R° jelentése hidrogénatom, előzetesen védve van — vagy ezen sav valamilyen reakcióképes származékát egy VIII általános képletű 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-származékkal — ahol

R jelentése a tárgyi körben megadott,

Rí jelentése hidrogénatom vagy valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport, és ^5 n értéke 0 vagy 1 — reagáltatjuk; vagy

b) egy X általános képletű tiolt - ahol

R jelentése a tárgyi körben megadott és acetál fór- gQ májában védve van, ha 'olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R formil-vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz — szabad formában vagy alkálifémsója vagy alkáliföldfémsója formájában egy XI általános képletű cef-3-ém-4- 55 -karbonsav-származékkal — ahol

R° jelentése a tárgyi körben megadott,

Rí jelentése hidrogénatom vagy valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport, és n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, akkor ez a származék biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én-formában van, és ha n értéke 1, akkor ez a származék biciklookt-2-én-formában van, a biciklooktén 3-helyzetében lévő szénatomon a szubsztituens az E- vagy Z-sztereoizomer konfigurációt teszi lehetővé,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy valamilyen amino-védőcsoport, és

R₃ jelentése Xlla vagy Xllb általános képletű csoport, amelyben

Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, triklór-metil- vagy szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy alkil- vagy nitro-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, és

Rj’ jelentése Rj-ével azonos, vagy acil-metil-, 2-acil-etil-, 2-acil-propil-, alkoxi-karbonil-metil-, 2-(alkoxi-karbonil)-etil- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-propil-csoport — vagy adott esetben izomeijeinek elegyével reagáltatunk; vagy

c) egy XIV általános képletű tiol-észtert — ahol

R° és Rj jelentése a b) eljárásnál megadottakkal azonos, és

R jelentése a tárgyi körben megadott, és ha R° jelentése hidrogénatom, akkor az oxim védve lehet; ha R a tárgyi körben meghatározott amino-, alkil-amino-, formil- vagy acil-alkil-szubsztituenst tartalmaz, ezt a szubsztituenst védjük, és ha R a tárgyi körben meghatározott hidroxil- vagy karboxil-szubsztituenst tartalmaz, ez a szubsztituens szabad vagy védett — reagáltatunk egy XV általános képletű 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-származékkal — ahol

Rí, R₃ és n jelentése a b) eljárásnál megadottakkal azonos, és amely az ott megadottakhoz hasonló sztereoizomeria előfordulását teszi lehetővé; vagy

d) egy XVI általános képletű tiokarbamid-származékot - ahol

Rj jelentése hidrogénatom vagy valamilyen védőcsoport egy XVII általános képletű vegyülettel - ahol

R° a tárgyi körben megadott, Rj és n jelentése az a) eljárásnál megadottakkal azonos,

R jelentése a tárgyi körben megadott, és

Hal jelentése klóratom vagy brómatom — reagáltatunk; vagy

e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n jelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben olyan 2-4 szénatomos alkücsoporttal van szubsztituálva, amely maga is karbamoiloxi- vagy aciloxi-csoporttal (amelynek acil-része adott esetben amino-csoporttal szubsztituált) van szubsztituálva,

R° és R’ a tárgyi körben megadott — egy Γ általános képletű vegyületet — ahol

R°, Rj és n jelentése az a) eljárásnál megadottakkal azonos,

-811

184 771

R₂ jelentése valamilyen védőcsoport, és

-®-alk’-OH jelentése 5,6-dioxo4-(hidroxi-alkil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-! -(hidroxi-alkil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport — klór-szulfonil- vagy triklór-acetil-izocianáttal reagáltatunk, vagy megfelelő savval, anhidriddel vagy savhalogeniddel észterezünk; vagy

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely maga is alkil-szulfonil-amino-, adl-amino- (amelynek acil-része adott esetben aminocsoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil -amino- vagy alkil-ureido-csoporttal van szubsztituálva; vagy l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva; vagy 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely acíl-amino-csoporttal szubsztituált — egy 1” általános képletű vegyületet — ahol

