CH643276A5 - Procedimento per ottenere omo- e copolimeri biocompatibili e utilizzazione degli omo- e copolimeri ottenuti. - Google Patents

Procedimento per ottenere omo- e copolimeri biocompatibili e utilizzazione degli omo- e copolimeri ottenuti. Download PDF

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Description

La presente invenzione riguarda un nuovo metodo per rendere biocompatibili i materiali polimeri e utilizzazione degli ottenuti tramite tale metodo.
In letteratura ed in particolare dal brevetto italiano No. 836462 a nome della stessa Richiedente è noto che è possibile preparare materiali biocompatibili mediante processi che consistono nell'inglobare opportuni agenti biologici (in particolare agenti anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici) in materiali polimerici.
Più particolarmente questi metodi prevedono la dispersione in soluzioni, contenenti il polimero in grado di dare fibre, di soluzioni contenenti gli agenti biologici.
L'emulsione che si ottiene viene filata a secco o ad umido a dare fibre che risultano essere una soluzione fisica del polimero e dell'agente. Detti agenti riescono ad esplicare la loro attività specifica anche nella nuova situazione.
Il procedimento, secondo l'invenzione, per ottenere omo- e copolimeri biocompatibili è caratterizzato nella rivendicazione 1 precedente; l'utilizzazione correspondente nella rivendicazione 8.
La formazione del legame covalente stabile prevede che il materiale polimero contenga funzioni reattive («ab origine» o indotte mediante attivazione con composti reattivi) con gli agenti biologici come tali attivati preventivamente con un composto bifunzionale in grado di reagire col supporto polimerico.
Sono utilizzabili polimeri come poliesteri, poli am midi, polimeri cellulosici che, tramite blande idrolisi superficiali, acquisiscono gruppi utilizzabili per il successivo attacco chimico dell'agente antiaggregante.
Un'ulteriore possibilità è quella di preparare polimeri che abbiano gruppi funzionali disponibili per reazioni dirette o di scambio (formazioni di legami ammidici, esterei ecc.) con l'agente antiaggregante.
È infine possibile sintetizzare polimeri in cui l'agente antiaggregante entra come costituente stesso del polimero nella catena polimera come «unità ripetente» nella catena principale o come gruppo pendente legato ad un gruppo funzionale dell'unità monomerica.
Così ad esempio, possono essere ottenuti poliuretani a partire da antiaggreganti piastrinici contenenti gruppi ossidrilici e da diisocianati.
Antiaggreganti contenenti gruppi ossididrilici possono essere usati per funzionalizzare i monomeri di partenza per l'ottenimento di polimeri sostituiti, quali poliacrilati, poliesteri, po-liamidi ecc.
Agenti antiaggreganti utilizzabili secondo la presente invenzione sono il 4,5-difenil-2 bis (2-idrossietil) amminoossazolo, il 4,8-dipiperino 2,6 dietanolammino-pirimido (5,4 d) pirimidina (o piridamolo), il sulfinpirazone ed in genere agenti antiaggreganti piastrinici che abbiano gruppi reattivi o che possono essere funzionalizzati senza perdita delle proprietà farmacologiche.
Il presente processo porta alla formazione di fibre biocompatibili, cioè in grado di essere inserite in un organismo vivente, o comunque in grado di essere inserite a contatto con il sangue, senza comportare il rischio di emorragie o di tossicità (come avviene nel caso di impiego di anticoagulanti solubili) o senza comportare il rischio di formazione di trombi. I materiali che si possono preparare con queste fibre possono essere, ad esempio, tubi, membrane, organi artificiali, protesi varie, sonde.
Il presente metodo può essere applicato o sul materiale già foggiato nella forma desiderata o prima della formazione dell'elemento prostetico facendo reagire l'antiaggregante piastrini-co con polvere, chips, granuli ecc. del polimero stesso. L'invenzione è più in dettaglio descritta dai seguenti esempi da cui tuttavia non deve intendersi limitata.
Esempio 1
250 cc di toluolo anidro sono stati saturati a 4° C con circa 190 g di COCIH2. A questa soluzione sono stati aggiunti 100 g di 4,5-difenil-2 bis (2 idrossietil) ammino ossazolo, preparato secondo quanto descritto in letteratura: V. Rosnati, E. Marchetti, G. Mattalia, Journal Medicai Chemistry 11, pag. 1092-1093, 1968.
