CH637140A5 - Process for preparing novel cephalosporin derivatives - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen, nämlich einer neuen Klasse an Cephalosporinverbindungen, die wertvolle antibiotische Eigen-15 Schäften besitzen.

Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf «Cepham»gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84,3400 bezeichnet, wobei die Bezeichnung «Cephem» die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung betrifft. 20 Die Cephalosporinantibiotika werden in weitem Umfang bei der Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet und sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch Bakterien, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillinverbindungen, resistent sind, hervorgerufen werden, sowie bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinan-tibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber grampositiven als auch gegenüber gramnegativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen von Breitband-Cephalo-sporinantibiotika gerichtet.

Ein besonderes Interesse wird gegenwärtig auf die Entwicklung von Breitband-Cephalosporinantibiotika gerichtet, die gegenüber gramnegativen Organismen eine hohe Aktivität besitzen. Existierende, im Handel erhältliche ß-Lactam-Antibiotika neigen dazu, gegenüber bestimmten gramnegativen Organismen, wie z.B. ß-Lactamase bildenden Organismen, die eine in zunehmendem Mass häufige Infektionsquelle bei Menschen 40 sind, eine vergleichsweise geringe Aktivitätzu zeigen. Die praktischen therapeutischen Anwendungen von Aminoglykosid-antibiotika wie Gentamicin, die gegenüber gramnegativen Organismen eine Aktivität besitzen, neigen dazu, durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder schwierig verab-45 reichbar zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass Cephalosporinantibiotika normalerweise beim Menschen eine niedrige Toxizität aufweisen, derart, dass die Entwicklung von Breitband-Cephalosporinantibiotika mit hoher Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen wie Stämmen von Escherichia coli ein 50 wesentliches Bedürfnis in der Chemotherapie befriedigt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäure-Antibiotika und deren nicht toxische Salze und Ester, in welchen der Acylamidoteil die Formel

25

30

35

R

R

\). (CH2)m.C.(CH9)Ti.C0.N.C0.NRCRd

2 n'

R

besitzt, worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeu- ausgewählt sind unter Wasserstoff, C|_4-Alkyl (z. B. Methyl, tet; R'1 und R1', die gleich oder verschieden sein können, jeweils Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl), C2_4-Alkenyl (z. B.

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4

Vinyloder Allyl), C3_7-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobu-tyl, Cyclopentyl oderCyclohexyl), Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, Co-j-Alkoxycarbonyl (z. B. Äthoxycarbonyl) und Cyano, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci_7-Cycloalkyliden- oder Cycloalkenylidengruppe bilden (z. B. eine Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe); Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein WasserStoff- ; -atom oder eine Alkylgruppe oder substituierte Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- odert-Butyl-gruppe) bedeuten, oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,meinen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der5 bis 7 Ringglieder enthält und der weitere Heteroatome, wie N, O oder S enthalten kann, und durch Niedrigalkyl substituiert sein kann ; Rc Wasser-5 stöffoder Ci_4-Alkyl (z. B, Methyl, Äthyl, n-Propyl- Isopropyl oder Butyl) bedeutet; und m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 beträgt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindun-10 gen können dargestellt werden als Verbindungen der allgemeinen Formel

R.C.CO.NH

H

H

COOH r€

(I)

c^d

.C. (CH0) .CO.N.CO.NR R 2 m • 2 n ■

worin R, Ra, Rb,Rc,Rd, R"\ m und n wie vorstehend definiert sind und Y den Rest eines Sauerstoff- oder Schwefelnucleophilen darstellt,, und deren nichttoxische Salze und F.ster.

Diese Verbindungen sind syn-Isomere oder liegen als . . Mischungen von syn- und anti-Isomeren mit zumindest 75 % des syn-Isomeren, vorzugsweisezumindest 90% des syn-Isomeren vor. . - .

wendet werden, um eine Vielzahl an Krankheiten, hervorgeru-

wiez. B. Infektionen des Atmungssystems und des Harnsystems, zu behandeln,.

Diese Verbindungen zeigen eine antibiotische Aktivitätmit breitem Wirkungsspektrum . Die Verbindungen besitzen eine Aktivität gegenüber Mikroorganismen, die ß-Lactamasen bil- y

\ Ra

R ' • ' '

den, und besitzen eine sehr hohe Stabilität gegenüberß-Lacta-masen, die von einer Vielzahl von gramnegativen Organismen gebildet werden.

35 Es zeigte sichr dass die neuen Verbindungen eine gute Aktivitätgegenüber zahlreichen Gliedern von Enterobacteriaceae {z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella aerogenes und Proteus mirabilis) besitzen. ' ;

Die Verbindungen, in denen zumindest einer der Reste Ra und 40 Rb eine andere Bedeutung besitzt als diejenige'vöri Wasserstoff, ■ zeigten auch eine Aktivität.gegenüber Pseudomonas-Organis-m;en,' i. Bj gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa.

definiert, dass sie die syn-isomere Form hinsichtlich der Konfigu-45 ration der Gruppe ~ ; ' . • • • .• • •

R

c^d

0. (CH9V.C. (CIL) .CO.N. CO. NRCR

m z n . ; . • ■ . - -

R

unter Bezugnahme auf die Carboxamidogruppe besitzen. Vorlie- gend wird die syn-Konfiguration strukturell als

K.C.CO.NH-

N

R3

R

1

NSo-(CH2)m,^'(CH2)n*CÖ*^CO'NRCRd

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bezeichnet, wobei diese Konfiguration unter Zugrundelegung der Arbeit von Ahmad und Spenser in Can. J. Chem., 1961,39, 1340 zugeordnet wird.

Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen als Mischungen von syn- und anti-Isomeren vorliegen, unter der Voraussetzung, dass diese Mischungen zumindest 75 % des syn-Isomeren, vorzugsweise 90 % des syn-Isomeren, enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Verbindungen syn-isomere sind, die von dem entsprechenden anti-Isomeren im wesentlichen frei sind.

Unter der Bezeichnung nicht toxische Salze und Ester sind diejenigen zu verstehen, die physiologisch in der Verabreichungsdosis annehmbar sind. Es ist ersichtlich, dass, wenn Ra oder Rb Carboxy bedeutet, Salze und Ester durch Umsetzung einer oder von beiden der Carboxygruppen, die in derartigen Verbindungen der Formel I vorliegen, gebildet werden können.

Nicht toxische Salze, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen Salze von anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze); Salze von organischen Basen (z. B. Procain-, Phenyläthylbenzyl-amin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanol-amin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze) ; und, sofern geeignet, Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, diez. B. mit einem Polystyrolharz oder querver-netztem Polystyrol-Divinylbenzol-Mischpolymerisatharz, die Amino- oder quaternäre Aminogruppen, oder, falls geeignet, Sulfonsäuregruppen enthalten, oder, wiederm falls geeignet, mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, z. B. einem Poly-acrylsäureharz, gebildet werden. Im allgemeinen ist die Ver Wendung von stark löslichen Salzen mit Basen (z.B. Alkalimetallsalzen wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel I bei therapeutischen Anwendungen aufgrund der raschen Verteilung von derartigen Salzen in dem Körper nach der Verabreichung vorteilhaft. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindungen der Formel I bei einer speziellen Anwendung, beispielsweise für die Verwendung bei Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicherWeise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Biologisch annehmbare, metabolisch labile Esterderivate, die aus Verbindungen derFormel I gebildet werden können, umfassen z. B. Acyloxymethylester, z. B. Niedrigalkanoyloxymethyl-ester, wie Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxyme-thylester.

Es ist ersichtlich, dass, falls Ra und Rh in den vorstehenden Formeln verschieden sind, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum aufweisen kann. Erfin-dungsgemäss erhältliche Verbindungen, worin Raund Rb verschieden sind, können somit Diastereomere sein. Die Erfindung umfasst die Herstellung der einzelnen Diastereomeren derartiger Verbindungen sowie deren Mischungen.

Die Gruppen Y in der vorstehenden Formel I können sich von einer Vielzahl an Schwefelnucleophilen ableiten.

Beispiele für Schwefelnucleophile umfassen Thioharnstoffe einschliesslich aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclische und heterocyclisch substituierter Thioharnstoffe; Dithiocarba-mate; aromatische, aliphatische undcyclischeThioamide, z. B. Thioacetamid und Thiosemicarbazid ; Thiosulfate ; Thiole ; Thio-phenole; Thiosäuren, z. B. Thiobenzoesäure oderThiopicolin-säure; und Dithiosäuren.

Eine Klasse an Schwefelnucleophilen umfasst diejenigen Verbindungen derFormel R'.S(0)nH, worin R1 eine aliphatische, z. B. Niedrigalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe; eine alicyclische, z.B. Niedrigcycloalkyl wie Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe; eine aromatische, z. B. C()_|2-mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl- wie Phenyl- oder Naphthyl-gruppe; eine araliphatische,z. B. Phenyl-niedrig (z. B. C|_4)-alkyl wie Benzylgruppe; oder eine heterocyclische Gruppe ist, und n 0,1 oder 2 bedeutet. Eine bevorzugte Klasse an Nucleophi-5 len, die in den Bereich der obigen Formel fallen, ist diejenige der allgemeinen Formel R2SH, worin R2 eine aliphatische, z. B. Niedrigalkyl- wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl- oder Niedri-galkanoyl- wie Acetyl- ; araliphatische, z. B. Niedrigalkyl- wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl- oder Niedrigalkanoyl- wie Aceto tyl-; araliphatische, z.B. Phenylniedrigalkyl- wie Benzyl- oder Phenäthyl- oder substituierte Phenylniedrigalkyl-; alicyclische, z.B. Cycloalkyl- wie Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-; aromatische, z. B. Phenyl-, substituierte Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe mit zumindest einem 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 15 ein oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt unter O, N, und S, bedeutet. Derartige heterocyclische Gruppen R2 können substituiert sein und Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen umfassen Thiadiazolyl, z. B. 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl; Di-azolyl;Triazolyl, z. B. Triazol-4-yl;Tetrazolyl, z. B. 1-Methyl-20 tetrazol-5-yl, l-Äthyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl oder 1-Carboxymethyltetrazol-5-yl; Thiazolyl; Thiatriazolyl; Oxazolyl; Oxadiazolyl, z. B. 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl; Pyridyl, z. B. N-Methylpyrid-2-yl; Pyrimidyl; kondensierte heterocyclische Ringsysteme wie Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl 25 wie Benzothiazol-2-yl, Triazolpyridyl oder Purinyl; und substituierte Versionen derartiger kondensierter Ringsysteme, z. B. Nitrobenzothiazol-2-yl wie 5- oder 6-Nitrobenzothiazol-2-yl.

Die Gruppe Y in der vorstehenden Formel I kann sich auch von zahlreichen Sauerstoffnucleophilen ableiten. Beispiele für 30 Sauerstoffnucleophile umfassen Wasser; Alkohole, z. B. Alka-nole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol; und Nied-rigalkan- und -alkansäuren.

