CH635095A5 - (+,-)-cis-alpha-(3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl)-alpha-pheny l-2-pyridylmethanol compounds - Google Patents

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CH635095A5 CH177978A CH177978A CH635095A5 CH 635095 A5 CH635095 A5 CH 635095A5 CH 177978 A CH177978 A CH 177978A CH 177978 A CH177978 A CH 177978A CH 635095 A5 CH635095 A5 CH 635095A5
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Description

Vorliegende Erfindung betrifft 1 -Piperidinbutanolverbin düngen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die 1-Piperidinbutanolverbindung ist erfindungsgemäss (+, - )-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol oder dessen Säureadditionssalz.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung umfasst die Verfahrensschritte, dass Pyridyl-lithium mit einer eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel
?
Li-(CH2) -N
cV
Irl-,
io mit 2-Benzoylpyridin in Reaktion gebracht, das so erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert und das Produkt als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert wird. Eine weitere Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindung in einer pharmazeutischen Komposition. 15 Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung, des Verfahrens zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung.
Die beschriebene 1-Piperidinbutanolverbindung ist (+,—)-Cis-ct-(3-(2,6-dimethyI-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-20 pyridylmethanol der Formel c6H5
c-(ch2)3-n
/ y—
Clic mit 2-Benzoylpyridin in Reaktion gebracht, das so erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert und das Produkt als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert wird.
5. Pharmazeutische Komposition in Form einer Dosierungseinheit, die einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon umfasst.
6. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 5, die 1-200 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält.
oder dessen Säureadditionssalz.
Zur Herstellung der beschriebenen Verbindung kann eine Verbindung der Formel
II
mit einer eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel
45
0 II
»c6h5-c-(ch2)3-n
III
0 II
55 in Reaktion gebracht werden.
Die Durchführung dieser Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetra-hydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw., ein Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, Heptan 60 usw., oder deren Mischungen, während 1-12 Stunden bei —80°C bis + 10°C betragenden Temperaturen, vorzugsweise während 1-2 Stunden bei einer -60°C bis -80°C betragenden Temperatur und darauffolgend während 1-3 Stunden bei einer — 5°C bis +5°C betragenden Temperatur. Ein 65 bevorzugtes Lösungsmittel ist dabei Tetrahydrofuran, erwünschtenfalls gemischt mit Heptan.
Dabei sollte mindestens ein Mol Pyridyllithium (II) für oder eine eine Cis-Form aufweisende Verbindung der Formel jedes Mol Piperidinverbindung (III) verwendet werden,
c6h5-c-(ch2)3-n
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wobei jedoch ein Lithiumverbindungsüberschuss bevorzugt wird.
Das metallische Zwischenderivat der Verbindung der Formel I wird unter sauren (verdünnt wässerige Chlorwasserstoffsäure, verdünntes Ammoniumchlorid, verdünnte wässerige Schwefelsäure usw.), neutralen oder basischen (verdünntes wässeriges Natriumhydroxid, verdünntes wässeriges Kaliumhydroxid usw.) Bedingungen, vorzugsweise bei neutralen Bedingungen, hydrolysiert.
Das Produkt kann als die freie Base oder als deren Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH isoliert werden.
Die Herstellung von Cis-y-(2,6-dimethylpiperidino)-buty-rophenon erfolgt durch Reaktion eines Überschusses an Cis-2,6-dimethylpiperidin mit y-Chlorobutyrophenonäthylen-ketal in Gegenwart von Natriumjodid bei Rückfluss während etwa 48 Stunden, durch darauffolgende Hydrolyse des resultierenden Aminoketals mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und durch Verbasung mit wässrigem Natriumhydroxid.
Die Herstellung von y-Chlorobutyrophenon äthylenketal erfolgt durch Reaktion von y-Chlorobutyrophenon mit äthy-lenglykol unter Verwendung von p-Toluolsulphonsäure als Katalysator, wobei Benzol als Lösungsmittel sowie eine mit dem Reaktionssystem gekoppelte Wassertasche verwendet werden. Die Reaktionsmischung wird in Rückfluss gehalten, bis die erwünschte Wassermenge gesammelt wird, die Säure wird dann neutralisiert und das Lösungsmittel entfernt.
