CH635072A5 - Prostaglandin-analoge. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft zum einen Teil neue 20 Amino-, Cycloamino-, Carbonylamino- und Sulfonylaminoderi-vate, und ferner p-substituierte Phenylester von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen. Die neuen Amide erzeugen eine überraschend verlängerte orale Wirkung bei der pharmazeutischen Verwendung im Vergleich zu den bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen.
Ferner ergeben die neuen p-substituierten Penylester stabilere pharmazeutische Zubereitungen, verglichen mit den bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Estern.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amido-, Cyclo-30 amido-, Carbonylamido-, Sulfonylamido- und p-substituierte Phenoxyderivate von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren. Diese 9-Deoxy-9-methylen-PG-artigen Säuren sind bekanntlich in struktureller und pharmakologischer Hinsicht Analoge der Prostaglandine. Ferner werden vorliegend neue 16-Phenyl-9-deoxy-methylen-PGF-artige Verbindungen als solche beschrieben.
Die Prostaglandine gehören zu einer Gruppe von Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen und stellen Derivate der Prostansäure dar. In zahlreichen biologischen Systemen zeigen sie eine nützliche Wirkung. Die Prostaglandine sind daher nützliche pharmakologische Mittel zur Behandlung und Verhütung zahlreicher Krankheitszustände.
Zum Beispiel zeigen die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen bei Verwendung als pharmakologische Mittel 45 überlegene Brauchbarkeit, verglichen mit den bekannten Prostaglandinen. Insbesondere werden diese 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen als Regulatoren der Fortpflanzungsund Zeugungsfähigkeit (als Regulatoren von Östrus und Menstruation, als Mittel zum Einleiten der Wehen, als Mittel zum 50 Abort) sowie als Antiasthmatika und Anti-Thrombosemittel verwendet.
Die Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen wird in der US-PS 4060534 auf die hiermit Bezug genommen wird, beschrieben. Insbesondere ist in dieser Patent-55 schrift die Herstellung sämtlicher derartiger Verbindungen offenbart, mit Ausnahme der neuen 16-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen, deren Herstellung nachstehend beschrieben wird.
Ausser dem erwähnten Stand der Technik, der Methode zur 60 Herstellung von Säuren oder Esterderivaten und C-l-Alkoholen oder C-l-Aminen bestimmter prostaglandinartiger Verbindungen angibt, erfolgt auch die Herstellung der prostaglandinartigen Amide nach bekannten Methoden. Zum Beispiel wird auf die US-PS 3981868 verwiesen, die die Herstellung bestimmter 65 Amido- und Cycloamidoderivate von 11-Deoxy-PG-artigen Verbindungen betrifft.
Die US-PS 3 954 741 beschreibt die Herstellung bestimmter Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate verschiedener Pro-
635 072
CH2-(CH2)g-
0~(CH )Q-,
(9)
staglandin-Analoga. Schliesslich ist aus der US-PS 3 890 372 die Herstellung verschiedener p-substituierter Phenoxyderivate (das heisst p-substituierter Phenylester) verschiedener Prostaglandine bekannt.
Es hat sich gezeigt, dass überraschenderweise bestimmte neue 5 Amino-, Cycloamino-, Carbonylamino- und Sulfonylaminoderi-vate von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen V erbindungen bei (10)
Verwendung als pharmakologische Mittel verlängerte orale Wirkung zeigen. Derartige stickstoffhaltige Derivate von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen sind überraschenderweise 10 nützlicher als die entsprechenden bekannten freien Säuren und Derivate bei der Empfängnis- und Zeugungsverhütung und in worin g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R7 einen der Reste (1) der antiasthmatischen und antithrombotischen Therapie. -(CH2)ra-CH3,
Die Erfindung betrifft ferner neue p-substituierte Phenoxyderivate mit verbesserten physikalischen Eigenschaften (zum Bei- 15 spiel Stabilität und in zahlreichen Fällen Kristallinität). Schliess- (2)
lieh sind neue 16-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artige Verbindungen vorgesehen.
