CH639370A5 - Acides mercaptoacylamines halogenes et procede pour leur preparation. - Google Patents

Description

L'invention concerne les objets définis dans les revendications.

Cette invention, dans ses aspects les plus larges, se rapporte aux dérivés halogénés de la mercaptoacylproline et des acides mercapto-acylpipécoliques de formule I.

15 Les types de prolines préférées (m = 1) sont les composés de formule générale (I), ayant les formules spécifiques suivantes:

20

R/

r-

r— s — (ch)^-ch co— n

(ii) coor,

où R est un hydrogène, un alcanoyle inférieur, 25 ou de formule:

R>

r-

30

-s-

(ch) ch n

CO

coor,

dans laquelle Rj est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et R5 sont chacun un hydrogène ou un fluor; R3 et R4 sont chacun un hy-35 drogène ou un trifluorométhyle, l'un étant un hydrogène, l'autre étant un trifluorométhyle; n est égal à 1 ou 0.

r4

r —s~•(ch)

n

R3

I 3

ch r,

co - n

(III)

coor-,

(V)

où R et R! sont identiques à ceux définis dans la formule II; R2 et 45 Rs sont chacun un hydrogène ou un halogène; R3 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un halogène, R3 étant un halogène lorsque R2 et R5 sont chacun un hydrogène ou R3 étant différent d'un halogène lorsque R2 et R5 sont chacun un halogène; R4 est un hydrogène; n est égal à 0 ou 1, dans ces cas, ce sont des sels alcalins des composés 50 de formule II et III.

Dans le cas de la formule II : lorsque n est égal à 0 et R2 et R5 sont les deux un hydrogène, R3 est un trifluorométhyle. Lorsque n est égal à 1, un des groupes R3 et R4 est un trifluorométhyle, l'autre étant un hydrogène. Cela veut dire qu'il y a un groupe trifluoro-55 méthyle dans la chaîne acyle latérale de la molécule. Lorsque n=0, ce groupe se situe sur le carbone a du groupe carbonyle (R3=CF3). Ce groupe se situe soit sur le carbone a du groupe carbonyle (R3=CF3, R4 = H), soit sur le carbone ß du groupe carbonyle (R3 ou R4 est un trifluorométhyle, R2 et R5 sont chacun un hydrogène 60 ou un halogène.

Dans le cas de la formule III : un (ou les deux) des groupes R2 et R5 est un halogène; R3 et R4 sont chacun un hydrogène, un alkyle inférieur; ou alors, R2 et R5 sont les deux un hydrogène; R3 est un halogène, de préférence un chlore ou un brome; et R4 est un hydro-65 gène.

Les composés préférés sont les composés de formule II où R est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur, plus spécifiquement un hydrogène ou un acétyle; R, est un hydrogène ou un alkyle infé-

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4

rieur, spécifiquement un hydrogène; R2 et R5 sont chacun un hydrogène ou un halogène, plus spécifiquement un hydrogène ou un fluor; R3 et R4 sont chacun un hydrogène ou un trifluorométhyle; l'un de ces deux groupes est un hydrogène, l'autre un trifluorométhyle, lorsque R2, R5, Re sont tous des atomes d'hydrogène; n est égal à 0 ou 1, plus spécifiquement à 1.

Les deux atomes d'halogène peuvent se situer sur le noyau Pyrrolidine. Un seul halogène peut se trouver sur le carbone en position 3 ou 4. Les deux atomes d'halogène peuvent se trouver sur le carbone en position 4; il est préférable alors que les deux soient identiques. Le fluor est l'halogène préféré, surtout si un ou deux atomes de fluor se trouvent sur le carbone en position 4.

Les acides pipécoliques préférés (m=2) sont les composés de formule I, où R est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur, plus spécifiquement un hydrogène ou un acétyle; R, est un hydrogène ou un alkyle inférieur, plus spécifiquement un hydrogène; R2 et R'2 sont chacun un hydrogène ou un halogène, plus spécifiquement un hydrogène ou un fluor; un des R3 et R4 est un hydrogène, l'autre étant un trifluorométhyle (CF3); n est égal à 0 ou 1, plus spécifiquement à 1 ; R2 et R'2 peuvent chacun être un hydrogène ou un halogène, plus spécifiquement un fluor. Lorsque R3 ou R4 est un CF3, il est préférable que R2 et R'2 soient les deux un hydrogène.

La forme préférentielle des prolines et des acides pipécoliques est la configuration L.

Les différents groupes alkyles inférieurs représentés peuvent être des radicaux d'hydrocarbone à chaîne droite ou ramifiée, du méthyle à l'heptyle: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, etc. On préfère les radicaux de Ct à C4, plus spécifiquement les radicaux C2 et Cx.

Les groupes alcanoyles inférieurs sont des radicaux acyles d'acides gras inférieurs (C2-C7): acétyle, propionyle, butyryle, etc. On préfère les groupes alcanoyles inférieurs ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et plus spécifiquement l'acétyle.

Les halogènes utilisés sont les 4 halogènes communs; on utilise de préférence le chlore, le brome et le fluor, ce dernier plus spécifiquement.

On peut synthétiser les composés de formule I par différentes méthodes.

En général, la synthèse de ces composés se caractérise en ce qu'on couple un acide de formule:

R4

r4

Rs I

R-S - (CH)n - CH - COOH avec l'acide amine de formule:

(IV)

(V)

coor,

N'importe quel procédé capable de former une liaison amide peut être utilisé; voir «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl) part I, p. 376 et seq., part III, p. 1 et seq. (1974).

On obtient les acides de formule IV (lorsque n = 1) par addition d'un thioacide R—SH sur un acide acrylique substitué de façon adéquate. R peut être un groupe p-méthoxybenzyle afin de protéger temporairement le groupe mercapto dans les composés de formule IV. Ce groupe est ensuite éliminé avec de l'acide trifluoro-acétique et de l'acétate mercurique. On obtient les acides de formule IV (n=0) par une réaction de déplacement avec un thioacide ou un acide 2-halogénique.

Selon une de ces méthodes, utilisée de préférence lorsque n=0, on couple un acide de formule V avec un acide haloalcanoïque de formule:

35

r3 I

X—(CH)n—CH—COOH (VI)

où X est un halogène, plus spécifiquement du chlore ou du brome; 5 on suit un des procédés connus dans lequel un acide VI est activé avant la réaction avec l'acide V : cette réaction se caractérise par la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure acide, d'un ester actif ou par l'utilisation d'un réactif de Woodwark K, EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro-10 quinoline), etc.

Le produit de cette réaction est un composé de formule:

R,

r.

x—( ch)n ch

R,

h2c

(VII) b m

-CO

n

-coor,

On soumet ce produit à une réaction de déplacement avec un anion de thioacide de formule:

R4-CO-SH (VIII)

où R est un alkyle inférieur;

25 on obtient un produit de formule:

r, r'2

r,

R-

30

h2c

X

(IX) CHR6)m r? —co-s — (ch)— ch-co— n lcoor1

qui peut être converti dans le produit de formule:

r,

40

hs-

R.

(ch)

r.

h2c

X

r'

2 (X)

n ch— co —n-

(chrc) 6 m coor,

par hydrolyse alcaline ou ammoniolyse. Lorsque Rj est un groupe ester (c'est-à-dire que Rj est un alkyle inférieur, ester obtenu à partir 45 de l'acide V), il peut être éliminé par des techniques usuelles. Si R, est un t-butoxy ou un t-amyloxy, on obtiendra l'acide libre correspondant en traitant l'ester de formule IX ou X avec de l'acide tri-fluoroacétique et de l'anisole. Si d'autres groupes alkoxy sont présents, l'acide correspondant sera obtenu par hydrolyse alcaline. 50 Si on utilise comme matériel de départ un acide V, ou si le produit final est sous la forme d'un acide carboxylique libre, cet acide peut être converti dans son ester correspondant, par estérifica-tion avec un diazoalcane, diazométhane par exemple, ou un 1-alkyl-3-p-tolyltriazène, comme le l-n-butyl-3-p-tolyltriazène, etc. 55 Selon une autre méthode, un ester V, de préférence un ester mé-thylique ou t-butylique, est traité avec un acide acylthioalcanoïque de formule:

r4 r3

R7 - CO - S - (CH)n - CH - COOH

(XI)

en présence d'agents couplants comme le dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonylbisimidazole, l'éthoxyacétylène, le diphényl-phosphorylazide, etc., à une température variant entre 0 et 10°C; cette réaction se déroule dans un milieu anhydre tel que le dichloro-65 méthane, le tétrahydrofuranne, dioxanne, etc. Le groupe ester est ensuite éliminé, par traitement avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole à température ambiante; on obtient ainsi l'acide libre (R,=H).

5

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Une autre méthode, utilisée essentiellement lorsque n = 1, R+=CF3 et R3 = H, se caractérise en ce qu'on fait réagir un thioacide de formule VIII avec un dérivé de l'acide acrylique de formule:

R4 R3 °

I I H

ch — ch— c

à la place du composé de formule VII; la suite de la procédure est identique à celle décrite plus haut. Les composés de formule XII sont obtenus à partir de l'acide 3-trifluorométhylacrylique; l'ester V est obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 14 ci-dessous. 15

Les composés de formule I, où R est:

-s (ch) — ch sont obtenus par oxydation iodique du composé de formule I, où R 25 est un hydrogène; on obtient un composé bisymétrique.

