SE435511B - Analogiforfarande for framstellning av oktahydro-indolo(2,3-a)kinoliziner - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av oktahydro-indolo(2,3-a)kinolizinerInfo
- Publication number
- SE435511B SE435511B SE7714527A SE7714527A SE435511B SE 435511 B SE435511 B SE 435511B SE 7714527 A SE7714527 A SE 7714527A SE 7714527 A SE7714527 A SE 7714527A SE 435511 B SE435511 B SE 435511B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- general formula
- group
- octahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
05 10 15 20 25 30 77145 27- 4 Som alkylgrupper R ifrâgakommer raka eller förgrenade alkylgrupper med l-6 kolatomer respektive 2-6 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, iso- amyl, n-hexyl och isohexyl.
De föreningar Ia, i vilka A representerar en cyanogrupp eller en etoxikarbonylgrupp, föredrages. Vidare föredrages de föreningar Ib, i vilka A representerar metoxikarbonyl. Slutligen föredrages också fysiologist godtagbara syraadditonssalter av dessa föredragna fföreningar.
Föreningarna Ia och Ib är, såsom framgår av deras struktur, kiral- Deras racemat kan uppdelas på i och för sig känt sätt Uppfinningen hänför sig såväl till molekyler. i sina optiska antipoder. racematen som till de enskilda, optiskt aktiva föreningarna Ia och Ib.
Föreningarna med de allmänna formlerna Ia och Ib, i vilka A har ovan angiven betydelse, liksom även fysiologiskt godtagbara syra- additionssalter därav, uppvisar kärlutvidgande verkan.
Vid sättet enligt uppfinningen uppträder som mellanprodukter hexahydro-indololfi,3-a7kinolizin med den allmänna formeln IIa res- pektive IIb, i vilka formler A har ovan angiven betydelse. f à n i / i GHz 0112 ,_f _ , _ -. cflz :Ia H IIb èñ _ . 2 - a A Några av dessa föreningar, vilka emellertid i och för sig icke har någon farmakologisk verkan, är förut kända genom den amerikanska pa- tentskriften 3 536 721. I de i denna patentskrift beskrivna före- ningarna representerar Ämen cvanögrupp. Enligt det kända förfafandet måste dessa föreningar även renas kromatografiskt och utbytena ligger under 30%. Vid sättet enligt uppfinningen erhålles dessa hexahydro- mellanprodukter, som innehåller en eller två cyanogrupper, i 86%-igt utbyte. De mellanprodukter med de allmänna formlerna IIa och IIb, i . (Nå 10 15 50 -v-s-ín-*n-.w .>..---«-..-VV-...__.__._..._,. _ 5 7714527-*4 vilka A representerar -COOR, där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, är nya föreningar.
Enligt uppfinningen framställes föreningarna Ia och Ib och fysio- logiskt godtagbara syraadditionssalter därav, genom att en förening med den allmänna formeln " N Ill omsättes med en förening med den allmänna formel CH, = GH - A Iv där A har ovan angiven betydelse, varpå de så erhållna föreningarna med den allmänna formeln IIa och/eller IIb (eventuellt efter omsätt- ning till syraadditionssalt) reduceras och de erhållna föreningarna Ia och Ib eventuellt separeras, varpå man, om man så önskar, omestrar de så erhållna estrarna på i och för sig känt sätt eller omsätter de så erhållna nitrilerna på i och för sig känt sätt till estrar och, om man så önskar, ur de erhållna föreningarna Ia eller Ib framställer fysiologískt godtagbara syraadditionssalter.
De som utgàngsmaterial erforderliga föreningarna III kan fram- ställas på det sätt, som beslcz-ivesa i J' . Heterocyclic Chemistry å, lOl (1966).
Omsättningen av föreningen III med föreningar IV genomföras lämp- ligen i ett inert, organiskt lösningsmedel, exempelvis i ett haloge- nerat kolväte, såsom diklormetan.
Vid användning som utgångsmaterial av föreningar, i vilka A repre- senterar en grupp med den allmänna formeln -COOR, använder man lämp- ligen en lösningsmedelsblandning, som förutom de nämnda inerta lös- ningsmedlen även innehåller den mot gruppen R svarande alkoholen med den allmänna formeln R-OH. Reaktionstemperaturen är i vad reaktions- förloppet angår icke kritisk, men man arbetar lämpligen under milda betingelser vid rumstemperaturen. Reaktionstiden ligger mellan 0,5 och 5 dagar, påverkar likaledes icke reaktionen och beror på reaktions- temperaturen. Eventuellt kan man också arbeta under inert gasatmosfär, exempelvis under kväve eller argon.
Reaktionsblandningen upparbetas på i och för sig känt sätt, 10 15 50 55 40 7714527-4 4 exempelvis på det sättet, att man indunstar lösningsmedlet respektive lösningsmedelsblandningen och ur återstoden avlägsnar den eventuellt i överskott föreliggande föreningen med den allmänna formeln IV genom behandling med ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis petroleumeter. De erhållna föreningarna IIa och/eller IIb, som för det mesta erhålles i kristallinisk form, omsättes, om så önskas, till syraadditionssalter.
Detta kan exempelvis åstadkommas genom att man löser basen i ett inert, organiskt lösningsmedel, företrädesvis i en alifatisk alkohol, och tillsätter den motsvarande syran, företrädesvis en oorganisk syra, såsom halogenväte eller perhalogensyra.