Die Bezeichnung «Sauerstoffnucleophiles» umfasst somit Verbindungen der folgenden Formel

35

ROH

worin die Gruppe R3 Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl); Niedrigalkenyl (z. B. 40 Allyl); Niedrigalkinyl (z. B. Propinyl); Niedrigcycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl); Niedrigcycloalkyl-niedrigalkyl (z. B. Cyclopropylmethyl), Cyclopentylmethyl oder Cyclohexyläthyl); Aryl (z. B. Phenyl oderNaphthyl); Arylnied-rigalkyl (z. B. Benzyl); eine heterocyclische Gruppe (z. B. eine 45 heterocyclische Gruppe, wie sie für R2 definiert ist, wie N-Methylpyrid-2-yl); heterocyclisches Niedrigalkyl (z. B. Furfu-ryl) ; oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch beispielsweise ein oder mehrere Niedrigalkoxy- (z.B. Methoxy-oder Äthoxy-), Niedrigalkylthio- (z. B. Methylthio- oder Äthyl-50 thio-), Halogen- (Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluor-), Niedrigalkyl-(z. B. Methyl- oder Äthyl-), Nitro-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalkylsulfo-nyl-, Niedrigalkoxysulfonyl-, Amino-, Niedrigalkylamino- oder Acylaminogruppen sein kann.

55 Ist Wasser das Nucleophile, so erhält man 3-Hydroxymethyl-cephalosporinverbindungen. Derartige 3-Hydroxymethylverbin-dungen und deren nicht toxische Derivate können eine antibakterielle Aktivität aufweisen und es ist erwähnenswert, dass sie Metabolite der Verbindungen der allgemeinen Formel I sein 60 können, worin Y Acetoxy ist. 3-Hydroxymethylcephalosporine können acyliert werden, um Derivate zu bilden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie die Gruppe 3-CH2.O.CO.R4oder 3-CH2.O.CO.AR5 besitzen, worin A O, S oderNH bedeutet, R4 eine organische Gruppe ist und R5 Wasserstoff oder eine organi-65 sehe Gruppe bedeutet.

Die Gruppe R4CO- oder R5A.CO- kann aus einer breiten Klasse derartiger Gruppen, die in der Literatur beschrieben sind, ausgewählt sein und bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen. R4

637 140

io

15

und, falls geeignet, R3 können somit jeweils eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine derartige Gruppe, die ein oder mehrere Substituentenatome oder -gruppen enthält, sein und können somit aus der folgenden Liste ausgewählt sein, die nicht erschöpfend sein soll:

(i) CnH2„-M, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7, z. B. 1 bis 4, bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder substituiert sein durch Cyano, Carboxy, Niedrigalkoxycarbonat, Hydroxy, Carboxycar-bonyl (HOOC.CO.), Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Jod) oder Amino. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Methyl,

Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sek.-Butyl und 2-Chloräthyl.

(ii) C„H2„_1, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Vinyl und Propenyl.

(iii) R6, worin R6 carbocyclisches Aryl (z.B. C6_ |2-mono- oder 20 bicyclisches carbocyclisches Aryl), heterocyclisches Aryl (z.B. umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit zumindest einem derfolgenden Atome O, N, und S), Niedrigcycloalkyl, substituiertes Aryl und substituiertes Cycloalkyl ist. Beispiele dieser Gruppe umfassen Phenyl; substituiertes Phenyl, z. B. Hydroxy-phenyl. Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Amino-phenyl, Methoxyphenyl oder Methylthiophenyl; Thien-2- und -3-yl; Pyridyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Cyclopropyl; Sydnon;

H

25

Naphthyl; und substituiertes Naphthyl, z. B. 2-Äthoxynaphthyl.

(iv) Rf'(CH2)m, worin R" die vorstehend unter (iii) angegebene

Bedeutung besitzt, und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Beispiele dieser Gruppe umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen spezifischen R6-Gruppen, die unter (iii) angegeben sind, z. B. NiedrigcycIoalkyl-Q-j-alkyl und carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-Cj_4-alkyl wie Benzyl und die geeigneten substituierten Benzylgruppen.

Substituenten in 3-Stellung des vorstehenden Typs umfassen somit Niedrigalkanoyloxymethylgruppen wie Acetoxymethyl und Isobutyryloxymethyl, Niedrigalkenoyloxymethylgruppen wie Crotonyloxymethyl; Aroyloxymethylgruppen wie Benzoyl-oxymethyl; Carbamoyloxymethyl, N-(Niedrigalkyl)-carbamoyl-oxymethyl wie N-Methylcarbamoyloxymethyl, und N-(Halogen-alkyl)-carbamoyloxymethyl wie N-(2-Chloräthyl)-carbamoyl-oxymethyl.

Die Bezeichnung «Niedrig», wie sie vorliegend verwendet wird, um aliphatische Gruppen zu kennzeichnen, gibt, sofern nicht anders angegeben ist, an, dass diese Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die Bezeichnung «Niedrig», wie sie zur Kennzeichnung von cycloaliphatischen Gruppen verwendet wird, gibt an, dass die Gruppe 3 bis 7 (z. B. 5 bis 7) Kohlenstoffatome enthalten kann.

Eine Klasse der neuen Cephalosporinantibiotika umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel

H

R.C.CO.NH

II

N „j

\ ? o

O.C.CO.NH

t

Rf

- — <H,C0.NRgRh I

■ W

(II)

COOH

worin R wie vorstehend definiert ist ; Rj und Rf, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, oder RJ und Rf zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyli-dengruppe bilden ; Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; und W ausgewählt ist unter:

i) Acetoxymethyl,

ii) Carbamoyloxymethyl,

iii) N-Methylcarbamoyloxymethyl und iv) die Gruppe -CH2SRW, worin Rw ausgewählt ist unter Pyridyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl und substituierten (z. B. Niedrigalkyl-, Carboxyme-

45

50

thyl- oder Phenyl-substituierten) Versionen dieser Gruppen wie N-Methylpyrid-2-yl, l-Methyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl; l-Carboxymethyltetrazol-5-yl; 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und 5-Phenyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl, sowie deren nicht toxische Salze und Ester.