Les composés halogénés utilisés comme matériel de départ peuvent être obtenus par des procédés usuels: voir «Biochemistry», 4,2509 (1965), «Aust. J. Chem.», 20,1493 (1967), «J. Amer. Chem. Soc.», 86, 4709 (1964), «J. Med. Chem.», 20, 1176 (1977). 30

Les produits de formule I ont un ou plusieurs centres asymétriques; le centre principal est indiqué par un astérisque dans la formule I. Ces composés existent sous la forme de stéréo-isomères ou de mélange racémique. L'invention concerne toutes ces différentes formes. Les synthèses décrites ci-dessus peuvent utiliser comme 35 matériel de départ un racémate ou un des énantiomères. Si on utilise comme matériel de départ un mélange racémique, on peut séparer les stéréo-isomères obtenus par Chromatographie ou cristallisation fractionnée. La forme isomérique préférée est l'isomère L du carbone asymétrique principal. 40

Les composés de cette invention forment des sels alcalins avec diverses bases inorganiques ou organiques; ces sels sont également des objets de cette invention. Ce sont des sels d'ammonium; des sels de métaux alcalins, sodium ou potassium (préférés); sels de métaux terreux alcalins, calcium ou magnésium; des sels de bases organi- 45 ques: sels de dicyclohexylamine, benzathine, N-méthyl-D-gluc-amine, hydrabamine; des sels d'acides aminés: arginine, lysine, etc. Les sels non toxiques, physiologiquement acceptables, sont préférés, mais les autres sels peuvent être utilisés pour l'isolation et la purification du produit. 50

Ces sels sont obtenus par des procédés usuels; en faisant réagir l'acide libre avec un ou plusieurs équivalents molaires de la base adéquate on obtient le sel sous forme ionique dans un solvant ou un milieu dans lequel il est insoluble; si le milieu est de l'eau, il faut l'éliminer par dessiccation à froid. La neutralisation du sel avec un acide 55 insoluble, comme une résine échangeuse de cation sous forme hydrogénée (résine d'acide polystyrène sulfonique, comme le Dowex 50)

ou un acide aqueux, puis extraction avec un solvant organique,

acétate d'éthyle, dichlorométhane, etc., produit l'acide libre à partir duquel un autre sel peut être formé. Des détails supplémentaires 60 sont décrits dans les exemples qui suivent; ces exemples illustrent les formes préférentielles de l'invention, mais ils peuvent également servir de modèles pour d'autres composés proches.

Les composés de cette invention sont utilisés comme agents hypotenseurs. Ils inhibent la conversion du décapeptide angiotensine I 65 vers l'angiotensine II; ils diminuent ou éliminent ainsi l'hypertension reliée à l'angiotensine. L'enzyme renine agit sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline plasmatique, pour produire l'angiotensine I. L'angiotensine I est convertie par un enzyme convertisseur d'angioten-sine (ECA) en angiotensine II. Cette dernière est une substance ten-sinogène active, cause de diverses formes d'hypertension chez plusieurs espèces de mammifères : rats, chiens. Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène -►(rénine)-»angiotensine I->(ECA)-»angiotensine II, en inhibant l'action de l'enzyme convertisseur d'angiotensine: ils réduisent ou éliminent ainsi la formation de la substance tensinogène, angiotensine II. On peut ainsi alléger l'hypertension causée par l'angiotensine, dont souffrent certains mammifères, par administration d'une composition à base d'un ou d'une combinaison des composés de formule I, ou de leur sel physiologiquement acceptable. Une seule dose (mais plutôt 2 à 4 doses) quotidienne suffit à diminuer la pression sanguine, comme l'ont montré, sur des modèles animaux expérimentaux, S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 143 (1973). La dose est calculée sur la base de 0,1 à 100 mg/kg/d, la dose optimale étant de 1 à 50 mg/kg/d. On administre la substance de préférence par voie orale, ou éventuellement par voies parentérales: sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale.

Les composés de cette invention, utilisés pour diminuer la pression sanguine, sont incorporés dans des compositions telles que pilules, capsules, élixirs, pour l'administration par voie orale, ou solutions stériles, suspensions, pour l'administration par voies parentérales. On incorpore environ 10 à 500 mg du composé, ou d'un mélange des coposés de formule I, ou de leur sel physiologiquement acceptable, à un support physiologiquement acceptable: excipient, liant, agent préservateur, agent stabilisateur, arôme, etc. Ces supports sont adéquats à la pratique pharmaceutique courante. La quantité de substance active dans ces préparations est déterminée par les unités de dosage définies plus haut.

Exemples d'adjuvants: liant tel que gomme adragante, acacia, fécule de maïs, gélatine; excipient tel que phosphate de dicalcium, cellulose microcristalline; agent désintégrant tel que fécule de maïs, fécule de pomme de terre, acide alginique; lubrifiant tel que stéarate de magnésium; édulcorant tel que sucrose, lactose, saccharine;

arôme tel que menthe, essence de gaultheria ou de cerise. Lorsque la préparation est sous forme de capsule, elle peut contenir, en plus des adjuvants mentionnés ici, un support liquide tel qu'une huile. Des enduits, ou tout autre produit capable de modifier l'apparence de la préparation, peuvent être utilisés. Ainsi, les pilules sont enduites de shellac, de sucre; les sirops et les élixirs contiennent du sucrose pour édulcorer, du parabens méthylique et propylique comme agents préservateurs, un colorant et un arôme à la cerise ou à l'orange.

On prépare les compositions stériles pour les injections, en dissolvant, ou en mettant en suspension la substance active dans un support tel que l'eau, ou dans des huiles végétales naturelles: huile de sésame, huile de noix de coco, huile de cacahuètes, huile de graines de coton, etc.

Les exemples qui suivent sont des illustrations spécifiques de cette invention; les descriptions concernent les composés préférés de cette invention; toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

Acide 3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoïque

On chauffe, dans un bain de vapeur pendant 1 h, un mélange d'acide thiolacétique (50 g) et d'acide 2-(trifluorométhyl)acrylique (66 g) [M.W. Buxton, et al., «J. Chem. Soc.», 366 (1954)]. Le mélange est stocké pendant 18 h à température ambiante. On distille le mélange réactif à vide et on obtient l'acide 3-acétylthio-2-trifhiorométhylpropanoïque.

Exemple 2

Ester l-(3-acétylthio-2-trifluorométhyIpropanoyl)-L-proline-t-but-ylique

On dissout l'ester L-proline-t-butylique (5,1 g) dans du dichlorométhane (40 mg); la solution est mélangée et refroidie dans un bain

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20

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6

de glace. On y ajoute, en premier, du dicyclohexylcarbodiimide (6,2 g) dissous dans 15 ml de dichlorométhane, puis une solution d'acide 3-acétylthio-2-trifluoromêthylpropanoïque (6,5 g) dans du dichlorométhane (5 ml); on agite le mélange pendant 15 min dans un bain de glace, puis on le laisse reposer pendant 16 h à température ambiante. On filtre le précipité, puis on le sèche sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à vide; on obtient l'ester l-(3-acétylthio-2-trifluorométhyl-propanoyl)-L-proline-t-butylique.

Exemple 3

1- (3-A cétylthio-2-trifluoromêthylpropanoyl) -L-pr oline

On dissout l'ester l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline-t-butylique (8 g) dans un mélange d'anisole (55 ml) et d'acide trifluoroacétique (110 ml). On laisse reposer pendant 1 h à température ambiante; on élimine le solvant sous vide, le résidu est précipité plusieurs fois à partir d'une solution d'éther/hexane; on obtient le 1 -(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 4

l-l 3-Mercapto-2-trifluoromêthylpropanoyl)-L-proline

On dissout le l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline (4 g) dans un mélange d'eau (8 ml) et d'ammoniaque concentré (8 ml) sous une atmosphère d'azote. On agite ce mélange à température ambiante pendant 25 min, puis on le refroidit, on l'acidifie et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est concentrée à sec, sous vide, et on obtient le l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 5

Acide 2-bromo-3,3,3-trifluoropropanoïque

On dissout le 3,3,3-trifluoroalanine (88 g) dans un mélange de bromure de potassium (250 g) et d'acide sulfurique 2,5 N (1,240 ml). On refroidit cette solution à O C dans un bain de glace et de sel; on rajoute peu à peu 65,5 g de nitrite de sodium pendant 1 h avec agitation continuelle. On agite le mélange réactif pendant 1 h dans le bain froid, puis on l'extrait avec de l'éther. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec, sous vide. On obtient l'acide 2-bromo-3,3,3-trifluoro-propanoïque.

Exemple 6

Chlorure d'acide 2-bromo-3,3,3-trifluoropropanoïque

On fait refluer dans un bain de vapeur, pendant 2 h, une solution d'acide 2-bromo-3,3,3-trifluoropropanoïque (5 g) dans du chlorure de thionyle (5 ml). On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous vide; le résidu est distillé à pression réduite; on obtient le chlorure d'acide 2-bromo-3,3,3-trifluoropropanoïque.