Reduktionen av föreningarna IIa och/eller IIb respektive syra- additionssalter därav kan åstadkommas med katalytiskt aktiverat väte eller med hjälp av kemiska reduktionsmedel. I båda fallen, dvs. vid reduktionen av den fria basen liksom även vid reduktionen av syra- addítionssalterna, kan såväl de mono- som de dieubstituerade förening- arna reduceras var för sig liksom även i blandning med varandra.
Reduktionsmedel och -betingelser medges så, att indolkinolizin- ringen mättas utan att de eventuellt förhandenvarande cyanogrupperna reduceras.
Om reduktionen genomföras med kemiska medel användes som reduktions- medel lämpligen en komplex metallhydrid, företrädesvis en borhydrid, exempelvis litiumborhydrid,-kaliumborhydrid eller natriumborhydrid.
Reduktion med borhydrider genomföras i gentemot reaktionen inerta lösnings- eller utspädningsmedel. Företrädesvis använder man alifatiska alkoholer, såsom metanol eller vattenhaltiga alkoholer, såsom vatten- haltig metanol.
Borhydriden sättes till reaktionsblandningen i överskott, lämp- ligen i en 1,5-7-faldig molar mängd. Reaktionstemperaturen och -tiden är för reaktionens förlopp icke av avgörande betydelse och beror i första hand på utgångsmaterialens reaktionsbenägenhet. I allmänhet ar- betar man vid temperaturer omkring O°C och sedan reaktionskomponenterna förenats, omröres reaktionsblandningen under en tid av mellan 15 minu- ter och ca 5 timmar.
Om reduktionen genomföras med katalytiskt aktiverat väte användes som hydreringskatalysator framför allt metaller, såsom palladium, pla- .tina, nickel, järn, koppar, kobolt, krom, zink,molybden, volfram lik- som även oxider och sulfider därav. Den katalytiska reduktionen, kan också genomföras i närvaro av katalysatorer, som tidigare utfällts på ytan av en lämplig bärare. På detta sätt erfordras för den önskade reaktionen en väsentligt mindre mängd av den dyra metallen. Som lämp- liga bärare ifrågakommer exempelvis kol, i första hand aktivkcl, vidare 10 15 30 55 40 5 7714527-4 kiseldioxid, alumíniumoxid liksom även sulfat och karbonat av alkaliska jordartsmetaller.
För den med katalytiskt aktiverat väte genomförda rednktionen föredrages som katalysatorer palladium, företrädesvis pa1ladíum/aktiv- kol, eller Raney-nickel, men valet av katalysator beror alltid på de för hydrering avsedda ämnenas egenskaper och på reaktionsbetingelserna.
Den katalytiska hydreringen genomfördes i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis i alkoholer, halogenerade kolväten, i etylacetat, isättika eller i en blandning av dessa lösningsmedel. Före- dragna lösningsmedel för reaktionen är alifatiska alkoholer, exempelvis metanol eller etanol respektive halogenerade kolväten, såsom diklor- metan, dikloretan eller blandningar av dessa. Om den använda katalysa- torn är platina, arbetar man företrädesvis i neutralt eller hellre surt medium. Vid användning av Raney-nickel som katalysator är det lämpligt att arbeta i neutralt eller alkaliskt medium.
Temperaturen, trycket och reaktionstiden vid den katalytiska hydreringen beror på de använda utgångsmaterialen och kan variera inom vida gränser. lämpligen genomföres reduktionen emellertid vid rums- temperaturen och under atmosfärstrycket och fortsättes till dess att inget väte längre upptages. Detta kan dröja mellan 10 minuter och 5 timmar.
Reaktionsblandningen upparbetas på i och för sig känt sätt, exem- pelvis genom att man efter det att väteupptagningen avklingat, filtre- rar reaktionsblandningen och indunstar filtratet till torrhet.
Enligt en föredragen utförningsform av reduktionen med katalytiskt aktiverat väte förhydreras först den med vatten och det vid hydreringen använda lösningsmedlet, företrädesvis metanol, urtvättade katalysatorn, företrädesvis palladium/aktivkol, varpå en lösning av föreningen IIa och/eller Ilb eller en lösning av syraadditionssalter därav i nämnda lösningsmedel tillsättes och hydreringen genomföras företrädesvis i rumstemperaturen och under atmosfärstrycket, till dess att vätgasupp- tagningen avklingar.
Om man vid reduktionen av en blandning erhåller föreningarna Ia och Ib kan de enskilda komponenterna på i och för sig känt sätt sepa- reras. Detta sker exempelvis med hjälp av preparativ skiktkromatogra~ fering, enär Rf-värdet för den disubstituerade föreningen, dvs. före- ningen Ib, är större än Rf-värdet för den monosubstituerade föreningen.
Som adsorbens användes lämpligen Merck-Silikagel PF254_366. Som flytmedel ifrâgakommer olika lösningsmedelskombinationer, exempelvis bensen/metanol, företrädesvis i mängdförhållandet l4:2 (Halpaap, H.: Chemie-Ing.-Techn. 22, 488 [l96§/). 05 l0 15 20 25 30 35 40 1v14Ã2v-4 Vid strukturundersökningar genomförda med föreningarna Ia och Ib kan man av Bohlmann-Banden i IR-spektrum sluta sig till att väteatomen i l2b-ställningen och väteatomen respektive A-CH2-CH2-gruppen i l-ställ- ningen står i/3 -ställning till varandra, dvs. att föreningarna Ia och Ib uppvisar transkonfiguration.