R° a tárgyi körben megadott,

Rj és n jelentése az a) eljárásnál megadottakkal azonos, Ri jelentése valamilyen védőcsoport, és -/K\-NH₂ jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-1,3,4-triazol-5 -il-csoport, amely 1-helyzetben 2-4 szénatomot tartalmazó amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva; vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport; vagy 1 -helyzetben 2-4 szénatomot tartalmazó amino-alkilcsoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport — megfelelő klór-szulfonil-származékkal, klór-formiáttal, dialkil-karbamoil-halogeniddel, izocianáttal, megfelelő savval vagy halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatunk; vagy

g) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében

R jelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben 2-tiazolidinil-alkilcsoporttal, vagy hidroxi-imino-alkil- vagy (alkoxi-imino)-alkil-csoporttal (amelynek imino-alkíl-része 2-5 szénatomot tartalmaz) van szubsztituálva, ciszteamint, hidroxil-amint vagy valamilyen alkoxi-amint reagáltatunk addiciós reakcióban egy Γ” általános képletű vegyülettel — ahol

R° a tárgyi körben megadott,

Rí és R₂ jelentése a b) eljárásnál megadottakkal azonos, és

- [r] -alk’-CHO jelentése 5,6-dioxo4-(formil-alkil)-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-1 -(formil-alkil)-1,3,4-triazol-5 -il-csoport-, majd bármely eljárásban kapott olyan vegyületet, amelynek képletében n értéke 1, redukálunk; a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savval képezett addiciós sójává, fémsójává va©/ nitrogéntartalmú bázissal addiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége 1980.05.21.)

2. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja olyan ] általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok és az 1. igénypontban meghatározott sóik előállítására, amelyek képletében

R° hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;

R jelentése alkil-, l-2-amin-2-karboxi-etil-vagy fenilcsoport;

1,3,4-tiadiazol -5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, dialkil-amino-alkil- vagy aál-amíno-alkil-csoporttal szubsztituált;

alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport;

1 -alkil-3-alkoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-5 -il-csoport; 5-tetrazolil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy az 1 -helyzetben alkil-, 24 szénatomos hidroxi-alkíl-csoporttal, dialkil-amino-alkil- vagy adl-amino-alkil-csoporttal szubsztituált;

2- piridil-, 3-piridil- vagy 4-pirídil-csoport, amelyek adott esetben N-oxidjuk alakjában lehetnek;
3- piridazinil-csoport, amely a 6-helyzetben alkilvagy acilamino-csoporttal szubsztituált, és adott esetben N-oxidált;

5,6-dioxo-l ,4,5 ,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben a következő csoportokkal szubsztituált:

alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, fenil-alkil-, alkil-, formil-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoport vagy a triazincsoporthoz kapcsolódó alkilrészben 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-, amino-alkil-, karbamoiloxi-alkil- vagy aciloxi-alkil-csoport, amelynek acilrésze adott esetben aminocsoporttal szubsztituált, vagy egy II általános képletű csoporttal szubsztituált, amelyben alk 14 szénatomos alkiléncsoport,

X® és Y® azonos, és oxigénatomot jelent,

R® alkilcsoport, és

R0 hidrogénatom;

R’ hidrogénatomot vagy benzhidrilcsoportot jelent, és a fent említett alkil- és acilcsoportok, illetve részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 14 szénatomosak, azzal jellemezve, hogy egy XVI általános képletű tiokarbamidot — ebben a képletben

R₂ hidrogénatom vagy védőcsoport — egy XVII általános képletű vegyülettel reagáltatunk ebben a képletben

R° és R ebben az igénypontban megadott jelentésű,

Rí jelentése megegyezik R’ ebben az igénypontban megadott jelentésével vagy védőcsoport, n értéke 0 vagy 1, és

Hal klór- vagy brórnatomot jelent -, adott esetben egy kapott szulfoxidot — n értéke 1 — redukálunk, adott esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott terméket sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1980.05. 21.)

3. Eljárás az I általános képletű szubsztituált 3-tiovinil-cef-3-ém4-karbonsav-származékok - ebben a képletben

R alkil- vagy fenilcsoportot vagy l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot jelent, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, dialkil-amino-alkil- vagy amino-csoporttal szubsztituált, vagy 5-tetrazolil-csoportot jelent, amely szubsztituálatlan vagy az 1-helyzetben alkilcsoporttal, 24 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal vagy dialkil-amino-(24 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált;

-821

184 771

R° hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R’ hidrogénatomot vagy benzhidrílcsoportot jelent, és a fent említett alkil- vagy acilcsoportok és részek eltérő megnevezés hiányában egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 1 -4 szénatomosak — szin- vagy anti- és Evagy Z-formáik és ezek elegyei alakjában, valamint savakkal alkotott addiciós sóik, fémsóik és szerves nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy VII általános képletű savat - ebben a képletben