Exemple 7

l-(2-A cètylthio-3,3,3-trifluoropropanoyl)-L-pr oline

On ajoute du chlorure acide de 2-bromo-3,3,3-trifluoropro-panoïque (12 g) à une solution de L-proline (5,75 g) dans de l'hydr-oxyde de sodium N (50 ml), refroidie dans un bain de glace; le mélange est vigoureusement agité pendant 3 h à température ambiante. On ajoute une solution d'acide thiolacétique (4 ml) et de carbonate de potassium (4,8 g) dans de l'eau (50 ml); le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante; après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis réextraite avec de l'acétate d'éthyle. La dernière phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous vide. Le résidu est soumis à une Chromatographie sur colonne de Silicagel avec un mélange de benzène/acide acétique (7/2); on obtient le l-(2-acétylthio-3,3,3-trifluoropropanoyl)-L-proline.

Exemple 8

1- ( 2-Mercapto-3,3,3-trifluoropropanoyl) -L-proline

On dissout du l-(2-acétylthio-3,3,3-trifluoropropanoyl)-L-proline (4 g) dans un mélange d'eau (8 ml) et d'ammoniaque concentré (8 ml) sous une atmosphère d'azote. Après 30 min à température ambiante, le mélange réactif est acidifié puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous vide. On obtient le l-(2-mercapto-3,3,3-trifluoropropanoyl)-L-proline.

Exemple 9

!,]'-[ Dithiobis-(2-trifluorométhyl-3-propanoyl) ] bis-L-proline

On dissout du l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline (1 g) dans de l'eau dont on a ajusté le pH à 7 avec de l'hydr-oxyde de sodium N. On ajoute goutte à goutte une solution éthano-lique d'iode tout en maintenant le pH entre 6 et 7 avec de l'hydr-oxyde de sodium N. On stoppe l'addition d'iode à l'apparition d'une couleur jaune permanente, cette couleur est éliminée par addition de thiosulfate de sodium. On acidifie le mélange réactif puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec; on obtient le produit désiré.

Exemple 10

Sel sodique de l-(3-acêtylthio-2-trifluoromèthylpropanoyl)-L-proline

Une suspension de l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline (1 g) dans de l'eau (10 ml) est ajustée à pH 8 avec de l'hydroxyde de sodium N. La solution est lyophilisée. On obtient le produit désiré.

Exemple 11

l-( 3-A cétylthio-2-trifluoromêthylpropanoyl) -4,4-difluoro-L-proline

On ajoute du chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhyl-propanoïque (12 g) (préparé à partir de l'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoïque et du chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 6), à une solution de 4,4-difluoro-2-proline (7,5 g) dans de l'hydroxyde de sodium N (50 ml), refroidie dans un bain de glace; on agite vigoureusement le mélange à température ambiante, pendant 2 h. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, le mélange réactif est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec; on obtient le produit désiré.

Exemple 12

l-(3-Mercapto-2-trifiuorométhylpropanoyl)-4,4-difluoro-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 4, mais on remplace le l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline par le l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-4,4-difluoro-L-proline. On obtient le produit désiré.

Exemple 13

l,l'-[Dithiobis-(2-trifluorométhyl-3-propanoyl) ]bis-4,4-difluoro-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 9, mais on remplace le l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline par le l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-4,4-difluoro-L-proline. On obtient le produit désiré.

Exemple 14

l-(4,4,4-trifluoro-2-buténoyl)-L-proline

Cette synthèse se caractérise en ce qu'on combine l'anhydride borique (7,0 g, 0,1 mol) (préparé par fusion de l'acide borique dans un creuset de platine, et broyage sous atmosphère d'azote) avec du 3-hydroxy-4,4,4-trifluorobutanoate d'éthyle (32,2 g, 0,173 mol);

cette réaction se déroule dans un flacon de 50 ml équipé avec un condensateur "de Dean-Stark. Le mélange est chauffé à 180°C dans

5

10

15

20

25

30

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45

50

55

60

65

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un bain de sel, jusqu'à dissolution totale de l'anhydride (environ 6 h). On augmente la température jusqu'à 350° C: 23 ml de produit de distillation s'accumule dans la trappe de condensation; le produit de distillation est replacé dans le flacon réactif et tout le processus est recommencé; on le répète 4 fois afin d'assurer une déhydratation complète de l'hydroxyester. Le distillât est dissous dans de l'éther de pétrole séché sur pentoxyde de phosphore, puis redistillé. On obtient 10 g d'ester éthylique d'acide 4,4,4-trifluoro-2-buténoïque: point d'ébullition 115-120° C, et 650 mg d'acide 4,4,4-trifluoro-2-buténoïque: point d'ébullition: 150°C, point de fusion: 53-55°C, recristallisation à partir de pentane. On combine cet ester avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 10% (24 ml); le mélange est agité à 25° C, pendant 6 h. Il est ensuite dilué avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène afin d'éliminer tout ce qui n'a pas réagi. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré, qu'on extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml). Les diverses phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, concentrées, distillées; on obtient l'acide 4,4,4-trifluoro-buténoïque sous forme cristalline; après recristallisation avec du pentane, l'acide a un point de fusion de 54-55°C; rendement: 4,6 g.

Un mélange d'acide 4,4,4-trifluoro-2-buténoïque (4,91 g, 35 mmol), d'hydroxybenzotriazole (4,73 g, 35 mmol), d'ester L-proline-t-butylique (6,00 g, 36 mmol) et de dicyclohexylcarbodiimide (7,22 g, 35 mmol) dans du chlorure de méthylène (200 ml) est agité sous atmosphère d'azote, pendant toute une nuit, à température ambiante. Le mélange est filtré; le filtrat est lavé avec du bisulfate de sodium 5% (2 x 50 ml), saturé avec du bicarbonate de sodium (2 x 50 ml), séché sur sulfate de sodium, concentré: on obtient une huile; on la dissout dans de l'éther; la solution est refroidie et filtrée. Le filtrat est concentré jusqu'à obtention d'un solide. Point de fusion: 95-100°C, rendement: 8,7 g; révélation d'un seul point par TLC (Silicagel EM 50/50, EtOAc/CH2Cl2, Rf=0,85). On mélange l'ester l-(4,4,4-trifluoro-2-buténoyl)-L-proline, ainsi obtenu (4,0 g, 13,6 mmol), avec de l'acide trifluoroacétique (60 ml) et de l'anisole (13 ml); cette solution est agitée sous atmosphère d'azote pendant 1 h. On élimine les solvants sous vide; le résidu est dissous dans de l'éther (10 ml), mélangé avec du pentane (500 ml). On répète ce procédé de précipitation; on laisse reposer le résidu à 0°C pendant 72 h jusqu'à cristallisation complète. Le l-(4,4,4-trifluor-2-buténoyl)-L-proline est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'hexane; on obtient 2,48 g de produit pur; point de fusion: 119-120°C.

Exemple 15

l-( 3-Mercapto-4,4A-trifluorobutanoyl) -L-proline

On combine l'acide thiolacétique (1,5 ml) avec le 1-(4,4,4-trifluoro-2-buténoyl)-L-proline (720 mg, 3 mmol), sous une atmosphère d'argon. Le mélange est agité pendant toute une nuit, à température ambiante. On élimine l'excès d'acide thiolacétique sous vide; le l-(3-acétylthio-4,4,4-trifluorobutanoyl)-L-proline résiduel est mélangé avec de l'ammoniaque concentré (15 ml) conc. NH3 +15 ml d'eau), puis agité pendant 2 h à température ambiante. On dilue le mélange avec de la glace et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le mélange acide est extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml). Les extraits sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés; on obtient une huile. On la purifie en la dissolvant dans de l'eau bidistillée, et en traitant cette solution avec du carbone, on la filtre sur un filtre millipore (0,4 m, suivi de 0,08 m). Après lyophilisation de ce produit on obtient 700 mg de l-(3-mercapto-4,4,4-trifluorobutanoyl)-L-proline sous forme d'un cristal sans couleur. Rf (benzène: acide acétique: 7/1)=0,24.

Exemple 16

Chlorure d'acide 3-acétylthio-4,4,4-trifluorobutanoîque

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1, mais on remplace l'acide 2-trifluorométhyl acrylique par l'acide 4,4,4-trifiuoro-2-buténoïque. On obtient l'acide 3-acétylthio-4,4,4-

trifluorobutanoïque. On obtient le produit désiré par chlorination avec du chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 6.

Exemple 17

1-f 3-Mercapto-4,4,4-trifluorobutanoyl) -4,4-difluoro-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhyl-propanoïque par le chlorure d'acide l-(3-acétylthio-4,4,4-trifluoro-butanoïque; le produit obtenu est ensuite soumis à la procédure décrite dans l'exemple 4; on obtient le produit désiré.

Exemple 18

1 ,l'-[ Dithiobis-(4,4,4-trifluoro-3-butanoyl) ]bis-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais on remplace le l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline par le l-(3-mercapto-4,4,4-trifluorobutanoyl)-L-proline; on obtient le produit désiré.