Zur Herstellung der beschriebenen Verbindung wird gemäss einem anderen Verfahren eine eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel
CH
CH
mit 2-Benzoylpyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthy-lenglykolkimethyläther usw., während 4-24 Stunden bei 0-60°C, vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel während 12-18 Stunden bei 20-35°C, in Reaktion gebracht.
Dabei werden vorzugsweise etwa äquivalente Mengen vom Lithiumderivat der Formel IV und vom 2-Benzoylpyridin verwendet.
Das metallische Zwischenderivat der Verbindung der Formel I wird unter sauren (verdünnte wässerige Chlorwasserstoffsäure, wässeriges Ammoniumchlorid, verdünnte wässerige Schwefelsäure usw.), neutralen oder basischen (verdünntes wässeriges Natriumhydroxid, verdünntes wässeriges Kaliumhydroxid usw.) Bedingungen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, hydrolysiert.
Das Produkt kann als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH isoliert werden.
Zur Herstellung von Cis-l-(3-lithiopropyl)-(2,6-dimethyl-piperidin wird ein Äquivalent von Cis-1 -(3- chloropropyl)-2,6-dimethylpiperidin mit zwei Äquivalenten von Lithium während sechs Stunden in Tetrahydrofuran in Reaktion gebracht. Nach Filtrieren wird die verbleibende Lösung direkt mit Benophenon in Reaktion gebracht.
Zur Herstellung von Cis-l-(3-chloropropyl)-2,6-dimethyl-piperidin wird Thionylchlorid mit Cis-2,6-dimethyl-l-piperi-dinpropanol in Benzol bei einer 0-5°C betragenden Temperatur während 30 Minuten in Reaktion gebracht und darauffolgend während zwei Stunden in Rückfluss gehalten. Das chlorierte Produkt wird dann als Hydrochlorid durch Filtrieren isoliert.
Zur Herstellung von Cis-2,6-dimethyl-l-piperidinpro-panol wird 2-Bromopropanol mit einem Überschuss an Cis-2,6-dimethylpiperidin in rückfliessendem Xylen während etwa zwei Stunden in Reaktion gebracht. Das Cis-2,6-dimethyl-l-piperidinpropanol wird durch Destillation getrennt.
Die freie Base der Formel I bildet Säureadditionssalze, die Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung sind, mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für solche Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Wein-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Malein-, Äpfel-, Milch-, Glucon-, Naphthalin-1,5-disulfon-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Pamoesäure usw. Die freien Basen und ihre Salzformen sind durch Einstellung des pH ineinander umwandelbar und, obwohl ihre Löslich-keitseigenschaften verschieden sind, im Hinblick auf ihre beschriebenen Verwendungszwecke äquivalent.
Die beschriebenen Verbindungen können sowohl in wasserfreier als auch in gelöster oder hydratierter oder wasserhaltiger Form erhalten werden. Bei Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln sind dabei die gelösten und wasserhaltigen Formen auf die beschriebenen Verwendungszwecke den wasserfreien oder ungelösten Formen äquivalent. Die beschriebenen Verbindungen können gemäss herkömmlichen Aufspaltverfahren auch als R- und S-Iso-mere erhalten werden.
Die beschriebenen Verbindungen werden als pharmakologische Wirkstoffe, insbesondere als antiarrhythmische Wirkstoffe oder Antiarrhythmika verwendet. Das antiarrhythmische Wirkverhalten der beschriebenen Verbindungen wurde im Rahmen von Vergleichsversuchen geprüft.
Hunde wurden gemäss den in Circulation 1,1318 ( 1950) veröffentlichten Verfahren operiert. Das antiarrhythmische Wirkverhalten von (+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperi-dinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol, Lidocain und Chinidin wurde dann 19-24 Stunden nach Herzkranzarterienligatur im Rahmen der Vergleichsversuche intravenös geprüft. Als Ausdruck des Grades der antiarrhythmischen Wirksamkeit wurde dabei der Prozentsatz der in Sinusschläge umgewandelten ektopischen oder verlagerten Herzkammerschläge jeweils ermittelt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Resultate dieser Vergleichsversuche.
Sowohl (+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperi-dinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol als seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können in pharmazeutischen Kompositionen verwendet werden. Typische Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Pamoat, Acetat und Maleat.