Il composto aggiunto si è disciolto lentamente con il procedere della reazione. Dopo 30' la miscela era perfettamente limpida. Dopo 2 ore si è evaporato il fosgene in eccesso, si è allontanato alla pompa da vuoto il solvente e si sono ottenuti 130 g di un residuo solido bianco. Tale residuo sottoposto all'analisi spettroscopica è risultato biscloroformiato del prodotto di partenza.
2 g di tale prodotto sono stati disciolti in 30 mi di acetone anidro ed in tale soluzione sono stati immersi 5 m di filo di nylon (diametro 150 fi) precedentemente idrolizzato superficialmente con HCl 3 N a 30°C e poi lavato con NaOH 1 N ed acqua.
Si è lasciato reagire per 30', poi il filo di nylon è stato allontanato dalla miscela di reazione, è stato lavato con acetone ed è stato esaminato alla lampada UV.
Il filo è risultato intensamente fluorescente per la presenza nella sua superficie del derivato del 4,5 difenil-2 bis (2 idrossietil) ammino ossazolo attaccato chimicamente ai gruppi am-minici del nylon idrolizzato.
Un catetere intravenoso di teflon (Wallace, lunghezza 30 cm, diametro interno 0,69 mm, diametro esterno 1,14 mm) è stato ricoperto con un film di triacetato di cellulosa per
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immersione della sonda in una soluzione di polimero in cloruro di metilene al 2% p/p contenente 4,5 difenil-2 bis (2 idros-sietil) ammino ossazolo in quantità pari al 10% rispetto al triacetato. Sulla sonda così ottenuta sono stati avvolti i cinque metri di filo di nylon con l'antiaggregante attaccato chimicamente in modo da ottenere un ricoprimento omogeneo di tutta la sonda. Una sonda di confronto è stata preparata con un identico campione di filo di nylon lungo 5 m naturalmente non trattato. Le due sonde sono state inserite nelle vene femorali di un cane di media taglia in anestesia generale (Pentotal), respirazione libera. È stato isolato un collaterale della vena femorale, vi è stata introdotta una sonda per tutta la sua lunghezza in modo che gran parte di essa veniva a trovarsi fluttuante nella vena iliaca e nella vena cava inferiore.
L'estremità della sonda è stata legata al ramo collaterale della vena femorale e coperta con fasci muscolari. Infine è stata saturata la ferita. Nello stesso modo la seconda sonda è stata introdotta nell'altra vena femorale dell'animale.
Prima e dopo l'intervento è stata somministrata eparina all'animale per evitare trombi vascolari dovuti alle lesioni chirurgiche. Le sonde sono state lasciate inserite per 30 giorni al termine dei quali l'animale è stato sacrificato e le sonde estratte. Quella con il filo di nylon al quale era stato attaccato chimicamente il 4,5 difenil-2 bis (2 idrossietil) ammino ossazolo è stata estratta pulita ed assolutamente priva di trombi. Anche la parete vascolare all'esame autoptico è risultata priva di lesioni. La sonda con il filo di nylon non trattato è risultata invece coperta da numerosi trombi.
Esempio 2
250 mi di toluolo anidro sono stati saturati a 4° C con circa 380 g di COCfe. Alla soluzione sono stati aggiunti 160 g di 4,8-di-piperidino 2,6-dietanolammino-pirimido (5,4 d) pirimidina (dipiridamolo).
Il composto si è disciolto lentamente con il progredire della reazione. Dopo circa 40' la soluzione era perfettamente limpida e dopo due ore si è evaporato l'eccesso di fosgene e si è allontanato il solvente alla pompa da vuoto. Si sono ottenuti 110 g di un residuo solido, giallo che all'analisi spettrofotometrica è risultato essere il cloroformil derivato del prodotto di partenza.
Secondo il procedimento descritto nell'esempio 1, il prodotto ottenuto è stato fatto reagire con 5 m di filo di nylon (150 ß di diametro) precedentemente idrolizzato.
La- biocompatibilità del filo così ottenuto in confronto con un campione identico di filo di nylon non trattato, è stata saggiata in vivo, in cani da esperimento, utilizzando sonde intravenöse preparate e utilizzate secondo le procedure descritte nell'esempio 1. Anche in questo caso la sonda trattata dopo un mese è risultata priva di trombi, mentre quella di riferimento presentava vistosi trombi sulla sua superficie.