Den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen analog sind u. a. jene, die in der Britischen Patentschrift 1399 086 beschrieben sind.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel I, die wie vorstehend definiert ist, oder eines nicht toxischen Salzes hiervon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:

H

h2n_

(f

H

I

_N

(III)

-ch2y

COOR

worin Y wie vorstehend definiert ist und R7 Wasserstoff oder eine den aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines carboxylblockierende Gruppe, z. B. den Rest eines esterbilden- esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser

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Alkohol, dieses Phenol dieses Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten) oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, hergeleitet von einer geeigneten Säure, bedeutet; oder ein Salz, z. B. ein Säureadditionssalz wie ein Hydrochlorid.Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Methansulfonat oder Tosylat, oder ein N-silyliertes Derivat hiervon mit dem syn-Isomeren oder mit einer Mischung des syn- und anti-Isomeren einer Säure der Formel

R.C.COOH

N

\

f f

0.(CHo) .C.(CH-) .CO.N.CO. v 2'm I 2. n kb

(IV)

NR°Rd worin R, Ra, R1', Rc, Rd, R°, m und n wie vorstehend definiert sind, oder mit einem Acylierungsmittel, das derselben entspricht, kondensiert, wonach man eine allfällig vorhandene carboxylblockierende Gruppe abspaltet und schliesslich die gewünschte Verbindung der Formel I oder ein nicht toxisches Salz hiervon, nötigenfalls nach Abtrennung der Isomeren, gewinnt.

Die erhaltenen Carbonsäuren können in nicht toxische Ester, beispielsweise nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden, umgewandelt werden. Somit könnenz. B. biologisch annehmbare Ester unter Verwendung herkömmlicher Veresterungsmittel hergestellt werden. 1-Oxide können durch Behandlung der entsprechenden Cephalosporinsulfide mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure , Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorper-benzoesäure oder mit t-Butylhypochlorit, gebildet werden,

wobei dieses letztgenannte Reagens geeigneterweise in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin, verwendet wird.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (IV) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Eine Behandlung des Natrium-, Kalium- oderTriäthyl-ammoniumsalzes der Säure (IV) mit Oxalylchlorid ist insoweit vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen eine Isomerisierung minimal ist.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wässrigen und nicht wässrigen Reaktionsmedien, geeigneterweise bei Temperaturen von —50 bis +50°C, vorzugsweise -20 bis +30°C, gewünschtenfalls in Anwesenheiteines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone wie wässriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Amide wie Dimethylacetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete Säure bindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. TriäthylaminoderDimethylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane wie Niedrig-l,2-alkylenoxide (z. B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Die Säuren der Formel IV können als solche als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung von Säuren (IV) werden gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. einesCarbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcar-bodiimid, durchgeführt. Die Acylierungsreaktionen dieses Typs werden gewünschtenfalls in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

25

40

Die Acylierung kann mit anderen Amid bildenden Derivaten wie Säuren der Formel IV, wie z. B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. Pivalinsäure 20 oder gebildet mit einem Halogenformiat wie einem Niedrigalkyl-halogenformiat) durchgeführt werden. Das gemischte oder symmetrische Anhydrid kann in situ gebildet werden. So kann z. B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycar-bonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin gebildet werden.

Es ist ersichtlich, dass bei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ra oder Rb eine Carboxy-gruppe bedeutet, es in vielen Fällen erforderlich ist, die Carboxy-gruppe beispielsweise durch Substitution mit einer carboxylblok-kierenden Gruppe, z. B. einer Gruppe, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit R7 definiert wurde, erforderlich ist. Verbindungen mit einem 3-Substituenten

-CHiY

35 worin Y eine Hydroxygruppe bedeutet, können nach den in den Britischen Patentschriften 1121308,1399086 und 1474519 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Carbamoylierung der 3-Hydroxymethylverbindungen kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen. So kann beispielsweise ein 3-Hydroxymethylcephalosporin mit einem Isocy-anat der Formel Rk.NCO (worin Rk eine labile Substituenten-gruppe oder eine Alkylgruppe bedeutet) umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, die in 3-Stellung einen Substituen-ten der Formel -CH20. CONHRk enthält (worin Rk die vorste-45 hend angegebene Bedeutung besitzt). Ist Rk ein labiler Substituent, so kann dieser Substituent gewünschtenfalls anschliessend beispielsweise durch Hydrolyse, abgespalten werden, um eine 3-Carbamoyloxymethylgruppe zu ergeben. Labile Gruppen Rk, die leicht durch anschliessende Behandlung spaltbar sind, umfassen Chlorsulfonyl und Bromsulfonyl; halogenierte Niedrigalk-anoylgruppen wie Dichloracetyl und Trichloracetyl; und halogenierte Niedrigalkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2-Trichlorätho-xycarbonyl. Diese labilen Rk-Gruppen können im allgemeinen durch sauer- oder basisch katalysierte Hydrolyse (z.B. durch 55 basisch katalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) gespalten werden.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-l-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Persäure, wie zuvor erwähnt. 60 Das erhaltene Sulfoxid kann gewünschtenfalls anschliessend, wie vorstehend beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wird eine Verbindung der Formel I als eine Mischung von Isomeren erhalten, so kann das syn-isomere beispielsweise nach f>5 herkömmlichen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Die der Formel IV entsprechenden Säuren und die diesen entsprechenden Säurehalogenide und Anhydride sind neu.