Die erfindungsgemässen, neuen Prostaglandin-Analogen weisen die folgende Formel auf 20
oder
oder
(3)
CH2-Z1-C0L4
Y, -C C-R7
1 II II
Mi 4
25
(CH2)h
(ii)
30
35
worin Yi den Rest trans-CH=CH-, -C=C-, oder-CH2CH2-, Mi die Gruppierung a " X
PL OH oder K- OH
5 ^40
worin m eine Zahl von 1 bis 5, h die Zahl O oder 1, T Chlor, Fluor, denTrifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, mit der weitern Massgabe, dass R7 nur dann worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, L| die Gruppierung
V R5
oder ein Gemisch aus
45
50
4
una
-Ri bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und U
(1) einen Aminorest der Formel -NR2iR22, worin R21 und R22 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder durch den Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bedeuten,
(2) einen der folgenden Cycloaminoreste
4
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Fluor oder Wasserstoff ist,
Z| einen der Reste
55
60
(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH->-,
(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,
(3) cis-CH2-CH=CH-(CH->)g-CHi-,
(4) ~(CH,),-(CH,)g-CH,-,
(5) -(CH2)r-(CH2)rCF2-,
(6) -CH^-0-CH->-(CHi)g-CH2-,
(7) -C=C-CH->-(CHi)g-CH->-,
(8) -CHT-C=C-(CHi)j-CHT-,
65
635 072
/~\
N
n r,
V V 21
'22
oder worin R,, und R;2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, (3) einen Carbonylaminorest der Formel-NR23COR21, worin R23 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
(4) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23SO2R21, worin R2] und R23 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder
(5) einen der folgenden p-substituierten Phenoxyreste
-0-
u il nh-cr
24
0-c-r
25
ch=n-nhc-nh2
worin R24 den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamido-phenylrest oder die Aminogruppe, R25 den Methyl- oder Phenyl-rest oder die Aminogruppe oder Methoxygruppe und R26 Wasserstoff oder den Acetamidorest bedeuten, darstellen.
Der Einfachheit halber werden die neuen obigen Prostag-landin-Analogen in der anerkannten trivialen Nomenklatur von N.A. Nelson, Journal of Médicinal Chemistry, 17,911 (1974) bezeichnet.
In den Verbindungen der Formel II bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring Substituenten in a-Konfi-guration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (~) bezeichnet die Bindung der Substituenten in a-oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus a- und ß-Konfiguration.
Die Seitenketten-Hydroxylgruppe am C-15 der obigen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration (nach den Regeln von Cahn-Ingold-Prelog) vor, vergleiche J. Chem. Ed. 41:16 (1964). Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine wird auf s Nature, 212,38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-2, C-15 und dergleichen betreffen das Kohlenstoffatom im Prostag-landin-Analogen, das die gleiche Stellung wie das entsprechend bezifferte Kohlenstoffatom in der Prostansäure einnimmt.
Die Moleküle bekannter Prostaglandine und asymmetrischer 10 PG-Analogen besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen, das heisst rechts- oder linksdrehend, vorkommen. Die obigen Formeln geben die spezielle optisch aktive Form der vorliegend beschriebenen Prostag-15 landin-Analogen wieder, die denjenigen Stereoisomeren bekannter Prostaglandine entsprechen, die man aus Säugetiergeweben erhält, zum Beispiel aus Vesiculärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma; siehe insbesondere die Stereokonfiguration am C-8 (a), C-ll (a) und C-12 20 (ß) bei endogen erzeugtem PFG2ct.
Das Spiegelbild der obigen Formel gibt das andere Enantio-mere dieser Prostaglandin-Analogen wieder. Die racemischen Formen solcher Prostaglandin-Analoga enthalten die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt obige Formeln und deren Spiegelbilder, um die entsprechenden racemischen Prostaglandin-Analogen korrekt wiederzugeben.
Der Einfachheit halber wird unter der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PGF2a aus Säugetiergeweben besitzt.
Unter einem prostaglandinartigen oder PG-artigen Produkt wird ein beliebiges Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens eine der pharamkologischen Zwecke der Prostaglandine brauchbar ist.
Die vorliegende Formel F, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung darstellt, gibt jeweils das Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts wieder, das gleiche relative 40 stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.
Unter einem Prostaglandin-Analogen wird dasjenige Stereo-45 isomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Dient eine Formel zur Wiedergabe eines prostaglandinartigen 50 Produkts, so bezieht sich die Bezeichnung Prostaglandin-Analogen auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, 55 Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wozu Alkyl-substituierte Cycloalkylreste gehören, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-60 Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobu-tyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-PentylcycIopen-tyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.- Butylcyclo-hexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclonoyl-, und Cyclodecylrest. 65 Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind derBenzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthylethyl)- und l-(2-N aphty lmethy 1) -rest.