Exemple 19

Hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline a) Ester méthylique de N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline

Le N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline (12,4 g, 0,047 mol) est estérifié avec du diazométhane dans du dioxane-éther (procédure décrite dans «JACS», 79,191 (1957). Afin d'éviter que le dioxane gèle, l'addition de diazométhane est commencée à 10°C et terminée à 0-2 C. On obtient une huile presque incolore: 14,6 g (100%).

b) Ester méthylique de N-carbobenzyloxy-4-tosyloxy-L-proline

On ajoute goutte à goutte 11 g (0,058 mol) de chlorure de tosyle dans 15 ml de pyridine à une solution d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline (14,5 g, 0,052 mol) dans 30 ml de pyridine, avec agitation continue. On maintient la température entre — 5e C et — 8°C. On laisse cette solution jaune clair reposer au froid pendant 3 d. On y ajoute alors 300 ml d'acide chlorhydrique 2N refroidi. Un produit gommeux précipite, qui est extrait avec 200 ml de chloroforme. La phase aqueuse est réextraite avec du chloroforme (3 x 100 ml). Les diverses phases organiques sont réunies, séchées (sur MgS04); on évapore le solvant et on obtient une huile visqueuse jaune clair. Cette huile est dissoute dans 100 ml de méthanol, puis diluée à 400 ml avec de l'eau: le produit précipite tout d'abord sous forme d'une huile qui se cristallise graduellement par initiation, frottement et refroidissement; rendement: 17,4 g (77%); point de fusion: 62-65°C. Après recristallisation avec 85 ml d'isopropanol, on obtient 15,9 g (70%) d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-4-tosyloxy-L-proline sous forme d'un solide incolore; point de fusion: 67-69°C; (a)^—30' C (c= 1 ; méthanol).

c) Ester méthylique de cis-N-carbobenzyloxy-4-fluoro-L-proline

On traite une suspension homogène de 19,1 g (0,044 mol) d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-4-tosyloxy-L-proline dans 100 ml de diéthylène glycol redistillé avec 19,1 g (0,33 mol) de fluorure de potassium anhydre, à 42° C, sous une atmosphère d'argon. Le mélange est chauffe à 81-84° C pendant 20 h. Après refroidissement et purification de la solution jaune clair, on obtient 18,6 g (100%) du produit désiré sous forme d'une huile jaune clair.

d) cis-N-Carbobenzyloxy-4-fluoro-L-proline

On dissout l'ester méthylique de cis-N-carbobenzyloxy-4-fluoro-L-proline (18,4 g, environ 0,044 mol) dans 140 ml de méthanol; on y ajoute goutte à goutte 33 ml (0,066 mol) d'hydroxyde de sodium 2N; on maintient la température entre — 1 et 4°C, puis à 0°C pendant 1 h, enfin à température ambiante pendant toute la nuit. On élimine environ la moitié du solvant avec un évaporateur rotatif; la solution est diluée avec 300 ml d'eau, lavée avec de l'éther (produit de lavage est éliminé), refroidie et acidifiée avec 12,5 ml d'acide chlorhydrique 1:1 jusqu'à pH 2, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 150 ml). Les extraits sont réunis, lavés avec 100 ml

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d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchés sur sulfate de magnésium; on évapore le solvant afin d'obtenir 13,8 g d'une huile visqueuse jaune clair. On la dissout dans 60 ml d'éthanol; la solution est traitée avec une solution de cyclohexylamine dans 10 ml d'éthanol puis diluée à 900 ml avec de l'éther. Après initiation et frottement, des cristaux de sel de cyclohexylamine de cis-N-carbo-benzyloxy-4-fluoro-L-proIine se séparent; après avoir laissé refroidir toute une nuit, on obtient 11,0 g; point de fusion; 180-183°C (s. 175 C). Après recristallisation avec de l'éthanol (70 ml) on obtient 7,6 g d'un solide incolore; point de fusion: 185-187°C, (a)2D5 —40" C (c= 1 ; méthanol).

On met en suspension le sel de cyclohexylamine dans 75 ml d'acétate d'éthyle, qu'on traite avec 45 ml d'acide chlorhydrique. Les phases se séparent; la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml); les phases organiques réunies sont séchées (MgS04), le solvant est éliminé par évaporation. L'acide libre résiduel, le cis-N-carbobenzyloxy-4-fluoro-L-proline, cristallise lorsqu'il est séché à 0,2 mm et 45°C; rendement: 5,7 g (49%); point de fusion: 116-118°C.

e) Hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline

On traite le cis-N-carbobenzyloxy-4-fluoro-L-proline (5,5 g, 0,021 mol) avec 28 ml de bromure hydrogénée dans de l'acide acétique (30-32%), dans un flacon bouché (non hermétique); le mélange est agité pendant 1 h. On ajoute de l'éther (300 ml) à ce mélange jaune lorsque les cristaux apparaissent, la liqueur éthérolée est décantée, et les cristaux sont relavés avec 300 ml d'éther. Le produit est finalement chauffé dans un bain de vapeur avec 70 ml de méthyl-éthylecétone, refroidi pendant 2 h, lavé avec du méthyléthylecétone froid et de l'éther, séché sous vide. On obtient 3,8 g (86%) d'hydro-bromure de cis-4-fluoro-L-proline, sous forme de solide presque incolore; point de fusion: 189-191°C (déc.), (a)^—19°C (c=l, méthanol).

On convertit une partie de ce sel d'hydrobromure brut en acide libre, en le faisant passer à travers une colonne de résine échangeuse d'ions Dowex 1-X8.

Exemple 20

cis-l-[ D-3- ( acétylthio ) -2-méthylpropanoyl]-4-fluoro-L-proline

On fait réagir l'hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline (4,5 g, 0,021 mol) et du chlorure d'acide D-3-acétylthio-3-méthylpro-panoïque (4,2 g, 0,023 mol) dans 50 ml d'eau, en présence de carbonate de sodium; ce dernier sert de tampon fixant le pH entre 8 et 8,2 durant le processus d'acylation (environ 20 min). Après 1 h, le mélange est lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), séparé en phases avec de l'acétate d'éthyle, acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique, saturé avec du chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle; les phases organiques sont réunies, séchées, évaporées; le solide qui en résulte est malaxé avec de l'éther; ce dernier est de nouveau évaporé; on obtient 5,4 g (93%) d'un produit incolore; point de fusion: 146-148°C (s. 133°C) (a)^ —132' C (c = 1 ; méthanol).

Le sel de dicyclohexylamine est préparé en ajoutant de la dicyclohexylamine à la solution de cis-l-(D-3-acétylthio-2-méthyl-propanoyl-4-fluoro-L-proline dans 70 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 8,1 g de sel cristallisé; point de fusion: 202-204°C (s. 187°C); (a)^— 72' C (c=1 ; méthanol). Après recristallisation à partir de 90 ml d'isopropanol, on obtient 7,0 g de solide; point de fusion: 205-207'C (s, 190° C), (a)2ß—74°C. Un échantillon, recristallisé à partir d'éthanol, montre les mêmes caractéristiques physico-chimiques (point de fusion: (a)D).

Le sel de dicyclohexylamine (16,9 g) est reconverti en acide libre, par extraction distributive avec du bisulfate de potassium 10% et de l'acétate d'éthyle (60 ml de KHS04 10% ; 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle). Les phases organiques sont réunies, évaporées à sec; on obtient l'acide libre sous forme de solide incolore (4,1 g, 71%); point de fusion: 154-156°C (s. 140°C) (a)^— 142°C (c= 1, méthanol).

Exemple 21

cis-4-Fluoro-l-( D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline

On hydrolyse le cis-l-[D-3-(acétylthio)-2-méthylpropanoyl]-4-fluoro-L-proline (3,9 g, 0,014 mol) dans 22 ml d'eau contenant 9 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Le mélange réactif est acidifié avec de l'acide chlorhydrique, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est concentrée à sec; on obtient 3,3 g d'un solide ayant l'apparence du verre; il se cristallise graduellement quand il sèche à 0,2 mm et 50° C. On triture ce matériel avec 20 ml d'acétate d'éthyle (échauffement léger sous atmosphère d'argon); le produit est dilué avec 25 ml d'hexane, agité et refroidi au cours de la nuit; on obtient le produit désiré sous forme d'un solide incolore (2,8 g 85%); point de fusion: 135-137°C (s. 129°C), (a)2Dc-116°C (c = l, méthanol)

Exemple 22

l-[3-(Acétylthio)-2-chloropropanoyl]-L-proline (isomère A)

On dissout la L-proline (1,44 g) et du carbonate de sodium (667 mg) dans 17 ml d'eau; la solution est agitée dans un bain de glace. On y ajoute en premier du carbonate de sodium (2 g) dans 8,5 ml d'eau, puis du chlorure d'acide 3-acétylthio-2-chloropro-panoïque (2,5 g); le bain de glace est enlevé. Après 30 min on observe la formation d'un précipité, qui se solubilise avec l'addition de 17 ml d'eau. On laisse reposer ce mélange 1 Vi h, en tout, puis on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est refroidie, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré, saturée avec du chlorure de sodium, puis réextraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec sous vide; on obtient 450 mg du produit désiré; point de fusion: 111-113°C, (a)D—170°C (c = 1 ; éthanol)

Exemple 23

l-[3-(Acêtylthio)-2-chloropropanoyl]-L-proline (isomère B)

La liqueur mère aqueuse de l'exemple 22 est lyophilisée et passée sur Chromatographie sur Silicagel avec du benzène/acide acétique 7:1. Les fractions qui contiennent le matériel absorbant, les UV, et qui sont homogènes à l'examen TLC, sont rassemblées; elles sont concentrées à sec, cristallisées à partir d'eau; on obtient 800 mg de produit; point de fusion: 90-109°C, (a)^—4°C (c=2,l; éthanol). Les liqueurs mères sont concentrées à sec par lyophilisation; on cristallise le résidu à partir d'hexane/éther: on obtient 380 mg de l-(3-acétylthio)-2-chloropropanoyl-L-proline (isomère B); point de fusion: 108-110° C, (a)2Ds+17,6°C (c=l,26; éthanol).