(+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können dabei als hochwirksame Antiarrhythmika beispielsweise zur Behandlung von Herzarrhythmien in Saugtieren wie Katzen, Hunde, Pferde, Menschen usw. verwendet werden, wenn sie in etwa 0,1-10 mg/kg Körpergewicht pro Tag betragenden spezifischen Dosen verabreicht werden. Dabei werden folglich einem etwa 70 kg wiegenden Patienten in 24 Stunden, vorzugsweise in geteilten Dosen, etwa 7-700 mg aktiver Wirkstoff verabreicht. Gemäss einer bevorzugten Dosierung werden 1-5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die Gesamtdosis in vier Teile geteilt wird, die in geeigneten Zeitabständen eingenommen werden.
Die beschriebenen Verbindungen können wahlweise
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peroral, intraperitonäal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Zwecks Erhaltung klarer, stabiler und parenteral verabreichbarer Kompositionen werden 0,10-10,0 Gew.% aktiver Wirkstoff in einem Träger wie Wasser, ein aliphatischer Polyol oder deren Mischungen gelöst. Mit Wasser können dabei insbesondere GlyGerin, Propylenglykol und Polyäthy-lenglykole erfolgreich verwendet werden. Letztere bestehen aus einer Mischung von nichtflüchtigen, sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten lösbaren Polyäthylen-glykolen mit etwa 200-1500 betragenden Molekulargewichten. Der jeweilige Träger enthält dabei 0,10-20,0 Gew.%, vorzugsweise 1,0-10,0 Gew.% aktiven Wirkstoff.
Obwohl verschiedene Mischungen der vorstehend genannten nichtflüchtigen Polyäthylenglykole verwendet werden können, wird die Verwendung einer ein etwa 200-400 betragendes durchschnittliches Molekulargewicht aufweisenden Mischung bevorzugt.
Nebst den Wirkstoffen können die parenteralen Lösungen der beschriebenen Verbindung verschiedene Schutzmittel gegen bakterielle und Pilzkontaminationen enthalten. Beispiele für solche Schutzmittel sind Benzylalkohol, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat, Benzal-koniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorophenyl-a-glyce-roläther, Methyl- und Propylparabens und Thimerosal. In der Praxis werden auch Antioxydationsmittel verwendet. Beispiele für mit Erfolg verwendbare Antioxydationsmittel sind Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformal-dehydsulfoxylat, wobei 0,05-0,2% betragende Antioxydationsmittelkonzentrationen verwendet werden.
Für intramuskuläre Spritzen wird eine 1-50 mg/ml betragende Wirkstoffkonzentration bevorzugt. Zwecks intravenöser Verabreichung können die beschriebenen Wirkstoffe mit Wasser oder mit anderen in intravenöser Therapie verwendeten Verdünnungsmitteln wie isotonische Glucose verdünnt werden. Zu diesem Zweck können 0,5-25 mg/ml betragende anfängliche Wirkstoffkonzentrationen verwendet werden. Bei Verdünnung mit Trinkwasser können die beschriebenen Wirkstoffe auch peroral verabreicht werden. Bei Peroralverabreichung können andererseits die beschriebenen Wirkstoffe mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger vermengt, in harten oder weichen Gelatinkapseln eingeschlossen, in Tabletten komprimiert oder direkt in die Nahrungsmittel einverleibt werden. Bei therapeutischer Paroralverabreichung können die beschriebenen Wirkstoffe in Excipienten einverleibt und in Form von Tabletten, Trochiscus, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi usw. verwendet werden. Alle diese Kompositionen und Mischungen sollten eine mindestens 0,1% betragende Wirkstoffkonzentration aufweisen, wobei jedoch verschiedene, vorzugsweise etwa 5-75% betragende Konzentrationen verwendet werden können. Dabei wird der Wirkstoffanteil der therapeutisch verwendeten Kompostitionen oder Mischungen derart gewählt, dass die erwünschte Dosierung erhalten wird. Eine bevorzugte Peroraldosierungsform der beschriebenen Komposition enthält dabei etwa 1-200 mg aktiven Wirkstoff.