50

637 140

8

Für die Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung und der entsprechenden anti-Isomeren, die zumindest 90 % des der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bevorzugt syn-Isomeren enthalten, verwendet.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV und die diesen ent- Die Säuren (IV) können durch Verätherung einer Säure der sprechenden Säurehalogenide und -Anhydride in ihrer syn- Formel

Isomerenform oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren 5

R. C. C00H' n

N.

OH

(VIII)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R

t

R

i c^d

T'.(CH0) .C.(CH0) .CO.N.CO.NR R Z in « * À ri

R

(Vlla)

(worin R\ Rb, Rc, Rd, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind und T' Halogen wie Chlor, Brom oder Jod, oder Sulfonat wie Tosylat bedeutet) hergestellt werden. Die Trennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung durchgeführt werden. Die Verätherungsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z. B. von Kalium-t-butylat oder Natriumhydrid durchgeführt und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsufoxid, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-substituierten Amid wie Dimethylformamid durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oximi-nogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Dieses Verfahren ist besonders bei der Herstellung

30

von Säuren (IV) geeignet, bei denen sowohl Ra als auchRb Wasserstoff sind.

Die Trennung der Isomeren kann bei jeder geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge durchgeführt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Säuren der allgemeinen Formel (IV) ist dasjenige einer Umsetzung einer Gly-oxylsäure der Formel

35

R.CI-COOH

(IX)

(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der Formel

R

HoN.0. (CH ) o(î;.(CH0) .CO. ' 2 m n -

Rb

2 n

R

Ä.

CO « NRCRd

(X)

(worin Ra, Rb, Rc, Rd, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind). An die Umsetzung von IX mit X kann sich erforderlichenfalls eine Trennung der syn- und anti-Isomeren anschliessen.

Die Säuren der Formel IV können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride nach herkömmlichen Verfahren übergeführt werden.

Carboxylblockierende Gruppen R7, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind vorzugsweise Gruppen, die leicht während einer geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise während der letzten Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmässig sein, biologisch annehmbare, metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen wie Acyloxyme-thylgruppen (z. B. Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl und Pivaloyl-oxymethyl) zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat einer Verbindung der Formel I zu bilden.

Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste an repräsentativen carboxylblockierenden Gruppen in der Britischen Patentschrift

50

1399 086 enthalten ist. Bevorzugte carboxylblockierende Gruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen wie, t-Butoxycarbonyl; und Halogenalkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die carboxylblockierende Gruppe kann anschliessend nach jeder geeigneten, in der Litera-55 tur beschriebenen Methode entfernt werden. Zum Beispiel sind eine sauer, basisch oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse und reduktive Methode in vielen Fällen anwendbar.

Die neuen antibiotischen Verbindungen, z. B. die Verbindungen der Formel I und deren nicht toxische Salze und Ester können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden, d. h. in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine solche antibiotische Verbindung enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Derar-65 tige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendeines erforderlichen pharmazeutischen Trägers oder Exzipienten hergestellt werden.

Die neuen antibiotischen Verbindungen können für die Injek-

60

9

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don formuliert werden und können in Form einer Einheitsdosis in Ampullen oder in Behältnissen, die Mehrfachdosen mit einem zugefügten Schutzmittel bzw. Konservierungsmittel enthalten, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, destilliertem Wasser für die Injektion, vorder Verwendung vorliegen.

Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer Form formuliert werden, die für die Absorption durch den Magendarmtrakt geeignet ist, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln. Die antibiotischen Verbindungen können auch als Supposi-torien formuliert werden, diez. B. herkömmliche Suppositorien-grundstoffe wie Cacaobutter oder irgendein anderes Glycerid enthalten.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können z. B. als intramammare Präparate in Grundlagen bzw. Basen mit entweder langer Wirkungsdauer oder rascher Freigabe formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können 0,1 % und mehr, z. B. 0,1 bis 99 %, vorzugsweise 10 bis 60 %, aktives Material in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Enthalten die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten, so enthält jede vorzugsweise 50 bis 1500 mg des Wirkstoffs. Die verwendete Dosierung für die Behandlung eines Erwachsenen beträgt vorzugsweise 500 bis 5000 mg/Tag in Abhängigkeit des Verabreichungswegs und der Häufigkeit der Verabreichung, obgleich bei der Behandlung einiger Infektionen höhere tägliche Dosen erforderlich sein können.

Die antibiotischen Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Strukturen der Produkte wurden durch NMR- und IR-Spektroskopie gesichert.

Herstellung 1 1-Bromcyclopentancarbonyl-chlorid

Man koche 6,4 g l-Bromcyclopentancarbonsäure mit 6 ml Thionylchlorid 40 min am Rückfluss. Die Entfernung des Thio-nylchlorids und die Destillation ergaben das Säurechlorid, 5,6 g, Kp. 85-87° C/17 mm, y™* 1780 cm"' (COC1), x (CDC13) ca. 7,2-8,4 (Cyclopentyl).

Herstellung 2 1-Brom-l-ureidocarbonylcyclopentan

Man rührte 3,5 g 1-Bromcyclopentancarbonylchlorid mit 3,15g Harnstoff 30 min bei 80° C. Man kühlte die Mischung ab und fügte 30 ml Wasser zu und brachte danach den pH auf einen Wert von 7. Man filtrierte den Feststoff ab und kristallisierte zweimal aus Äthanol um, wobei man 0,7 g Acylharnstoff erhielt, F = 189—191°C, Ymax (Nujol) 3420,3300,3220, (NH,NH,), 1702, 1690 und 1585 cm'1 (CONH,CONH2), x (DMSO dfi) -ca. 0,2 (NH), - ca. 2,4 und - ca. 2,6 (NH2), ca. 7,3—8,5 (Cyclopentyl).