De föreningar Ia eller Ib, i vilka A representerar gruppen -COOR, där R representerar en C2_6-alkyl resp. Cl_6-alkyl, kan på i och för sig känt sätt underkastas omestring. Sålunda kan man ur en framställd es- ter eventuellt framställa en godtycklig annan ester, genom att man kokar estern Ia resp. Ib i den alkohol, som motsvarar den önskade ester- gruppen, tillsammans med ett alkalialkoholat av samma alkohol, före- trädesvis ett natriumalkoholat, och under kokningen från reaktions- blandningen kontinuerligt avdestillerar den vid omestringen bildade alkoholen, som har lägrefkokpunkt än den mot den nya estergruppen sva- rande alkoholen. ' Enligt förevarande uppfinning framställda föreningar med den all- männa formeln Ia resp. Ib, i vilka A representerar en cyanogrupp, kan på i och för sig känt sätt omvandlas till estrar, i vilka A represen- terar gruppen -COOR (där R representerar en C2_6-alkyl resp. Cl_6- alkyl). Detta kan exempelvis åstadkommas genom att man kokar en före- ning, vilken som substituent A innehåller en cyanogrupp, i en utspädd mineralsyra, exempelvis saltsyra eller svavelsyra, eller i en utspädd, oorganisk bas, exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, och förestrar den därvid bildade karboxylsyran på i och för sig känt sätt. För detta ändamål kan den erhållna karboxylsyran kokas, exempelvis med en alkohol, som svarar mot den önskade estergruppen. En annan möjlighet är att av karboxylsyran framställa silversaltet och omsätta detta med en alkyl- halogenid, företrädesvis alkyljodid, vilken som alkyldel innehåller den önskade gruppen R. Slutligen kan man också ur karboxylsyran fram- ställa ett reaktionsbenäget derivat, exempelvis karboxylsyrahalogeniden eller karboxylsyraanhydriden, och omsätta detta med en alkohol innehål- lande den önskade gruppen R. Det är vidare möjligt att omsätta de en- ligt uppfinningen erhållna cyanoföreningarna med en alkohol i överskott, vilken alkohol som alkylgrupp innehåller den önskade gruppen R, och saltsyra, och erhålla den önskade estern via den som mellanprodukt bildade iminoetern. p De enligt uppfinningen framställda föreningarna Ia och Ib kan, om så erfordras, underkastas ytterligare rening, exempelvis genom om-' kristallisation. För detta ändamål lämpar sig sådana lösningsmedel som alifatiska alkoholer, exempelvis metanol och etanol, vidare alifatiska Straff såsom dietyleter etc.
De enligt uppfinningen framställda föreningarna kan också renas \.n 10 15 50 55 7714527-4 medelst preparativ skiktkromatografering. Som adsorbens användes lämp- ligen kiseldioxidgel (Merck PF254_566). Som flytmedel kan man använda olika lösningsmedelsblandningar, exempelvis bensen/metanol, företrädes- vis í ett mängdförhållande av l4:2 eller l4:5. Som elueringsmedel an- vändes företrädesvis alifatiska etrar, exempelvis dietyleter, eller alifatiska ketoner, exempelvis aceton.
I Föreningarna enligt uppfinningen med den.allmänna formeln Ia och Ib kan, om så önskas, omsättas med syror till fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter därav. lämpliga lösningar är exempelvis oorganiska syror, såsom klorväte eller bromväte, svavelsyra eller fosforsyra, vi- dare organiska karboxylsyror, exempelvis myrsyra, ättiksyra, propion- syra, oxalsyra, glykolsyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, vin- syra, askorbinsyra, citronsyra, äpplesyra, salicylsyra, mjölksyra, ben- soesyra, kanelsyra eller alkylsulfonsyror, exempelvis metansulfonsyra, vidare cyklohexylsulfonsyror, asparaginsyra, glutaminsyra, N-acetyl- asparaginsyra, N-acetyl-glutaminsyra etc. i Saltbildningen genomföras lämpligen i ett inert lösningsmedel, företrädesvis i en alifatisk alkohol, exempelvis metanol, genom att man löser basen Ia eller Ib i det ovannämnda lösningsmedlet och tillsätter lämplig syra, till dess att blandningens pH är vagt surt (ca 6). Det bildade syraadditionssaltet kan isoleras genom utfällning med ett med vatten icke blandbart, organiskt lösningsmedel, exempelvis dietyleter.
Om föreningen Ia eller Ib vid sättet enligt uppfinningen erhålles i form av sina syraadditionssalter, kan de frigöras ur dessa på i och för sig känt sätt genom omsättning med en bas i ett lämpligt lösnings- medel. I närmare detalj kan man exempelvis förfara på det sättet, att man löser syraadditionssaltet i ett lämpligt lösningsmedel eller i en lämplig lösningsmedelsblandning, exemeplvis i en blandning av aceton och vatten, och till lösningen sätter den beräknade mängden av basen, exempelvis en koncentrerad ammoniaklösning.