25
30
35
635 072 6
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis Amido-carbonylamidophenylester. p-Acetylphenylester, p-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlor- Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxy-phenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlor- carbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Ace-phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, tert.- tamidobenzoyloxy)phenylester und p-Hydroxybenzaldehyd-se-
Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-ChIor-2-methyl-phenyl-, 5 micarbazonester.
und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest. Von den vorstehend beschriebenen PG-artigen Verbindungen
Beispiel für Reste der Formel werden einige bevorzugt wegen erhöhter Wirkkraft, Wirkungs dauer oder Selektivität, die besser stabilisierte pharmakologische Formulierungen ergeben oder bei der therapeutischen oder S 10 propyhlaktischen Dosis verminderte Toxizität zeigen. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen, bei denen g die Zahl 3 oder 1, und insbesondere die Zahl 1 ist.
Wird eine erhöhte pharmakologische Wirkkraft angestrebt, so sind Verbindungen bevorzugt, bei welchen die C-15-Hydroxyl-vvorin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, 15 gruppe in a-Konfiguration vorliegt. Bezüglich der verschiedenen Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Substituenten am C-15 und C-16 besteht vorzugsweise minde-Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, unter stens einer der Reste R3, R4 und R3 aus Wasserstoff. Bedeutet der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder Fluor, so liegen in den verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (0-, m- bevorzugen Verbindungen beide Reste R3 und R4 als Methyl oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-20 oder Fluor vor.
m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-) Unter den Verbindungen, bei denen Y, den Rest -C=C-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, bedeutet, werden diejenigen bevorzugt, bei denen R3, R4 und Rs 2,3,5-, 2,3,6-oder2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-, p-) Wasserstoff bedeuten.
Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, Unter den w-Arylverbindungen (das heisst R?=Aryl) werden (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 oder 3,5-) Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)25 diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen s die Zahl 0 oder Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5-oder6-)Chlor-o-tolyl-, 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten. 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor- Die bevorzugten Amino-Substituenten am C-2 sind diejeni-
3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4- gen, bei denen R21 und R22, die gleich oder verschieden sein Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- können, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenoder p-Trifluormethylphenyl-, (o-,m- oderp-)Methoxy-phenyl-,30 Stoffatomen bedeuten, wobei vorzugsweise die Gesamtzahl der (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphe- Kohlenstoffatome in R2i und R22 weniger oder gleich 8 beträgt, nyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest. Noch stärker bevorzugt sind Carboxyamid-Substituenten, in
Amide im Rahmen der Aminogruppen der Formel -NR21R22 welchen R2| und R22, die gleich oder verschieden sein können, sind das unsubstituierte Amid (-NH2), Methylamid, Ethylamid, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n- 35 darstellen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R2, Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Un- und R22 weniger oder gleich 4 beträgt.
decylamid und n-Dodecylamid und deren isomere Formen. Wegen der bequemen Herstellung und Verwendung wird die
Weitere Beispiele sind das Dimethylamid, Diethylamid, Di-n- Aminogruppe -NH2 besonders bevorzugt.
propylamid, Di-n-butylamid, Methylethylamid, Methylpropyl- Bevorzugte Cycloaminogruppen sind solche, in denen R2, und amid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und 40 R22 die gleiche Bedeutung wie bei den bevorzugten acyclischen Propylbutylamid. Weitere Beispiele sind das Cyclopropylamid, Aminogruppen besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindun-Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentyl- gen, in denen R2i und R22 beide Wasserstoff bedeuten.
amid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, Bei den Carbonylaminogruppen bedeutet R23 vorzugsweise 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcy- Wasserstoff und R2! vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 8 clohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclo- 45 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugt sind Reste R2| in Form hexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, von Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und insbeson-Cyc'lodecylamid, N-Methyl-N-cyclo-butylamid, N-Methyl-N- dere von Methyl. Bevorzugte Sulfonylamidogruppen sind solche cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclo-hexylamid, NrEthyl-N- mit Resten R2I und R23 wie bei den bevorzugten Carbonylamido-
cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentyl- gruppen.
amid und Dicyclohexylamid. Weitere Beispiele sind das Benzyl- 50 Die p-substituierten Phenylester gemäss der Erfindung kön-amid,2-Phenylethylamid,2-Phenylethylamid, N-Methyl-N- nen nach der Methode der US-PS 3 890 327 dargestellt werden,
benzylamid und Dibenzylamid, ferner das Anilid, p-Chloranilid, Gemäss der bevorzugten dort beschriebenen Methode wird der m-Chloranilid, 2,4 -Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, p- p-substituierte Phenylester hergestellt, indem man zunächts ein
Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p- gemischtes Anhydrid darstellt, insbesondere unter Anwendung Carboxyanilid und p-Methoxycarbonylanilid. 55 der nachstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der-
Amide mit Cycloamingruppen sind das Pyrrolidylamid, Piperi- artiger Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung der Amido-dylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piper- und Cycloamidoderivate.
azinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid. Dieses PG-artige Anhydrid kann dann mit einer Lösung des Amide mit Carbonylaminogruppen der Formel -NR23COR2, dem herzustellenden Ester entsprechenden Phenols umgesetzt sind das Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbo-60 werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines nylamid, und Benzylcarbonylamid. tertiären Amins wie Pyridin. Nach beendeter Umsetzung kann
Amide mit Sulfonylaminogruppen der Formel -NR23S02R2i der p-substituierte Phenylester in konventioneller Weise aufge-sind das Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenyl- arbeitet werden.
sulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid. Aus den 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Carbonsäuren
Substituierte Phenylester im Rahmen der vorstehend beschrie-65 können die Carboxyamide nach bekannten Amidierungsverfah-benen p-substituierten Phenoxygruppen sind der p-Acetamido- ren hergestellt werden. Beispielsweise wird auf die US-PS phenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenz- 3 981 868 verwiesen, die die Herstellung von Amino- und amido)-phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p- Cycloaminoderivaten von prostaglandinartigen freien Säuren
635 072
betrifft, ferner auf die US-PS 3 954 741, in der die Herstellung von Carbonyl-amino- und Sulfonylaminoderivaten von prostaglandinartigen freien Säuren beschrieben wird.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Amino- und Cycloaminoderivate der 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren besteht darin, dass man zunächst die freie Säure in ein gemischtes Anhydrid überführt. Bei diesem Verfahren wird z. B. die prostaglandinartige freie Säure zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert, dann wird mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuss eines Chlorameisensäureesters umgesetzt, wobei man das gemischte Anhydrid erhält.
Die zur Neutralisierung bevorzugte Aminbase ist Triethyl-amin, obgleich auch andere Amine (zum Beispiel Pyridin, Methyldiethylamin) verwendet werden können. Ein zweckmässiges und leicht zugängliches Chlorformiat zur Bildung des gemischten Anhydrids ist Isobutyl-chlorformiat.
Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt gewöhnlich nach konventionellen Verfahren, wobei man die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artige freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch mit dem Chlorameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel wässrigem Tetrahydrofuran) vermischt und die Reaktion bei -10 bis 20° ablaufen lässt.
Anschliessend kann das gemischte Anhydrid in das Amino-oder Cycloaminoderivat überführt werden, indem man es mit dem entsprechenden Amin umsetzt. Soll das einfache Amid -NH: hergestellt werden, so erfolgt die Umsetzung mit Ammoniak. Das betreffende Amin oder der Ammoniak werden in der Regel mit dem gemischten Anhydrid bei etwa -10 bis +10° C vermischt, bis die Reaktion sich als beendet erweist. Bei stark flüchtigen Aminen verwendet man bevorzugt die Säureadditionssalze (zum Beispiel Methylamin-hydrochlorid) anstelle der freien Base (zum Beispiel Methylamin).
Sodann können die neuen 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Amino- oder Cycloaminoderivate in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Auch die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der vorliegend offenbarten PG-artigen Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 954 741 Methoden zur Herstellung derartiger Derivate. Nach diesen bekannten Verfahren wird z.B. die prostaglandinartige freie Säure mit einem Carboxylacyl- oder Sulfonylisocyanat, das dem herzustellenden Carbonylamino-oder Sulfonylaminoderivat entspricht, umgesetzt.
Nach einem weiteren, stärker bevorzugten Verfahren, werden die erfindungsgemässen Sulfonylaminoderivate erhalten, indem man zunächst das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt, wobei man die vorstehend zur Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate beschriebene Methode anwendet. Sodann kann das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid umgesetzt werden. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat kann sodann in konventioneller Weise aus dem resultierenden Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Das Natriumsalz des dem Sulfonylaminoderivat entsprechenden Sulfonamids wird z.B. erhalten, indem man das Sulfonamid mit alkoholischem Natriummethylat umsetzt. Gemäss einer bevorzugten Methode wird methanolisches Natriummethylat mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Das Sulfonamid kann sodann wie vorstehend beschrieben mit dem gemischten Anydrid umgesetzt werden, wobei man etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid einsetzt. Man arbeitet gewöhnlich bei Reaktionstemperaturen von etwa 0° C.