Herstellung 3

syn-Triäthylammonium-triphenylmethoxyiminofur-2-ylacetat

Man fügte 5,05 g (6,9 ml) Triäthylamin zu einer gerührten Suspension von 3,10 g syn-Hydroxyiminofur-2-yl-essigsäure in 30 ml Methylenchlorid. Der Feststoff löste sich rasch auf und dann trennte sich das Triäthylaminsalz teilweise ab. Man fügte eine Lösung von 6,15 g Chlortriphenylmethan in 30 ml trockenem

15

Methylenchlorid zu einer Aufschlämmung zu und rührte die Mischung 1 h vor dem Verdampfen zur Trockene unter vermindertem Druck. Der verbleibende Feststoff wurde 1 h mit 100 ml Wasser gerührt, abfiltriert und getrocknet und dann mit 50 ml 5 Äther gerührt. Man filtrierte das Titelsalz ab und trocknete es (8,95 g).x(DMSO df); 60 MHz) 2,34 und 3,48 (syn-2-Furyl-protonen) 2,63 (m, Ph-Protonen) 6,95 (q, J 7 Hz; N-CH-.-CH,) und 8,80 (t, J 7 Hz; N-CH2CH3).

10 Beispiel a) Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-phenylacetat Man methylierte 4,0 g Z-2-(Hydroxyimino)-2-phenyIessig-säure in 50 ml Äther durch Zugabe eines geringen Überschusses an Diazomethan in Äther. Der Diazomethanüberschuss wurde durch Essigsäure zerstört und die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei der Ester verblieb. 4,16 g, Ymax (CHBrV) 3600 (OH), 3300 (gebundenes OH), 1722 cm"1 (-CO.R), x (DMSO d6) -2,0 (-OH), 6,08 (-CH,), 2,47 " (Phenyl).

b) Methyl-Z-2-phenyl-2-(2-ureidocarbonylprop-2-yloxyimino)-

acetat

25 Man fügte Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl, 0,44 g) zu einer Lösung von 2,6 g Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-phenylace-tat in 10 ml Benzol und 8 ml Dimethylformamid und rührte die Mischung 30 min. Man fügte 3,0 g 2-Brom-2-methylpropionyl-harnstoff zu und rührte die Mischung 20 h. Man fügte 50 ml 30 Wasser zu und extrahierte die Lösung viermal mit 25 ml Äthyl-acetat. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel in Leichtpetroleum (Sdp 40-60°C) und Äthylacetat (1:1 Vol/Vol) gereinigt, wobei man 35 den Ester in Form eines weissen Feststoffs erhielt, 3,3g; ymax (Nujol) 3400,3270,3240,3140, (-NH; -NH-.); 1748,1728,1703 cm"1 (-CO,R, -CONHCONHi), x (DMSO d6) 2,3-2,5 (Phenyl), 6,0 (Methyl), 8,42 (C(Me),), 0,9 (CONHCO), 2,0-2,8 (CONH2).

40

c) Z-2-Phenyl-2-(2-ureidocarbonylprop-2-yloxyiminoessigsäure Man fügte tropfenweise 6,6 ml N-wässrige Natriumhydroxidlö-

sung zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Methyl-Z-2-phenyl-2-(2-ureidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acetat in 25 ml Metha-45 noi bei 0°C. Man rührte die Mischung 18 h bei 25° C, stellte den pH auf 7 ein und dampfte das Methanol ab. Der Rückstand wurde in Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N-Salzsäure angesäuert und dreimal in 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden 50 über Na2S04 getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde mit 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, wobei die Säure verblieb, 170 mg, >.max (EtOH) 252 nm (e 11800), Ymax (Nujol) 3600-2100 (gebundenes OH), 3430,3280 (NH, NH,), 1720 (-C02H), 1652,1613,1580 cm-"1 (-CONHCONH-.), t 55 (DMSO dfl) 2,47 (Phenyl), 8,47 (C(Me),), 2,0 (CONHCO), 2,2-2,8 (-CONH2).

d) Diphenylmethyl-(6R ,7R)-3-( l-methyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-7-[Z-2-phenyl-2-(2-ureidocarbonylprop-2-yloxyimino)-

® acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 460 mg Z-2-Phenyl-2-(2-ureidocar-bonylprop-2-yloxyimino)-essigsäure in 6 ml Methylenchlorid und 2 ml Dimethylformamid langsam zu einer gerührten Lösung von 370 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 790 mg Diphenylmethyl-65 (6R,7R)-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl )-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid und 3 ml Dimethylformamid und rührte die Mischung 20 h. Man filtrierte die Lösung ab, dampfte das Filtrat ein und löste den Rückstand in 50 ml

637 140

10

Äthylacetat. Die filtrierte Lösung wurde zweimal mit 15 ml 2 N-Salzsäure und zweimal mit 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Na,SO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagelplatten in einer Mischung von Leichtpetroleum und Äthylacetat (1:1 Vol/Vol) 5 unter Erzielung des Esters gereinigt, 580 mg, ymax (Nujol) 3400, 3280 (NH, NH,), 1788 (ß-Lactam), 1720,1710 (-C02R), 1685, 1670 cm1 (-CÓNHCONIL, -CONH-), x (DMSO d6) 0,60 (-CONHCO-), 8,59 (-C(M~e),-), 2,0-2,9 (Phenyl), -0,06 (-CONH-), 3,87 (7 H), 4,62 (6 H), 5,9, 6,5 (2-CHr), 5,59, 5,79 w (3-CH,-), 6,09 (-N-Me), 3,0 (-CHPh2).