R° a fenti jelentésű —, amelynek amincsoportja, valamint, ha R° hidrogénatomot jelent, az oxim védett vagy reakcióképes származékát egy VIII általános képletű 7-amino-3-tio-vinil-cef-3-ém-4-karbonsawal — ebben a képletben

R a fenti jelentésű,

Rí hidrogénatomot vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot jelent, n értéke 0 vagy 1 reagáltatunk; vagy

b) egy X általános képletű tiolt - ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy XI általános képletű cef-3-ém-4-karbonsav-származékkal - ebben a képletben R° a fenti jelentésű,

Rí és n az a) eljárásnál megadott jelentésű, és ha n értébe 0, ez a származék 2- vagy 3-biciklookténszerkezetű, ha n értéke 1,2-biciklooktén-szerkezetű, a bidklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomeriát mutat,

R₂ hidrogénatomot vagy aminocsoportot védő csoportot jelent,

R₃ Xlla vagy Xllb általános képletű csoport, és ezekben

R₃ egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, triklór-metil-csoport vagy halogénatommal, alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy izomerjei elegyével reagáltatunk;

majd az a) vagy b) eljárásban kapott olyan vegyületet, amelynek képletében n értéke 1, redukálunk; a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savval képezett addiciós sójává, fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addidós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979.05.23.)
4. Eljárás az I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok — ebben a képletben R jelentése L-2-amino-2-karboxi-etilcsoport vagy az

1-helyzetben adl-amino-alkil-csoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport, acil-amino-alkil-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, adott esetben N-oxidált 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, adott esetben N-oxidált és a 6-helyzetben alkil- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 3-piridazmil-csoport, a 4-helyzetben alkil-, allil-, hidroxi-(24 szénatomos alkil)-, alkoxi-alkil- vagy acil-amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il -csoport;

R° hidrogénatomot vagy alkilcsoportot,

R hidrogénatomot vagy benzhidrílcsoportot jelent, és a fent említett alkil- és acilcsoportok és részek eltérő közlés hiányában egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 14 szénatomosak — szin- vagy anti- és E- vagy Z-formáik és ezek elegyei alakjában, valamint savakkal alkotott addidós sóik, fémsóik és szerves nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addidós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy VII általános képletű savat — ebben a képletben R° a fenti j elentésű, és az aminocsoport, valamint R° hidrogénatom jelentése esetén az oxim előzetesen védett — vagy reakcióképes származékát egy VIII általános képletű 7-amino-3-cefem4-karbonsav-származékkal reagáltatjuk — ebben a képletben

R a fenti jelentésű,

Rí hidrogénatomot vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1 —; vagy

b) egy X általános képletű tiolt - ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy XI általános képletű cef-3-ém4-karbonsav-származékkal — ebben a képletben R° a fenti jelentésű,

R_t és n az a) eljárásnál megadott jelentésű, ha n értéke 0, akkor a vegyület 2- vagy 3-bidklooktén-szerkezetben van, ha n értéke 1, akkor a vegyület 2-bidklooktén-szerkezetben van, a bidklooktén 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomeriát mutat,

R₂ hidrogénatomot vagy aminocsoportot védő csoportot jelent,

R₃ Xlla vagy Xllb általános képletű csoport, és ezekben

R₃ egyenes vagy elágazó szénláncú 14 szénatomos alkilcsoportot, trifluor-metil-, triklór-metil-csoportot vagy halogénatommal, alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — vagy izomerjei elegy ével reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárásban kapott olyan terméket, amelynek képletében n értéke 1, redukáljuk; a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddidós sójává, fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addidós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979.11.09.)
5. Eljárás az I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém4-karbonsav-származékok — ebben a képletben R 1 -alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5 -il-csoportot vagy 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, amely a 4-helyzetben fenil-alkil-, alkil-tio-alkil-, formil-alkil-, karbamoil-alkil-csoporttal vagy a triazinhoz kapcsolódó alkilrészben 24 szénatomos karbamoiloxi-alkil- vagy adloxi-alkil-csoporttal szubsztituált, és az utóbbi szubsztituens adlrésze adott esetben amincsoporttal szubsztituált, vagy olyan II általános képletű csoporttal szubsztituált, amelyben alk 14- szénatomos alkiléncsoport,