Föreningarna Ia eller Ib erhålles enligt förevarande uppfinning i höga utbyten och i väl identifierbar form. Genom elementaranalys fastställes god överensstämmelse med de beräknade värdena. Banden för de karaktäristiska grupperna i IR-spektrum, signalernas värden i NHR- spektrum och data i masspektrum visar entydigt förekomsten av struktu- ren enligt den allmänna formeln Ia respektive Ib.
Genom farmakologiska undersökningar har det visat sig, att före- ningarna Ia och Ib har betydande kärlvidgande verkan. Detta visar sig framför allt som en kraftig stegring av hjärnans och extremiteternas genomblödning.
Undersökningarna genomfördes på hundar, som narkotiserats med 05 l0 15 20 25 30 35 7714527 4 8 kloralos-uretan. Extremiteternas genomblödning mättes på Arteria femo- ralis. Data för hjärnans genomblödning erhölls genom mätning av blod- strömningen i Arteria carotis interna och Arteria vertebralis. Ådror- nas motstånd i kretsloppet beräknades ur de motsvarande värdena för blodtryck och blodströmning.
Substanserna administrerades intravenöst i doser om 1 ändringarna beräknades i procent. I följande tabell har de som genom- mg/kg. För- snitt för sex försöksdjur erhållna värdena samanställts med data er- hållna vid användning av den inom farmakologin med framgång använda apovinkaminsyraetylestern.
Substans Blod- Puls Blodström- Ådermot- Blodström- Ådermot- tryck _ ning stånd ning stånd i hjärnan i extremiteterna A -52 -5 +2 -7 +l40 -65 B -25 +35 +78 -54 +93 -61 C -18 +27 +41 -43 +l20 -54 Referens -28 +14 +16 -20 +58 -35 A: l,l-di-(2'-metoxikarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,l2b-0ktahydro-indolo- 15,3-§7kinolizin, B: l-(2'-etoxikarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,l2b-oktahydro-indoloíï,3-37- kinolizin, C: l-(2”-cyanoetyl)-l,2,3,4,6,7,12,l2b-oktahydro-indolo¿É,3-afkinolizin, Referens: apovinkaminsyraetylester.
Av de i tabellen sammanställda resultaten framgår det, att framför allt föreningen A uttalat stegrar genomblödningen i extremiteterna och i detta avseende utövar en verkan, som är dubbelt så kraftig som referenssubstansens. Föreningarna B och C gynnar hjärnans genomblöd- I ning 2,5 respektive 5 gånger så kraftigt som referenssubstansen.
Den dos, som man inom humanmedicinen väntar sig, kan vid parente- ral eller enteral administration uppgå till från några tiondels mg till l mg per kilo kroppsvikt. Doseringen beror emellertid alltid på patien- tens tillstånd och fastlägges av läkaren på grundval av hans medicinska erfarenhet. Följaktligen begränsas uppfinningen icke av de ovan angivna riktvärdena för dosering.
Föreningarna Ia och Ib liksom även fysiologiskt godtagbara syra- additionssalter därav kan som verksamma beståndsdelar beredas till 10 F: \j1 40 9 7714527-4 läkemedelspreparat med de inom farmacín vanliga, för parenteral eller enteral administration lämpliga, ogiftiga, inerta, vätskeformiga eller fasta bärarna och/eller hjälpämnena. Som bärare ifràgakommer exempel- vis vatten, gelatin, laktos, mjölksocker, stärkelse, pektin, magnesium- stearat, stearinsyra, talk, växtoljor, såsom jordnötsolja, olivolja etc, vidare akaciagummi, polyalkylenglykol, vaselin etc. De verksamma ämnena användes för vanliga beredningar, exempelvis fasta (runda eller kantiga tabletter, dragéer, kapslar, gelatinhårdkapslar, piller, suppositorier etc.) eller vätskeformiga (lösningar i vatten eller olja, suspensioner, emulsioner, siraper, injektionslösningar i vatten eller olja etc.). I de fasta beredningarna kan mängden fast bärmaterial variera inom vida gränser och exempelvis ligga mellan 25 mg ochl.g- Iäkemedelspreparat kan dessutom eventuellt innehålla vanliga farmaceutiska hjälpsubstanser, exempelvis konserverings- och stabiliseringsmedel, vätmedel, emuligato- rer, salter för injustering av det osmotiska trycket, buffertsubstanser, smak- och luktämnen etc. I läkemedelspreparaten kan vidare eventuellt ingå kända verksamma substanser. Beredningarna framställes lämpligen i doseringsenheter, som svarar mot ifrågavarande administrationssätt.
Iäkemedelspreparaten framställes på i och för sig känt sätt, dvs. genom síktning, blandning, granulering, tablettering eller upplösning. De kan, om så önskas, underkastas inom läkemedelsindustrin vanlig behandling, exempelvis sterilisering.
Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de i exemplen angivna detaljerna.