e) (6R,7R)-3-(l-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-7-[Z-2-phenyl-2-(2-ureidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

15

Man rührte 580 mg Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(l-methylte-trazol-5-ylthiomethyl)-7-[Z-2-phenyl-2-(2-ureidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxyIat 10 min mit 6 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol. Man goss die Lösung in 60 20 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und wusch dreimal mit 15 ml Äthylacetat. Man säuerte die wässrige Schicht an und extrahierte dreimal mit 15 ml Äthylacetat, trocknete die Extrakte und dampfte sie ein. Die verbliebene gummiartige Substanz wurde in wenig Aceton gelöst und die Lösung langsam 25 zu 100 ml kräftig gerührtem Leichtpetroleum (Sdp. 40—60°C) zugegeben, wobei man die Säure in Form eines gelben Pulvers erhielt, 180 mg, Xmax (EtOH) 257,5 nm (e 15100), Ymax (Nujol) 3400,3280 (NH, NH2), 3700-2100 (gebundenes OH), 1782 (ß-Lactam), 1700 (-CO,H), 1685,1675,1560cm"1 (-CONH-, 30

-CONH,), x (DMSÒ dfi) 2,42 (Phenyl), 8,5 (-C(Me)2-), 0,6 (-CONHCO-), 2,0-2,8 (-CONH,), 0,0 (-CONH-), 4,01 (7 H), 4,75 (6 H), 6,21 (2-CH2-), 5,62 (3-CH,-), 6,0 (N-CH3).

Nach derselben Arbeitsweise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 35

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-(2-ureidocar-bonyl-prop-2-yloxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure; [a]^ + 84° (c 1, DMSO), ),max (EtOH) 275 nm (e 15700),

Ymax (Nujol) 3700-2100 (gebundenes OH), 3420,3300,3280, (NH, NH2), 1784(ß-Lactam), 1735 (Acetat), 1710 (CO,H), 1565 40 cm"1 (CONH, CONHCONH2), x (DMSO d6) umfasste Ö,1 (CONH), 0,68,2,25 und2,7 (CONHCONH,), 2,18,3,21,3,38 (a-Furyl), 4,78 (6 H), 4,09 (7H), 4,98,5,3 (3 -CH2), 6,28,6,5 (2 -CH,), 7,92 (OCOCH,), 8,55 (CMe2);

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-ureido-carbonylprop-2-yloxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure; Amax (EtOH) 274 nm (e 15300), Ymax (Nujol) 3420,3300, 3100 (-NH-, -NH2), 3700-2100 (gebundenes OH), 1782 cm"1

45

(CO,H, -OCONH,), x (DMSO d6), 2,2 2,62(NHCONH,), 1,62 (CONHCO), 8,5 (C(Me),),3,19,3,3,2,1 (Fur-2-yl), 4,1 (7 H), 4,72 (6 H), 6,29,6,49 (2 CH,), 5,02,5,32 (3 CH2), 3,4 (OCONH2);

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-(l-ureidocar-bonylcyclopent-l-yloximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure; [a]£ + 95° (c0,55, DMSO), Xmax (EtOH) 275 nm (e 16500), Ymax (Nujol) 3420,3300 (NH, NH2), 3700-2100 (gebundenes OH), 1788 (ß-Lactam), 1735, (Acetat), 1710,1690,1565, 1550 cm"1 (CONH, CONH CONH,), x (DMSO d6) 7,92 (OAc), 4,95,5,28 (dd J13) (3-CH,), 6,23,6,49 (dd, J18) (2-CH,), 4,71 (d, J = 5) (6 H), 4,09 (dd J = 5,8) (7H), 0,02 (d, J = 8) (CONH), 2,11,3,19,3,32 (Furyl), 7,9-8,3 (Cyclopentyl), 0,65 (CONHCO), 2,17, 2,64 (CONH2);

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-{Z-2-(fur-2-yl)-2-[2-(3-methyl-ureidocarbonyl)-prop-2-yloxyimino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure; [a] d + 84,6° (c0,65, DMSO), Amax (EtOH) 274 nm (e 16900), Ymax (Nujol) 3340 (NH), 3700-2100 (gebundenes OH), 1790 (ß-Lactam), 1740 (OCOCH,), 1700 (CO,H), 1690, 1540 cm"1 (-CONH-, -CONHCONH-), x (DMSO d6), 2,25,3,2, 3,35 (Fur-2-yl), 8,51,8,52 (C(Me)2), 0,5 (-CONHCO), 1,75 (CONHMe), 7,28 (CONHMe), 4,1 (7 H), 4,75 (6 H), 6,28,6,50 (2 CH2), 4,97, 5,29 (3 CH2), 7,9 (OCOCH3);

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[E-2-(thien-2-yl)-2-(2-ureidocar-bonylprop-2-yloxyimmo)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure; [a]o +100° (c0,75, DMSO), Xmax (EtOH) 263,5 nm (e 13800), Ymax (Nujol) 3420,3280 (NH, NH2), 3700-2000 (gebundenes OH), 1782 (ß-Lactam), 1700 (-C02H), 1560 (-CONH, CONH-CONH,), 1735 cm"1 (OCOCH,),x(DMSOd6) -0,01 (CONH), 4,0 (7 H), 4,7 (6 H), 6,22,6,43 (2 -CH2), 0,55 (-CONHCO-), 4,91,5,22 (3 CH,), 7,95 (OCOCH,), 2,22,2,68,2,8 (Thien-2-yl), 8,45 (C(Me)2), 2,2, 2,6 (-CONH2);