Esempio 3
3 m di tubo di nylon (diametro esterno 9 mm, diametro interno 7 mm) sono stati sottoposti ad una parziale idrolisi nella superficie interna facendovi scorrere per 40' una soluzione di HCl 3 N a 30° C. Avvenuta l'idrolisi, il tubo è stato lavato prima con NaOH 1 N, poi con acqua, e infine con acetone. A questo punto vi è stata fatta scorrere a riciclo per un'ora una soluzione al 3% in acetone di 4,5-difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo sottoposto a cloroformilazione secondo le modalità riportate nell'esempio 1. A fine reazione il tubo è stato accuratamente lavato con acetone ed asciugato. L'avvenuto attacco chimico del composto è stato confermato da una intensa caratteristica fluorescenza sulla superficie interna del tubo visibile alla lampada UV.
Su spezzoni di tubo trattati con 4,5-difenil-2 bis (2 idrossietil) ammino ossazolo e su spezzoni di un identico tubo di nylon non trattato è stato eseguito il test di adesività piastrini-ca. È stato seguito il metodo di A. J. Hellem (Platelet adhesi-veness in von Willebrand's desease» — A study with a new modification of the glass bead filter method, Scand. J. Hae-5 mat. 7,374, 1970), utilizzando sangue nativo di un soggetto sano prelevato e fatto passare nei tubi sottoposti al test mediante una pompa che permetteva una portata di 4 ml/min.
I conteggi delle piastrine sono stati fatti prima e dopo il passaggio del sangue nei tubi di nylon.
io I conteggi sono stati fatti raccogliendo dei campioni di sangue in soluzione acquosa contenente EDTA dipotassico alla concentrazione di 6 g in 10 mi.
La conta delle piastrine è stata fatta con un microscopio in contrasto di fase secondo la metodica di Brecher e Cronkite i5 (Morphology and enumeration of human blood platelets - J. Appi. Physiol. 3, 365, 1950).
Nel caso dei tubi di nylon non trattati l'adesività piastrini-ca è risultata del 56,5%.
Nel caso invece dei tubi di nylon con il derivato del 20 4,5-difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo attaccato chimicamente non si è osservata una diminuzione apprezzabile delle piastrine.
Esempio 4
25 Un normale tubo da dialisi di cellulosa (diametro 6 mm) è stato lavato accuratamente con acqua ed infine con acetone. A questo punto il tubo è stato immerso in una soluzione al 3% in acetone di 4,5-difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo sottoposto a cloroformilazione secondo le modalità indicate 30 nell'esempio 1. Alla soluzione è stata aggiunta trietilammina come accettare di acido. Dopo un'ora di reazione a temperatura ambiente il tubo è stato lavato prima con acetone e poi con acqua. Una intensa fluorescenza alla lampada UV confermava l'attacco del 4,5-difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossa-35 zolo derivato sui gruppi ossidrilici della cellulosa. Su un campione di tubo così ottenuto e su un campione di tubo non trattato è stato eseguito il test di adesività pianistrinica. Sono state eseguite le modalità indicate nell'esempio 2.
Si è osservato che mentre nel tubo non trattato l'adesività 40 era pari al 61%, nel caso del tubo con il derivato del 4,5 difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo attaccato superficialmente non si è misurata una apprezzabile diminuzione delle piastrine.
45 Esempio 5
Delle piastrine di nylon 6-6 (spessore 250ß, lunghezza 2 cm, altezza 1 cm) sono state idrolizzate superficialmente con HCl 4 N a 30°C per 20'. Ad idrolisi avvenuta le piastrine sono state lavate prima con soluzione di NaOH 1 N, poi con ac-5o qua ed infine con acetone.
A questo punto sono state immerse in una soluzione al 3% in acetone anidro di 4,5 difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo precedentemente clorofomilato secondo le modalità descritte nell'esempio 1. Dopo un'ora le piastrine sono state al-55 lontanate dall'ambiente di reazione e lavate accuratamente con acetone. Una intensa fluorescenza visibile alla lampada UV confermava l'avvenuto attacco del composto sui gruppi ammi-nici superficiali del nylon idrolizzato. Sono state preparate analoghe piastrine di confronto costituite da nylon non «o trattato.