In die den beschriebenen Wirkstoff enthaltenden Tabletten, Trochiscus, Pillen, Kapseln und andere ähnliche Formen können noch die folgenden Bestandteile einverleibt werden: ein Binder wie Tragant, Acacia, Stärkemehl oder Gelatin; ein Constituens oder Excipiens wie Dicalcium-phosphat; ein Desintegriermittel wie Strärkemehl, Kartoffelstärke, Alginsäure oder andere ähnliche Stoffe; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; ein Süssstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin; ein Geschmackverbesserungsmittel wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Bei Dosierung in Kapselform kann die Komposition einen flüssigen
Träger, beispielsweise ein Fettöl, enthalten. Verschiedene Materialien können als Verkleidung oder zur sonstigen Änderung der Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Die Tabletten, Pillen oder Kapseln können beispielsweise mit Schellack, Zucker oder mit beiden verkleidet werden. Sirups oder Elixiere können den aktiven Wirkstoff, Sucrose als Süssstoff, Methyl- und Propylparabens als Schutzmittel, eine Farbe und beispielsweise Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Alle verwendeten Materialien sollten dabei pharmazeutisch rein und in den verabreichten Mengen nicht giftig sein.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung, des Verfahrens zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung, die in ihren Einzelheiten beschrieben werden.
Beispiel 1
Bei —78°C werden 180 ml einer 1.6M Lösung von Butyl-lithium in Heptan unter Rühren in 200 ml Tetrahydrofuran eingegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 43 g 2-Bromopyridin in 50 ml Tetrahydrofuran bei Erhaltung der Temperatur unter -65°C langsam eingegeben wird. Nach Rühren während einer Stunde wird die Mischung während einer Zeitspanne von 10 Minuten mit einer Lösung von 65 g Cis-y-2,6-dime-thylpiperidino)butyrophenon in 70 ml Tetrahydrofuran behandelt und zwischen —65 und —75°C während einer zusätzlichen Stunde gerührt. Die Mischung während einer Zeitspanne von 2 Stunden auf 0°C aufwärmen lassen und dann mit 30 ml Wasser behandeln. Die organische Oberflächenschicht wird vom ausgefällten Feststoff dekantiert und bei reduziertem Druck bis etwa zu einem Drittel ihres vorherigen Volumens eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 Liter kaltes verdünntes wässeriges Natriumhydroxid geschüttet. Das resultierende Präcipitat von (+,—)-Cis-cc-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridyIme-thanol wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei nach Kristallisation aus Petroläther ein bei 70-71 °C schmelzendes Produkt erhalten wird.
Wenn das Produkt aus wässerigem Methanol rekristallisiert wird, wird ein bei 101-102°C schmelzendes Monohydrat erhalten.
Die Herstellung des Monochlorwasserstoffsalzes erfolgt durch Lösung der wasserfreien freien Base in 2-Propanol, durch Eingabe einer äquivalenten Menge einer 10%-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol durch Verdünnung mit Äther und durch Filtrieren des ausgefällten Salzes, wobei ein bei 171-172°C schmelzendes Produkt erhalten wird.
Zwischenprodukte a) Cis-y-(2,6-dimethylpiperidino)butyrophenon
Eine Mischung von 619 g y-chlorobutyrophenon äthylen-ketal, 700 g Cis-2,6-dimethylpiperidin und 16 g Natrium-jodid wird während 48 Stunden bei Rückfluss gerührt und erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 1 Liter wasserfreiem Äther verdünnt und filtriert, wobei Cis-2,6-dimethyl-piperidinchlorwasserstoff entfernt wird. Das Filtergut wird mit 1 Liter Äther gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden kombiniert. Die resultierende Ätherlösung wird fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 300 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 3 Liter Wasser extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 500 ml Äther gewaschen, auf 70-80°C erwärmt und dann während 16 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Die resultierende Lösung wird mit 50% wässerigem Natriumhydroxid verbast und die organische Schicht wird getrennt.Die wässerige Lösung wird mit 500 ml Äther extra5
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hiert und der Extrakt wird mit der organischen Schicht kombiniert. Der kombinierte Extrakt wird mehrmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei reduziertem Druck destilliert, wobei Cis-y-2,6-dimethylpiperidino)butyrophenon erhalten wird; Siedepunkt 138-141°C/0,1 mm.
b) y-Chlorobutyrophenon äthylenketal
Eine Mischung von 500 gy-Chlorobutyrophenon, 225 g Äthylenglykol, lOgp-Toluolsulfonsäureund 1,5 Liter Benzol wird bei Rückfluss unter einem Wasserseparator erwärmt, bis kein Wasser mehr aufgefangen wird. Die resultierende Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Triäthylamin neutralisiert und bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ohne weitere Reinigung verwendbares y-Chlorobutyrophe-nonäthylenketal erhalten wird. (Das reine Material siedet bei 100-118°C/0,1 -0,8 mm und schmilzt bei 57-59°C.)