(6R,7R)-2-Acetoxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-ureidocarbo-nylmethoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure ; km;a (EtOH) 274nm (e 17300), Ymax (Nujol) 3420,3260 (-NH-, -NH2), 3700-2100 (gebundenes OH), 1780 (ß-Lactam), 1720 (-C02H, Acetat), 1700,1570,1545 cm"1 (CONH, CONH,) x (DMSO d6) 2,11,3,3,3,18 (Furyl), 5,28 (-0-ÇH,), 0,09 (-CÓNHCO-), 2,5 (CONH2), 0,11 (CONH), 4,1 (7 H), 4,78 (6 H), 6,29,6,51 (2-CH2), 4,95, 5,28 (3 -CH,), 7,93 (CH3CO);

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[Z-2-{2-(3,3-dimethylureidocar-bonyl)-prop-2-yloxyimino}-2-fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure; Xmax (EtOH) 275 nm (e 16500), Ymax (Nujol) 3260 (NH), 3700-2100 (gebundenes OH), 1788 (ß-Lactam), 1735 (Acetat), 1720 (-C02H), 1670,1540 cm"1 (-CONH), x (DMSO d6) 7,09 (N(Me)2), 0,97 (-CONHCO-), 8,5 (C(Me)2), 2,06,3,28, 3,16 (Furyl), 0,18 (CONH), 4,01 (7 H), 4,71 (6H), 6,25,6,46 (2-CH,-), 4,97, 5,29 (-3-CH,-), 7,98 (CH3CO).

m

Claims (9)

637 140 PATENTANSPRÜCHE

1 c d

0. (CO .C.(CHj .CO.N.CO.NR R Z in i, 2 n

R°

worin R einen Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, C|_4-Alkyl, C2_4-Alkenyl, C3_7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2-5-Alkoxycarbo-nyl und Cyano, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3_7-Cycloalkyliden- oder Cycloalkenylidengruppe bilden, Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder substituierte Alkylgruppe bedeuten, oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 5—7 Ringglieder enthält, und der weitere Hetero-atome enthalten kann und durch Niedrigalkyl substituiert sein kann; Rc Wasserstoff oder Q _4-Alkyl bedeutet, m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 beträgt, und Y ausgewählt ist unter:

(i) einer Gruppe der Formel

-S(0)nR'

worin R1 Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, Phenyl-niedrigalkyl, Q,_ ,2-mono- oder bicyclisches carbocyclisches Aryl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet und n 0, 1 oder 2 ist,

(ii) eine Gruppe der Formel

-OR3

worin R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalki nyl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigcycloalkyl-niedrigalkyl, Aryl,

Aryl-niedrigalkyl, heterocyclische, heterocyclische Niedrigalkyl-oder jede der vorstehenden Gruppen, substituiert durch ein oder 25 mehrere Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Halogen, Niedrigalkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Niedrigalkoxycarbo-nyl, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxy-sulfonyl, Amino, Niedrigalkylamino und Acylamino bedeutet,

(iii) eine Gruppe der Formel

30

-O.CO.R4

worin R4 ausgewählt ist aus C[_7-Alkyl, das durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe unterbrochen 35 sein kann oder substituiert sein kann durch Cyano, Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl, Halogen oder Amino; C2_7-Alkenyl, das durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe unterbrochen sein kann; Niedrigcycloalkyl; carbocyclischem oder heterocyclischem 40 Aryl, das substituiert sein kann durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Niedrigalkyl oder Niedrigalkylthio; Niedrigcycloalkyl-C, _4-alkyl; und carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl-C,_4-alkyl; und

(iv) eine Gruppe der Formel

45

-O.CO-A R5

worin R3 Wasserstoff bedeutet oder eine Gruppe wie vorstehend für R4 definiert ist und A >0, >S oder >NH ist, sowie deren nicht toxische Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(III)

COOR

worin Y die obige Bedeutung hat und R7 Wasserstoff oder eine silyliertes Derivat hiervon mit dem syn-Isomeren oder mit einer carboxylblockierende Gruppe darstellt, oder ein Salz oder ein N- Mischung des syn- und anti-Isomeren einer Säure der Formel:

1. Verfahren zur Herstellung des syn-Isomeren oder einer syn-Isomeren von antibiotischen Verbindungen der Formel:

Mischung des syn- und anti-Isomeren mit zumindest 75 % des

(I)

R

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein syn-Isomeres, das im wesentlichen von dem anti-Isomeren frei ist, herstellt.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Y eine Gruppe

-SR2

bedeutet, in der R2 eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thia-zolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzo-thiazolyl-, Triazolylpyridyl- und Purinylgruppe bedeutet.

3

637 140

R.C.COOH

II

N

R

(IV)

R

0. (CH2)m-Ç. (CH?)^.CO.N.CO.NRcRd

R

worin R, Ra, Rb, Rc, Rd, Rc, m und n wie oben definiert sind, oder mit einem Acylierungsmittel, das derselben entspricht, kondensiert und die carboxylblockierende Gruppe, wenn die erhaltene Verbindung eine solche trägt, entfernt.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Y eine Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet.

5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren der Formel I durch Umsetzung mit einer nicht toxischen Base in entsprechende Salze überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Acyloxymethylverbindung zur Bildung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindung entacyliert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Hydroxymethylverbindung zur Bildung einer entsprechenden 3-Acyloxymethylverbindung acyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Hydroxymethylverbindung zur Bildung einer entsprechenden, unsubstituierten oder substituierten 3-Carbamoyloxymethylverbindung carbamoyliert.

9. Verfahren zur Herstellung von nicht toxischen Estern der Carbonsäuren der Formel I, worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Carbonsäure der Formel I herstellt und diese anschliessend verestert.

R.C.GO.NH-

ii

N