R0 hidrogénatom,

X^a és Y“ azonos, és oxigénatomot, és R“ alkilcsoportot jelen;

R° hidrogénatomot vagy alkilcsoportot;

R’ hidrogénatomot vagy benzhidrílcsoportot jelent, és az említett alkil- vagy adlcsoportok és részek eltérő megadás hiányában egyenes vagy elágazó szénláncúak és 14 szénatomosak — szin- vagy anti- és E- és Z-formáik és ezek elegyei alakjában, valamint savaddíciós sóik, fémsóik és nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

-831

184 771

a) egy VII általános képletű savat — ebben a képletben R° a fenti jelentésű, az aminocsoport, valamint R° hidrogénatom jelentése esetén az oximcsoport előzetesen védett — vagy reakcióképes származékát egy VIII általános képletű 7-amino-cef-3-ém4-karbonsav-származékkal - ebben a képletben

R a fenti jelentésű,

Rí hidrogénatomot vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot jelent, n értáce 0 vagy 1 — reagáltatunk; vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R° és R’ a tárgyi körben megadott jelentésű,

R l-alkil-3-alkoxi-karbonil-l 3,4-triazol-5-il-csoportot vagy 5,6-dioxo-l ,43,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, amely a 4-helyzetben fenil-alkil-, alkil-tio-alkil-, formil-alkil-, karbamoil-alkil- vagy karbamoiloxi-(24 szénatomos)-alkil-csoporttal, vagy a tárgyi körben meghatározott II általános képletű csoporttal szubsztituált, egy X általános képletű tiolt — ebben a képletben R a fent megadott jelentésű azzal a megszorítással, hogy olyan termék előállítása esetén, amelyben R a 4-helyzetben formil-alkil-csoporttal szubsztituált

5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l 3,4-triazin-3-il-csoportot képvisel, olyan tiolt alkalmazunk, amelyben ez a helyettesítő acetál alakjában védett — egy XI általános képletű cef-3-ém4-karbonsav-származékkal — ebben a képletben R° a fenti jelentésű,

Rí és n az a) eljárásnál megadott jelentésű, és ha n értéke 0, ez a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén-szerkezetű, ha n értéke 1, ez a vegyület 2-biciklooktén-szerkezetű, a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomeriát mutat,

R₂ hidrogénatomot vagy aminocsoportot védő csoportot jelent,

R₃ Xlla vagy Xllb általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben

R₃ 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, trifluor-metil-, triklór-metil-csoportot vagy halogénatommal, alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — vagy izomeijei elegyével reagáltatunk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R° és R’ a tárgyi körben megadott jelentésű,

R a 4-helyzetben karbamoiloxi-(2-4 szénatomos alkil)- vagy az acilrészben adott esetben aminocsoporttal szubsztituált aciloxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l 3,4-triazin-3-il-csoportot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R° a fenti jelentésű,

R, és n az a) eljárásnál megadott jelentésű,

R₂ aminocsoportot védő csoportot jelent,

-®-alk ’-OH 5,6-dioxo4-hidroxi-alkil-l ,43,6-tetrahidro-13,4-triazin-3-il-csoportot jelent és alk’ egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomos alkilcsoport, klór-szulfonil- vagy triklór-acetil-izocianáttal reagáltatunk vagy savval, anhidridjével vagy savhalogenidjével észterezünk; az a) vagy b) eljárásban kapott olyan terméket, amelynek képletében n értéke 1, redukáljuk; a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává, fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége:1980.01.17.)
6. Eljárás az 1 általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém4-karbonsav-származékok — ebben a képletben R° hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;

R jelentése alkil-, L-2-amino-2-karboxi-etil- vagy fenilcsoport;

1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, amino-, dialkil-amino-alkil-, vagy acil-amino-alkil-csoporttal szubsztituált;

alkilcsoporttal szubsztituált 13,4-tiadiazol-5-il-csoport;

1 -alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l 3,4-triazol-5-il-csoport;

5-tetrazolilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy az 1-helyzetben alkilcsoporttal, 24-szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, dialkil-amino-(24 szénatomos alkil)- vagy adl-amino-(24 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált;

adott esetben N-oxidált 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport;

a 6-helyzetben alkil- vagy acilamino-csoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport, amely adott esetben N-oxidálva lehet;