Wie bereits erwähnt, entsprechen die neuen Prostaglandincar-boxvamide und -p-substituierten Phenylester gemäss vorliegender Erfindung, insbesondere die als bevorzugt bezeichneten Verbindungen, den bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren und Estern insofern, als diese neuen 16-
Phenyl-PGF-artigen Verbindungen, Carboxyamide und Ester die gleichen prostaglandinartigen biologischen Reaktionen hervorrufen wie die bekannten Säuren und Ester. Die erfindungsgemässen 16-Phenyl-PGF-artigen Verbindungen, Carboxyamide 5 und p-substituierten Phenylester sind für alle bekannten Zwecke brauchbar, für die die entsprechenden bekannten Säuren und Ester bisher verwendet werden, und sie können in gleicher Weise wie diese bekannten Säuren und Ester eingesetzt werden.
Die bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säu-io ren und Ester sind wirksam bezüglich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen bei geringen Dosen. Diese freien Säuren und Ester zeigen wesentliche biologische Aktivitäten bei verschiedener Art der Verabreichung, wobei ihre bei oraler Verabreichung hervorgerufene prostaglandinartige Wirkung 15 unbequem kurz anhält oder wobei bei oraler Verabreichung in therapeutischen Dosen unerwünschte Nebeneffekte auftreten.
Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemässen Pro-staglandin-carboxyamide bezüglich ihrer bei oraler Verabreichung hervorgerufenen biologischen Reaktionen wesentlich 20 nützlicher, da sie eine überraschende Verlängerung der prostaglandinartigen Wirkung ergeben, wobei gleichzeitig das Auftreten unerwünschter Nebeneffekte verringert wird. Die Verlängerung der oralen Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei der Verwendung der erfindungsgemässen prostaglandinartigen 25 Carboxyamide als Regulatoren der Zeugungs- und Empfängnisfähigkeit bei sämtlichen Säugetieren (als Regulatoren von Menstruation oder Östrus, als Mittel zur Einleitung der Wehen und Mittel zum Abort), und bei der Verwendung als Antiasthmatika und als antithrombotische Mittel.
30 Die neuen Prostaglandin-Carboxyamide sind daher stets brauchbar, wenn die Therapie ein pharmakologisches Mittel zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation erfordert, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen oder zur Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben beim Menschen und 35 Säugetieren wie Kaninchen und Ratten. Die Verbindungen sind zum Beispiel brauchbar bei der Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, bei post-operativen Thrombosen und zur Aufrechterhaltung der Durchlässigkeit von Gefässpfropfen nach chirurgischem Eingriff. Die neuen prostaglandinartigen Carbo-40 xyamide sind ferner brauchbar zur Behandlung von Krankheits-zuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung aufgrund von Lipämie oder anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie verbunden ist. Für die 45 genannten Zwecke werden die vorliegenden prostaglandinartigen Carboxyamide systemisch verabreicht, zum Beispiel intravenös, subcutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Die überraschend verlängerte orale Wirkung dieser Verbindungen lässt die orale Verabreichung 50 jedoch zum bevorzugten Verabreichungsweg werden.
Die vorliegend beschriebenen Carboxyamide sind auch brauchbar bei der Behandlung von Asthma, wobei sie zum Beispiel als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren (wie zum Beispiel SRS-A und Histamin) wirken, die von 55 durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für die genannten Zwecke werden die Verbindun-60 gen in verschiedenen Dosierungsformen gegeben, vorzugsweise jedoch oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten oder durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte, oder durch Schnupfen in Form von Pulver. Man gibt Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein- bis 65 viermal täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen gegebenenfalls mit anderen Antiasthmatika kombiniert.
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zum Beispiel mit Sympathomimetika, (Isoproterenol, Phenyl-ephrin, Epinephrin usw.), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophillin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon. Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen vergleiche die US-PS 3 644 638.
Die vorliegenden Carboxyamide sind auch brauchbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen beim Menschen und bei tragenden weiblichen Tieren, einschliesslich Kühen, Schafen und Schweinen, und zwar bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, ober bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders brauchbar ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt, wenn die natürlichen Wehen nicht begonnen haben, oder 12 bis 16 Stunden nach dem Reissen der Membran und fehlendem Einsatz der natürlichen Wehen. Eine andere Art der Verabreichung ist die orale Verabreichung, die bei diesen Verbindungen bevorzugt wird.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Steuerung des Emp-fängniscyclus beim Menschen und menstruierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden Tiere verstanden, die die zur Menstruation erforderliche Reife besitzen und noch nicht so alt sind, dass die reguläre Menstruation aufgehört hat. Für den genannten Zweck wird das Prostaglandin oral in einer Menge von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während eines Zeitraums, der etwa zum Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt des Menses oder direkt vorher endet. Die Verabreichung kann auch intravaginal und intrauterin erfolgen. Auch kann die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Trimester der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft bewirkt werden.