Exempel l: l-(2'-Netoxikarbonyletyl)-2,5,4,6,7,l2-hexahydro-lH-indolo- jë,5-afkinolizínium-perklorat och 1,l-di-(2'-metoxikarbony1etyl)- 2 , 3 ,L+ ,6 , 7 , iz-hexahgarc-lfi-indole/ä , s-Jkinolizinium-perkierat (bland- 13353. 2,21-, g; (1o,o mmei) 2,5,4,s,7,iz-nexahydro-inaeloåßg-kinelizin löstes i 100 ml diklormetan och lösningen försattes med 0,2 ml metanol och 2,10 g (24,4 mmol) akrylsyrametylester. Reaktionsblandníngen fick stå vid rumstemperaturen i 2 dagar, varpå lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Ãterstoden revs med petroleumeter i och för avlägsnande av akrylsyrametylesteröverskottet. Den fasta återstoden löstes i 15 ml metanol, lösningen surgjordes med 70 %-ig perklorsyra till pH 6, det utfällda saltet avfiltrerades och tvättades med eter och man erhöll 4,0 g av den ovannämnda hexahydroföreningen, som smälte vid 155-l60°C.
IR-spektrum (i KBr): 3200 (Indol-NH), 1755, 1718 (COQCHE), 1650 och 1550 exil (om).
Exempel 2: 1-(2'-Metoxikarbonyletyl)~l,2,5,4,6,7,l2,l2b-oktahydro- indo1o[É,5-a/kinolizin och 1,1-di-(g'-metoxikarbonyletyl)-l,2,5,4,6,2, 12,12b-oktahydro-indolo/É,5-aïkinoligig. 4,0 g av den enligt exempel l 10 15 50 40 ?714527*4 10 framställda blandningen filtrerades i 100 ml metanol i närvaro av 2,0 g palladium/aktivkol. Sedan väteupptagningen avklingat avfiltrerades ka~ talysatorn, filtratet indunstades till torrhet och återstoden löstes i vattenhaltig metanol. lösningen gjordes alkalisk med en 5 %~ig vatten- lösning av natriumkarbonat och extraherades med diklormetan. Extrakten förenades, torkades, fíltrerades och filtratet indunstades till torrhet.
Den så erhållna blandningen renades medelst preparatív skiktkromato- grafering (pâ kiselgel Merck PF254_566, som flytmedel användes bensen/ metanol l4:2, som elueringsmedel aceton. Den disubstituerade produktens Rf var större än den monosubstituerade produktens Rf). Man erhöll pá detta sätt 1,6 g (40 %) l,l-di~(2'-metoxikarbonyletyl)-1,2,5,4,6,7,l2, l2b-oktahydro-indolo¿É,5-g7kinolizin, som smälte vid 226°C (efter om- lkrístallisation i metanol). IR-spektrum (KBr): 5500 (NH), 2790, 2740 (ßohlmann-Banden), 1752, 1720 (COECH5). _ MfiSSPekÜrum m/6 (%)= 598(l6»M)§ 597(11), 585(1), 359(2), 535(100), 5ll(4), 257(l9), l97(50), l85(35)».170(50), l69(75)- Nmmfspekrrum (cDc15)=6=s,oo (1H-S, Inaol-NH), 75o (ua-m, aroma- tiska protoner), 5,80 (EH-s,CO2CH5), 5,56 (BHFS, COÉCHB).
Vidare erhölls 0,8 g (25%D 1-(2'-metoxikarbonyletyl)-l,2,5,4,6,?, 12,l2b-oktahydro-indololë,5-gfkinolizin, vars hydroklorid smälte under sönderdelníng vid 245°C. IR-spektrum (i KBr): 2780 (Bohlmann-Bande), 1725 cmf1(co,oH ).
Masspekšrum m/e (%)= 512(9o,M), 511(1oo), 297(5), 281(1o), 255(2), ?39(70), 235(10), 197(40), 170(22), 169(25)- Exempel 5: l-(2'~Etoxikarbonylety1)-2,5,4,6,7,l2-hexahydro-lH-indolo- 12,š~a7kinoliziniumsperklorat. 10,1 g (45 mmol) 2,5,4,6,7,12-hexahydro- indolo[2,5-afkinolizín löstes i 230 ml diklormetan och lösningen för- sattes med 4,5 ml etanol och 5,1 g (50 mmol) akrylsyraetylester. Reak- tionsblandningen fick stå vid rumstemperaturen i 2 dagar, varpå lösnings- medlet avlägsnades i vakuum. Ãterstoden löstes i 70 ml etanol och lös- ningens pH injusterades på 6 med 70 %~ig perklorsyra. Den utfällda hexahydroföreningen avfiltrerades och tvâttades först med etanol ooh därefter med eter. Man erhöll på detta sätt 12,5 g (65%) l-(2'-etoxí- karbonyletyl)-2,5,4,6,7,12-hexahyaro-1H-indo1°¿â,5-§7kino1izinium- perklorat, som smälte vid l66°C.
IR-spektrum (i KBr): 5240 (Indol-NH), 1725 (C02C?H5), 1650, 1550 cm'1 (c=N). _ Exempel 4: 1-(2'-Etoxikarbonyletyl)-1,2,5,4,6,7,l2,l2b-oktahydro~indolo- 12,5-afkinolizin-hydroklorid. 6,0 g (14 mmol) av den enligt exempel 3 framställda föreningen löstes i en blandning av 90 ml etanol och 30 ml diklormetan och hydrerades i närvaro av 10 g palladium/aktivkol. Sedan 10 50 55 40 ,_, v11 4527-4 den beräknade mängden väte upptagits (efter ca 1 timme) avfiltrerades katalysatorn och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden försattes med 50 ml vatten och blandningen gjordes alkalisk med en %-ig vatten- lösning av natriumkarbonat, varpå extration med diklormetan genomfördes.
Extraktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den därvid erhållna oljan löstes i 20 ml etanol och lösningen injusterades pà pH 6 med H01 löst i etanolß Den därvid utfällda föreningen avfiltre- rades och tvättades, först med en liten mängd alkohol och därefter med eter. Man erhöll på detta sätt 5,4 g (68 %) hydroklorid, som efter om- kristallisation i etanol smälte vid 244°C.
IR-spektrum (i KBr): 5145 (lndol-NH), 2790, 2750 (ßóhlmann-Banden), 1724 mfl (co,c,H ).
Nvm-Spekšršm (cno15)=¿“=e,eo (in-s, Indoi-NH), 7,50 (un-m, aroma- tiska protoner), 4,18 (2H-q, CO2Q§2CH5), 1,25 (EH-t, CO2CH2§§5).
Masspektrum m/e (6/0): aeaæsmo, 525015), 29e(1?), aan-is), 255m, 359(100), 225(l4), l97(40), 185(15), 170(55), 169(55)- Exempel 5: 1-(2'-Etoxikarbonvletyl)-2,5,4,6,7,l2-hexahydro-1H-índolo- ¿2,§-azkinolizin. 2,2 g (10 mmol) 2,5,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,5-g7- kinolizin löstes i 100 ml diklormetan och lösningen försattes med 0,5 ml etanol och 2,5 g (25 mmol) akrylsyraetylester. Reaktionsblandningen fick stå under argonatmosfär vid rumstemperaturen i 2 dagar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet i vakuum och återstoden revs med petroleum- eter (šxß ml). Efter avdekantering torkades produkten och man erhöll 2,75 g (86 %) l-(2'-etoxikarbonyletyl)-2,5,4,6,7,l2-hexahydro-lH-indolo- ÅÉ»5~g7kinolizin som smälte vid 72-74°C.
Exempel 6: l-(2'-Etoxikarbonyletyl)-l,2,5,4,6,7,l2,l2b-oktahydro-indolo- 12,5-afkinolizin-hydroklorid. 2,5 g (7,7 mmol) av den på sätt som an- gives i exempel 5 framställda föreningen löstes i 150 ml etanol och hydrerades i närvaro av 2 g palladium/aktivkol. Sedan den beräknade vätemängden upptagits (efter ca 50 minuter), avfíltrerades katalysatorn och filtratet indunstades i vakuum. Indunstningsåterstoden löstes i 10 ml etanol och lösningens pH injusterades på 5 genom tillsats av en lösning av H01 i metanol. Den bildade fällningen avfiltrerades, tvätta- des först med etanol och därefter med eter och torkades. Man erhöll på detta sätt 1,2 g (50 %) av den ovannämnda hydrokloriden, vars fysika- liska konstanter helt överensstämde med produktens enligt exempel 4.
Exempel 7: 1-(2'-etoxikarbonyletyl)-1,2,5,4,6,7,l2,l2b-oktahydro~indolo- 12,5-afkinolizin-hydroklorid. 0,55 g (1 mmol) l~(2'-metoxikarbonyletyl)- l,2,5,4,6,7,l2,l2b-oktahydro-indololä,5-a/kinolizin~hydroklorid för- delades mellan 10 ml diklormetan och 5 ml av en 5 %%ig vattenlösning av natriumkarbonat. Den vattenhaltiga fasen extraherades med diklormetan 10 15 50 55' 40 7714527-4 12 (2x5 ml). Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrera- des och filtratet indunstades. Den som en olja erhållna indunstnings- återstoden löstes i 15 ml etanol och lösningen försattes med 50 mg natriumetylat. Blandningen kokades i 2 timmar, kyldes därefter och 2 natríumetylatåterstoden sönderdelades med isättika. lösningen indunsta- des i vakuum till torrhet. Indunstningsåterstoden försattes med 10 ml av en 5 %-ig vattenlösning av natriumkarbonat och blandningen extra- herades med 20 ml diklormetan. Den organiska fasen filtrerades, filtra- tet torkades över magnesiumsulfat och indunstades därefter till torr- het i vakuum. Som indunstningsåterstod erhölls 0,50 g av en olja. Denna löstes i 2 ml etanol, lösningens pH injusterades på 6 med en lösning av H01 i etanol, det utfällda saltet avfiltrerades, tvättades, först med etanol och därefter med eter, och torkades. Man erhöll på detta sätt 0,25 g (78 %) av den ovan angivna hydrokloriden, som smälte vid 244°C.
Exempel 8: 1-(2'-Cyanoetyl)-2,5,4,6,?,l2-hexahydro-lH-indolo-12,5-a7- kinolizinium-perklorat. 2,24 g (10 mmol) 2,5,4,6,7,l2-hexahydro-indo1o- 12,5-gfkinolizin löstes i 100 ml diklormetan och lösningen försattes med 1,25 g (25 mmol) akrylnitril. Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperaturen i 2 dagar, varpå lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden löstes i 20 ml metanol och lösningens pH injusterades med 70 %%ig perklorsyra på 6. Kristallernaiavfiltrerades och tvättades med eter och man erhöll 5,2 g (86 %) av det ovannämnda perkloratet, som smälte under sönderdelning vid 2l0°C.