Exemple 24

l-[3-( A cètylthio ) -2-bromopropanoyl]-L-pr oline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 22, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-chloropropanoïque par le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-bromopropanoïque. On obtient le produit désiré; point de fusion: 109-110°C, (a)D— 162°C (c= 1,39; éthanol).

Exemple 25

eis-4-Chloro-l-(D-3-mereapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace l'hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline par le cis-4-chloro-L-proline («Aust. J. Chem.», 20,1493 (1967)); le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on obtient le produit désiré.

Exemple 26

trans-4-Bromo-l-( D-3-mercapto-2-mêthylpropanoyl) -L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace l'hydrobromure de cis-4-fiuoro-L-proline par le trans-4-bromo-L-proline (« Aust. J. Chem.» 20,1493 (1967)); le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on

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obtient du trans-1 -(D-acétylthio)-2-méthylpropanoyl)-4-bromo-L-proline et du trans-4-bromo-l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proIine.

Exemple 27

cis-4-Iodo-l- ( D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl) -L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace l'hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline par le cis-4-iodo-L-proline. Le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on obtient le cis-l-[D-3-(acétylthio)-2-méthyl-propanoyl]-4-iodo-L-proline et le cis-4-iodo-l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 28

cis-4-Fluoro-l-( 3-mercapto-2-trifluoromêthylpropanoyl) -L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque par le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoïque; le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on obtient le cis-l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-4-fluoro-L-proline et le cis-4-fluoro-l-(3-mercapto-2-trifluorométhyl-propanoyl)-L-proline.

Exemple 29

Hydrobromure de cis-3-fluoro-DL-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 19, mais on remplace le N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline par le N-carbobenzyloxy-3-hydroxy-DL-proline («J. Am. Chem. Soc.», 85, 2824 (1963)). On obtient le produit désiré.

Exemple 30

cis-3-Fluoro-l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl) -DL-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace le cis-4-fluoro-DL-proline par le hydrobromure de cis-3-fluoro-DL-proline; le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on obtient le cis-l-[D-3-(acétylthio)-2-méthylpropanoyl]-3-fluoro-DL-proline et le cis-3-fluoro-l-(D-mercapto-2-méthylpropanoyl)-DL-proline.

Exemple 31

cis-3-Chloro-l- ( D-3-mercapto-2-mèthylpropanoyl) -L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace l'hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline par le cis-3-chloro-L-proline (obtenu à partir de 3-hydroxyproline, cf. «Aust. J. Chem.», 20,1493 (1967)). Le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on obtient le cis-l-(D-3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-3-chloro-L-proline et le cis-3-chloro-l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 32

4,4-Dichloro-l- ( D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl) -L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 20, mais on remplace l'hydrobromure de cis-4-fluoro-L-proline par le 4,4-dichloro-L-proline (préparé à partir de dicétopipérazine de 4-céto-L-proline et de pentachlorure de phosphore, cf. «J. Med. Chem.» 20, 1176 (1977)); le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 21 ; on obtient le l-[D-3-(acétylthio)-2-méthyl-propanoyl]-4,4-dichloro-L-proline et le 4,4-dichloro-l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 33

I,l'-[ Dithiobis-(2-D-méthylpropanoyl)bis( cis-4-fluoro ]-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 9, mais on remplace le l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline par le cis-4-fluoro-l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline. Le produit désiré est obtenu.

Exemple 34

4,4-Difluoro-l- ( 3-mercaptobutanoyl)-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhyl-propanoïque par le chlorure d'acide 3-acétylthiobutanoïque; le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 12; on obtient le l-(3-acétylthiobutanoyl)-4,4-difluoro-L-proline et le 4,4-difluoro-1 -(3-mercaptobutanoyl)-L-proline.

Exemple 35

1- ( 3-propanoylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1, mais on remplace l'acide thioacétique par l'acide thiopropanoïque; le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans les exemples 2 et 3. On obtient l'ester l-(3-propanoylthio-2-trifluoromêthyl-propanoyl)-L-proline-t-butylique, l'acide 3-propanoylthio-2-trifluorométhylpropanoïque et le l-(3-propanoylthio-2-trifluoro-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 36

Acide 3-(4-méthoxybenzyl)thio-2-trifluorométhylpropanoïque

On agite un mélange d'acide 1-trifluorométhylacrylique (3,9 g) et de 4-méthoxybenzylthiol (4,3 g), à 100-110°C, pendant 1 h; on laisse reposer la solution à température ambiante; le solide est cristallisé à partir de cyclohexane; point de fusion: 72-74"C.

Exemple 37

Ester l-[3-(4-mêthoxybenzyl)thio-2-trifluorométhylpropanoyl]-L-proline t-butylique

On agite une solution d'acide 3-(4-méthoxybenzyl)thio-2-trifluoropropanoïque (6,5 g) et d'ester de proline t-butylique (3,76 g) dans du dichlorométhane (500 ml), à 0°C; on traite ce mélange avec du dicyclohexylcarbodiimide (4,53 g). On laisse reposer à 0°C, pendant 30 min, et à température ambiante, pendant toute la nuit. Le mélange est filtré; le filtrat est lavé jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée, concentrée à sec sous vide. L'examen TLC (Si-licagel, chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 95:5) indique deux points principaux, Rf 0,46 et 0,51, correspondant aux deux diastéréo-isomères.

Exemple 38

l-(3-Mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline

Une solution d'ester l-[3-(4-méthoxybenzyl)thio-2-trifluoro-méthylpropanoyl]-L-proline-t-butylique (4,47 g) et d'anisole (10 ml) est refroidie à 0°C; on ajoute de l'acide trifluoroacétique (100 ml) puis de l'acétate mercurique (3,18 g). Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. On concentre la solution à sec sous vide, et on triture le résidu avec de l'éther/hexane. Le matériel insoluble est mis en suspension dans de l'eau à travers laquelle on fait barboter de l'hydrogénosulfure pendant 10 min. On élimine le précipité par filtration; le filtrat est lyophilisé; on obtient le produit désiré sous forme d'un solide amorphe, Rf 0,29-0,31 (Silicagel, benzène/ acide acétique 7:1).

Exemple 39

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1, mais on remplace l'acide 2-trifluorométhylacrylique par l'acide 2-chloro-acrylique; on fait réagir le produit obtenu avec du chlorure de thionyle; on obtient l'acide 3-acétylthio-2-chloropropanoïque et le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-chloropropanoïque.

Exemple 40

Chlorure d'acide D-3-acétylthio-2-méthylpropanoïque

On fait refluer sous atmosphère d'azote, pendant 8 h, une suspension de l-(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline (150 g, 690 mmol) dans 1274 ml d'eau et 426 ml d'acide chlorhydrique con5

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centré (5,526 mol), avec une agitation continuelle. On laisse reposer la solution à température ambiante toute la nuit, puis elle est extraite avec 400 ml de chloroforme (10 x ). Les différents extraits chloroformés sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, sous atmosphère d'azote, puis évaporés. On ajoute au résidu (81,2 g) de l'anhydride acétique (176 ml, 1,809 mol) et de la pyridine (180 ml), on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 20 h. On évapore le mélange et on dissout le résidu huileux dans 1000 ml d'acétate d'éthyle; la solution est lavée avec: 200 ml d'acide chlorhydrique 5%/chlorure de sodium saturé (produit de lavage à pH 2), 200 ml de chlorure de sodium saturé (2 x, le 2e produit de lavage à pH 7); les solvants sont éliminés; on ajoute au résidu (sous la forme d'une huile claire, 96,9 g, 86,5%, had (a)fê-61,8°C (CHC13)) du chlorure de thionyle fraîchement distillé (83 ml, 1,173 mol); la solution est agitée à température ambiante pendant 18 h; on évapore l'excès de chlorure de thionyle sous vide dans un bain à 50° C. Le résidu est distillé à pression réduite; on obtient le produit désiré (56,9 g); point d'ébullition: 40-44°C (0,17-0,2 mm Hg) (ct)^ —42,5=C (c=2; méthanol).

Exemple 41

Chlorure d'acide 3-acètylthio-2-bromopropanoïque

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1, mais on remplace l'acide 2-trifluorométhylacrylique par l'acide 2-bromo-acrylique; on fait réagir le produit obtenu avec du chlorure de thionyle; on obtient le produit désiré.