Schliesslich eignen sich diese Verbindungen bei Haustieren als Mittel zum Abort (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehene Färsen), zur Feststellung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Die für diese Behandlung geeigneten Haustiere sind Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des Östrus erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen, indem sie ermöglichen, dass alle weiblichen Tiere in kurzen, vorbestimmten Zeiträumen brünstig sind, wodurch zum Beispiel die künstliche Besamung erleichtert wird. Diese Synchronisierung führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die Verbindung wird injiziert oder in einer Futterration in Mengen von 0,1 bis 100 mg pro Tier verabreicht und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemata hängen von der behandelten Tierart ab. Beispielsweise kehren Stuten bei Verabreichung des Prostaglandins 5 bis 8 Tage nach der Ovulation zum Östrus zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen während eines Dreiwochen-Zeitraums behandelt, wobei alle Tiere gleichzeitig zum Östrus gebracht werden.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer-Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oderT-60 in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilen als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Mas-senspektrometer CEG Modell 110B oder einem Gaschromato-graph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen.
Falls nichts Anderes angegeben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.
Das Lösungsmittelsystem A-IX. das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendet wurde, besteht aus Ethylacetat/ Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasserim Verhältnis 90:20:50:100 (siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem 241,257 (1966) ). Unter Skellysolve B ( SSB ) wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden. Unter Silicagel-Chroma-tographie werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen [ex] wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.
Beispiel 1
9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-p-hydroxybenzal-dehyd-semicarbazonester
(Formel II: L4= , , 0
/^\ 11
-0 m-c=n-nhc-nh2
Zx = cis-CH=CH-(CH,)v Y, = trans-CH=CH-Rs = Wasserstoff Hydroxy von M, = a R3 und R4 beide Methyl R7 = n-Butyl
Eine Lösung von 1,0 g 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 in 45 ml trockenem Aceton wird auf 0° abgekühlt, dann werden 0,51 ml Triethylamin zugetropft. Anschliessend werden 0,48 ml Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Das Gemisch wird 10 Min. gerührt, worauf ein Niederschlag aus Triethylaminhydrochlorid entstanden ist. Dann wird eine Lösung von 1,32 gp-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon in 13 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wird auf 25° C erwärmen gelassen. Dieses Gemisch wird dann 60 Min. gerührt und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat wird eingeengt und an 200 g mit 5 % Isopropanol und Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 10% Isopropanol und Hexan erhält man das reine Produkt, das mit Tetrahydrofuran erneut chromatographiert wird. Dabei werden 1,29 g der reinen Titelverbindung erhalten. Beim Kristallisieren aus Ethylacetat und Hexan erhält man 700 mg kristallines Produkt vom F. 85 bis 87° C, IR-Absorptionen bei 3700,3400, 1750, 1690, 1610, 1570, 1420, 1200, 1160, 1130, 1085, 974 cm"1.
Beispiel 2
9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-amid
(Formel II: L4 = -NH2
Z),Y), M|, Li und R7 wie in Beispiel 1)
Eine Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 in 5 ml Aceton wird mit 0,14 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre auf -10° abgekühlt, dann werden 0,13 ml Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Zu diesem Gemisch werden nach 10 Min. bei -10° C 5 ml mit Ammoniak gesättigtes Acetonitril zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf 25° C erwärmt und 15 Min. gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 400 mg der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird an 75 g mit Säure gewaschenem und in Ethylacetat gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Ethylacetat werden 154 mg der reinen Titelverbindung erhalten, zusätzlich noch 220 mg an etwa 90% reinem Produkt. IR-Absorptionen bei 3400, 1675,1620,1080,1020,1000,970 und 885 cm"1; NMR-Absorptionen bei 6,05,5,7-5,2,4,90,3,9-3,3,0,87 und 0,82 Ô. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein Molekülion bei 593,4074 und weitere Peaks bei 578, 536, 494, 404 und 243.