Beispiel 2
Eine Lösung von 18,9gCis-l-(3-chloropropyl)-2,6-dime-thylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 2 Stunden in eine gerührte Mischung von 1,4 g Lithium und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach erfolgter Eingabe wird die Mischung während 4 weiterer Stunden unter Stickstoff gerührt, der Lithiummetallüberschuss wird von Hand entfernt und eine Lösung von 18,3 g 2-Benzoylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran wird über eine Zeitspanne von 2 Stunden unter Rühren tropfenweise eingegeben. Die Mischung wird während 16 Stunden gerührt und dann mit 5 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wird vom ausgefällten Feststoff dekantiert und zu etwa einem Viertel seines vorherigen Volumens eingedampft. Diese Lösung wird in 400 ml Wasser geschüttet, die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit Äther gewaschen. Die wässerige saure Lösung wird mit wässerigem Natriumhydroxid verbast und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei (+)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-1 -piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol erhalten wird; Kristallisation aus wässerigem Methanol ergibt bei 100-102°C schmelzendes Monohydrat.
Zwischenprodukte a) Cis-1 -(3-chloropropy l)-2,6-dimethy lpiperidin Eine gerührte Lösung von 171 g Cis-2,6-dimethyl-l-piperi-dinpropanol in 400 ml Benzol wird auf 0-5°C abgekühlt und s 143 g Thionylchlorid werden über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise eingegeben. Die Mischung wird dann bei Rückfluss wärhend zwei Stunden erwärmt, abgekühlt und mit 1 Liter Äther verdünnt. Das resultierende Präcipitat von Cis-1 -(3-chloropropyl)-2,6-dimethylpiperidinchlorwasser-lo stoff wird durch Filtrieren aufgefangen; Kristallisation aus 2-Propanol-äther ergibt ein bei 173-174°C schmelzendes Produkt. Zur Erhaltung der freien Base wird der Chlorwasserstoff in einer Mindestmenge von Wasser gelöst, abgekühlt und ein leichter Überschuss von 50% wässerigem Natriumhy-15 droxid wird eingegeben. Die freigesetzte Base wird mit Benzol mehrmals extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, getrocknet und eingedampft, wobei Cis-l-(3-chloro-propyl)-2,6-dimethylpiperidin erhalten wird.
2o b) Cis-2,6-dimethyl-1 -piperidinpropanol
Eine gerührte Lösung von 460 g Cis-2,6-dimethylpiperidin in 300 ml Xylol wird während einer Zeitspanne von 15 Minuten mit 278 g 3-Bromopropanol behandelt. Die Mischung wird gerührt, bei Rückfluss während zwei Stunden 25 erwärmt und dann während 16 Stunden unter Rühren abkühlen gelassen. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei reduziertem Druck destilliert, wobei Cis-2,6-dimethyl-l-piperidinmethanol erhalten wird; Siedepunkt bei 30 417-149°C/25 mm.
Beispiel 3
Herstellung einer Kapselformulierung Bestandteil mg/Kapsel
35 (+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-
phenyl-2-pyridylmethanolchlorwasserstoff 200
Stärke 80
Magnesiumstearat 5
40 Der aktive Bestandteil, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt. Die Mischung wird in harte Kapseln geeigneter Grösse gefüllt, wobei das Einfüllgewicht 285 mg pro Kapsel beträgt.
B

Claims (4)

635 095
1. (+,—)-Cis-a(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol und dessen Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 namens (+,—)-Cis-a(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridyl-methanolhydrochlorid.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Verfahrensschritte umfasst, dass Pyridyl-lithium mit einer eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel
Clio o y
C6H5JC-(CH2)3-N c
in Reaktion gebracht, das so erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert und das Produkt als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert wird.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Verfahrensschritte umfasst, dass eine eine Cis-Form aufweisende Verbindung der Formel
Li-(CH2)3"N
CH177978A 1977-02-25 1978-02-17 (+,-)-cis-alpha-(3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl)-alpha-pheny l-2-pyridylmethanol compounds CH635095A5 (en)

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US05/772,203 US4112103A (en) 1976-04-15 1977-02-25 Antiarrhythmic (+,-)-cis-α-[3-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)propyl]-α-phenyl-2-pyridinemethanols

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