5,6-dioxo-l ,43,6-tetrahidro-l 3,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben alkil-, alkoxi-alkü-, alkil-tio-alkil-, fenil-alkil-, allil-, formil-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoporttal vagy hidroxi-alkil-, acil-amino-alkil-, karbamoiloxi-alkil-csoporttal vagy az acilcsoporton adott esetben amino-csoporttal szubsztituált adloxi-alkil-csoporttal szubsztituált, és az utóbbi szubsztituensek triazinhoz kapcsolódó alkilcsoportja 24 szénatomos, vagy

Π általános képletű csoporttal szubsztituált, amelyben

R0 hidrogénatom, alk 14 szénatomos alkiléncsoport,

X^a és Y° azonos és oxigénatomot jelent, és R^ű alkilcsoport;

R’ hidrogénatomot vagy benzhidrilcsoportot jelent; a cef-3-ém4-karbonsav-származék 3-helyzetű szubsztituens cisz- vagy transz-formában vagy ezek elegyében lehet, az -OR° általános képletű csoport szin- vagy anti-formában vagy ezek elegyében lehet, és ellenkező közlés hiányában az alkil- és acilcsoportok és részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 14 szénatomosak —, valamint savaddíciós sóik, fémsóik és nitrogéntartalmú bázissal alkotott addidós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy XIV általános képletű vegyületet — ebben a képletben

R° hidrogénatomot, alkilcsoportot vagy kilépő védőcsoportot jelent,

R a fent megadott jelentésű, de ha formil-, aminovagy alkil-aminocsoportot tartalmaz, ez a csoport védett, és ha hidroxi- vagy karboxicsoportot tartalmaz, ez a csoport szabad vagy védett,

-84184 771

R₂ hidrogénatomot vagy terc-butoxí-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, klór-acetil-, triklór-acetíl-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil- vagy p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoportok közül kiválasztott védőcsoportot jelent — szin- vagy anti-izomerje vagy ezek elegye alakjában egy XV általános képletű 7-amino-cef-3-én-4-karbonsav-származékkal - abban a képletben n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, akkor a termék 2- vagy 3-bidklooktén szerkezetű, ha n értéke 1, akkor a termék 2-biciklooktén szerkezetű, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomeriát mutat,

Rt jelentése azonos R’ fenti jelentésével, vagy kilépő védőcsoportot jelent,

R₃ Xlla vagy XHb általános képletű csoport, amelyben

Rá és Rá’ egymástól függetlenül alkil-, trifluor-metil-, triklor-metil-csoport vagy halogénatonunal, alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben izomeijei elegyével reagáltatunk, szükséges esetben - ha n értéke 1 - a kapott szulfoxidot redukáljuk, a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává, fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1980.02.12.)
7. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékot szin- vagy anti-izomer vagy ezek elegye, E- vagy Z-izomer vagy ezek elegye alakjában, illetve savaddíciós sóját, fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiciós sóját — ebben a képletben R°, R’ és R az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980.05. 21.)
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékot vagy savaddíciós sóját, fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiciós sóját szin- vagy anti-izomer vagy ezek elegye, E- vagy Z-izomer vagy ezek elegye alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — R°, R’ és R a 3. g igénypontban megadott — azzal jeBetnezve, hogy a 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979.05.23.)
10 9.Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém4-karbonsav-származékot vagy savaddíciós sóját, fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiciós sóját szin- vagy anti-izomer vagy ezek elegye, E- vagy Z-izomer vagy ezek elegye alakjában tartalmazó

15 gyógyszerkészítmények előállítására — R°, R’ és R a 4. igénypontban megadott - azzal jeüemezve, hogy a 4. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt ki20 készítjük. (Elsőbbsége: 1979.11.09.)

10. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékot vagy savaddíciós sóját, fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiciós sóját szin- vagy anti-izomer vagy ezek elegye, E- vagy Z-izomer vagy ezek elegye alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására -R°, R’ és R az 5. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hí³θ gító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980.01.17.)
11. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-tiovinil-cef-3-érn-4-karbonsav-származékot vagy savaddíciós

35 sóját, fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiciós sóját szin- vagy anti-izomer vagy ezek elegye, E- vagy Z-izomer vagy ezek elegye alakjában Jartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — R’, R és R a 6. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy a 6.

40 igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980.02.12.)