Beispiel 3
9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-p-carboxyanilid (Formel II: L4 = //
-nh 7-c00h ,
Z], Y], M,, Li und R7 wie in Beispiel 1)
Zu einer Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-16,16-di-methyl-PGFi von -10° C in 5 ml Aceton werden 0,14 ml Triethylamin und anschliessend 0,13 Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 10 Min. bie -10° C gerührt, dann wird ein Gemisch aus 250 mg p-Aminobenzoe-säure, 0,2 ml Triethylamin und 50 ml Aceton zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf 25° C erwärmt und 20 Min. gerührt, dann in kalte verdünnte, wässrige Natriumbisulfatlö-sung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 626 mg Rohprodukt erhält. Dieses Rohprodukt wird an 75 g mit 40% Ethylacetat in Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 bis 70% Ethylacetat in Hexan werden 502 mg der reinen Titelverbindung erhalten. Verreibt man dieses Material bei -78° C mit Diethyläther, so erhält man einen Feststoff, der nach Filtration und Trocknen 120 mg wiegt und bei 60 bis 85° C schmilzt. IR-Absorptionen bei 3400,3300, 1680,1600,1530,1400,1370,1250,1175,970,860 und 775 cm"1; NMR-Absorptionen bei 8,1,7,55,5,7,-5,25,5,00-4,75, 3,90-3,50,0,85 und 0,81 ô. Das Massenspektrum des Trimethyl-silylderivats zeigt ein Molekülion bei 713, ein demethyliertes Molekülion bein 698 und einen hochaufgelösten Peak bei 614,3167 (deheptyliertes Molekülion) sowie weitere Peaks bei 524, 495, 404 und 314.
Beispiel 4
9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-methylsulfonylamid
(Formel II: L4 = -NHS02CH3,
Z], Yi, Mi, Li und R7 wie in Beispiel 1)
Zu einer Lösung von 480 mg 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dime-thyl-PGF2 in 6,0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,142 g Triethylamin zugegeben und anschliessend 0,19 g Chlorameisensäureisobutylester. Das Gemisch wird dann 25 Min. bei 0° C gerührt, dann werden 0,685 g Methylsulfonamid-natrium-salz zugesetzt. (Herstellung durch Zusatz von 1,33 ml 4,4 n-methanolischer Natriummethylatlösung zu einer Lösung von 0,604 g Methansulfonamid in 2,0 ml Methanol, Einengen des Gemischs bei vermidertem Druck, Zusatz von Benzol zum Rückstand und erneutes Einengen bei vermindertem Druck.) Dann werden 1,25 ml Hexamethylphosphoramid zugegeben und das Gemisch wird 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit kalter, verdünnter Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, beim Einengen bei vermindertem Druck
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erhält 0,76 g Rückstand, der in einer Säule mit 100 g Silicagel, welches mit 10% Methanol in Methylenchlorid gepackt ist, chromatographiert wird. Beim Eluieren mit7,5% Methanolin Methylenchlorid erhält man das Rohprodukt (mit Dimethylformamid verunreinigt), das dann mit Äther verdünnt und mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Einengen bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand von 0,57 g der reinen Titelverbindung, Rf = 0,46 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 7,5% Methanol in Methylenchlorid), NMR-Absorptionen bei 5,42-5,65, 4,78-4,98, 3,72-3,88, 3,36 und 3,26 Ô.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit den p-substituierten Phenolen entsprechend den vorstehend beschriebenen p-substituierten Phenylestern, so erhält man die verschiedenen erfindungsgemässen 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PG2-(p-substituiert-phenylester). Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen vorliegend oder in der US-PS 4 060 534 beschriebenen 9-Deoxy-9-methylen-PG2-Verbindun-gen anstelle von 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 und den verschiedenen p-substituierten Phenolen die entsprechenden 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen p-substituierten Phenylester.
Widerholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch mit Aminen entsprechend den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Amino- und Cycloaminogruppen anstelle von Ammoniak, so erhält man die verschiedenen Amino- und Cycloaminoderivate des 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2. Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen vorstehend oder in der US-PS 4 060 534 beschriebenen 9-Deoxy-9-methylen-PGF2-Verbindungen und den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Aminen die betreffenden erfindungsgemässen 9-Deoxy-9-methylen-PGF2-amido- und -cycloamido-derivate.
Insbesondere erhält man nach dem Verfahren der obigen Beispiele bei Verwendung der verschiedenen, in der US-PS 4 060 534 beschriebenen 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-amido-, -cycloamido-, sulfo-nylamido- oder -carbonyl-amidoderivate oder p-substituierten Phenylester mit folgenden Abwandlungen der Seitenkette: 16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
16-Fluor-,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-,
17-(m-T rifluormethylphenyl) -18,19,20-trinor-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
16-Methyl-l 7-pheny 1-18,19,20-trinor-,
16,16-Dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-,
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-Phenyl-18,19,20-trinor-,
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-,
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
13,14-Didehydro-,
16-Methyl-13,14-didehydro-,
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-,
16-Fluor-13,14-didehydro-,
16,16-Difluor-13,14-didehydro-,
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 072
10
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-ChlorphenyI)-18.19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(p-Fluorphenyl )-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 5
16.16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14,dide- 1° hydro-,
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 15
16-(m-Trifluormethy]phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
16-Methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 20
13.14-Dihydro-,
16-Methyi-13,14-dihydro-,
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-,
16-Fluor-13,14-dihydro-,
16,16-Difluor-13,14-dihydro-, 25
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(ni-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 30 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di- 35 hydro-,
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(p-Fluorphenyi)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-PhenyI-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 40
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-Di-hydro-,
16-{m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 45 16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-,
2,2-Difluor-16-methyl-,
2,2-Difluor-16.16-dimethyl-, 50
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-chorphenyl)-18,19,20-trinor-, 55
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2.2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 60
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-, 65
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)17,18,19,20-tetranor-.