Exemple 42

trans-l-[D-3-(acêtylthio)-2-mèthyl-l-oxopropyl]-4-fluoro-L-proline a) trans-l-Carbobenzyloxy-4-fluoro-L-proline

On verse goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium 2N (11,5 ml) dans une solution d'ester trans-l-carboxybenzyloxy-4-fluoro-L-prolineméthylique (6,2 g) dans 50 ml de méthanol; la température est maintenue entre 0 et 5°C; on garde la solution à 0°C pendant 1 h, puis on la laisse reposer à température ambiante ' pendant toute la nuit; on concentre le mélange réactif sous pression réduite jusqu'à la moitié du volume original, puis on le dilue avec 100 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel aqueux avec de l'éther (extraits éliminés). La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué à pH 2 (température basse), puis extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, concentrés sous pression réduite; on obtient le produit désiré. Il est purifié par conversion en sel de cyclohexylamine; point de fusion: 194-196°C, (a)|f—44°C (c= 1%; méthanol).

L'acide libre est obtenu en mettant en suspension le sel de cyclohexylamine dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'acide chlorhydrique N ; la phase aqueuse est extraite avec 4 x 35 ml d'acétate d'éthyle; les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, concentrés sous pression réduite; on obtient le produit désiré : trans-1 -carbobenzyloxy-4-fiuoro-L-proline.

b) Hydrobromure de trans-4-fluoro-L-proline

On agite pendant 1 h un mélange de trans-l-carbobenzyloxy-4-fiuoro-L-proline (3 g) et d'hydrogénobromure (15 ml) dans de l'acide acétique (30-32%); on y ajoute 150 ml d'éther anhydre. Le solvant est décanté du précipité, qu'on triture avec de l'éther et du méthyléthyle cétone. On obtient le produit désiré; point de fusion: 162-164 C (déc), (<x)ks-30°C (c= 1%; méthanol).

c) Trans-l-[D-3-(acétylthio)-2-mêthyl-l-oxopropyl]-4-fluoro-L-proline

On ajoute, à une solution d'hydrobromure de trans-4-fluoro-L-proline (1,9 g) dans 25 ml d'eau froide, 1 g de carbonate de sodium pour ajuster le pH à 8,2. On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température vers 5:C, du chlorure de D-3-acétylthio-2-méthyl-propionyle (1,8 g) dans 2,5 ml d'éther; on maintient le pH entre 8,2 et 8,3 par addition de carbonate de sodium. On continue à agiter et refroidir la solution pendant 1 h. On extrait le mélange réactif avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml) (les extraits sont éliminés). La phase aqueuse est acidifiée à pH 2, avec de l'acide chlorhydrique concentré, extraite avec de l'acétate d'éthyle; elle est saturée avec du carbonate de sodium, la phase d'acétate d'éthyle se sépare. La phase aqueuse est réextraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml); les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, concentrés sous pression réduite, afin d'obtenir le produit désiré. On prépare le sel de dicyclohexylamine en dissolvant le produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle et en y ajoutant une solution de 1,8 g de dicyclohexylamine dans 35 ml d'acétate d'éthyle. Le sel qui précipite est filtré, recristallisé à partir d'isopropanol; on obtient le sel de dicyclohexylamine du trans-1 -(D-3-acétylthio-2-méthyl-1 -oxopropyl)-L-proline; point de fusion: 209-211°C, (a)2D5-85°C (c=l% dans du méthanol).

L'acide libre est obtenu en dissolvant le sel de dicyclohexylamine dans du sulfate de potassium acide 5%, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle; la solution d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite; on obtient le produit désiré.

Exemple 43

trans-4-Fluoro-l- (D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-L-proline

On fait circuler un courant d'argon dans une solution froide d'hydroxyde d'ammonium concentrée (4,2 ml) dans 16 ml d'eau. On ajoute à cette solution 1,8 g de trans-l-[D-3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-fluoro-L-proline tout en agitant sous une atmosphère d'argon. On agite le mélange pendant 2 h, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (extraits éliminés). La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré; on y ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est saturée avec du carbonate de sodium, de façon que la phase d'acétate d'éthyle se sépare. La phase aqueuse est réextraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml); les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, concentrés sous pression réduite. On obtient le produit désiré ; (a)^| — 112° C (c = 1 %

dans du méthanol).

Exemple 44

l-[D-3-( acètylthio ) -2-méthyl-l-oxopropyl- ]4,4-difluoro-L-proline a) Ester méthylique de l-carbobenzyloxy-4,4-difluoro-L-proline

On ajoute goutte à goutte 3,3 ml de diéthylaminosulfurtri-fiuorure à une solution de 3,3 g d'ester méthylique de 1-carbobenzyl-oxy-4-céto-L-proline dans 80 ml de dichlorure de méthylène. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant toute la nuit. On refroidit la solution en y ajoutant 100 g de glace pilée, tout en agitant pendant 45 min. La phase organique se sépare et la phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 40 ml). Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, concentrés sous pression réduite; on obtient le produit désiré.

b) l-Carbobenzyloxy-4,4-difluoro-L-proline

On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium 2N (11,5 ml) dans une solution de 5,6 g d'ester méthylique de 1-carbobenzyloxy-4,4-difluoro-L-proline dans 50 ml de méthanol, tout en maintenant la température entre 0-5° C. On laisse reposer le mélange pendant 1 h à 0°C, puis toute la nuit à température ambiante. On concentre le mélange réactif sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume initial, puis on le dilue avec 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel aqueux est extrait avec de l'éther (extraits éliminés). La solution aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué à pH 2, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits réunis sont lavés avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchés sur sulfate de magnésium, concentrés; on obtient le produit désiré. Il est purifié par conversion en sel de cyclohexylamine. Point de fusion: 180-185°C (a)^—24°C (c = 1% dans du méthanol). L'acide libre est obtenu par traitement de la solution aqueuse de sel de cyclohexylamine avec de l'acide chlorhydrique, puis par extraction avec de l'acétate d'éthyle

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(4 x 30 ml). Les extraits sont séchés sur sulfate de magnésium, concentrés sous pression réduite afin d'obtenir le produit désiré.

c) Hydrobromure de 4,4-difluoro-L-proline

On agite, pendant 30 min à température ambiante, une solution de 2,4 g de l-carbobenzyloxy-4,4-difluoro-L-proline et de 12 ml d'hydrogénobromure dans de l'acide acétique (30-32%); on y ajoute de l'éther anhydre (300 ml). Le mélange est refroidi, le solide qui précipite est filtré, séché sous pression réduite. On obtient le produit désiré. Point de fusion; 163-165°C (déc), (a)ff— 14°C (c= 1% dans du méthanol).

d) l-(D-2-acêtylthio)-2-méthyloxopropyl-4,4-difluoro-L-proline

On ajuste le pH d'une solution de 2,7 g d'hydrobromure de 4,4-difluoro-L-proline dans 30 ml d'eau à 8,4 avec du carbonate de sodium solide; la température est maintenue à 5°C. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 2,4 g de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle dans 3 ml d'éther anhydre; le pH est maintenu entre 8,1 et 8,3 par addition de carbonate de sodium aqueux 2%. On agite le mélange pendant 1 h. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml) (extraits éliminés). On ajoute de l'acétate d'éthyle (50 ml) à la phase aqueuse qu'on acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Cette phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium, la phase d'acétate d'éthyle se sépare. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, concentrés à pression réduite; on obtient le produit désiré. Le sel de dicyclohexylamine est préparé en dissolvant le produit obtenu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et en y ajoutant 2,3 g de dicyclohexylamine dans 5 ml d'acétate d'éthyle; le sel qui précipite est filtré et recristallisé à partir d'éthanol. Le sel de dicyclohexylamine de l-(D-2-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl-4,4-difluoro-L-proline a un point de fusion de 225-227°C, (a)^j—70°C (c=0,5% dans du méthanol).

L'acide libre est obtenu en dissolvant le sel de dicyclohexylamine dans du sulfate de potassium acide 5%, puis en extrayant avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite; on obtient le produit désiré.

Exemple 45

4,4-difluoro-l-(D-3-mercapto-2-mëthyl-l-oxopropyl)-L-proline

On fait circuler un courant d'argon à travers une solution froide de 4,6 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 11 ml d'eau. On ajoute à cette solution, toujours sous atmosphère d'argon, 2,1 g de l-[D-3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,4-difiuoro-L-proline. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (extraits éliminés). On ajoute à la phase aqueuse 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Elle est saturée avec du chlorure de sodium, la couche d'acétate d'éthyle se sépare. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, concentrés sous pression réduite; on obtient le produit désiré.

Exemple 46

Acide l-[D-3-(acêtylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-5-fluoro-2-pipêcolique a) Ester méthylique d'acide l-carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipécolique

On traite une solution de 5 g d'acide l-carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipécolique dans 60 ml de dioxane avec une solution éthérolée de diazométhane, et cela jusqu'à obtention d'une coloration jaune permanente. On maintient la température aux environs de 5 C. On détruit l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique glacial; la solution est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite; on obtient le produit désiré sous forme d'une huile visqueuse jaune clair.