IR-spektrum (i KBr): 5280 (lndol-NH), 2280 (GN), 1625, 1550 cm_l (C=N).
Exempel 9: 1-(2'-cyanoetyl)-l,2,5,4,6,7,12,l2b-oktahydro-indololâ,5-a7- kinolizin-hzdroklorid. 2,50 g (6,6 mmol) av den på sätt som angives i exempel 8 framställda föreningen hydrerades i 120 ml metanol i närvaro av 2,0 g palladium/aktivkol. Efter upptagning av den beräknade väte- mängden (efter ca 25 minuter) avfiltrerades katalysatorn och filtratet indunstades i vakuum. Till återstoden sattes 50 ml vatten. Blandningen gjordes alkalisk med en vattenlösning av natriumkarbonat och extrahera- des därefter med diklormetan. De förenade diklormetanfaserna torkades, filtrerades och befriades från lösníngsmedlet genom destillation i vakuum. Den erhållna oljan löstes i l0 ml metanol och lösningen sur- gjordes till pH 6 med en lösning av H01 i metanol. Fällningen avfiltre- rades, tvättades med eter och torkades. Man erhöll på detta sätt 1,5 g (72 %) av den ovannämnda hydrokloriden. Saltet smälte under sönderdel- ning vid l78°C.
IR-spektrum (i KBr): 1610 (aromatisk svängníng), 2255 (CN). fiasspektrum m/e (%): 279(45,M), 272(58), 259(100), 197(l4), l70(ll), 1ß9(15). 10 15 771 45 21-4 Exempel 10: Tabletter innehållande 1-(2'-etoxikarbonyletyl)-1,2,5,4,6, 7 , 12, lab-okt ahydro-indologâ , 5-§]1 l«(2'-etoxikarbonyletyl)-1,2,5,4,6,7,l2,l2b-oktahydro- indolojë,5-a7kinolizín-hydroklorid 5 mg Gelatin 5 mg Magnesiumstearat _ 2 mg man; 5 mg Potatisstärkelse 40 mg Iüölksocker 95 mg Den verksamma beståndsdelen blandades med mjölksockret och 3/4 av mängden potatísstärkelse. Den erhållna homogena blandningen knå- dades med den vattenhaltiga lösningen av gelatinet, granulerades och torkades. Till det torkade granulatet sattes talken, återstoden av potatisstärkelsen och magnesíumstearatet. Den erhållna blandningen pressades till tabletter. För att underlätta doseringen försågs tablet- terna med brottanvisning.
Claims (2)
1. A varvid i formel IaeA representerar en cyanogrupp eller en grupp med den allmänna formeln -COOR, där R är en alkylgrupp med
2. -6 kolatomer, och i formel Ib A representerar en cyanogrupp eller en grupp med den allmänna formeln -COORf där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, liksom fysioloqiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa föreningar, k ä n n e t e c k - n a t av att en förening med den allmänna formeln f¿;?I\ï I 1; I g I III ~ H I omsättes med föreningar med den allmänna formeln CH2 = CH - A IV i vilka formler A har ovan angivna betydelse, varpå de så erhållna föreningarna med de allmänna formlerna IIa IIb \\-'\;~; 00 I A- ca -cfi '" H ~m\ och/eller 2 '2 :s 77145217-4 reduceras, eventuellt efter omsättning till syraadditionssalt, och de så erhållna föreningarna Ia och Ib eventuellt separeras från varandra, varpå, om så önskas, de så erhållna estrarna på i och för sig känt sätt omestras eller de så erhållna nitrilerna på i och för sig känt sätt omsättes till estrar och, om så önskas, fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter framställes av de så erhållna föreningarna Ia och Ib.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU76RI612A HU174502B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7714527L SE7714527L (sv) | 1978-07-01 |
SE435511B true SE435511B (sv) | 1984-10-01 |
Family
ID=11001016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7714527A SE435511B (sv) | 1976-12-30 | 1977-12-20 | Analogiforfarande for framstellning av oktahydro-indolo(2,3-a)kinoliziner |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4173642A (sv) |
JP (2) | JPS5849560B2 (sv) |
AT (1) | AT364842B (sv) |
AU (1) | AU513309B2 (sv) |
BE (1) | BE862409A (sv) |
CH (1) | CH635342A5 (sv) |
DE (1) | DE2757858A1 (sv) |
ES (1) | ES465608A1 (sv) |
FI (1) | FI63575C (sv) |
FR (1) | FR2376149A1 (sv) |
GB (1) | GB1568002A (sv) |
HU (1) | HU174502B (sv) |
IL (1) | IL53642A0 (sv) |
NL (1) | NL7714503A (sv) |
NO (1) | NO147340C (sv) |
PT (1) | PT67483B (sv) |
SE (1) | SE435511B (sv) |
SU (1) | SU694074A3 (sv) |
YU (1) | YU309577A (sv) |
ZA (1) | ZA777545B (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
US4446139A (en) * | 1979-05-31 | 1984-05-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
US4353911A (en) * | 1979-07-20 | 1982-10-12 | Andre Buzas | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow |
US4665180A (en) * | 1984-11-06 | 1987-05-12 | Petrolite Corporation | Substituted tetrahydropyrimidines and octahydrophenanthridines |
HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
JPH09221164A (ja) * | 1996-02-19 | 1997-08-26 | Soft Kyukyu Corp:Kk | 容器のキャップ |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB983848A (en) * | 1960-03-12 | 1965-02-17 | Philips Nv | Improvements in or relating to indoloquinolizine compounds |