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635 072
12
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3.7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hex-anor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifIuormethylphenyI)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
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anor-,
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3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13,14-dide-
hydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hex-anor-13,14-didehydro-,
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hexanor-13,14-didehydro-,
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3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyI)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
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3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
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3,7-Inter-m-phenyIen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
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3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenyIen-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-di-hydro-,
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3,7-Inter-m-phenyIen-16-(p-fluorphenoxy)4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-
5
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13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-
hexanor-13,14,dihydro-,
5-Oxa-,
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5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, is
5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-, 5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 5-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 20
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hydro-,
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5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
45
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
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5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehy dro-,
5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
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hydro-,
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5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
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5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-,
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m
Claims (12)
- 635 0722PATENTANSPRÜCHE 1. Prostaglandin-Analogon der FormelCH2-ZrC0L4(3)C-R-worin Y i den Rest trans-CH=CH-, -C=C- oder—CH2CH2-Mi die Gruppierung-<CH2>h worin m eine Zahl von 1 bis 5, h die Zahl O oder 1, T Chlor,Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste 10 T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann.(T)' /ÌIV OH oder R "OH 20 bedeutet,wennR3O 5 undR4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und L4 ( 1 ) einen Aminorest der Formel worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, L, die Gruppierung -NR2,R22, worin R2! und R22 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men substituiertes Phenyl oder durch den Hydroxycarbonylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bedeuten,R-R)i t oder ein Gemisch aus-■'"NiH, *225R,und R-■x worin Rj und R ., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 oder R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,Z| einen der Reste(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,(2) cis-CH=CH-CHi-(CH->)g-CFi-,(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)e-CH2-(4) -fCH,),-(CH,)g-CH-,-,(5) -(CH2h-(CH2)s-CF2-(6) -CHi-0-CH->-(CH2)g-CH-)-,(7) -C=C-CH-.-(CH->)g-CHi-,(B) -CH-r-C=C-(CHi)g-CH->-,(9)CH2-(CH2)g"oder(10)o-(ch2)worin g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R7 einen der Reste (1) -(CH2)m-CH3,(2)( T ) oder x ' S303S4045505560(2) einen der folgenden Cycloaminoreste R.r-NVV65oder'2122N R21 R223635 072worin R.2I und R22 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.( 3 ) ei aeiì Carbonylaminorest der Formel -NR23COR21, worin R; S Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men bedeutet und R2i die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,(4) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2|, worin R2i und R23 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder(5) einen der folgenden p-substituierten Phenoxyreste0II/~V-nh-cr24bedeutet.
- 10.9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-p-hydroxy-benzaldehydsemicarbazonester als Verbindung gemäss Anspruch 1.w 11.9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-amid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 12.9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-p-carboxyani-lid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 13.9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2-methylsulfo-15 nylamid als Verbindung gemäss Anspruch 1.0-C-R250-C<y2526oder_0—^y-CH = N-NHC-NH2worin R24 den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamido phenylrest oder -NH2, R25 den Methyl-, Phenyl-, -NH2 oder Methoxyrest und R26 Wasserstoff oder die Acetamidogruppe bedeuten, darstellen.
- 2. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass L4 ein p-substituierter Phenoxyrest ist.
- 3. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L4 eine Aminogruppe der Formel -NR22R23, Cycloamino- oder Sulfonylaminogruppe der Formel -NR2?COR2i oder Carbonylaminogruppe der Formel -NR23S02R2i bedeutet.
- 4. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L4 eine Aminogruppe der Formel -NR2!R22 bedeutet.
- 5. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass L4 eine Cycloaminogruppe bedeutet.
- 6. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass L4 eine Carbonylaminogruppe der Formel -NR23COR2i bedeutet.
- 7. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass L4 eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NR23S02R2i bedeutet.
- 8. Prostaglandin-Analogon nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Rest<CH2>h bedeutet.
- 9. Prostaglandin-Analogon nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Rest35. 40
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