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b) Ester méthylique d'acide l-carbobenzyloxy-5-tosyloxy-L-pipécolique

On ajoute goutte à goutte une solution de 4 g de chlorure de tosyle dans 6 ml de pyridine, à une solution de 5,7 g d'ester méthylique d'acide l-carbobenzyloxy-5-hydroxy-L-pipécolique dans 12 ml de pyridine; la température est maintenue entre 5 et 8°C. On laisse reposer la solution à 5°C pendant 72 h, qui est ensuite traitée avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2N froid. On dissout le précipité dans du chloroforme; la phase aqueuse est extraite avec du chloroforme (3 x 75 ml). Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. On obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 74-76°C; après cristallisation à partir d'isopropanol, (a)ff— 5°C (c=l% dans du méthanol); (a)^— ll' C (c = 1 % dans du chloroforme).

c) Ester méthylique d'acide l-carbobenzyloxy-5-fluoro-L-pipécolique

On traite une suspension de 5,2 g d'ester méthylique d'acide 1-carbobenzyloxy-5-tosyloxy-L-pipécolique dans 50 ml de diéthylène glycol avec 5,2 g de fluorure de potassium anhydre, à une température de 80° C, avec agitation continue pendant 14 h. La solution froide est ensuite diluée avec 50 ml d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les extraits réunis sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, concentrés sous pression réduite. On obtient le produit désiré sous forme d'une huile jaune.

d) Acide l-carbobenzyloxy-5-fluoro-L-pipécolique

On ajoute une solution de 7,3 ml d'hydroxyde de sodium 2N à une solution froide (0: C) d'ester méthylique d'acide 1-carbobenzyl-oxy-5-fluoro-L-pipécolique dans 32 ml de méthanol. On laisse reposer le mélange réactif entre 0 et 5°C pendant 1 h, puis à température ambiante pendant toute la nuit. On concentre la solution sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume initial, puis on la dilue avec 20 ml d'eau. On extrait la solution avec de l'éther (extraits éliminés). La solution aqueuse est refroidie, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, concentrés sous pression réduite; on obtient le produit désiré. Il est purifié par conversion en sel de cyclohexylamine ayant un point de fusion de 158-161° C, (ü)2^— 11C (c = 1 % dans du méthanol).

On obtient l'acide libre en traitant la solution aqueuse du sel avec de l'acide chlorhydrique, puis en extrayant le mélange avec de l'acétate d'éthyle (4 x 25 ml) et en concentrant les extraits séchés sous pression réduite.

e) Hydrobromure d'acide 5-fluoro-L-pipécolique

On agite pendant 30 min, à température ambiante, une solution de 2,2 g d'acide l-carbobenzyloxy-5-fluoro-L-pipécolique, de 12 ml d'hydrogénobromure, dans de l'acide acétique (30-32%). On y ajoute 300 ml d'éther anhydre. Le mélange froid est filtré; le précipité solide est séché sous pression réduite, afin d'obtenir le produit désiré.

f) Acide l-[D-3-(acëtylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl-]fluoro-L-pipëco-lique

On ajoute 10 g de N-méthylmorpholine à une suspension de 5,1 g d'hydrobromure d'acide 5-fluoro-L-pipécolique. On ajoute à ce mélange, peu à peu, en agitant continuellement, 5,4 g de chlorure de D-3-acétyl-2-méthylpropionyle; le mélange est chauffé à 90° C pendant 3 h. Le mélange réactif est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique dilué puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). Les extraits réunis sont séchés et concentrés sous pression réduite; on obtient le produit désiré. L'acide est purifié par conversion en sel de dicyclohexylamine, suivi de cristallisation à partir d'acétonitrile.

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Exemple 47

Acide 5-fluoro-l- f D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl) -L-pipëcolique

On fait barboter de l'azote à travers une solution froide (5°C) d'hydroxyde d'ammonium concentré (11 ml) dans 25 ml d'eau pendant 30 min. On ajoute à cette solution 1,6 g d'acide l-(D-3-acétylthio-2-méthyl-1 -oxopropyl)-5-fluoro-L-pipêcolique. On agite cette solution pendant 15 min à 5°C, puis pendant 4 h à température ambiante. La solution est refroidie, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré, extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml); les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, concentrés sous pression réduite, afin d'obtenir le produit désiré.

Exemple 48

A cide 1-f 3-mercapto-2-trifluoromêthylpropanoyl) -L-pipëcolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 2, mais on remplace l'ester t-butylique de L-proline par l'ester t-butylique d'acide L-pipécolique; le produit obtenu est soumis à la procédure des exemples 3 et 4; on obtient le produit désiré.

Exemple 49

Acide 1-f 2-mercapto-3,3,3-trifluoropropanoyl)-L-pipécolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 7, mais on remplace le L-proline par l'acide L-pipécolique. Le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 8; on obtient le produit désiré.

Exemple 50

A cide l-< 3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-5,5-difluoro-DL-pi-pécolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais en remplaçant le 4,4-difluoro-L-proline par l'acide 5,5-difluoro-DL-pipécolique (obtenu à partir de l'acide 5-céto-DL-pipécolique, cf. «J. Med. Chem.», 20, 1176 (1977). Le produit obtenu.est soumis à la procédure de l'exemple 12; on obtient le produit désiré.

Exemple 51

Acide 1dithiobis-( 2-trifluorométhyl-3-propanoyl) J-bis-5,5-difluoro-DL-pipécolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 9, mais on remplace le l-(3-mercapto-2-trifluorométhyl-propanoyl)-proline par l'acide l-(3-mercapto-2-trifluoro-méthylpropanoyl)-5,5-difluoro-DL-pipécolique; le produit obtenu est soumis à la procédure de l'exemple 9; on obtient le produit désiré.

Exemple 52

Acide l-(3-mercapto-4,4,4-trifluorométhylbutanoyl)-L-pipécolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 14, mais on remplace l'ester t-butylique de L-proline par l'ester t-butylique d'acide L-pipécolique; le produit obtenu est ensuite soumis à la procédure décrite dans l'exemple 15; on obtient le produit désiré.

Exemple 53

A cide 1- f 3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl) -5,5-dichloropipé-colique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais on remplace le 4,4-difluoro-L-proline par l'acide 5,5-dichloro-DL-pipécolique (préparé à partir de l'acide 5-céto-DL-pipécolique et de pentachlorure de phosphore, selon un procédé identique à celui décrit dans «J. Med. Chem.» 20, 1176 (1977); le produit obtenu est soumis à la procédure de l'exemple 12; on obtient le produit désiré.

Exemple 54

Acide 1-f3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-5,5-difluoro-DL-pipêcolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhylpro-

panoïque par le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque; le produit obtenu est soumis à la procédure de l'exemple 12; on obtient le produit désiré.

5 Exemple 55

Acide l-(3-mercapto-2-mëthylpropanoyl)-5-fluoro-DL-pipècolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 11, mais on remplace le 4,4-difluoro-L-proline par l'acide 5-fluoro-DL-pipécolique (préparé à partir de l'acide 5-hydroxypipécolique, cf. 10 «Biochemistry», 4, 2507 (1965)), et le chlorure d'acide de 3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoïque par le chlorure d'acide de 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque. Le produit obtenu est soumis à la procédure de l'exemple 12; on obtient l'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-5-fluoro-DL-pipécolique et l'acide l-(3-mercapto-15 2-méthylpropanoyl)-5-fluoro-DL-pipécolique.

Exemple 56

Acide 1-f 3-mercaptopropanoyl)-5-bromo-DL-pipêcolique

La procédure est identique à celle suivie dans l'exemple 11, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhyl-propanoïque par le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle, et le 4,4-difluoro-L-proline par l'acide 5-bromo-DL-pipécolique (préparé à partir de l'acide 5-hydroxypipécolique, cf. «Aust. J. Chem.», 20, 25 1493 (1967). Le produit obtenu est soumis à la procédure décrite dans l'exemple 12; on obtient l'acide l-(3-acétylpropanoyl)-5-bromo-DL-pipécolique et l'acide l-(3-acétylpropanoyl)-5-bromo-DL-pipécolique et l'acide l-(3-mercaptopropanoyl)-5-bromo-DL-pipécolique.

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Exemple 57

Ester méthylique d'acide l-(3-acétylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-D L-pipécolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 2, mais 35 on remplace l'ester t-butylique de L-proline par l'ester méthylique d'acide DL-pipécolique. On obtient le produit désiré.

Exemple 58

Ester méthylique d'acide l-(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-40 DL-pipécolique

La procédure est identique à celle suivie dans l'exemple 2, mais on remplace l'ester t-butylique de L-proline par l'ester méthylique d'acide DL-pipécolique, et l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque 45 par l'acide 3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoïque. On obtient le produit désiré.

Exemple 59

Acide l-(3-propanoylthio-2-trifluorométhylpropanoyl)-5-fluoro-DL-50 pipécolique

La procédure est identique à celle suivie dans l'exemple 1, mais on remplace l'acide thiolacétique par l'acide thiolpropanoïque; le produit obtenu est soumis à la procédure de l'exemple 26; on obtient le produit désiré.

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Exemple 60

Selsodique d'acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-5-fluoro-DL-pipécolique

Une solution aqueuse d'acide l-(3-mercapto-2-méthyI-propanoyl)-5-fluoro-DL-pipécolique est mélangée avec une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium N aqueux; la solution est lyophilisée.

Exemple 61

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Acide l-(3-mercaptopropanoyl)-5,5-dichloro-DL-pipécolique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 53, mais on remplace le chlorure d'acide 3-acétylthio-2-trifluorométhyl-

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propanoïque par le chlore d'acide 2-acétylthiopropanoïque; on obtient le produit désiré.