US3536725A (en) * | 1967-11-22 | 1970-10-27 | Miles Lab | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine |
US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
FR2168853B1 (sv) * | 1972-01-24 | 1975-04-25 | Centre Etd Ind Pharma | |
FR2192107A1 (en) * | 1972-04-20 | 1974-02-08 | Sandoz Sa | Vincamine and apovincamine synthesis - via novel inters |
US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
HU170205B (sv) * | 1974-09-27 | 1977-04-28 | ||
HU169916B (sv) | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1976
- 1976-12-30 HU HU76RI612A patent/HU174502B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-12-16 CH CH1552177A patent/CH635342A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 ZA ZA00777545A patent/ZA777545B/xx unknown
- 1977-12-19 AT AT0906177A patent/AT364842B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IL IL53642A patent/IL53642A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 AU AU31782/77A patent/AU513309B2/en not_active Expired
- 1977-12-20 SE SE7714527A patent/SE435511B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 DE DE19772757858 patent/DE2757858A1/de active Granted
- 1977-12-23 FR FR7738990A patent/FR2376149A1/fr active Granted
- 1977-12-27 YU YU03095/77A patent/YU309577A/xx unknown
- 1977-12-28 SU SU772558498A patent/SU694074A3/ru active
- 1977-12-28 BE BE183913A patent/BE862409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 PT PT67483A patent/PT67483B/pt unknown
- 1977-12-29 JP JP52158531A patent/JPS5849560B2/ja not_active Expired
- 1977-12-29 NO NO774503A patent/NO147340C/no unknown
- 1977-12-29 US US05/865,428 patent/US4173642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-29 FI FI773965A patent/FI63575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 NL NL7714503A patent/NL7714503A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-29 GB GB54171/77A patent/GB1568002A/en not_active Expired
- 1977-12-30 ES ES465608A patent/ES465608A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-02 US US06/026,345 patent/US4278682A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-11 JP JP56124858A patent/JPS57112326A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5849560B2 (ja) | 1983-11-05 |
NO774503L (no) | 1978-07-03 |
ES465608A1 (es) | 1978-09-16 |
CH635342A5 (de) | 1983-03-31 |
FR2376149B1 (sv) | 1980-11-21 |
US4173642A (en) | 1979-11-06 |
AT364842B (de) | 1981-11-25 |
YU309577A (en) | 1983-01-21 |
FI63575C (fi) | 1983-07-11 |
NO147340C (no) | 1983-03-23 |
NL7714503A (nl) | 1978-07-04 |
AU3178277A (en) | 1979-06-28 |
SU694074A3 (ru) | 1979-10-25 |
FI773965A (fi) | 1978-07-01 |
BE862409A (fr) | 1978-04-14 |
JPS6135165B2 (sv) | 1986-08-12 |
ATA906177A (de) | 1981-04-15 |
JPS57112326A (en) | 1982-07-13 |
DE2757858C2 (sv) | 1989-09-14 |
DE2757858A1 (de) | 1978-07-13 |
AU513309B2 (en) | 1980-11-27 |
GB1568002A (en) | 1980-05-21 |
HU174502B (hu) | 1980-01-28 |
SE7714527L (sv) | 1978-07-01 |
PT67483B (en) | 1979-05-30 |
FI63575B (fi) | 1983-03-31 |
US4278682A (en) | 1981-07-14 |
FR2376149A1 (fr) | 1978-07-28 |
ZA777545B (en) | 1978-09-27 |
NO147340B (no) | 1982-12-13 |
JPS53127498A (en) | 1978-11-07 |
IL53642A0 (en) | 1978-03-10 |
PT67483A (en) | 1978-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2064853C (en) | Indole derivatives | |
SI9111599A (sl) | Postopek za pridobivanje vodotopnih analogov kamptotecina in intermediatov za njihovo pripravo, kot tudi spojine, ki jih dobimo s tem postopkom | |
LV10868B (en) | Oxadiazolyl-alkyl-purine derivatives | |
SE435511B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oktahydro-indolo(2,3-a)kinoliziner | |
JPH02504394A (ja) | フロ〔3,4‐c〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
CZ9394A3 (en) | 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
EP2185558B1 (fr) | Dérivés de n-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US4057551A (en) | Indolo[2,3-a]quinolizines | |
CA1066706A (en) | 14,15-dihydro-eburnamenine compounds | |
GB2056452A (en) | Halovincamone derivatives | |
CA1140121A (en) | Process for preparing 10-halogen-e-homo eburnanes | |
JPS60104090A (ja) | 4―クロロ―フロ―(3,4―c)―ピリジン誘導体、その製造法並びに利尿及び降圧組成物 | |
EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
EP0254527A2 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
DE3432985A1 (de) | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von erkrankungen des kreislaufsystems | |
JPS61293981A (ja) | 12b−置換1−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔2,3−a〕キノリジン誘導体,それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
SU1095878A3 (ru) | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм | |
CA1108146A (en) | Octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine compounds | |
PL90720B1 (sv) | ||
CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7714527-4 Effective date: 19940710 Format of ref document f/p: F |