Le piastrine con il composto attaccato chimicamente in superficie sono state inserite sotto cute in conigli da esperimento. Sulle piastrine erano stati praticati due fori laterali che ne hanno permesso il fissaggio, tramite punti chirurgici, su fasci «s muscolari sottocutanei. In modo analogo sono state inserite piastrine di riferimento non trattate. Infine le ferite sono state suturate. Dopo 30 giorni le piastrine sono state rimosse. Nel caso di quelle che erano state sottoposte all'attacco chimico
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superficiale del derivato del 4,5 difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo si è osservata assenza di reazione infiammatoria del tessuto connettivale. Le piastrine non trattate apparivano invece circondate da una vasta ganga cicatriziale.
Esempio 6
8 g di 4,5 difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo sono stati aggiunti a 30 mi di clorobenzene e scaldati fino a leggera ebollizione.
A questa soluzione sono stati aggiunti 16 g di esametilen-diisocianato sciolto in 10 mi di clorobenzolo.
Dopo 4 ore di reazione la soluzione è stata raffreddata ed il solvente è stato allontanato mediante una pompa da vuoto. Il residuo sciolto in dimetilformammide è stato precipitato con metanolo, filtrato e seccato.
Il prodotto ottenuto è un poliuretano solubile in solventi clururati per esempio cloruro di metile.
Sono state fatte misure di viscosità inerente del polimero in metacresolo.
La viscosità a 30°C alla concentrazione dello 0,5% (V/V) è risultata essere: 17jn = 0,47 dl/g.
5 2 g del prodotto sono stati sciolti in 50 mi di donno di metilene. In questa soluzione è stato immerso un catetere in-travenoso di teflon come quello descritto nell'esempio 1. Sul catetere, estratto dalla soluzione del polimero, si è formato, per lenta evaporazione del solvente a 4°C, un film polimerico 10 che ne ricopriva omogeneamente la superficie.
Secondo il procedimento descritto nell'esempio 1, la sonda così ottenuta e una di riferimento non trattata sono state inserite in cani da esperimento.
Dopo 30 giorni la sonda ricoperta del poliuretano di cui è 15 stata descritta la preparazione è stata estratta pulita, mentre quella di riferimento risultava completamente coperta di trombi.
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Claims (9)

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1.Procedimento per ottenere omo- e copolimeri biocompa-, tibili, caratterizzato dall'attacco covalente di opportuni agenti, biologici mediante idrolisi su superfici polimeriche contenenti gruppi relativi adatti allo scopo.
2. Procedimento come da rivendicazione 1, in cui l'agente biologico è un agente antiaggregante piastrini«).
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RIVENDICAZIONI
3. Procedimento come da rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che l'agente antiaggregante piastrinico è scelto fra il 4,5-difenil-2 bis (2-idrossietil) ammino ossazolo e il 4,8-dipipe-ridino 2,6-dietanolamminopirimido (5,4 d) pirimidina.
4. Procedimento come da rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il gruppo funzionale o i gruppi funzionali degli agenti antiaggreganti piastrinici sono preventivamente attivati o inseriti senza perdita delle proprietà farmacologiche.
5. Processo come da rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che l'agente antiaggregante è attivato con fosgene.
6. Procedimento come da rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i gruppi reattivi del polimero sono stati ottenuti mediante blanda idrolisi superficiale su polimeri come le po-liammidi, i poliesteri, polimeri celluiosi sostituiti e polimeri vinilici.
7. Procedimento come da rivendicazione 1, caratterizzato in che l'agente biologico entra come costituente nella catena principale del polimero.
8. Utilizzazione degli omo- e copolimeri ottenuti mediante il procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3 per ottenere materiali polimerici biocompatibili ai quali sia covalentemente legato almeno uno degli agenti antiaggreganti pianistrinici definiti nella rivendicazione 3.
9. Utilizzazione degli omo- e copolimeri ottenuti mediante il procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3 in resine commerciali, con o senza materiali di riempimento e rinforzo, in miscela con polimeri ottenuti secondo i procedimenti delle rivendicazioni da 1 a 7, per la fabbricazione di manufatti pro-stetici biocompatibili come sonde, tubi, membrane, protesi varie, organi artificiali in genere.
CH793978A 1977-07-27 1978-07-21 Procedimento per ottenere omo- e copolimeri biocompatibili e utilizzazione degli omo- e copolimeri ottenuti. CH643276A5 (it)

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