Les formes racémiques des produits finaux, dans les exemples précédents, sont produites en utilisant la forme D de l'acide aminé

de départ à la place de la forme L. 5

1000 pilules, contenant chacune 100 mg de l-(D-3-mercapto-propanoyl)-cis-4-fluoro-L-proline, sont produites à partir des ingrédients suivants:

l-(3-mercaptopropanoyl)-cis-4-fluoro-L-proline 100 g fécule de maïs 50 g i°

gélatine 7,5 g avicel (cellulose microcristalline) 25 g stéarate de magnésium 2,5 g

On mélange le l-(D-3-mercaptopropanoyl)-cis-4-fluoro-L-proline et la fécule de maïs avec une solution aqueuse de gélatine. Le 15 mélange est séché et broyé en fine poudre. L'avicel et le stéarate de magnésium sont incorporés aux granules; le tout est comprimé sous forme de pilules: on produit 1000 pilules contenant chacune 100 mg d'ingrédient actif.

1000 pilules contenant chacune 200 mg de l-[D-3-(acétylthio)-2- 20 méthylpropanoyl]-cis-4-fluoro-L-proline sont produites à partir des éléments suivants:

l-[D-3-(acétylthio)-2-méthyIpropanoyl]-cis-4-fluoro-

L-proline

200 g lactose

100 g avicel

150 g fécule de maïs

50 g stéarate de magnésium

5g

On mélange le l-[D-3-(acétylthio)-2-méthylpropanoyl]-cis-4-fluoro-L-proline avec le lactose et l'avicel et finalement avec la fécule de maïs. Le mélange sec est comprimé dans une presse à pilules; on obtient 1000 pilules de 505 mg contenant chacune 200 mg de substance active. Les pilules sont enduites d'une solution de méthocel E 15 (cellulose de méthyle) et d'une coloration à base de *6.

2 capsules de gélatine *1, contenant chacune 250 mg de l-(3-mer-capto-4,4,4-trifiuorobutanoyl)-L-proline, sont remplies d'une préparation à base des substances suivantes:

l-(3-mercapto-4,4,4-trifluorobutanoyl)-L-proline 250 mg stéarate de magnésium 7 mg lactose USP 193 mg

Une solution à injecter est produite avec les substances suivantes: eis-1 -(D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-cis-4-fluoro-

L-proline 500 g méthyle paraben 5 g propyle paraben 1 g chlorure de sodium 25 g eau pour l'injection qs 5 1

On dissout la substance active, les agents préservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour l'injection; le volume est complété à 5 1. La solution est filtrée à travers un filtre stérile; on remplit, de façon aseptique, des fioles préstérilisées; ces dernières sont scellées avec des élastiques préstérilisés. Chaque fiole contient 5 ml de la solution à la concentration de 100 mg de substance active/ ml de solution.

Les produits de chaque exemple peuvent être incorporés à des compositions du type de celles décrites ci-dessus.

R

Claims (22)

639 370 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale: R, r. -s- -(CH)—CH — CO- n - coor, (I) «çhr6)m ch-coor dans laquelle R est un hydrogène, un alcanoyle inférieur, ou de formule: dans laquelle R: est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et Rs sont chacun un hydrogène ou un fluor; R3 et R4 sont chacun un hy-io drogène ou un trifluorométhyle; un de ces groupes étant un hydro-1 gène, l'autre étant un trifluorométhyle; n est égal à 0 ou 1, ainsi que ses sels alcalins.

1 i

—(ch)—c r— s —(ch)^-ch—co—n r.

coor, r—s"

R /

"(ch) ch—co n

II

2. m ch-coor,

dans laquelle R est un hydrogène, un alcanoyle inférieur, ou de formule:

où R est un hydrogène, un alcanoyle inférieur, ou de formule:.

2. Composé selon la revendication 1 de formule:

r-> r ' o

R,

r-s — (ch)

n

R3

i

■ch

.x.

co n

■ coor,

dans laquelle R est un hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur, ou de formule:

r.

•s—(ch)—ch-

Rr

R,

-CO-

n

R,

coor,

dans laquelle Rt est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2, R'2 et R6 sont chacun un hydrogène, ou un halogène; R4 est un hydrogène, un alkyle inférieur, un trifluorométhyle; n est égal à 0 ou 1 ; avec la condition qu'au moins un des groupes R2, R3, R5 et R6 est un halogène, seuls R2 et R'2 pouvant être simultanément des halogènes, ainsi que ses sels alcalins.

3

639 370

R2\ /R 2

C

R,

r.

H2C

<ch2>m

-s-(ch)—ch-co-n ch-coor,

dans laquelle m est égal à 2; n est égal à 0 ou 1 ; Rj est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et R'2 sont chacun un hydrogène ou un halogène; R3 et R4 sont chacun un hydrogène, un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle, il ne peut pas y avoir plus qu'un trifluorométhyle; et dans laquelle au moins un des groupes R2, R'2, R3 est un halogène,

ainsi que ses sels alcalins.

3. Composé selon la revendication 1 de formule:

dans laquelle R et R! ont la même signification que dans la revendication 2; R2 et R5 sont chacun un hydrogène ou un fluor; R3 est un 25 hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur; R3 est un halogène lorsque R2 et R5 sont les deux un hydrogène; si R2 et R5 sont un halogène, R3 ne peut pas être un halogène; R4 est un hydrogène; n est égal à 0 ou 1, ainsi que ses sels alcalins.

4. Composé selon la revendication 1 de formule:

R,

r.

(chrfi ) o m ch-coor,

5. Composé selon les revendications 1 et 2, où R est un hydro-30 gène ou un alcanoyle inférieur; Rj est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et R'2 sont un hydrogène ou un halogène ou un alcanoyle inférieur; Rx est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et R'2 sont un hydrogène ou un halogène; R3 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R4 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; n est 35 égal à 0 ou 1.

6. Composé selon les revendications 1 et 2, où n est égal à 0 ou 1 ; R est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur; R! est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et R'2 sont chacun un hydrogène ou un fluor; R3 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R4 est un

40 hydrogène ou un alkyle inférieur.

7. Composé selon les revendications 1 et 2, où R est un hydrogène; R2 et R'2 sont chacun un fluor.

8. Composé selon les revendications 1 et 2, où R et Ri sont chacun un hydrogène; R2 et R'2 sont chacun un fluor; R3 et R4 sont

45 chacun un hydrogène ou un alkyle inférieur.

9. Composé selon la revendication 4, où R2 est un hydrogène ou un fluor; Rs est un fluor; R est un hydrogène; Rt et R3 sont chacun un hydrogène ou un alkyle inférieur; R4 est un hydrogène.

10. Composé selon la revendication 4, où R2 est un hydrogène; so Rs est un fluor; R est un hydrogène; R1; R3 et R4 sont chacun un hydrogène; R3 est un méthyle.

11. Composé selon les revendications 9 et 10, où Ri et R4 sont chacun un hydrogène; R3 est un méthyle.

12. Composé selon la revendication 1 de formule:

55

R,

r.

13. Composé selon la revendication 12, où R, R2, R'2 et R4 sont tous des atomes d'hydrogène; R3 est un trifluorométhyle.

14. Composé selon la revendication 12, où R2 est un halogène; R'2 est un hydrogène.

15. Composé selon la revendication 14, où l'halogène est un fluor.

16. Composé selon la revendication 12, où R est un hydrogène; R2 et R'2 sont chacun un halogène.

17. Composé selon la revendication 16, où l'halogène est un fluor.

18. Composé selon la revendication 12, où R et R! sont un hydrogène; R2 est un hydrogène ou un fluor; R'2 est un fluor; R3 est un méthyle; R4 est un hydrogène; n est égal à 1.

19. Procédé de préparation de composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on couple un acide de formule:

R*

R3

R—S—(CH)n—CH—COOH

dans laquelle R, R3, R4 et n sont définis, comme indiqué pour la formule (I), avec un acide aminé de formule:

(IV)

coor,

dans laquelle R est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur, ou encore un groupe protecteur, p-méthoxybenzyle, qui est éliminé en cours de route; les autres groupes sont similaires à ceux définis plus haut; cette réaction aboutit à la formation d'un produit où R est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur.

20. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R est:

R4 r3

-S —(CH)—CH—CO n caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (I) dans laquelle R est un hydrogène selon le procédé de la revendication 19 et que l'on oxyde ensuite le produit ainsi obtenu au moyen d'iode.

20

r-s —(ch)^-ch-

co—n coor,

s ~(CH)—CH—co

dans laquelle m est égal à 1 ou 2; n est égal à 0 ou 1 ; R! est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R2 et R'2 sont chacun un hydrogène ou un halogène; R3 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou CF3, ou également un halogène, lorsque n est égal à 1 ; R4 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle; Rs est un hydrogène, ou un halogène lorsque m est égal à 1 ; au moins un des groupes R2, R'2, R3 et Re étant un halogène ou CF3, seuls R2 et R'2 pouvant être simultanément des halogènes, ainsi que leurs sels alcalins.

21. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R est un hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (I) dans laquelle R est un alcanoyle inférieur selon le procédé de la revendication 19 et que l'on hydrolyse ensuite le produit ainsi obtenu.

22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu alcalin ou ammoniacal.